Dissection and Culture of Commissural Neurons from Embryonic Spinal Cord

Commissural neurons have been widely used to investigate the mechanisms underlying axon guidance during embryonic spinal cord development. The cell bodies ...

Institut de recherches cliniques de Montréal

&#x5F02;&#x5E38;&#x7532;&#x57FA;&#x5316;&#x548C;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x6291;&#x764C;&#x57FA;&#x56E0;&#x6C89;&#x9ED8;&#x662F;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5171;&#x540C;&#x7684;&#x7279;&#x70B9;&#xFF0C;&#x5F88;&#x591A;&#x7C7B;&#x578B;&#x7684;&#x764C;&#x75C7;&#x3002;&#x6301;&#x4E45;&#x6027;&#x7532;&#x57FA;&#x5316;&#x5728;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x7EF4;&#x62A4;&#x7532;&#x57FA;&#x8F6C;&#x79FB;&#x9176;&#x7684;&#x89C2;&#x5BDF; DNMT1 &#x8868;&#x660E;&#x53C2;&#x4E0E;&#x7684;&#x5176;&#x4ED6; DNA &#x7532;&#x57FA;&#x8F6C;&#x79FB;&#x9176;&#x57FA;&#x56E0;&#x6C89;&#x9ED8;&#x7684;&#x764C;&#x75C7;&#x3002;&#x82E5;&#x8981;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x8FD9;&#x4E00;&#x5047;&#x8BBE;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8BC4;&#x4F30;&#x4E86;&#x7532;&#x57FA;&#x5316;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x5177;&#x4F53; DNMT3A &#x6216; DNMT3B&#xFF0C;de novo &#x7532;&#x57FA;&#x8F6C;&#x79FB;&#x9176;&#x5728;&#x6210;&#x4EBA;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x8868;&#x793A;&#x8D2B;&#x5316;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x5DF2;&#x7ECF;&#x8868;&#x660E;&#x8FD9;&#x67AF;&#x7AED;&#x7684; DNMT3B&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F; DNMT3A&#xFF0C;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x6B63;&#x5E38;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;DNMT3B &#x67AF;&#x7AED;&#x91CD;&#x65B0;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7532;&#x57FA;&#x5316;&#x6C89;&#x9ED8;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#xFF0C;&#x4F46;&#x786E;&#x5B9E;&#x4E0D;&#x4FC3;&#x4F7F;&#x5168;&#x7403;&#x6216;&#x4F5C;&#x4E3A; juxtacentromeric &#x536B;&#x661F;&#x7532;&#x57FA;&#x5E76;&#x672A;&#x5177;&#x4F53; DNMT1 &#x67AF;&#x7AED;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x7531;&#x4E24;&#x4E2A;&#x63A5;&#x5934;&#x53D8;&#x79CD; DNMT3B2 &#x6216; DNMT3B3 &#x7684;&#x5916;&#x6E90;&#x8868;&#x8FBE;&#x6551;&#x51FA; DNMT3B &#x8017;&#x5C3D;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F; DNMT1&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E; DNMT3B &#x91CD;&#x8981;&#x7AD9;&#x70B9;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#xFF0C;&#x662F;&#x6709;&#x522B;&#x4E8E; DNMT1&#x3001; &#x8C03;&#x8282;&#x5F02;&#x5E38;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x6C89;&#x9ED8;&#xFF0C;&#x548C;&#x662F;&#x764C;&#x75C7;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x5B58;&#x6240;&#x5FC5;&#x9700;&#x7684;&#x3002;

DNA &#x7532;&#x57FA;&#x8F6C;&#x79FB;&#x9176; DNMT3B &#x5728;&#x764C;&#x75C7;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x5B58;&#x81F3;&#x5173;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

Abnormal methylation and associated silencing of tumor suppressor genes is a common feature of many types of cancers. The observation of persistent methylation in human cancer cells lacking the maintenance methyltransferase DNMT1 suggests the involvement of other DNA methyltransferases in gene silencing in cancer. To test this hypothesis, we have evaluated methylation and gene expression in cancer cells specifically depleted of DNMT3A or DNMT3B, de novo methyltransferases that are expressed in adult tissues. Here we have shown that depletion of DNMT3B, but not DNMT3A, induced apoptosis of human cancer cells but not normal cells. DNMT3B depletion reactivated methylation-silenced gene expression but did not induce global or juxtacentromeric satellite demethylation as did specific depletion of DNMT1. Furthermore, the effect of DNMT3B depletion was rescued by exogenous expression of either of the splice variants DNMT3B2 or DNMT3B3 but not DNMT1. These results indicate that DNMT3B has significant site selectivity that is distinct from DNMT1, regulates aberrant gene silencing, and is essential for cancer cell survival.

An essential role for DNA methyltransferase DNMT3B in cancer cell survival.

M&eacute;thylation anormale et associ&eacute; de silen&ccedil;age de g&egrave;nes suppresseurs de tumeur est une caract&eacute;ristique commune &agrave; de nombreux types de cancers. L&#39;observation de m&eacute;thylation persistante dans les cellules de cancer chez l&#39;homme sans la m&eacute;thyltransf&eacute;rase entretien DNMT1 sugg&egrave;re l&#39;implication d&#39;autres m&eacute;thyltransf&eacute;rases de l&#39;ADN de silen&ccedil;age g&eacute;nique dans le cancer. Pour tester cette hypoth&egrave;se, nous avons &eacute;valu&eacute; la m&eacute;thylation et l&#39;expression des g&egrave;nes dans les cellules canc&eacute;reuses sp&eacute;cifiquement &eacute;puis&eacute;s de DNMT3A ou DNMT3B, de novo m&eacute;thyltransf&eacute;rases qui sont exprim&eacute;s dans les tissus adultes. Ici, nous avons montr&eacute; qu&#39;&eacute;puisement des DNMT3B, mais pas DNMT3A, induit l&#39;apoptose des cellules canc&eacute;reuses humaines mais des cellules pas normales. DNMT3B appauvrissement r&eacute;activ&eacute; l&#39;expression des g&egrave;nes de m&eacute;thylation-taire, mais n&#39;a pas induit de global ou d&eacute;m&eacute;thylation par satellite juxtacentrom&eacute;riques comme a fait l&#39;appauvrissement sp&eacute;cifique de DNMT1. En outre, l&#39;effet d&#39;&eacute;puisement DNMT3B a &eacute;t&eacute; secouru par une expression exog&egrave;ne d&#39;un des variants d&#39;&eacute;pissage DNMT3B2 ou DNMT3B3 mais pas DNMT1. Ces r&eacute;sultats indiquent que le DNMT3B a s&eacute;lectivit&eacute; de site important qui se distingue de la DNMT1, r&eacute;glemente le silen&ccedil;age g&eacute;nique aberrante et est essentiel pour la survie des cellules du cancer.

Un r&ocirc;le essentiel pour l&#39;ADN m&eacute;thyltransf&eacute;rase DNMT3B dans la survie des cellules du cancer.

Eine wesentliche Rolle f&#xFC;r die DNA-Methyltransferase DNMT3B in das &#xDC;berleben von Krebszellen.

Metilazione anormale e associati silenziamento di geni oncosoppressori &egrave; una caratteristica comune di molti tipi di tumori. L&#39;osservazione di metilazione persistente in cellule tumorali umane manca il methyltransferase manutenzione DNMT1 suggerisce il coinvolgimento di altri methyltransferases del DNA nel silenziamento genico in cancro. Per verificare questa ipotesi, noi abbiamo valutato la metilazione ed espressione genica in cellule tumorali in particolare impoverito di DNMT3A o DNMT3B, de novo methyltransferases che sono espressi in tessuti adulti. Qui abbiamo dimostrato che deplezione di DNMT3B, ma non DNMT3A, indotto apoptosi delle cellule tumorali umane ma non normali cellule. Deplezione di DNMT3B riattivato l&#39;espressione di gene metilazione a tacere ma non ha indotto globale o demetilazione satellitare juxtacentromeric come fatto specifico deplezione di DNMT1. Inoltre, l&#39;effetto di deplezione DNMT3B fu salvato dall&#39;espressione esogena di entrambe le varianti di splicing DNMT3B2 o DNMT3B3 ma non DNMT1. Questi risultati indicano che DNMT3B ha selettivit&agrave; sito significativo che &egrave; distinto dal DNMT1, regola il silenziamento genico aberrante ed &egrave; essenziale per la sopravvivenza delle cellule di cancro.

Un ruolo essenziale per DNA metiltransferasi DNMT3B nella sopravvivenza delle cellule di cancro.

&#x7570;&#x5E38;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x3068;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x816B;&#x760D;&#x6291;&#x5236;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30EC;&#x30F3;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x306F;&#x3001;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x306E;&#x764C;&#x306E;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306A;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C6;&#x30CA;&#x30F3;&#x30B9; &#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A7;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC;&#x6B20;&#x3051;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3072;&#x3068;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x6C38;&#x7D9A;&#x7684;&#x306A;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x306E;&#x89B3;&#x5BDF; DNMT1 &#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x764C;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x30B5;&#x30A4;&#x30EC;&#x30F3;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x4ED6; DNA &#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x9175;&#x7D20;&#x306E;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x3092;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x3092;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3057;&#x3001;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x7279;&#x306B; DNMT3A &#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x305D;&#x306E;&#x6210;&#x4F53;&#x7D44;&#x7E54;&#x3067;&#x8868;&#x3055;&#x308C;&#x308B; de novo &#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x9175;&#x7D20;&#x306E;&#x67AF;&#x6E07;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x305D;&#x306E;&#x304C;&#x306A;&#x3044; DNMT3A &#x3072;&#x3068;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x304C;&#x306A;&#x3044;&#x6B63;&#x5E38;&#x306A;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x8A98;&#x5C0E;&#x306E;&#x67AF;&#x6E07;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305D;&#x306E;&#x67AF;&#x6E07;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x3092;&#x9ED9;&#x3089;&#x305B;&#x305F;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x8868;&#x73FE;&#x3092;&#x518D;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x5316;&#x304C;&#x30B0;&#x30ED;&#x30FC;&#x30D0;&#x30EB;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3055;&#x308C;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x307E;&#x305F;&#x306F; juxtacentromeric &#x885B;&#x661F;&#x8131;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x67AF;&#x6E07; dnmt1 &#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x67AF;&#x6E07;&#x52B9;&#x679C;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B9;&#x4E9C;&#x7A2E; DNMT3B2 &#x307E;&#x305F;&#x306F; DNMT3B3 &#x306E;&#x3069;&#x3061;&#x3089;&#x304B;&#x306E;&#x5916;&#x56E0;&#x6027;&#x306E;&#x5F0F;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6551;&#x51FA;&#x3055;&#x308C;&#x305F; DNMT1 &#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x304C;&#x3002;&#x305D;&#x306E; DNMT1 &#x304B;&#x3089;&#x533A;&#x5225;&#x3055;&#x308C;&#x308B;, &#x7570;&#x5E38;&#x30B8;&#x30FC;&#x30F3;&#x30B5;&#x30A4;&#x30EC;&#x30F3;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3057;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x306B;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x306E;&#x9078;&#x629E;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

DNA &#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A7;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC;&#x305D;&#x306E;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x306B;&#x5FC5;&#x9808;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3002;

&#xBE44;&#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xBA54; &#xD2F8; &#xD654;&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC885;&#xC591; &#xC5B5;&#xC81C; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xC785;&#xC744; &#xC554;&#xC758; &#xB9CE;&#xC740; &#xC885;&#xB958;&#xC758; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC720;&#xC9C0; &#xAD00;&#xB9AC; methyltransferase&#xB97C; &#xBD80;&#xC871; &#xD55C; &#xC778;&#xAC04; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC9C0;&#xC18D;&#xC801;&#xC778; &#xBA54; &#xD2F8; &#xAD00;&#xCC30; DNMT1 &#xC554;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xCE68;&#xBB35;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB2E4;&#xB978; DNA methyltransferases&#xC758; &#xCC38;&#xC5EC;&#xB97C; &#xC81C;&#xC548; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xAC00;&#xC124;&#xC744; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8;, &#xBA54; &#xD2F8; &#xD654;&#xB97C; &#xD3C9;&#xAC00; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xD558; &#xACE0; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604; &#xD2B9;&#xBCC4;&#xD788; DNMT3A &#xB610;&#xB294; DNMT3B, &#xC131;&#xC778; &#xC870;&#xC9C1;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD45C;&#xD604; &#xB418;&#xB294; &#xB4DC; &#xB178; &#xBCF4; methyltransferases&#xC758; &#xACE0;&#xAC08;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xADF8; &#xACE0;&#xAC08; DNMT3B, &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; DNMT3A &#xC778;&#xAC04; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xB9CC; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; apoptosis &#xC720;&#xB3C4; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC8FC;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. DNMT3B &#xACE0;&#xAC08; &#xC785; &#xB9C9; &#xC74C; &#xBA54; &#xD2F8; &#xD654; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604;&#xC744; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xAE00;&#xB85C;&#xBC8C; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4; &#xB610;&#xB294; juxtacentromeric &#xC704;&#xC131; demethylation&#xC73C;&#xB85C; dnmt1&#xC758; &#xD2B9;&#xC815; &#xACE0;&#xAC08;. &#xB610;&#xD55C;, DNMT3B &#xACE0;&#xAC08; &#xD6A8;&#xACFC; exogenous &#xD45C;&#xD604;&#xC758; &#xC2A4;&#xD50C;&#xB77C;&#xC774;&#xC2A4; &#xBCC0;&#xC885; DNMT3B2 &#xB610;&#xB294; DNMT3B3 &#xC911; &#xD558;&#xB098;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xAD6C;&#xCD9C; &#xD558;&#xC9C0; DNMT1 &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; dnmt3b&#xB294; DNMT1 &#xB2E4;&#xB978; &#xD0C8; &#xC120; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xCE68;&#xBB35;&#xC744; &#xC870;&#xC808; &#xD558; &#xACE0; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xC874;&#xC744; &#xC704;&#xD574; &#xD544;&#xC218;&#xC801; &#xC774;&#xB2E4;&#xB294; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8; &#xC120;&#xD0DD;&#xB3C4; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

DNA methyltransferase DNMT3B &#xC554; &#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xC874;&#xC5D0; &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC778; &#xC5ED;&#xD560;.

Metilaci&oacute;n anormal y asociados silenciamiento de genes supresores de tumores es una caracter&iacute;stica com&uacute;n de muchos tipos de c&aacute;ncer. La observaci&oacute;n de la metilaci&oacute;n persistente en c&eacute;lulas cancerosas humanas que carecen de la metiltransferasa de mantenimiento DNMT1 sugiere la implicaci&oacute;n de otros metiltransferasas del ADN en el silenciamiento del gen de c&aacute;ncer. Para probar esta hip&oacute;tesis, hemos evaluado la metilaci&oacute;n y expresi&oacute;n g&eacute;nica en c&eacute;lulas de c&aacute;ncer espec&iacute;ficamente agotado de DNMT3A o DNMT3B, de novo metiltransferasas que se expresan en los tejidos adultos. Aqu&iacute; hemos demostrado que el agotamiento de DNMT3B, pero no DNMT3A, inducida apoptosis de c&eacute;lulas cancerosas humanas pero las c&eacute;lulas no normales. DNMT3B agotamiento reactivado la expresi&oacute;n g&eacute;nica de metilaci&oacute;n-silenciado pero no indujo global o desmetilaci&oacute;n de sat&eacute;lite juxtacentromeric como hizo agotamiento espec&iacute;fico de DNMT1. Adem&aacute;s, el efecto del agotamiento DNMT3B fue rescatado por expresi&oacute;n ex&oacute;gena de cualquiera de las variantes de empalme DNMT3B2 o DNMT3B3 pero no DNMT1. Estos resultados indican que DNMT3B tiene una selectividad del sitio significativo que es distinto de DNMT1, regula el silenciamiento del gen aberrante y es esencial para la supervivencia de la c&eacute;lula de c&aacute;ncer.

Un papel esencial para DNA metiltransferasa DNMT3B en la supervivencia de la c&eacute;lula de c&aacute;ncer.

&#x8F6C;&#x5F55; CpG &#x5C9B;&#x7532;&#x57FA;&#x5316;&#x6C89;&#x9ED8;&#x662F;&#x6D41;&#x884C;&#x7684;&#x764C;&#x75C7;&#x80BF;&#x7624;&#x6291;&#x5236;&#x57FA;&#x56E0;&#x6291;&#x5236;&#x673A;&#x5236;&#x3002;&#x9057;&#x4F20;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x5DF2;&#x5B9A;&#x4E49; Dnmt1 &#x7EF4;&#x6301;&#x7532;&#x57FA;&#x5316;&#x7684; DNA &#x7532;&#x57FA;&#x8F6C;&#x79FB;&#x9176;&#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x6027;&#x5728;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x5176;&#x5728;&#x80BF;&#x7624;&#x4E2D;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x5728;&#x8180;&#x80F1;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;DNMT1 &#x4E0E;&#x53CD;&#x4E49;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x7684;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x8017;&#x5C3D;&#x8868;&#x660E;&#x8BF1;&#x4F7F;&#x53BB;&#x7532;&#x57FA;&#x548C;&#x6C89;&#x9ED8;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x6291;&#x5236;&#x57FA;&#x56E0; CDKN2A &#x7684;&#x91CD;&#x65B0;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x3002;&#x4E0E;&#x6B64;&#x76F8;&#x53CD;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x9488;&#x5BF9; DNMT1 HCT116 &#x4EBA;&#x7ED3;&#x80A0;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4EA7;&#x751F;&#x4FDD;&#x7559; CpG &#x5C9B;&#x7532;&#x57FA;&#x5316;&#x548C;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x6291;&#x5236;&#x57FA;&#x56E0;&#x6C89;&#x9ED8;&#xFF0C;&#x800C; HCT116 &#x514B;&#x9686;&#x4E0E;&#x706D;&#x6D3B;&#x7684;&#x8FD9;&#x4E24;&#x4E2A; DNMT1 &#x548C; DNMT3B &#x663E;&#x793A;&#x4F4E;&#x5F97;&#x591A;&#x7684; DNA &#x7532;&#x57FA;&#x5316;&#xFF0C;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x7684;&#x4E24;&#x79CD;&#x9176;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x5408;&#x4F5C;&#x7684;&#x514B;&#x9686;&#x4E2D;&#x7684;&#x7B49;&#x4F4D;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x4E2D;&#x65AD;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528;&#x7684;&#x9057;&#x4F20;&#x7EC4;&#x5408; &#xFF08;&#x53CD;&#x4E49;&#x548C; siRNA&#xFF09; &#x548C;&#x836F;&#x7406; (5-&#x6C2E;&#x6742;-2&#39;-&#x8131;&#x6C27;&#x80DE;&#x82F7;) &#x6291;&#x5236;&#x5242; DNA &#x7532;&#x57FA;&#x8F6C;&#x79FB;&#x9176;&#x7814;&#x7A76; DNMT isotypes &#x5BF9;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7532;&#x57FA;&#x5316;&#x7684;&#x8D21;&#x732E;&#x3002;DNMT1 &#x4F7F;&#x7528;&#x53CD;&#x4E49;&#x6216; siRNA &#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x67AF;&#x7AED;&#x5BFC;&#x81F4;&#x8F83;&#x4F4E;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7EF4;&#x6301;&#x7532;&#x57FA;&#x8F6C;&#x79FB;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x3001; &#x5168;&#x7403;&#x548C;&#x7279;&#x5B9A;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x7532;&#x57FA;&#x548C;&#x80BF;&#x7624;&#x6291;&#x5236;&#x57FA;&#x56E0;&#x5728;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x916A;&#x6C28;&#x9178;&#x3002;DNMT1 &#x4F46;&#x4E0D;&#x662F; DNMT3A &#x6216; DNMT3B &#x5177;&#x4F53;&#x6D88;&#x8017;&#x663E;&#x8457;&#x5F3A;&#x5316; 5-&#x6C2E;&#x6742;-2&#39;-&#x8131;&#x6C27;&#x80DE;&#x82F7;&#x80FD;&#x591F;&#x91CD;&#x65B0;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x6C89;&#x9ED8;&#x7684;&#x6291;&#x764C;&#x57FA;&#x56E0;&#xFF0C;&#x6307;&#x793A; DNMT1 &#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528; 5-&#x6C2E;&#x6742;-2&#39;-&#x8131;&#x6C27;&#x80DE;&#x82F7;&#x5C06;&#x57FA;&#x56E0;&#x91CD;&#x65B0;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x624B;&#x6BB5;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E; DNMT1 &#x662F;&#x5FC5;&#x8981;&#x548C;&#x8DB3;&#x591F;&#x7EF4;&#x6301;&#x5168;&#x7403;&#x7532;&#x57FA;&#x5316;&#x548C; CpG &#x5C9B;&#x7532;&#x57FA;&#x5316;&#x5728;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x3002;

DNMT1 &#x9700;&#x8981;&#x4FDD;&#x6301; CpG &#x7532;&#x57FA;&#x5316;&#x548C;&#x5F02;&#x5E38;&#x6C89;&#x9ED8;&#x5728;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x3002;

Transcriptional silencing by CpG island methylation is a prevalent mechanism of tumor-suppressor gene suppression in cancers. Genetic experiments have defined the importance of the DNA methyltransferase Dnmt1 for the maintenance of methylation in mouse cells and its role in neoplasia. In human bladder cancer cells, selective depletion of DNMT1 with antisense inhibitors has been shown to induce demethylation and reactivation of the silenced tumor-suppressor gene CDKN2A. In contrast, targeted disruption of DNMT1 alleles in HCT116 human colon cancer cells produced clones that retained CpG island methylation and associated tumor-suppressor gene silencing, whereas HCT116 clones with inactivation of both DNMT1 and DNMT3B showed much lower levels of DNA methylation, suggesting that the two enzymes are highly cooperative. We used a combination of genetic (antisense and siRNA) and pharmacologic (5-aza-2'-deoxycytidine) inhibitors of DNA methyl transferases to study the contribution of the DNMT isotypes to cancer-cell methylation. Selective depletion of DNMT1 using either antisense or siRNA resulted in lower cellular maintenance methyltransferase activity, global and gene-specific demethylation and re-expression of tumor-suppressor genes in human cancer cells. Specific depletion of DNMT1 but not DNMT3A or DNMT3B markedly potentiated the ability of 5-aza-2'-deoxycytidine to reactivate silenced tumor-suppressor genes, indicating that inhibition of DNMT1 function is the principal means by which 5-aza-2'-deoxycytidine reactivates genes. These results indicate that DNMT1 is necessary and sufficient to maintain global methylation and aberrant CpG island methylation in human cancer cells.

DNMT1 is required to maintain CpG methylation and aberrant gene silencing in human cancer cells.

Transcription silencing de m&eacute;thylation de l&#39;&icirc;le de CpG est un m&eacute;canisme r&eacute;pandu de suppression de g&egrave;ne suppresseur de tumeur dans les cancers. Exp&eacute;riences g&eacute;n&eacute;tiques ont d&eacute;fini l&#39;importance de l&#39;ADN m&eacute;thyltransf&eacute;rase Dnmt1 pour le maintien de la m&eacute;thylation dans les cellules de souris et de son r&ocirc;le dans les n&eacute;oplasies. Dans les cellules canc&eacute;reuses de la vessie humaine, d&eacute;pl&eacute;tion s&eacute;lective de DNMT1 avec inhibiteurs antisens s&#39;est av&eacute;r&eacute;e induire la d&eacute;m&eacute;thylation et r&eacute;activation du g&egrave;ne suppresseur de tumeur sans voix CDKN2A. En revanche, la cible perturbation d&#39;all&egrave;les DNMT1 dans HCT116 des cellules humaines de cancer du c&ocirc;lon produisent des clones dont les retenues de m&eacute;thylation de l&#39;&icirc;le de CpG ou g&egrave;ne suppresseur de tumeur silencieux, tandis que HCT116 clones avec l&#39;inactivation des deux DNMT1 et DNMT3B ont montr&eacute; des niveaux beaucoup plus bas de la m&eacute;thylation de l&#39;ADN, ce qui sugg&egrave;re que les deux enzymes sont tr&egrave;s coop&eacute;ratifs. Nous avons utilis&eacute; une combinaison de la g&eacute;n&eacute;tique (antisens et siRNA) et pharmacologique (5-aza-2&#39;-deoxycytidine) inhibiteurs des transf&eacute;rases de m&eacute;thyle de l&#39;ADN pour &eacute;tudier la contribution de l&#39;isotype DNMT de m&eacute;thylation de la cellule canc&eacute;reuse. D&eacute;pl&eacute;tion s&eacute;lective de DNMT1 antisens ou siRNA sold&eacute;e par une activit&eacute; plus faible entretien cellulaire m&eacute;thyltransf&eacute;rase, globale et sp&eacute;cifiques au g&egrave;ne de la d&eacute;m&eacute;thylation et r&eacute;-expression de g&egrave;nes suppresseurs de tumeur dans les cellules canc&eacute;reuses humaines. L&#39;appauvrissement sp&eacute;cifique de DNMT1 mais pas DNMT3A ou DNMT3B potentialise nettement la capacit&eacute; de la 5-aza-2&#39;--deoxycytidine de r&eacute;activer les g&egrave;nes suppresseurs de tumeur r&eacute;duits au silence, indiquant que l&#39;inhibition de la fonction de DNMT1 est le principal moyen par lequel 5-aza-2&#39; deoxycytidine r&eacute;active des g&egrave;nes. Ces r&eacute;sultats indiquent que DNMT1 est n&eacute;cessaire et suffisant pour maintenir la m&eacute;thylation globale et m&eacute;thylation aberrante de l&#39;&icirc;le de CpG dans les cellules canc&eacute;reuses humaines.

DNMT1 est n&eacute;cessaire pour maintenir la m&eacute;thylation CpG et aberrant gene silencing dans les cellules canc&eacute;reuses humaines.

DNMT1 ist erforderlich, um CpG-Methylierung und aberrante Gen-Silencing in menschlichen Krebszellen zu erhalten.

Transcriptional silenziamento di metilazione isola CpG &egrave; un meccanismo prevalente di soppressione gene soppressore tumorale nei tumori. Esperimenti genetici hanno definito l&#39;importanza delle DNA metiltransferasi Dnmt1 per la manutenzione di metilazione nelle cellule di topo e il suo ruolo nella neoplasia. Nelle cellule di cancro della vescica umana, deplezione selettiva di DNMT1 con inibitori antisenso ha dimostrato di indurre la demetilazione e la riattivazione del gene soppressore tumorale silenziato CDKN2A. Al contrario, mirati perturbazione di DNMT1 alleli in HCT116 cellule umane di cancro del colon prodotto cloni che mantenne la metilazione isola CpG e associated gene soppressore tumorale silenziamento, mentre HCT116 cloni con inattivazione degli entrambi DNMT1 e DNMT3B ha mostrato molto pi&ugrave; bassi livelli di metilazione del DNA, suggerendo che i due enzimi sono altamente cooperativi. Abbiamo utilizzato una combinazione di genetica (antisenso e siRNA) e farmacologica (5-aza-2&#39;-deoxycytidine) inibitori della transferasi metile DNA per studiare il contributo della DNMT isotipi di metilazione della cellula tumorale. Deplezione selettiva di DNMT1 utilizzando antisenso o siRNA portato a bassa manutenzione cellulare metiltransferasi attivit&agrave;, globale e di gene-specific demetilazione e riespressione dei geni del soppressore del tumore in cellule tumorali umane. Specifica deplezione di DNMT1 ma non DNMT3A e DNMT3B potenziate notevolmente la capacit&agrave; di 5-aza-2&#39;--deoxycytidine per riattivare geni silenziati tumore-soppressore, che indica che l&#39;inibizione della funzione DNMT1 &egrave; il mezzo principale di cui 5-aza-2&#39; deoxycytidine riattiva geni. Questi risultati indicano che DNMT1 &egrave; necessaria e sufficiente per mantenere la metilazione globale e aberrante metilazione di isola CpG in cellule tumorali umane.

DNMT1 &egrave; necessaria per mantenere la metilazione CpG e aberrante silenziamento genico nelle cellule tumorali umane.

&#x6D41;&#x884C;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306E;&#x764C;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x30B5;&#x30D7;&#x30EC;&#x30C3;&#x30B5;&#x30FC;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x6291;&#x5236;&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x30B5;&#x30A4;&#x30EC;&#x30F3;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x306B;&#x3088;&#x308B; CpG &#x30A2;&#x30A4;&#x30E9;&#x30F3;&#x30C9;&#x306E;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5B9F;&#x9A13;&#x306E; DNA &#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A7;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC; Dnmt1 &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x306E;&#x7DAD;&#x6301;&#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x6027;&#x816B;&#x760D;&#x304C;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3072;&#x3068;&#x8180;&#x80F1;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x67AF;&#x6E07; DNMT1 &#x306E;&#x30A2;&#x30F3;&#x30C1;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B9;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3068;&#x8131;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x3068;&#x6C88;&#x9ED9;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x6291;&#x5236;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50; CDKN2A &#x306E;&#x518D;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306B;&#x3001;DNMT1 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50; CpG &#x30A2;&#x30A4;&#x30E9;&#x30F3;&#x30C9;&#x306E;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x3092;&#x4FDD;&#x6301;&#x3057;&#x3001;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x30B5;&#x30D7;&#x30EC;&#x30C3;&#x30B5;&#x30FC;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30EC;&#x30F3;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0; HCT116 &#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30F3;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9; DNMT1 &#x306E;&#x4E0D;&#x6D3B;&#x5316;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x306F;&#x308B;&#x304B;&#x306B;&#x4F4E;&#x3044;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306E; DNA &#x306E;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F; 2 &#x3064;&#x306E;&#x9175;&#x7D20;&#x304C;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x5354;&#x529B;&#x7684;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30F3;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x7D50;&#x8178;&#x764C;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x751F;&#x7523; HCT116 &#x3067;&#x306E;&#x4E2D;&#x65AD;&#x3092;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306F;&#x907A;&#x4F1D;&#x306E;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528; (&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x30A2;&#x30F3;&#x30C1;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B9; rna &#x304A;&#x3088;&#x3073; siRNA) &#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x85AC;&#x7406;&#x5B66;&#x7684; (5 &#x5B57; 2&#39;-&#x30C7;&#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30B7;&#x30C1;&#x30B8;&#x30F3;) &#x963B;&#x5BB3;&#x5264; DNMT &#x30A2;&#x30A4;&#x30BD;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x304C;&#x3093;&#x7D30;&#x80DE;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x3078;&#x306E;&#x8CA2;&#x732E;&#x3092;&#x7814;&#x7A76;&#x3059;&#x308B; DNA &#x30E1;&#x30C1;&#x30EB; &#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A7;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x3002;&#x30A2;&#x30F3;&#x30C1;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B9; rna &#x3042;&#x308B;&#x3044;&#x306F; siRNA &#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x305F;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x67AF;&#x6E07; DNMT1 &#x306E;&#x4F4E;&#x3044;&#x7D30;&#x80DE;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C6;&#x30CA;&#x30F3;&#x30B9; &#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A7;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027;&#x3001;&#x30B0;&#x30ED;&#x30FC;&#x30D0;&#x30EB;&#x3068;&#x7279;&#x5B9A;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x8131;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x9006;&#x8EE2;&#x3072;&#x3068;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x764C;&#x6291;&#x5236;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3002;5 &#x5B57; 2 &#39; - &#x30C7;&#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30B7;&#x30C1;&#x30B8;&#x30F3;&#x6C88;&#x9ED9;&#x306E;&#x764C;&#x6291;&#x5236;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x6291;&#x5236; DNMT1 &#x95A2;&#x6570;&#x306E;&#x4E3B;&#x305F;&#x308B;&#x624B;&#x6BB5;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3069;&#x306E; 5 &#x5B57; 2&#39; &#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3001;&#x518D;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x5316;&#x3059;&#x308B;-&#x80FD;&#x529B;&#x3092;&#x8457;&#x3057;&#x304F;&#x5897;&#x5F37;&#x3057;&#x305F; DNMT1 &#x304C;&#x306A;&#x3044; DNMT3A &#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x305D;&#x306E;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x67AF;&#x6E07;&#x30C7;&#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30B7;&#x30C1;&#x30B8;&#x30F3;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3092;&#x518D;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x5316;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;DNMT1 &#x5FC5;&#x8981;&#x304B;&#x3064;&#x30B0;&#x30ED;&#x30FC;&#x30D0;&#x30EB;&#x306A;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x3068; CpG &#x30A2;&#x30A4;&#x30E9;&#x30F3;&#x30C9; &#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x3072;&#x3068;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x7DAD;&#x6301;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5341;&#x5206;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

DNMT1 CpG &#x306E;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x3068;&#x3072;&#x3068;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x306E;&#x7570;&#x5E38;&#x306A;&#x30B8;&#x30FC;&#x30F3;&#x30B5;&#x30A4;&#x30EC;&#x30F3;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x3092;&#x7DAD;&#x6301;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

CpG &#xC12C; &#xBA54; &#xD2F8; &#xD654;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC785;&#xC744; transcriptional &#xC554;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xC885;&#xC591; &#xC5B5;&#xC81C;&#xAE30; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC758; &#xB110;&#xB9AC; &#xD37C;&#xC9C4; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC774;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC2E4;&#xD5D8; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xC138;&#xD3EC; &#xC2E0; &#xC0DD;&#xBB3C;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC5D0; DNA methyltransferase Dnmt1 &#xBA54; &#xD2F8;&#xC758; &#xC720;&#xC9C0; &#xBCF4;&#xC218;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xC694;&#xC131;&#xC744; &#xC815;&#xC758; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xBC29;&#xAD11; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC13C;&#xC2A4; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC640; dnmt1&#xC758; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; &#xACE0;&#xAC08; demethylation&#xC640; &#xC785; &#xB9C9; &#xC74C;&#xB41C; &#xC885;&#xC591; &#xC5B5;&#xC81C;&#xAE30; &#xC720;&#xC804;&#xC790; cdkn2a&#xC758; &#xC7AC; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB97C; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBC18;&#xBA74;, &#xC778;&#xAC04; &#xACB0; &#xC7A5; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC; CpG &#xC12C; &#xBA54; &#xD2F8; &#xD654;&#xB97C; &#xC720;&#xC9C0; &#xD558; &#xACE0; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC885;&#xC591; &#xC5B5;&#xC81C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xCE68;&#xBB35;, &#xBC18;&#xBA74; HCT116 &#xB450; dnmt1&#xC758; &#xBE44;&#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC640; &#xD074;&#xB860; &#xBC0F; &#xB450; &#xD6A8;&#xC18C;&#xB294; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xD611;&#xC870;&#xC801;&#xC778; &#xC81C;&#xC548; DNMT3B &#xBCF4;&#xC5EC; &#xD6E8;&#xC52C; &#xB0AE;&#xC740; &#xC218;&#xC900;&#xC758; DNA &#xBA54; &#xD2F8; &#xD654;&#xB294; &#xD074;&#xB860;&#xC744; &#xC0DD;&#xC0B0; &#xD558;&#xB294; hct116&#xC5D0;&#xC11C; DNMT1 &#xB300;&#xB9BD; &#xC911;&#xB2E8; &#xB300;&#xC0C1;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558;&#xB294; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xC870;&#xD569; (antisense&#xC640; siRNA) DNA &#xBA54; &#xD2F8; transferases DNMT isotypes &#xC554; &#xC140; &#xBA54; &#xD2F8; &#xD654;&#xC5D0;&#xC758; &#xAE30;&#xC5EC;&#xB97C; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC758; &#xC57D;&#xB9AC;&#xD559; &#xC801;&#xC778; (5-&#xC544; &#xC790;-2&#39;-deoxycytidine) &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;. Antisense &#xB610;&#xB294; Sirna&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; dnmt1&#xC758; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; &#xACE0;&#xAC08; &#xACB0;&#xACFC; &#xB0AE;&#xC740; &#xC138;&#xD3EC; &#xC720;&#xC9C0; &#xBCF4;&#xC218; methyltransferase &#xD65C;&#xB3D9;, &#xAE00;&#xB85C;&#xBC8C; &#xBC0F; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xD2B9;&#xC815; demethylation&#xC640; &#xC778;&#xAC04; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xC885;&#xC591; &#xC5B5;&#xC81C;&#xAE30; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xD45C;&#xC815;. DNMT1 &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; DNMT3A &#xB610;&#xB294; DNMT3B &#xD2B9;&#xC815; &#xC18C;&#xBAA8;&#xB294; &#xD604;&#xC800; &#xD558; &#xAC8C; 5-&#xC544; &#xC790;-2&#39;-deoxycytidine&#xC758; &#xB2A5;&#xB825;&#xC744; &#xC785; &#xB9C9; &#xC74C;&#xB41C; &#xC885;&#xC591; &#xC5B5;&#xC81C;&#xAE30; &#xC720;&#xC804;&#xC790;, &#xC5B5;&#xC81C;&#xC758; DNMT1 &#xD568;&#xC218;&#xB294; 5-&#xC544; &#xC790;-2&#39;-deoxycytidine &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xB97C; &#xB2E4;&#xC2DC; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD558;&#xB294; &#xC8FC;&#xC694; &#xC218;&#xB2E8;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; &#xC815;&#xD488; &#xC778;&#xC99D;&#xC744; &#xB2E4;&#xC2DC; potentiated. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; dnmt1&#xAC00; &#xD544;&#xC694; &#xD558; &#xACE0; &#xAE00;&#xB85C;&#xBC8C; &#xBA54; &#xD2F8; &#xD654;&#xC640; &#xD0C8; &#xC120; CpG &#xC12C; &#xBA54; &#xD2F8; &#xC778;&#xAC04; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC774; &#xC720;&#xC9C0; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

DNMT1 CpG &#xBA54; &#xD2F8; &#xD654;&#xC640; &#xD0C8; &#xC120; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC778;&#xAC04; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xCE68;&#xBB35;&#xC744; &#xC720;&#xC9C0; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xD544;&#xC694;&#xD55C;.

Transcripcional de silenciamiento por metilaci&oacute;n de Isla CpG es un mecanismo frecuente de supresi&oacute;n de gen supresor tumoral en c&aacute;ncer. Experimentos gen&eacute;ticos han definido la importancia de la metiltransferasa de ADN Dnmt1 para el mantenimiento de la metilaci&oacute;n en las c&eacute;lulas de rat&oacute;n y su papel en la neoplasia. En c&eacute;lulas de c&aacute;ncer de vejiga humana, depleci&oacute;n selectiva de DNMT1 con inhibidores antisentidos se ha demostrado para inducir la desmetilaci&oacute;n y reactivaci&oacute;n del gen supresor tumoral silenciado CDKN2A. Por el contrario, concentrado en interrupci&oacute;n de DNMT1 alelos en c&eacute;lulas humanas de c&aacute;ncer de colon producci&oacute;n clones que retuvo la metilaci&oacute;n de Isla CpG y asociados gen supresor tumoral silenciamiento, mientras que los clones de HCT116 con la inactivaci&oacute;n de ambas DNMT1 y DNMT3B mostr&oacute; niveles muy inferiores de metilaci&oacute;n del ADN, lo que sugiere que las dos enzimas son altamente cooperativas de HCT116. Utilizamos una combinaci&oacute;n de gen&eacute;tica (antisentido y siRNA) y farmacol&oacute;gicos (5-aza-2&#39;-desoxicitidina) inhibidores de transferasas de metilo de ADN para estudiar la contribuci&oacute;n de los isotipos DNMT a metilaci&oacute;n de la c&eacute;lula cancerosa. Depleci&oacute;n selectiva de DNMT1 usando antisentido o siRNA dio lugar a la menor actividad metiltransferasa de mantenimiento celular, desmetilaci&oacute;n global y gene-espec&iacute;fico y reexpresi&oacute;n de genes supresores en c&eacute;lulas cancerosas humanas. Agotamiento espec&iacute;fico de DNMT1 pero no DNMT3A o DNMT3B potenciada notablemente la capacidad de aza-5-2&#39;-desoxicitidina para reactivar los genes supresores silenciado, indicando que la inhibici&oacute;n de la funci&oacute;n de DNMT1 es el principal medio por el cual 5-aza-2&#39;-desoxicitidina reactiva genes. Estos resultados indican que DNMT1 es necesaria y suficiente para mantener la metilaci&oacute;n global y aberrante metilaci&oacute;n de Isla CpG en c&eacute;lulas cancerosas humanas.

DNMT1 es necesaria para mantener la metilaci&oacute;n CpG y silenciamiento en c&eacute;lulas cancerosas humanas del gen aberrante.

&#x624B;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x662F;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x5316;&#x548C;&#x5668;&#x5B98;&#x53D1;&#x751F;&#x5305;&#x62EC;&#x80CE;&#x76D8;&#x3001; &#x5FC3;&#x8840;&#x7BA1;&#x3001; &#x548C;&#x9885;&#x9762;&#x53D1;&#x5C55;&#x4E2D;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x975E;&#x5E38;&#x5173;&#x952E;&#x7684;&#x57FA;&#x672C;&#x87BA;&#x65CB;-&#x73AF;-&#x87BA;&#x65CB;&#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50;&#x5BB6;&#x65CF;&#x6210;&#x5458;&#x3002;&#x4E0D;&#x8FC7;&#xFF0C;&#x884C;&#x52A8;&#x6240;&#x4F9D;&#x636E;&#x7684;&#x53D1;&#x80B2;&#x7684;&#x624B;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x57FA;&#x7840;&#x4ECD;&#x7136;&#x662F;&#x672A;&#x5B9A;&#x4E49;&#x7684;&#x3002;&#x5185;&#x80DA;&#x3001; HAND1 &#x662F;&#x7B2C;&#x4E00;&#x6B21;&#x68C0;&#x6D4B;&#x5728;&#x53D1;&#x5C55;&#x4E2D;&#x56FD;&#x5BB6;&#x5FC3;&#x4FBF;&#x9650;&#x4E8E;&#x5FC3;&#x623F;&#x548C;&#x5DE6;&#x5FC3;&#x5BA4;&#x8F66;&#x53A2;&#xFF0C;&#x5411;&#x5B9E;&#x65BD;&#x57FA;&#x56E0;&#xFF0C;&#x5B83;&#x5C06;&#x7F16;&#x7801;&#x5FC3;&#x94A0;&#x7D20;&#xFF0C;&#x5FC3;&#x810F;&#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x5206;&#x6CCC;&#x4EA7;&#x7269;&#x76F8;&#x540C;&#x7684;&#x6A21;&#x5F0F;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7279;&#x6B64;&#x62A5;&#x544A;&#x5FC3;&#x810F;&#x5FC3;&#x94A0;&#x7D20;&#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#x76F4;&#x63A5;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684; HAND1&#xFF0C;&#x4F7F;&#x5B83;&#x7684;&#x7B2C;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5DF2;&#x77E5;&#x7684; HAND1 &#x8F6C;&#x5F55;&#x76EE;&#x6807;&#x3002;HAND1 &#x7684;&#x884C;&#x52A8;&#x4E0D;&#x9700;&#x8981; heterodimerization &#x4E0E;&#x4E00;&#x7C7B;&#x57FA;&#x672C;&#x87BA;&#x65CB;-&#x73AF;-&#x87BA;&#x65CB;&#x56E0;&#x7D20;&#x6216; DNA &#x7ED1;&#x5B9A;&#x901A;&#x8FC7; E &#x6846;&#x5143;&#x7D20;&#x3002;&#x76F8;&#x53CD;&#xFF0C;HAND1 &#x88AB;&#x62DB;&#x52DF;&#x5230;&#x901A;&#x8FC7;&#x7269;&#x7406;&#x4EA4;&#x4E92;&#x4E0E; MEF2 &#x86CB;&#x767D;&#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#x3002;MEF2/HAND1 &#x7684;&#x4E92;&#x52A8;&#x4E2D;&#x534F;&#x540C;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684;&#x7ED3;&#x679C;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4E8E; MEF2 &#x7684;&#x521B;&#x529E;&#x4EBA;&#x548C; MEF2 &#x7ED3;&#x5408;&#x4F4D;&#x70B9;&#x8DB3;&#x4EE5;&#x8C03;&#x89E3;&#x8FD9;&#x79CD;&#x534F;&#x540C;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;MEF2 &#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230; DNA &#x4E0D;&#x5B58;&#x5728; HAND1 &#x589E;&#x5F3A;&#x3002;&#x76F8;&#x53CD;&#xFF0C;&#x4F9D;&#x4ECE;&#x53EF;&#x80FD;&#x7ED3;&#x679C;&#x4ECE; corecruitment co-activators CREB &#x7ED3;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x7B49;&#x3002;&#x76F8;&#x5173;&#x7684; HAND2 &#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x8FD8;&#x53EF;&#x4EE5;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x4E0E; MEF2 &#x534F;&#x540C;&#x6548;&#x5E94;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x624B;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x7279;&#x5B9A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x53D1;&#x80B2; co-activators MEF2 &#x5BB6;&#x65CF;&#x7684;&#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x786E;&#x5B9A;&#x5FC3;&#x624B;&#x884C;&#x52A8;&#x7684;&#x65B0;&#x673A;&#x5236;&#xFF0C;&#x5E76;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x8303;&#x5F0F;&#xFF0C;&#x4E86;&#x89E3;&#x624B;&#x884C;&#x52A8;&#x5668;&#x5B98;&#x53D1;&#x751F;&#x4E2D;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x3002;

MEF2 &#x4F9D;&#x8D56;&#x62DB;&#x52DF; HAND1 &#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50;&#x7684;&#x534F;&#x540C;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x76EE;&#x6807;&#x53D1;&#x8D77;&#x4EBA;&#x7684;&#x7ED3;&#x679C;&#x3002;

HAND proteins are tissue-restricted members of the basic helix-loop-helix transcription factor family that play critical roles in cell differentiation and organogenesis including placental, cardiovascular, and craniofacial development. Nevertheless, the molecular basis underlying the developmental action of HAND proteins remains undefined. Within the embryo, HAND1 is first detected in the developing heart where it becomes restricted to the atrial and left ventricular compartments, a pattern identical to that of the Nppa gene, which encodes atrial natriuretic factor, the major secretory product of the heart. We hereby report that the cardiac atrial natriuretic factor promoter is directly activated by HAND1, making it the first known HAND1 transcriptional target. The action of HAND1 does not require heterodimerization with class I basic helix-loop-helix factors or DNA binding through E-box elements. Instead, HAND1 is recruited to the promoter via physical interaction with MEF2 proteins. MEF2/HAND1 interaction results in synergistic activation of MEF2-dependent promoters, and MEF2 binding sites are sufficient to mediate this synergy. MEF2 binding to DNA is not enhanced in the presence of HAND1. Instead, cooperativity likely results from corecruitment of co-activators such as CREB-binding protein. The related HAND2 protein can also synergize with MEF2. Thus, HAND proteins act as cell-specific developmental co-activators of the MEF2 family of transcription factors. These findings identify a novel mechanism for HAND action in the heart and provide a general paradigm to understand the mechanism of HAND action in organogenesis.

MEF2-dependent recruitment of the HAND1 transcription factor results in synergistic activation of target promoters.

Les prot&eacute;ines de main sont membres de la famille de facteur de transcription d&#39;h&eacute;lice-boucle-h&eacute;lice base tissus qui jouent un r&ocirc;le crucial dans la diff&eacute;renciation cellulaire et l&#39;organog&eacute;n&egrave;se notamment d&eacute;veloppement placentaire, cardiovasculaire et cranio-faciale. N&eacute;anmoins, les bases mol&eacute;culaires qui sous-tendent l&#39;action de d&eacute;veloppement des prot&eacute;ines de la main reste ind&eacute;fini. Au sein de l&#39;embryon, HAND1 est la premi&egrave;re fois au coeur en d&eacute;veloppement o&ugrave; il devient restreint aux compartiments ventriculaires gauche et auriculaires, un mod&egrave;le identique &agrave; celui du g&egrave;ne Nppa, qui encode le facteur natriur&eacute;tique auriculaire, le principal produit de s&eacute;cr&eacute;tion du c&oelig;ur. Par les pr&eacute;sentes, les auteurs rapportent que le promoteur du facteur natriur&eacute;tique auriculaire cardiaque est directement activ&eacute; par HAND1, ce qui en fait la premi&egrave;re cible de transcriptional HAND1 connue. L&#39;action de HAND1 ne requiert pas de h&eacute;t&eacute;rodim&eacute;risation avec classe I facteurs fondamentaux de h&eacute;lice-boucle-h&eacute;lice ou de liaison de l&#39;ADN par des &eacute;l&eacute;ments de E-box. Au lieu de cela, HAND1 est recrut&eacute; au promoteur par l&#39;interm&eacute;diaire de l&#39;interaction physique avec les prot&eacute;ines MEF2. Interaction MEF2/HAND1 r&eacute;sultats dans activation synergique des promoteurs MEF2-d&eacute;pendante et les accepteurs MEF2 ne suffisent pas &agrave; la m&eacute;diation de cette synergie. MEF2 liaison &agrave; l&#39;ADN n&#39;est pas augment&eacute;e en pr&eacute;sence de HAND1. Au lieu de cela, coop&eacute;rativit&eacute; probable r&eacute;sulte de corecruitment de co-activators tels que CREB-binding protein. La prot&eacute;ine HAND2 connexe peut &eacute;galement agir en synergie avec MEF2. Ainsi, les prot&eacute;ines de main agissent comme sp&eacute;cifiques des cellules co-activators du d&eacute;veloppement de la famille MEF2 des facteurs de transcription. Ces constatations identifient un nouveau m&eacute;canisme d&#39;action de la main au c&oelig;ur et fournissent un paradigme g&eacute;n&eacute;ral pour comprendre le m&eacute;canisme d&#39;action de la main dans l&#39;organogen&egrave;se.

Recrutement MEF2 d&eacute;pendant du facteur de transcription HAND1 entra&icirc;ne l&#39;activation synergique des promoteurs de la cible.

MEF2-abh&#xE4;ngige Rekrutierung der HAND1 Transkriptionsfaktor f&#xFC;hrt zu synergistischen Aktivierung des Ziel-Promotoren.

MANO proteine sono limitati da tessuto i membri della famiglia basic helix-loop-helix trascrizione fattore che giocano un ruolo critico nella differenziazione cellulare e di organogenesi compreso sviluppo placenta, cardiovascolare e cranio-facciale. Tuttavia, le basi molecolari sottostanti l&#39;azione dello sviluppo delle proteine mano rimane indefinita. All&#39;interno l&#39;embrione, HAND1 &egrave; rilevato in primo luogo nel cuore in via di sviluppo dove diventa limitato per i vani ventricolari atriali e a sinistro, un modello identico a quello del Nppa gene, che codifica il fattore natriuretico atriale, il prodotto principale secretorio del cuore. Con la presente segnaliamo che il promotore cardiache fattore natriuretico atriale &egrave; attivato direttamente da HAND1, rendendolo il primo target trascrizionale noto HAND1. L&#39;azione di HAND1 non richiede heterodimerization con classe I fattori base helix-loop-helix o grippaggio del DNA attraverso elementi di E-box. Invece, viene reclutato HAND1 al promotore tramite interazione fisica con MEF2 proteine. Risultati MEF2/HAND1 interazione sinergica attivazione promotori MEF2-dipendente, e i siti di legame MEF2 sono sufficienti per mediare questa sinergia. MEF2 legame al DNA non &egrave; aumentato in presenza di HAND1. Invece, cooperativit&agrave; probabili risultati da corecruitment di co-activators quali CREB-binding protein. La proteina HAND2 correlata anche pu&ograve; sinergizzare con MEF2. Cos&igrave;, le proteine mano agiscono come cellula-specifico dello sviluppo co-activators della famiglia MEF2 di fattori di trascrizione. Questi risultati identificano un nuovo meccanismo per azione mano nel cuore e forniscono un paradigma generale per comprendere il meccanismo d&#39;azione della mano nella organogenesi.

Reclutamento MEF2-dipendente del fattore di trascrizione HAND1 risultati in attivazione sinergica dei promotori di destinazione.

&#x624B;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x5206;&#x5316;&#x3068;&#x80CE;&#x76E4;&#x3001;&#x5FC3;&#x8840;&#x7BA1;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x984E;&#x9854;&#x9762;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x5668;&#x5B98;&#x5F62;&#x6210;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3059;&#x7D44;&#x7E54;&#x304C;&#x5236;&#x9650;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x57FA;&#x672C;&#x7684;&#x306A;&#x30D8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9; &#x30FB; &#x30EB;&#x30FC;&#x30D7; &#x30FB; &#x30D8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x8EE2;&#x5199;&#x56E0;&#x5B50;&#x30D5;&#x30A1;&#x30DF;&#x30EA;&#x30FC;&#x306E;&#x30E1;&#x30F3;&#x30D0;&#x30FC;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x305D;&#x308C;&#x306B;&#x3082;&#x304B;&#x304B;&#x308F;&#x3089;&#x305A;&#x3001;&#x624B;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x767A;&#x9054;&#x884C;&#x52D5;&#x3092;&#x53F8;&#x308B;&#x5206;&#x5B50;&#x57FA;&#x76E4;&#x672A;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x306E;&#x307E;&#x307E;&#x6B8B;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x80DA;&#x5185; HAND1 &#x306F;&#x3001;&#x307E;&#x305A;&#x5FC3;&#x623F;&#x3068;&#x5DE6;&#x5FC3;&#x5BA4;&#x30B3;&#x30F3;&#x30D1;&#x30FC;&#x30C8;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8;&#x306B;&#x5236;&#x7D04;&#x304C;&#x751F;&#x3058;&#x305F;&#x958B;&#x767A;&#x306E;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x306E;&#x5FC3;&#x623F;&#x6027; na &#x5229;&#x5C3F;&#x56E0;&#x5B50;, &#x5FC3;&#x81D3;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x5206;&#x6CCC;&#x88FD;&#x54C1;&#x30A8;&#x30F3;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9; Nppa &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3068;&#x540C;&#x3058;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30F3;&#x3067;&#x691C;&#x51FA;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x3001;&#x5FC3;&#x81D3;&#x306E;&#x5FC3;&#x623F;&#x6027; na &#x5229;&#x5C3F;&#x56E0;&#x5B50;&#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x76F4;&#x63A5;&#x6700;&#x521D;&#x306E;&#x65E2;&#x77E5;&#x306E; HAND1 &#x8EE2;&#x5199;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3092;&#x4F5C;&#x308B; HAND1 &#x3067;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x5831;&#x544A;&#x3044;&#x305F;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;HAND1 &#x306E;&#x30A2;&#x30AF;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306F; heterodimerization &#x3092;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x3068;&#x30AF;&#x30E9;&#x30B9; I &#x30D8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9; &#x30FB; &#x30EB;&#x30FC;&#x30D7; &#x30FB; &#x30D8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x306E;&#x57FA;&#x672C;&#x7684;&#x306A;&#x8981;&#x56E0;&#x3084; DNA &#x7D50;&#x5408; E-&#x30DC;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x8981;&#x7D20;&#x3092;&#x901A;&#x3058;&#x3066;&#x3002;&#x4EE3;&#x308F;&#x308A;&#x306B;&#x3001;HAND1 MEF2 &#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x3068;&#x7269;&#x7406;&#x7684;&#x306A;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x306B;&#x52DF;&#x96C6;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;MEF2 &#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x3068; MEF2 &#x7D50;&#x5408;&#x90E8;&#x4F4D;&#x306E;&#x76F8;&#x4E57;&#x7684;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; MEF2/HAND1 &#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x76F8;&#x4E57;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3067;&#x5341;&#x5206;&#x3067;&#x3059;&#x3002;MEF2 DNA &#x306B;&#x7D50;&#x5408;&#x3059;&#x308B; HAND1 &#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x4E0B;&#x3067;&#x5F37;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x4EE3;&#x308F;&#x308A;&#x306B;&#x3001;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x9AD8;&#x3044;&#x5354;&#x540C;&#x6027;&#x6D3B;&#x6027; CREB &#x7D50;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306A;&#x3069;&#x306E; corecruitment &#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x95A2;&#x9023; HAND2 &#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306F;&#x307E;&#x305F; MEF2 &#x3068;&#x76F8;&#x4E57;&#x52B9;&#x679C;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x624B;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x56E0;&#x5B50; MEF2 &#x5BB6;&#x65CF;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x7279;&#x7570;&#x767A;&#x9054;&#x6D3B;&#x6027;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x884C;&#x52D5;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x77E5;&#x898B;&#x306F;&#x624B;&#x306E;&#x30A2;&#x30AF;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306E;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x90E8;&#x3067;&#x306E;&#x65B0;&#x898F;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3057;&#x3001;&#x624B;&#x306E;&#x30A2;&#x30AF;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x5668;&#x5B98;&#x5F62;&#x6210;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x7406;&#x89E3;&#x3059;&#x308B;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306A;&#x30D1;&#x30E9;&#x30C0;&#x30A4;&#x30E0;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

HAND1 &#x8EE2;&#x5199;&#x56E0;&#x5B50; MEF2 &#x4F9D;&#x5B58;&#x578B;&#x52DF;&#x96C6;&#x6A19;&#x7684;&#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x306E;&#x76F8;&#x4E57;&#x7684;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC190; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC740; &#xC138;&#xD3EC; &#xBD84;&#xD654; &#xBC0F; &#xD0DC; &#xBC18;, &#xC2EC;&#xC7A5; &#xD608;&#xAD00;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; craniofacial &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC744; &#xD3EC;&#xD568; &#xD55C; organogenesis&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC7AC;&#xC0DD;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xAE30;&#xBCF8; &#xB098;&#xC120; &#xB8E8;&#xD504; &#xB098;&#xC120; &#xC804;&#xC0AC; &#xC778;&#xC790; &#xAC00;&#xC871; &#xAD6C;&#xC131;&#xC6D0; &#xC870;&#xC9C1; &#xC81C;&#xD55C;. &#xADF8;&#xB7FC;&#xC5D0;&#xB3C4; &#xBD88;&#xAD6C; &#xD558; &#xACE0;, &#xC190; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xC791;&#xC5C5;&#xC744; &#xB0B4;&#xBD80; &#xBD84;&#xC790; &#xB2E8;&#xC704;&#xB85C; &#xC815;&#xC758; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC740; &#xC0C1;&#xD0DC;&#xB85C; &#xC720;&#xC9C0; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBA3C;&#xC800; &#xD0DC;&#xC544;, &#xB0B4; HAND1 &#xC2EC; &#xBC29; &#xD558; &#xACE0; &#xC67C;&#xCABD; &#xC2EC; &#xC2E4; &#xAD6C;&#xD68D;&#xC5D0; &#xC81C;&#xD55C; &#xB41C;&#xB2E4; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xC2EC;&#xC7A5; atrial natriuretic &#xC694;&#xC18C;, &#xC2EC;&#xC7A5;&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xBD84; &#xC81C;&#xD488; &#xC778;&#xCF54;&#xB529;&#xD558;&#xB294; Nppa &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC640; &#xB3D9;&#xC77C;&#xD55C; &#xD328;&#xD134;&#xC744; &#xAC10;&#xC9C0;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC774;&#xB85C;&#xC368; &#xC2EC;&#xC7A5; atrial natriuretic &#xC694;&#xC18C; &#xBC1C;&#xAE30;&#xC778; HAND1, &#xADF8;&#xAC83;&#xC744; &#xB9CC;&#xB4DC;&#xB294; &#xCCAB; &#xBC88;&#xC9F8; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4;&#xB41C; HAND1 transcriptional &#xB300;&#xC0C1;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xC9C1;&#xC811; &#xBCF4;&#xACE0; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. HAND1 &#xC791;&#xC5C5; heterodimerization &#xD544;&#xC694; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;&#xC640; &#xB098; &#xD074;&#xB798;&#xC2A4; &#xAE30;&#xBCF8; &#xB098;&#xC120; &#xB8E8;&#xD504; &#xB098;&#xC120; &#xC694;&#xC778; &#xB610;&#xB294; &#xC804;&#xC790; &#xAE30;&#xBCF8; &#xC694;&#xC18C;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; DNA &#xBC14;&#xC778;&#xB529;. &#xB300;&#xC2E0;, HAND1 MEF2 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC744; &#xBB3C;&#xB9AC;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xBC1C;&#xAE30;&#xC778;&#xC744; &#xBAA8;&#xC9D1; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. MEF2 &#xC885;&#xC18D; &#xBC1C;&#xAE30;&#xC778; &#xBC0F; MEF2 &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8; &#xC2DC;&#xB108;&#xC9C0; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC5D0; MEF2/HAND1 &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xACB0;&#xACFC;&#xC774; &#xC2DC;&#xB108;&#xC9C0; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC911;&#xC7AC; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xCDA9;&#xBD84; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Dna MEF2 &#xBC14;&#xC778;&#xB529; HAND1 &#xC874;&#xC7AC; &#xAC15;&#xD654; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB300;&#xC2E0;, cooperativity &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC774; CREB &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xB4F1; co-activators&#xC758; corecruitment&#xC5D0;&#xC11C; &#xC720;&#xB798;&#xD55C; &#xB2E4;. &#xAD00;&#xB828;&#xB41C; HAND2 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; mef2&#xC640; synergize &#xB610;&#xD55C; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xC190; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC138;&#xD3EC; &#xAD00;&#xB828; &#xAC1C;&#xBC1C; co-activators &#xC804;&#xC0AC; &#xC778;&#xC790; MEF2 &#xC81C;&#xD488;&#xAD70;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xC2EC;&#xC7A5;&#xC5D0; &#xC190; &#xC791;&#xC5C5;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD558; &#xACE0; organogenesis&#xC5D0;&#xC11C; &#xC9C1;&#xC811; &#xD589;&#xB3D9;&#xC758; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xC774;&#xD574; &#xD558;&#xB294; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xD328;&#xB7EC;&#xB2E4;&#xC784;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5;.

HAND1 &#xB179;&#xC74C; &#xBC29;&#xC1A1; &#xC694;&#xC778;&#xC758; MEF2 &#xC885;&#xC18D; &#xBAA8;&#xC9D1; &#xB300;&#xC0C1; &#xBC1C;&#xAE30;&#xC778;&#xC758; &#xC2DC;&#xB108;&#xC9C0; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC5D0; &#xACB0;&#xACFC;.

Prote&iacute;nas de mano son miembros de la familia del factor de transcripci&oacute;n de h&eacute;lice-bucle-h&eacute;lice b&aacute;sica tejido restringidos que desempe&ntilde;an un papel fundamental en la diferenciaci&oacute;n celular y organog&eacute;nesis incluyendo desarrollo placentario, cardiovascular y craneofacial. Sin embargo, las bases moleculares que subyacen a la acci&oacute;n del desarrollo de las prote&iacute;nas de la mano sigue siendo indefinida. Dentro del embri&oacute;n, HAND1 se detect&oacute; primero en el coraz&oacute;n en desarrollo donde llega a ser restringida a los compartimentos ventriculares izquierdos y atriales, un patr&oacute;n id&eacute;ntico del Nppa gene, que codifica el factor atrial natriur&eacute;tico, el mayor producto secretor del coraz&oacute;n. Divulgamos por este medio que cardiaca atrial natriur&eacute;tico factor promotor interviene directamente por HAND1, lo que es el primer objetivo transcripcional de HAND1 conocido. La acci&oacute;n de HAND1 no requiere heterodimerization con clase I factores b&aacute;sicos de h&eacute;lice-bucle-h&eacute;lice o atascamiento de la DNA a trav&eacute;s de elementos de la caja. En su lugar, HAND1 es reclutado al promotor mediante interacci&oacute;n f&iacute;sica con prote&iacute;nas MEF2. Resultados de la interacci&oacute;n MEF2/HAND1 en activaci&oacute;n sin&eacute;rgica de promotores MEF2 dependiente y MEF2 sitios de Uni&oacute;n son suficientes para mediar esta sinergia. MEF2 Uni&oacute;n a ADN no es mayor en presencia de HAND1. En cambio, cooperatividad probable resultado de corecruitment de coactivadores como prote&iacute;na CREB. La prote&iacute;na relacionada HAND2 tambi&eacute;n puede sinergizar con MEF2. As&iacute;, mano prote&iacute;nas act&uacute;an como coactivadores desarrollo celular espec&iacute;fico de la familia MEF2 de factores de transcripci&oacute;n. Estos resultados un novedoso mecanismo de acci&oacute;n de la mano en el coraz&oacute;n de identificar y proporcionan un paradigma general para comprender el mecanismo de acci&oacute;n de la mano en la organog&eacute;nesis.

Reclutamiento MEF2 dependiente del factor de transcripci&oacute;n HAND1 resulta en activaci&oacute;n sin&eacute;rgica de promotores de destino.

&#x5728;&#x810A;&#x9AD3;&#xFF0C;&#x58F0;&#x6CE2;&#x523A;&#x732C; (Shh) &#x662F;&#x7531;&#x5730;&#x677F;&#x677F;&#x6765;&#x63A7;&#x5236;&#x751F;&#x6210;&#x7684;&#x4E0D;&#x540C;&#x7C7B;&#x522B;&#x7684;&#x5750;&#x6807;&#x8F74;&#x4E0A;&#x4EB2;&#x7684;&#x8179;&#x4FA7;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x5206;&#x6CCC;&#x51FA;&#x6765;&#x7684;&#x3002;&#x9057;&#x4F20;&#x548C;&#x4F53;&#x5916;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E; Shh &#x540E;&#x6765;&#x8FD8;&#x5145;&#x5F53;&#x4E2D;&#x7EBF;&#x6D3E;&#x751F;&#x4E3A;&#x9AD3;&#x540E;&#x8FDE;&#x5408;&#x8F74;&#x7A81;&#x8D8B;&#x5316;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;receptor(s) &#x8D1F;&#x8D23; Shh &#x5438;&#x5F15;&#x529B;&#x4ECD;&#x7136;&#x672A;&#x77E5;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A; Robo &#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x4E24;&#x79CD;&#x86CB;&#x767D;&#xFF0C;&#x4E2D;&#x884C;&#x548C; Cdon&#xFF0C;&#x4E13;&#x95E8;&#x5411; Shh &#x7ED1;&#x5B9A;&#xFF0C;&#x56E0;&#x6B64;&#x5019;&#x9009;&#x4EBA;&#x53D7;&#x4F53;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x8F74;&#x7A81;&#x6307;&#x5BFC;&#x914D;&#x4F53; Shh &#x7684;&#x884C;&#x52A8;&#x3002;&#x4E2D;&#x94F6;&#x8868;&#x793A;&#x8FDE;&#x5408;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#xFF0C;&#x548C;&#x9F20;&#x6807;&#x7684;&#x4E2D;&#x884C;&#x6709;&#x9488;&#x5BF9;&#x6027;&#x5730;&#x7684;&#x4E2D;&#x65AD;&#x4F1A;&#x5BFC;&#x81F4;&#x5BF9;&#x5730;&#x677F;&#x677F;&#x8FDE;&#x5408;&#x8F74;&#x7A81;&#x7684;&#x8BEF;&#x5BFC;&#x3002;RNA &#x5E72;&#x6270;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7EC4;&#x5408;&#x5F0F;&#x7684;&#x4E2D;&#x94F6;&#x635F;&#x5BB3;&#x8F6C;&#x5411; Shh &#x5F02;&#x4F4D;&#x6E90;&#x4F53;&#x5916;&#x5927;&#x9F20;&#x9AD3;&#x540E;&#x8FDE;&#x5408;&#x795E;&#x7ECF;&#x8F74;&#x7A81;&#x7684;&#x80FD;&#x529B;&#x3002;&#x4E24;&#x8005;&#x5408;&#x8BA1;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#x4E2D;&#x56FD;&#x94F6;&#x884C;&#x662F;&#x5FC5;&#x987B;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x4E00;&#x79CD;&#x53D7;&#x4F53; Shh &#x9AD3;&#x540E;&#x8FDE;&#x5408;&#x8F74;&#x7A81;&#x6307;&#x5357;&#x4E2D;&#x3002;

&#x4E2D;&#x884C;&#x662F;&#x97F3;&#x901F;&#x523A;&#x732C;&#x9AD3;&#x540E;&#x8FDE;&#x5408;&#x795E;&#x7ECF;&#x8F74;&#x7A81;&#x7684;&#x6307;&#x5BFC;&#x610F;&#x89C1;&#x4E2D;&#x7684;&#x53D7;&#x4F53;&#x3002;

In the spinal cord, sonic hedgehog (Shh) is secreted by the floor plate to control the generation of distinct classes of ventral neurons along the dorsoventral axis. Genetic and in vitro studies have shown that Shh also later acts as a midline-derived chemoattractant for commissural axons. However, the receptor(s) responsible for Shh attraction remain unknown. Here we show that two Robo-related proteins, Boc and Cdon, bind specifically to Shh and are therefore candidate receptors for the action of Shh as an axon guidance ligand. Boc is expressed by commissural neurons, and targeted disruption of Boc in mouse results in the misguidance of commissural axons towards the floor plate. RNA-interference-mediated knockdown of Boc impairs the ability of rat commissural axons to turn towards an ectopic source of Shh in vitro. Taken together, these data suggest that Boc is essential as a receptor for Shh in commissural axon guidance.

Boc is a receptor for sonic hedgehog in the guidance of commissural axons.

Dans la moelle &eacute;pini&egrave;re, sonic hedgehog (Shh) est s&eacute;cr&eacute;t&eacute;e par la plaque de sol pour contr&ocirc;ler la g&eacute;n&eacute;ration de classes distinctes de neurones ventrales le long de l&#39;axe dorsoventral. Des &eacute;tudes g&eacute;n&eacute;tiques et in vitro ont montr&eacute; que Shh agit &eacute;galement plus tard comme un chemoattractant d&eacute;riv&eacute; de la ligne m&eacute;diane pour les axones commissures. Toutefois, l&#39;ou les r&eacute;cepteurs responsable de l&#39;attraction de Shh demeurent inconnu. Nous montrons ici que deux prot&eacute;ines Robo, Boc et Cdon, lient sp&eacute;cifiquement &agrave; Shh et sont donc des r&eacute;cepteurs du candidat pour l&#39;action de Shh comme un ligand de guidage axonal. BOC est exprim&eacute; par les neurones commissurale et interruption cibl&eacute;e de Boc en souris se traduit par l&#39;&eacute;garement des axones commissures vers la plaque de sol. RNA interference-induite par la pr&eacute;cipitation de Boc alt&egrave;re la capacit&eacute; des axones commissural rat &agrave; se tourner vers une source ectopique de Shh in vitro. Ensemble, ces r&eacute;sultats sugg&egrave;rent que Boc est essentielle comme un r&eacute;cepteur &agrave; Shh dans conseils commissural d&#39;axone.

BOC est un r&eacute;cepteur pour sonic hedgehog dans le guidage des axones commissures.

Im R&uuml;ckenmark ist sonic Hedgehog (Shh) von der Bodenplatte zur Steuerung der Generation unterschiedliche Klassen von ventralen Neuronen entlang der dorsoventral ausgeschieden. Genetische und in-vitro-Studien haben gezeigt, Shh auch sp&auml;ter fungiert als eine Mittellinie abgeleitete Chemoattractant f&uuml;r kommissurale Axone. Die Receptor(s) f&uuml;r Shh Attraktion bleiben jedoch unbekannt. Hier zeigen wir, dass zwei Robo-&auml;hnliche Proteine, Boc und Cdon, speziell an Shh binden und damit Kandidaten Rezeptoren f&uuml;r die Aktion der Shh als ein Axon-Anleitung-Ligand. BOC wird ausgedr&uuml;ckt durch kommissurale Neuronen und gezielte Unterbrechung der Boc in Maus f&uuml;hrt die Irref&uuml;hrung der kommissurale Axone in Richtung der Bodenplatte. RNA-Interferenz-vermittelter Niederschlag von Boc beeintr&auml;chtigt die F&auml;higkeit der Ratte kommissurale Axone, sich eine ektopische Quelle von Shh in-vitro-zuzuwenden. Zusammengenommen lassen diese Daten Boc notwendig als ein Rezeptor f&uuml;r Shh in kommissurale Axon Anleitung.

BOC ist ein Rezeptor f&uuml;r sonic Igel in der Leitung von kommissurale Axone.

Nel midollo spinale, sonic hedgehog (Shh) &egrave; secreto dalla piastra di pavimento per controllare la generazione di classi distinte di neuroni ventrale lungo l&#39;asse dorsoventral. Studi genetici e in vitro hanno dimostrato che Shh agisce anche pi&ugrave; tardi come un derivato della linea mediana chemoattractant per assoni commissural. Tuttavia, il receptor(s) responsabile Shh attrazione restano sconosciuti. Qui vi mostriamo che due proteine correlate Robo, Boc e Cdon, legano specificamente a Shh e sono pertanto candidati recettori per l&#39;azione di Shh come un ligando di orientamento assone. BOC &egrave; espressa dai neuroni commissural e perturbazioni mirate di Boc in mouse provoca il malgoverno degli assoni commissural verso la piastra di pavimento. Interferenza RNA-mediata atterramento di Boc altera la capacit&agrave; degli assoni commissural ratto di girare verso un&#39;origine ectopica di Shh in vitro. Presi insieme, questi dati suggeriscono che la Boc &egrave; essenziale come un recettore per Shh in orientamento assoni commissural.

BOC &egrave; un recettore per sonic hedgehog nella guida degli assoni commissural.

&#x810A;&#x9AC4;&#x306E;&#x8179;&#x5074;&#x795E;&#x7D4C;&#x80CC;&#x8179;&#x8EF8;&#x306B;&#x6CBF;&#x3063;&#x3066;&#x306E;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x30AF;&#x30E9;&#x30B9;&#x306E;&#x751F;&#x6210;&#x3092;&#x5236;&#x5FA1;&#x3059;&#x308B;&#x5E8A;&#x30D7;&#x30EC;&#x30FC;&#x30C8;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x97F3;&#x6CE2; hedgehog (Shh) &#x304C;&#x5206;&#x6CCC;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x304A;&#x3088;&#x3073; in vitro &#x3067;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;Shh &#x304C;&#x307E;&#x305F;&#x5F8C;&#x4EA4;&#x9023;&#x795E;&#x7D4C;&#x8EF8;&#x7D22;&#x306E;&#x6B63;&#x4E2D;&#x7DDA;&#x306E;&#x6D3E;&#x751F;&#x5316;&#x5B66;&#x8A98;&#x56E0;&#x7269;&#x8CEA;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3057;&#x3001;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;Shh &#x5F15;&#x529B;&#x306E;&#x8CAC;&#x4EFB;&#x306E;&#x53D7;&#x5BB9;&#x306F;&#x4E0D;&#x660E;&#x306E;&#x307E;&#x307E;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x79C1;&#x9054;&#x306F; 2 &#x3064;&#x30ED;&#x30DC;&#x95A2;&#x9023;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x3001;Boc &#x304A;&#x3088;&#x3073; Cdon&#x3001;Shh &#x306B;&#x5177;&#x4F53;&#x7684;&#x306B;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x5019;&#x88DC;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306F;&#x8EF8;&#x7D22;&#x30AC;&#x30A4;&#x30C0;&#x30F3;&#x30B9; &#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x6CE3;&#x304B;&#x306A;&#x3044;&#x3067;&#x306E;&#x30A2;&#x30AF;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3092;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3068;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;Boc &#x4EA4;&#x9023;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x8868;&#x73FE;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3057;&#x3001;Boc &#x306E;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x7834;&#x58CA;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x30D5;&#x30ED;&#x30A2; &#x30D7;&#x30EC;&#x30FC;&#x30C8;&#x306B;&#x5411;&#x304B;&#x3063;&#x3066;&#x4EA4;&#x9023;&#x8EF8;&#x7D22;&#x306E;&#x8AA4;&#x6307;&#x5C0E;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;Boc &#x306E; RNA &#x5E72;&#x6E09;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x3001;Shh &#x306E;&#x7570;&#x6240;&#x6027;&#x306E;&#x6E90;&#x306B;&#x5411;&#x304B;&#x3063;&#x3066;&#x306F; in vitro &#x3067;&#x6709;&#x52B9;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x4EA4;&#x9023;&#x8EF8;&#x7D22;&#x306E;&#x80FD;&#x529B;&#x3092;&#x640D;&#x306A;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x53D6;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F; Boc &#x304C;&#x4EA4;&#x9023;&#x8EF8;&#x7D22;&#x30AC;&#x30A4;&#x30C0;&#x30F3;&#x30B9;&#x306B;&#x6CE3;&#x304B;&#x306A;&#x3044;&#x3067;&#x306E;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x304A;&#x52E7;&#x3081;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Boc &#x306F;&#x30BD;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF; &#x30D8;&#x30C3;&#x30B8;&#x30DB;&#x30C3;&#x30B0;&#x4EA4;&#x9023;&#x8EF8;&#x7D22;&#x30AC;&#x30A4;&#x30C0;&#x30F3;&#x30B9;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

&#xCC99;&#xCD94; &#xCF54;&#xB4DC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC18C;&#xB2C9; &#xB354; &#xD5E4;&#xC9C0;&#xD638;&#xADF8; (Shh) dorsoventral &#xCD95; &#xBCF5; &#xBD80; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xACE0;&#xC720;&#xD55C; &#xD074;&#xB798;&#xC2A4;&#xC758; &#xC0DD;&#xC131;&#xC744; &#xC81C;&#xC5B4; &#xD558;&#xB294; &#xBC14;&#xB2E5;&#xC5D0; &#xC811;&#xC2DC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBD84; &#xBE44;. &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC0F; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xC26C; &#xB610;&#xD55C; &#xB098;&#xC911; &#xC5ED;&#xD560; commissural &#xCD95; &#xC0AD;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xAC04; &#xC120; &#xD30C;&#xC0DD; &#xB41C; chemoattractant&#xC744; &#xAC83;&#xC73C;&#xB85C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0AC;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC26C; &#xB9E4;&#xB825;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCC45;&#xC784; receptor(s) &#xC54C; &#xC218; &#xC5C6;&#xB294; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB450;&#xB85C; &#xBCF4; &#xAD00;&#xB828; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;, Boc&#xC640; Cdon, &#xC26C; &#xD2B9;&#xBCC4;&#xD788; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xD560; &#xBC0F; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xD6C4;&#xBCF4; &#xCD95; &#xC0AD; &#xC9C0;&#xB3C4; &#xB9AC;&#xAC04;&#xB4DC;&#xB85C; &#xC26C;&#xC774; &#xC787;&#xC758; &#xD589;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xB294; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. Boc commissural &#xB274;&#xB7F0;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD45C;&#xD604; &#xB418; &#xACE0; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; Boc &#xB300;&#xC0C1;&#xB41C; &#xC911;&#xB2E8; &#xACB0;&#xACFC; &#xBC14;&#xB2E5; &#xD50C;&#xB808;&#xC774;&#xD2B8; &#xCABD;&#xC73C;&#xB85C; commissural axons&#xC758; misguidance. Boc&#xC758; RNA &#xAC04;&#xC12D; &#xC911;&#xC7AC; &#xCD5C;&#xC800;&#xC758; &#xC190;&#xC0C1;&#xC758; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC26C;&#xC774; &#xC787;&#xC758; &#xC18C;&#xC131; &#xC18C;&#xC2A4; &#xCABD;&#xC73C;&#xB85C; &#xCC28;&#xB840;&#xB85C; &#xC950; commissural axons&#xC758; &#xB2A5;&#xB825;. &#xD568;&#xAED8; &#xCC0D;&#xC740;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130; Boc commissural &#xCD95; &#xC0AD; &#xC9C0;&#xCE68;&#xC5D0;&#xC774; &#xC26C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xB85C; &#xC11C; &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Boc commissural &#xCD95; &#xC0AD;&#xC758; &#xC9C0;&#xB3C4; &#xD558;&#xC5D0; &#xC18C;&#xB2C9; &#xD5E4; &#xC9C0; &#xD638; &#xADF8;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xC774;&#xB2E4;.

En la m&eacute;dula espinal, sonic hedgehog (Shh) es secretada por la placa de piso para controlar la generaci&oacute;n de distintas clases de neuronas ventrales en el eje dorsoventral. Estudios gen&eacute;ticos e in vitro han demostrado que Shh tambi&eacute;n m&aacute;s adelante act&uacute;a como un derivado del midline quimioatrayentes para commissural axones. Sin embargo, el receptor(s) responsable de Shh atracci&oacute;n sigue siendo desconocido. Aqu&iacute; mostramos que dos prote&iacute;nas relacionadas con el Robo, Boc y Cdon, se unen espec&iacute;ficamente a Shh y por lo tanto son receptores de candidato para la acci&oacute;n de Shh como un ligando de orientaci&oacute;n del ax&oacute;n. Boc se expresa por las neuronas commissural e interrupciones espec&iacute;ficas de Boc en rat&oacute;n da lugar a la desviaci&oacute;n de axones commissural hacia la placa. Ca&iacute;da mediada por RNA-interferencia de Boc deteriora la capacidad de axones commissural rata de virar hacia una fuente ect&oacute;pica de Shh in vitro. Tomados en conjunto, estos datos sugieren que Boc es esencial como un receptor para Shh en direcci&oacute;n commissural axon.

Boc es un receptor para sonic hedgehog en la direcci&oacute;n de axones commissural.

[&#x97F3;&#x901F;&#x523A;&#x732C;&#x548C;&#x4E2D;&#x94F6;&#xFF1A; &#x795E;&#x7ECF;&#x8F74;&#x7A81;&#x5F88;&#x5438;&#x5F15;&#x4EBA;&#x7684;&#x6545;&#x4E8B;]&#x3002;

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[&#x30BD;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF; &#x30D8;&#x30C3;&#x30B8;&#x30DB;&#x30C3;&#x30B0;&#x3068; Boc: &#x8EF8;&#x7D22;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x306E;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x9B45;&#x529B;&#x7684;&#x306A;&#x8A71;]&#x3002;

[&#xC18C;&#xB2C9; &#xD5E4; &#xC9C0; &#xD638; &#xADF8;&#xC640; Boc: &#xCD95; &#xC0AD;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xB9E4;&#xB825;&#xC801;&#xC778; &#xC774;&#xC57C;&#xAE30;].

[Sonic hedgehog y Boc: una historia muy atractiva sobre axones].

&#x53D1;&#x5C55;&#x4E2D;&#x56FD;&#x5BB6;&#x8F74;&#x7A81;&#x88AB; CNS &#x4E2D;&#x7EBF;&#x5411; Netrin &#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x548C;&#x5176;&#x4ED6;&#x8EAB;&#x4EFD;&#x4E0D;&#x660E;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x6240;&#x5438;&#x5F15;&#x3002;Netrin &#x4FE1;&#x53F7;&#x7684;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x90E8;&#x5206; (Fra) Frazzled / DCC &#x53D7;&#x4F53;&#x3002;&#x9057;&#x4F20;&#x5206;&#x6790;&#x5728;&#x679C;&#x8747;&#x4E2D;&#x7684;&#x8868;&#x793A;&#x9700;&#x8981;&#x66F4;&#x591A;&#x7684;&#x88AB;&#x8BBF;&#x8005;&#x53D7;&#x4F53;&#x6765;&#x8C03;&#x89E3;&#x5BF9; Netrin &#x7684;&#x6709;&#x5438;&#x5F15;&#x529B;&#x7684;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;Bolwig &#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x7684;&#x5206;&#x6790;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;Netrin &#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x6709;&#x5510;&#x6C0F;&#x7EFC;&#x5408;&#x5F81;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7C98;&#x9644;&#x5206;&#x5B50; (Dscam) &#x7A81;&#x53D8;&#x5230;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x7684;&#x8868;&#x578B;&#x3002;Netrin &#x548C; Dscam &#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x663E;&#x793A;&#x5242;&#x91CF;&#x654F;&#x611F;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x6697;&#x793A; Dscam &#x53EF;&#x4EE5;&#x5145;&#x5F53; Netrin &#x53D7;&#x4F53;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x4F7F;&#x7528; Netrin &#x7ED1;&#x5B9A;&#x4EE5;&#x98DE;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8986;&#x76D6;&#x5316;&#x9A8C;&#x548C;&#x810A;&#x690E;&#x52A8;&#x7269; Dscam&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA; Dscam &#x5177;&#x6709;&#x76F8;&#x540C;&#x4EB2;&#x548C;&#x529B;&#x4F5C;&#x4E3A; DCC &#x7ED1;&#x5B9A; Netrin&#x3002;CNS &#x4E2D;&#x7EBF;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x8BE5; Dscam &#x548C;&#x5176; paralog Dscam3 &#x5197;&#x4F59;&#x7684;&#x884C;&#x52A8;&#xFF0C;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x4E2D;&#x7EBF;&#x8FC7;&#x5883;&#x3002;&#x540C;&#x65F6;&#x57FA;&#x56E0;&#x6572;&#x9664;&#x4E24;&#x4E2A; Dscam &#x57FA;&#x56E0;&#x548C; Netrin &#x53D7;&#x4F53;&#x7684; fra &#x4EA7;&#x751F;&#x6BD4; Netrin &#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x53BB;&#x9664;&#x7684;&#x4E2D;&#x7EBF;&#x8FC7;&#x5883;&#x7F3A;&#x9677;&#x8868;&#x660E; Dscam &#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x4E5F;&#x80FD;&#x5728;&#x5E73;&#x884C;&#x4E8E;&#x89E3;&#x5256;&#x79D1;&#x5B66;&#x7684;&#x9014;&#x5F84;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x53EF;&#x4EE5;&#x8BF1;&#x4F7F;&#x5F02;&#x4F4D;&#x4E2D;&#x7EBF;&#x7A7F;&#x8D8A;&#xFF0C;&#x7B26;&#x5408;&#x6709;&#x5438;&#x5F15;&#x529B;&#x7684;&#x53D7;&#x4F53;&#x529F;&#x80FD;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684; Dscam &#x4E2D;&#x901A;&#x5E38;&#x6CA1;&#x6709;&#x8D8A;&#x8FC7;&#x4E2D;&#x7EBF;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x8F74;&#x7A81;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x5728;&#x5E73;&#x884C;&#x4E8E; Frazzled/DCC &#x652F;&#x6301;&#x8BE5;&#x578B;&#x53F7;&#x7684; Dscam &#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x6709;&#x5438;&#x5F15;&#x529B;&#x7684;&#x53D7;&#x4F53;&#x4E3A; Netrin&#xFF0C;&#x8FD8;&#x91C7;&#x53D6;&#x884C;&#x52A8;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E; Dscam &#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x6709;&#x80FD;&#x529B;&#x5E94;&#x5BF9;&#x591A;&#x4E2A;&#x914D;&#x4F53;&#x548C;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x53D7;&#x4F53;&#x4E3A;&#x8EAB;&#x4EFD;&#x4E0D;&#x660E;&#x7684;&#x4E2D;&#x7EBF;&#x6709;&#x5438;&#x5F15;&#x529B;&#x63D0;&#x793A;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x51FD;&#x6570;&#x5728;&#x8F74;&#x7A81;&#x5BFC;&#x5411;&#x6709;&#x5510;&#x6C0F;&#x7EFC;&#x5408;&#x5F81;&#x53D1;&#x75C5;&#x673A;&#x5236;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;

Dscam Netrin &#x4F9D;&#x8D56;&#x548C;&#x72EC;&#x7ACB;&#x7684;&#x804C;&#x80FD;&#x6307;&#x5BFC;&#x80DA;&#x80CE;&#x795E;&#x7ECF;&#x8F74;&#x7A81;&#x3002;

Developing axons are attracted to the CNS midline by Netrin proteins and other as yet unidentified signals. Netrin signals are transduced in part by Frazzled (Fra)/DCC receptors. Genetic analysis in Drosophila indicates that additional unidentified receptors are needed to mediate the attractive response to Netrin. Analysis of Bolwig's nerve reveals that Netrin mutants have a similar phenotype to Down Syndrome Cell Adhesion Molecule (Dscam) mutants. Netrin and Dscam mutants display dose sensitive interactions, suggesting that Dscam could act as a Netrin receptor. We show using cell overlay assays that Netrin binds to fly and vertebrate Dscam, and that Dscam binds Netrin with the same affinity as DCC. At the CNS midline, we find that Dscam and its paralog Dscam3 act redundantly to promote midline crossing. Simultaneous genetic knockout of the two Dscam genes and the Netrin receptor fra produces a midline crossing defect that is stronger than the removal of Netrin proteins, suggesting that Dscam proteins also function in a pathway parallel to Netrins. Additionally, overexpression of Dscam in axons that do not normally cross the midline is able to induce ectopic midline crossing, consistent with an attractive receptor function. Our results support the model that Dscam proteins function as attractive receptors for Netrin and also act in parallel to Frazzled/DCC. Furthermore, the results suggest that Dscam proteins have the ability to respond to multiple ligands and act as receptors for an unidentified midline attractive cue. These functions in axon guidance have implications for the pathogenesis of Down Syndrome.

Dscam guides embryonic axons by Netrin-dependent and -independent functions.

Les axones en voie de d&eacute;veloppement sont attir&eacute;s par la ligne m&eacute;diane du CNS par n&eacute;trine prot&eacute;ines et autres signaux non encore identifi&eacute;. Signaux de la n&eacute;trine sont en partie transduites par Frazzled (Fra) / r&eacute;cepteurs DCC. Analyse g&eacute;n&eacute;tique chez la drosophile indique que les r&eacute;cepteurs non identifi&eacute;s suppl&eacute;mentaires sont n&eacute;cessaires pour m&eacute;dier la r&eacute;ponse attrayante &agrave; la n&eacute;trine. Analyse du nerf de Jean-Marc r&eacute;v&egrave;le que la n&eacute;trine mutants ont un ph&eacute;notype similaire &agrave; des mutants de la mol&eacute;cule d&#39;adh&eacute;sion cellulaire le Syndrome de Down (Dscam). N&eacute;trine Dscam mutants affichage dose sensibles interactions et, ce qui sugg&egrave;re que Dscam pourrait agir comme un r&eacute;cepteur de la n&eacute;trine. Nous montrons &agrave; l&#39;aide d&#39;analyses de superposition de cellules qui n&eacute;trine lie &agrave; voler et vert&eacute;br&eacute; Dscam et que Dscam lie n&eacute;trine avec la m&ecirc;me affinit&eacute; que CDC. &Agrave; la m&eacute;diane de la CNS, nous trouvons que Dscam et son paralogue Dscam3 agissent redondante pour favoriser le passage de la ligne m&eacute;diane. Simultan&eacute;e knockout g&eacute;n&eacute;tique de deux g&egrave;nes Dscam et le r&eacute;cepteur de la n&eacute;trine fra produit un d&eacute;faut de franchissement de ligne m&eacute;diane qui est plus fort que l&#39;&eacute;limination des prot&eacute;ines de la n&eacute;trine, sugg&eacute;rant que les prot&eacute;ines de Dscam fonctionnent &eacute;galement dans une voie parall&egrave;le au n&eacute;trines. En outre, la surexpression de Dscam dans les axones qui ne se croisent pas normalement la ligne m&eacute;diane est capable d&#39;induire des ectopique ligne m&eacute;diane traversant, compatible avec une fonction des r&eacute;cepteurs attrayant. Nos r&eacute;sultats soutiennent le mod&egrave;le Dscam prot&eacute;ines fonctionnent comme des r&eacute;cepteurs attrayants pour la n&eacute;trine et agissent &eacute;galement en parall&egrave;le de Frazzled/DCC. En outre, les r&eacute;sultats sugg&egrave;rent que les prot&eacute;ines Dscam ont la capacit&eacute; de r&eacute;pondre aux ligands multiples et servent de r&eacute;cepteurs pour une queue attrayant de ligne m&eacute;diane non identifi&eacute;s. Ces fonctions de guidage axonal ont des implications pour la pathog&eacute;nie du Syndrome de Down.

Dscam guides axones embryonnaires de la n&eacute;trine d&eacute;pendants et fonctions ind&eacute;pendantes.

Entwickelnden Axone sind zu der CNS-Mittellinie von Netrin Proteine und andere bisher nicht identifizierten Signale angezogen. Netrin-Signale sind teilweise durch Frazzled (Fra) transduzierten / DCC-Rezeptoren. Genetische Analyse in Drosophila zeigt, dass zus&auml;tzliche unidentifizierte Rezeptoren erforderlich sind, um die attraktive Antwort auf Netrin zu vermitteln. Analyse der Bolwigs Nerven zeigt, dass Netrin-Mutanten einen &auml;hnlichen Ph&auml;notyp, Down-Syndrom Zelladh&auml;sionsmolek&uuml;l (Dscam)-Mutanten haben. Netrin und Dscam Mutanten Display Dosis sensible Interaktionen, was darauf hindeutet, dass Dscam als ein Netrin-Rezeptor handeln k&ouml;nnte. Wir zeigen mit der Zelle-Overlay-Assays, die Netrin bindet um zu fliegen und vertebrate Dscam und, dass Dscam mit der gleichen Affinit&auml;t wie DCC Netrin bindet. Bei der CNS-Mittellinie finden wir, dass dieser Dscam und seine Paralog Dscam3 redundant handeln, um die Mittellinie &uuml;berschreiten zu f&ouml;rdern. Gleichzeitige genetische k.o. von den zwei Dscam-Genen und dem Netrin-Rezeptor Fra produziert einen Mittellinie-Kreuzung-Mangel, der ist st&auml;rker als die Entfernung von Netrin Proteine, darauf hindeutet, dass die Dscam Proteine auch in einen Weg parallel zur Netrins fungieren. Dar&uuml;ber hinaus kann eine &Uuml;berexpression von Dscam in Axone, die normalerweise nicht die Mittellinie &uuml;berqueren ektopische Mittellinie &uuml;berschreiten, mit einem attraktiven Rezeptor-Funktion zu induzieren. Unsere Ergebnisse unterst&uuml;tzen das Modell, das Dscam Proteine als attraktive Rezeptoren f&uuml;r Netrin-Funktion und auch parallel zur Frazzled/DCC. Die Ergebnissen zufolge dar&uuml;ber hinaus Dscam Proteine haben die M&ouml;glichkeit, mehrere Liganden reagieren und agieren als Rezeptoren f&uuml;r ein nicht identifizierter Mittellinie attraktive Cue. Diese Funktionen in Axon Anleitung haben Auswirkungen auf die Pathogenese des Down-Syndroms.

Dscam f&uuml;hrt die embryonalen Axone von Netrin-abh&auml;ngige und -unabh&auml;ngige Funktionen.

Sviluppo assoni sono attratti alla linea mediana CNS netrina proteine e altri segnali ancora non identificati. Netrina segnali sono transduced in parte da Frazzled (Fra) / recettori DCC. Analisi genetica in drosofila indica che altri recettori non identificati sono necessarie per mediare la risposta attraente a netrina. Analisi del nervo di Bolwig rivelano che netrina mutanti hanno un fenotipo simile a mutanti di sindrome di Down la molecola di adesione cellulare (Dscam). Netrina e Dscam mutanti display dose sensibili interazioni, suggerendo che Dscam potrebbe agire come un recettore netrina. Mostriamo utilizzando dosaggi sovrapposizione delle cellule che netrina si lega a volare e vertebrati Dscam e che Dscam si lega netrina con la stessa affinit&agrave; come DCC. Presso la linea mediana del CNS, troviamo che Dscam e relativo paralog Dscam3 agire ridondante per promuovere l&#39;attraversamento della linea mediana. Knockout genetica simultanea di due geni Dscam e il recettore netrina fra produce un difetto di attraversamento della linea mediana che &egrave; pi&ugrave; forte che la rimozione delle proteine netrina, suggerendo che le proteine Dscam funzionano anche in un percorso parallelo a Netrins. Inoltre, sovraespressione di Dscam in assoni che normalmente non si incrociano la linea mediana &egrave; in grado di indurre la linea mediana ectopica crossing, coerente con una funzione di recettore attraente. I nostri risultati supportano il modello che Dscam proteine funzionano come recettori attraenti per netrina e agiscono anche in parallelo con Frazzled/DCC. Inoltre, i risultati suggeriscono che le proteine Dscam hanno la capacit&agrave; di rispondere alle pi&ugrave; ligandi e agiscono come recettori per una stecca attraente linea mediana non identificato. Queste funzioni nell&#39;orientamento axon hanno implicazioni per la patogenesi della sindrome di Down.

Dscam guide assoni embrionali da funzioni indipendenti e - netrina-dipendente.

&#x767A;&#x5C55;&#x9014;&#x4E0A;&#x306E;&#x8EF8;&#x7D22; CNS &#x6B63;&#x4E2D;&#x7DDA;&#x306B;&#x30CD;&#x30C8;&#x30EA;&#x30F3;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x3068;&#x4ED6;&#x306F;&#x307E;&#x3060;&#x6B63;&#x4F53;&#x4E0D;&#x660E;&#x306E;&#x4FE1;&#x53F7;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F15;&#x304D;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30CD;&#x30C8;&#x30EA;&#x30F3; &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB; Frazzled &#xFF08;Fra&#xFF09; &#x4E00;&#x90E8;&#x5C0E;&#x5165;/DCC &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3002;&#x30B7;&#x30E7;&#x30A6;&#x30B8;&#x30E7;&#x30A6;&#x30D0;&#x30A8;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B66;&#x7684;&#x89E3;&#x6790;&#x306F;&#x3001;&#x30CD;&#x30C8;&#x30EA;&#x30F3;&#x306B;&#x9B45;&#x529B;&#x7684;&#x306A;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3092;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x8FFD;&#x52A0;&#x306E;&#x6B63;&#x4F53;&#x4E0D;&#x660E;&#x306E;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3092;&#x5FC5;&#x8981;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;Bolwig &#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x306E;&#x89E3;&#x6790;&#x306F;&#x3001;&#x30CD;&#x30C8;&#x30EA;&#x30F3;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x75C7;&#x5019;&#x7FA4;&#x7D30;&#x80DE;&#x63A5;&#x7740;&#x5206;&#x5B50; (Dscam) &#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;Dscam &#x30CD;&#x30C8;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x884C;&#x52D5;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x30CD;&#x30C8;&#x30EA;&#x30F3;&#x304A;&#x3088;&#x3073; Dscam &#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x30C7;&#x30A3;&#x30B9;&#x30D7;&#x30EC;&#x30A4;&#x7DDA;&#x91CF;&#x654F;&#x611F;&#x306A;&#x30A4;&#x30F3;&#x30BF;&#x30E9;&#x30AF;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3002;&#x30CD;&#x30C8;&#x30EA;&#x30F3;&#x98DB;&#x884C;&#x3059;&#x308B;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9; &#x30BB;&#x30EB; &#x30AA;&#x30FC;&#x30D0;&#x30FC;&#x30EC;&#x30A4; &#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4;&#x3068;&#x810A;&#x690E;&#x52D5;&#x7269;&#x306E; Dscam&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073; Dscam &#x30CD;&#x30C8;&#x30EA;&#x30F3; DCC &#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x540C;&#x3058;&#x89AA;&#x548C;&#x6027;&#x3092;&#x7D50;&#x5408;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7D4C;&#x7CFB;&#x306E;&#x6B63;&#x4E2D;&#x7DDA;&#x3067;&#x3001;&#x305D;&#x306E; Dscam &#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x30D1;&#x30E9;&#x30ED;&#x30B0; Dscam3 &#x5197;&#x9577;&#x6B63;&#x4E2D;&#x7DDA;&#x8E0F;&#x5207;&#x3092;&#x52A9;&#x9577;&#x3059;&#x308B;&#x884C;&#x70BA;&#x3092;&#x898B;&#x3064;&#x3051;&#x307E;&#x3059;&#x3002;2 &#x3064;&#x306E; Dscam &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3068;&#x30CD;&#x30C8;&#x30EA;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x540C;&#x6642;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30A2;&#x30A6;&#x30C8; fra Netrins &#x3092;&#x4E26;&#x5217;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3067;&#x307E;&#x305F; Dscam &#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x3092;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x30CD;&#x30C8;&#x30EA;&#x30F3;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x9664;&#x53BB;&#x3088;&#x308A;&#x3082;&#x5F37;&#x3044;&#x3067;&#x3059;&#x6B63;&#x4E2D;&#x7DDA;&#x8E0F;&#x5207;&#x6B20;&#x9665;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;Dscam &#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x901A;&#x5E38;&#x6B63;&#x4E2D;&#x7DDA;&#x3092;&#x4EA4;&#x5DEE;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x8EF8;&#x7D22;&#x3067;&#x306F;&#x7570;&#x6240;&#x6027;&#x6B63;&#x4E2D;&#x7DDA;&#x3001;&#x9B45;&#x529B;&#x7684;&#x306A;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3068;&#x4E00;&#x8CAB;&#x6027;&#x306E;&#x3042;&#x308B;&#x4EA4;&#x5DEE;&#x70B9;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x5E73;&#x884C; Frazzled/DCC &#x306B;&#x306F; Dscam &#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x30CD;&#x30C8;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x9B45;&#x529B;&#x7684;&#x306A;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x884C;&#x52D5;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x30B5;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;Dscam &#x306E;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306B;&#x8907;&#x6570;&#x306E;&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x3068;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x6B63;&#x4F53;&#x4E0D;&#x660E;&#x306E;&#x6B63;&#x4E2D;&#x7DDA;&#x306E;&#x9B45;&#x529B;&#x7684;&#x306A;&#x30AD;&#x30E5;&#x30FC;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3059;&#x308B;&#x80FD;&#x529B;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x8EF8;&#x7D22;&#x30AC;&#x30A4;&#x30C0;&#x30F3;&#x30B9;&#x3067;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x95A2;&#x6570;&#x306F;&#x3001;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x75C7;&#x5019;&#x7FA4;&#x306E;&#x75C5;&#x614B;&#x5F62;&#x6210;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x542B;&#x610F;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Dscam &#x80DA;&#x8EF8;&#x7D22;&#x306F;&#x3001;&#x30CD;&#x30C8;&#x30EA;&#x30F3;&#x5F93;&#x5C5E;&#x3068;&#x72EC;&#x7ACB;&#x3057;&#x305F;&#x95A2;&#x6570;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066; - &#x30AC;&#x30A4;&#x30C9;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xAC1C;&#xBC1C; &#xCD95; &#xC0AD; CNS &#xC911;&#xAC04; &#xC120; Netrin &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xACFC; &#xB2E4;&#xB978; &#xC544;&#xC9C1; &#xBBF8;&#xD655;&#xC778;&#xB41C; &#xC2E0;&#xD638;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC720;&#xC778;. Netrin &#xC2E0;&#xD638; Frazzled (Fra)&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBD80;&#xBD84;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBD88;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC788;&#xB2E4; / DCC &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;. &#xCD08;&#xD30C;&#xB9AC; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBD84;&#xC11D; &#xCD94;&#xAC00; &#xBBF8;&#xD655;&#xC778;&#xB41C; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; Netrin&#xC5D0; &#xB9E4;&#xB825;&#xC801;&#xC778; &#xC751;&#xB2F5; &#xC911;&#xC7AC;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Bolwig&#xC758; &#xC2E0;&#xACBD;&#xC758; &#xBD84;&#xC11D; Netrin &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xB2E4;&#xC6B4; &#xC99D;&#xD6C4;&#xAD70; &#xC138;&#xD3EC; &#xC811;&#xCC29; &#xBD84;&#xC790; (Dscam) &#xBBA4;&#xD134;&#xD2B8;&#xB97C; &#xBE44;&#xC2B7;&#xD55C; &#xD45C;&#xD604; &#xD615;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC900;&#xB2E4;. &#xC0C1;&#xD638; Netrin Dscam &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xB514;&#xC2A4;&#xD50C;&#xB808;&#xC774; &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9; &#xBBFC;&#xAC10;&#xD55C; &#xC791;&#xC6A9;, Dscam Netrin &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xB85C; &#xC11C; &#xC791;&#xB3D9;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xC81C;&#xC548;. &#xC6B0;&#xB9AC; Netrin &#xBE44;&#xD589; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xB41C; &#xC140; &#xC624;&#xBC84;&#xB808;&#xC774; &#xBD84;&#xC11D; &#xC2E4;&#xD5D8; &#xBC0F; &#xCC99;&#xCD94; Dscam&#xC640; Dscam&#xC73C;&#xB85C; DCC &#xAC19;&#xC740; &#xC120;&#xD638;&#xB3C4; Netrin&#xB97C; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xD45C;&#xC2DC; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. CNS &#xC911;&#xAC04;&#xC5D0; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xADF8; Dscam &#xBC0F; &#xADF8;&#xAC83;&#xC758; paralog Dscam3 &#xD589;&#xB3D9; &#xC911;&#xBCF5; &#xC911;&#xAC04; &#xC120; &#xAD50;&#xCC28; &#xD64D;&#xBCF4; &#xCC3E;&#xC73C;&#xC2ED;&#xC2DC;&#xC624;. &#xB450; &#xAC1C;&#xC758; Dscam &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC640; Netrin &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC758; &#xB3D9;&#xC2DC; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xB179;&#xC544;&#xC6C3; fra Dscam &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xB610;&#xD55C; Netrins &#xBCD1;&#xB82C; &#xD1B5;&#xB85C;&#xC5D0; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC81C;&#xC548; Netrin &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xC81C;&#xAC70; &#xBCF4;&#xB2E4;&#xB294; &#xB354; &#xAC15;&#xD558;&#xB2E4; &#xC911;&#xAC04; &#xC120; &#xD6A1;&#xB2E8; &#xACB0;&#xD568;&#xC744; &#xC0DD;&#xC131; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC911;&#xAC04; &#xC120; &#xAD50;&#xCC28; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xB294; &#xCD95; &#xC0AD;&#xC5D0; Dscam&#xC758; overexpression &#xD06C;&#xB85C; &#xC2F1;, &#xB9E4;&#xB825;&#xC801;&#xC778; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC73C;&#xB85C; &#xC77C;&#xAD00; &#xB41C; &#xC18C;&#xC131; &#xC911;&#xAC04; &#xC120; &#xC720;&#xB3C4; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; Frazzled/DCC&#xB97C; &#xBCD1;&#xB82C;&#xB85C; Dscam &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; Netrin &#xB9E4;&#xB825;&#xC801;&#xC778; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xB85C; &#xC11C; &#xAE30;&#xB2A5; &#xD558; &#xACE0; &#xB610;&#xD55C; &#xD589;&#xB3D9; &#xD558;&#xB294; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xC9C0;&#xC6D0; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xACB0;&#xACFC; Dscam &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC5EC;&#xB7EC; ligands &#xC751;&#xB2F5;&#xD560; &#xBBF8;&#xD655;&#xC778;&#xB41C; &#xC911;&#xAC04; &#xC120; &#xB9E4;&#xB825;&#xC801;&#xC778; &#xD050;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xB85C; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xCD95; &#xC0AD; &#xC9C0;&#xCE68;&#xC5D0; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xD568;&#xC218;&#xB294; &#xB2E4;&#xC6B4; &#xC99D;&#xD6C4;&#xAD70;&#xC758; &#xBCD1; &#xC778;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC758;&#xBBF8;.

Dscam Netrin &#xC885;&#xC18D; &#xBC0F;-&#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC778; &#xD568;&#xC218; &#xBC30;&#xC544; &#xCD95; &#xC0AD;&#xC744; &#xC548;&#xB0B4;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

En desarrollo de axones son atra&iacute;dos a la l&iacute;nea media del CNS por prote&iacute;nas de Netrin y otras se&ntilde;ales a&uacute;n no identificados. Netrin se&ntilde;ales son transduced en parte por Frazzled (Fra) / receptores DCC. An&aacute;lisis gen&eacute;tico en Drosophila indica que receptores no identificados adicionales son necesarios para mediar la respuesta atractiva a Netrin. An&aacute;lisis del nervio de Bolwig revelan que Netrin mutantes tienen un fenotipo similar a mutantes de s&iacute;ndrome de Down Cell Adhesion Molecule (Dscam). Netrin y Dscam mutantes pantalla dosis sensibles interacciones, sugiriendo que el Dscam podr&iacute;a actuar como un receptor de Netrin. Mostramos utilizando estudios de superposici&oacute;n de c&eacute;lulas que Netrin se une a volar y vertebrado Dscam y que Dscam une a Netrin con la misma afinidad como DCC. En la l&iacute;nea media del CNS, encontramos que DSCAM y su paralog Dscam3 act&uacute;an redundante para promover el cruce de la l&iacute;nea media. Nocaut gen&eacute;tico simult&aacute;nea de los dos genes Dscam y el receptor Netrin fra produce un defecto de cruce de l&iacute;nea media que es m&aacute;s fuerte que la eliminaci&oacute;n de las prote&iacute;nas Netrin, sugiriendo que las prote&iacute;nas Dscam tambi&eacute;n funcionan en un camino paralelo al Netrins. Adem&aacute;s, la sobreexpresi&oacute;n de Dscam en axones que normalmente no atraviesan la l&iacute;nea media es capaz de inducir midline ect&oacute;pico cruzando, consistente con una funci&oacute;n de receptor atractivo. Nuestros resultados apoyan el modelo que Dscam prote&iacute;nas funcionan como receptores de atractivos para Netrin y tambi&eacute;n act&uacute;an paralelamente a Frazzled/DCC. Adem&aacute;s, los resultados sugieren que las prote&iacute;nas Dscam tienen la capacidad de responder a varios ligandos y act&uacute;an como receptores para una localizaci&oacute;n atractiva l&iacute;nea media no identificados. Estas funciones en la direcci&oacute;n del ax&oacute;n tienen implicaciones para la patogenesia de s&iacute;ndrome de Down.

DSCAM guias axones embrionarios por Netrin-dependiente y - funciones independientes.

&#x97F3;&#x901F;&#x523A;&#x732C; (Shh) &#x4E2D;&#x53D1;&#x5C55;&#x7684;&#x4E8B;&#x4EF6;&#xFF0C;&#x5982;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x547D;&#x8FD0;&#x89C4;&#x683C;&#x548C;&#x8F74;&#x7A81;&#x6307;&#x5BFC;&#x65B9;&#x9762;&#x62C5;&#x5F53;&#x91CD;&#x8981;&#x89D2;&#x8272;&#x3002;Shh &#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x547D;&#x8FD0;&#x89C4;&#x8303;&#x901A;&#x8FC7;&#x89C4;&#x8303; Shh &#x4FE1;&#x53F7;&#x3001; &#x4ECB;&#x5BFC;&#x8F6C;&#x5F55;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D; Shh &#x6307;&#x5BFC;&#x795E;&#x7ECF;&#x8F74;&#x7A81;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x662F;&#x672A;&#x77E5;&#x7684;&#x3002;&#x4E3A;&#x7814;&#x7A76;&#x8FD9;&#x95EE;&#x9898;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5F00;&#x53D1;&#x8F74;&#x7A81;&#x7684;&#x6307;&#x5BFC;&#xFF0C;&#x540C;&#x65F6;&#x5E94;&#x5BF9;&#x5316;&#x5B66;&#x63D0;&#x793A;&#x5B9A;&#x4E49;&#x6E10;&#x53D8;&#x9644;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x4F53;&#x5916;&#x6D4B;&#x5B9A;&#x3002;&#x8F74;&#x7A81;&#x7684;&#x6E38;&#x79BB;&#x9AD3;&#x540E;&#x8FDE;&#x5408;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x653E;&#x5728; Shh &#x6E10;&#x53D8;&#x8FC5;&#x901F;&#x8F6C;&#x5411; Shh.&#x7B26;&#x5408;&#x8FD9;&#x4E00;&#x5FEB;&#x901F;&#x53CD;&#x5E94;&#x7684;&#x542B;&#x91CF;&#x4E0D;&#x65AD;&#x589E;&#x591A;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8868;&#x660E;&#x7531; Shh &#x7684;&#x5438;&#x5F15;&#x529B;&#x5E76;&#x4E0D;&#x8981;&#x6C42;&#x8F6C;&#x5F55;&#x3002;&#x76F8;&#x53CD;&#xFF0C;Shh &#x523A;&#x6FC0; Smoothened &#x4F9D;&#x8D56;&#x7684;&#x65B9;&#x5F0F; Src &#x5BB6;&#x65CF;&#x6FC0;&#x9176; (&#x4E2D;&#x836F;&#x9AD3;&#x590D;&#x5EB7;&#xFF09; &#x6210;&#x5458;&#x7684;&#x6D3B;&#x52A8;&#x60C5;&#x51B5;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x9700;&#x8981;&#x4E3A;&#x4ECB;&#x5BFC; Shh &#x6307;&#x5BFC;&#x7684;&#x9AD3;&#x540E;&#x8FDE;&#x5408;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x8F74;&#x7A81;&#xFF0C;&#x800C;&#x4E0D;&#x662F;&#x8BF1;&#x5BFC; Gli &#x8F6C;&#x5F55;&#x8BB0;&#x8005;&#x6D3B;&#x52A8;&#x4E2D;&#x836F;&#x9AD3;&#x590D;&#x5EB7;&#x6D3B;&#x52A8;&#x3002;&#x5728;&#x4E00;&#x8D77;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E; Shh &#x884C;&#x4E3A;&#x901A;&#x8FC7;&#x8FC5;&#x901F;&#x4EE3;&#x7406;&#x3001; &#x975E;&#x89C4;&#x8303;&#x5316;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x901A;&#x8DEF;&#x6765;&#x6307;&#x5BFC;&#x8F74;&#x7A81;&#x3002;

&#x97F3;&#x901F;&#x523A;&#x732C;&#x6307;&#x5BFC;&#x901A;&#x8FC7;&#x975E;&#x89C4;&#x8303;&#x5316;&#x3001; Src &#x5BB6;&#x65CF;&#x6FC0;&#x9176;&#x4F9D;&#x8D56;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x901A;&#x8DEF;&#x7684;&#x8F74;&#x7A81;&#x3002;

Sonic hedgehog (Shh) plays essential roles in developmental events such as cell fate specification and axon guidance. Shh induces cell fate specification through canonical Shh signaling, mediated by transcription. However, the mechanism by which Shh guides axons is unknown. To study this, we developed an in vitro assay for axon guidance, in which neurons can be imaged while responding to a defined gradient of a chemical cue. Axons of dissociated commissural neurons placed in a Shh gradient turned rapidly toward increasing concentrations of Shh. Consistent with this rapid response, we showed that attraction by Shh does not require transcription. Instead, Shh stimulates the activity of Src family kinase (SFK) members in a Smoothened-dependent manner. Moreover, SFK activity is required for Shh-mediated guidance of commissural axons, but not for induction of Gli transcriptional reporter activity. Together, these results indicate that Shh acts via a rapidly acting, noncanonical signaling pathway to guide axons.

Sonic hedgehog guides axons through a noncanonical, Src-family-kinase-dependent signaling pathway.

Sonic hedgehog (Shh) joue un r&ocirc;le essentiel dans des &eacute;v&eacute;nements d&eacute;veloppementaux comme cellule sort specification et axon guidance. SHH induit la sp&eacute;cification sort des cellules par l&#39;interm&eacute;diaire de Shh canonique de signalisation, m&eacute;di&eacute;e par la transcription. Toutefois, le m&eacute;canisme par lequel Shh guides axones est inconnu. Pour ce faire, nous avons d&eacute;velopp&eacute; un test in vitro pour guidage axonal, dans lequel les neurones peuvent &ecirc;tre photographi&eacute;es tout en r&eacute;pondant &agrave; un d&eacute;grad&eacute; d&eacute;fini d&#39;un signal chimique. Axones de dissocie commissurale neurones plac&eacute;s dans un gradient de Shh que se tourna rapidement vers l&#39;augmentation des concentrations de Shh. en accord avec cette r&eacute;ponse rapide, nous avons montr&eacute; que l&#39;attraction par Shh ne n&eacute;cessite pas de transcription. Au lieu de cela, Shh stimule l&#39;activit&eacute; des membres de famille kinase (SFK) Src de mani&egrave;re Smoothened-d&eacute;pendante. En outre, activit&eacute; SFK est requise pour orientation Shh-n&eacute;goci&eacute;e des axones commissures, mais pas pour l&#39;induction de l&#39;activit&eacute; transcriptionnelle de journaliste Gli. Ensemble, ces r&eacute;sultats indiquent que Shh agit via une voie de signalisation rapidement par int&eacute;rim, non canonique pour guider les axones.

Sonic hedgehog guides axones gr&acirc;ce &agrave; une voie de signalisation non canonique, Src-famille-kinase d&eacute;pendante.

Sonic Hedgehog (Shh) spielt wesentliche Rollen in entwicklungspolitischen Veranstaltungen wie Zelle Schicksal Anleitung zur Spezifikation und Axon. SHH induziert Zelle Schicksal Spezifikation durch kanonische Shh Signalisierung, vermittelt durch Transkription. Der Mechanismus, mit dem Shh Axone f&uuml;hrt, ist jedoch unbekannt. Um dies zu untersuchen, haben wir ein in vitro Tests Axon-Anleitungen, in denen Neuronen abgebildet werden k&ouml;nnen, w&auml;hrend die Reaktion auf einen definierten Farbverlauf von einer chemischen Cue entwickelt. Axone der dissoziiert kommissurale Neurons in einem Shh Farbverlauf drehte die rasch zunehmende Konzentrationen von Shh. im Einklang mit dieser Sofortreaktion platziert, wir zeigten, dass die Anziehung von Shh Transkription nicht erforderlich ist. Stattdessen regt Shh die Aktivit&auml;t der Src Familie Kinase (SFK) Mitglieder in gewissem Sinne gegl&auml;ttet-abh&auml;ngigen. Dar&uuml;ber hinaus ist die SFK Aktivit&auml;t erforderlich, f&uuml;r die Ausrichtung der Shh-vermittelte der kommissurale Axone, aber nicht f&uuml;r Induktion Gli Reporter transkriptionelle Aktivit&auml;t. Zusammen, zeigen diese Ergebnisse, dass Shh &uuml;ber eine rasch handeln, Mitgliedattribut Signalweg um Axone leiten fungiert.

Sonic Hedgehog f&uuml;hrt Axone durch eine Mitgliedattribut, Src-Familie-Kinase-abh&auml;ngigen Signalweg.

Sonic hedgehog (Shh) svolge ruoli essenziali dello sviluppo eventi come cella destino specifica e axon guidance. SHH induce specifica di destino delle cellule tramite Shh canonica di segnalazione, mediata dalla trascrizione. Tuttavia, il meccanismo da cui Shh guide assoni &egrave; sconosciuto. Per studiare questo, abbiamo sviluppato un test in vitro per la guida di assone, in cui i neuroni possono essere imaged mentre risponde a un gradiente di una pila chimica definito. Assoni di dissociano commissural neuroni collocati in una sfumatura di Shh trasformata rapidamente verso una maggiore concentrazione di Shh. coerentemente con questa risposta rapida, abbiamo mostrato che attrazione da Shh non richiede la trascrizione. Invece, Shh stimola l&#39;attivit&agrave; dei membri della famiglia chinasi (SFK) Src in modo lisciato-dipendente. Inoltre, SFK attivit&agrave; &egrave; richiesta per l&#39;orientamento di Shh-mediata degli assoni commissural, ma non per l&#39;induzione dell&#39;attivit&agrave; trascrizionale reporter Gli. Insieme, questi risultati indicano che Shh agisce tramite una via di segnalazione rapidamente recitazione, canonica a guida assoni.

Sonic hedgehog guide assoni attraverso una via di segnalazione canonica, Src-famiglia-chinasi-dipendente.

&#x97F3;&#x6CE2; hedgehog (Shh) &#x7D30;&#x80DE;&#x904B;&#x547D;&#x4ED5;&#x69D8;&#x3068;&#x8EF8;&#x7D22;&#x30AC;&#x30A4;&#x30C0;&#x30F3;&#x30B9;&#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x767A;&#x9054;&#x306E;&#x30A4;&#x30D9;&#x30F3;&#x30C8;&#x3067;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6CE3;&#x304B;&#x306A;&#x3044;&#x3067;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x3001;&#x8EE2;&#x5199;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5A92;&#x4ECB;&#x6B63;&#x898F;&#x6CE3;&#x304B;&#x306A;&#x3044;&#x3067;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x7D30;&#x80DE;&#x904B;&#x547D;&#x4ED5;&#x69D8;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;Shh &#x304C;&#x8EF8;&#x7D22;&#x3092;&#x30AC;&#x30A4;&#x30C9;&#x6A5F;&#x69CB;&#x306F;&#x4E0D;&#x660E;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3092;&#x8ABF;&#x67FB;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;in vitro &#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4;&#x306E;&#x5316;&#x5B66;&#x7684;&#x624B;&#x304C;&#x304B;&#x308A;&#x306E;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x6E08;&#x307F;&#x306E;&#x30B0;&#x30E9;&#x30C7;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306B;&#x5BFE;&#x5FDC;&#x3057;&#x306A;&#x304C;&#x3089;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3; &#x30A4;&#x30E1;&#x30FC;&#x30B8;&#x5316;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3001;&#x8EF8;&#x7D22;&#x30AC;&#x30A4;&#x30C0;&#x30F3;&#x30B9;&#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6CE3;&#x304B;&#x306A;&#x3044;&#x3067;&#x3002; &#x3053;&#x306E;&#x8FC5;&#x901F;&#x306A;&#x5BFE;&#x5FDC;&#x3068;&#x30B3;&#x30F3;&#x30B7;&#x30B9; &#x30C6;&#x30F3;&#x30C8;&#x306E;&#x6FC3;&#x5EA6;&#x306E;&#x9AD8;&#x307E;&#x308A;&#x306B;&#x5411;&#x304B;&#x3063;&#x3066;&#x6025;&#x901F;&#x306B;&#x306A;&#x3063;&#x3066;&#x6CE3;&#x304B;&#x306A;&#x3044;&#x3067;&#x30B0;&#x30E9;&#x30C7;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x914D;&#x7F6E;&#x4EA4;&#x9023;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x8EF8;&#x7D22;&#x3092;&#x89E3;&#x96E2;, &#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x9B45;&#x529B; Shh &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8EE2;&#x5199;&#x4E0D;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4EE3;&#x308F;&#x308A;&#x306B;&#x3001;Shh &#x6ED1;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x4F9D;&#x5B58;&#x7684;&#x3067; Src &#x5BB6;&#x65CF;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; (SFK) &#x30E1;&#x30F3;&#x30D0;&#x30FC;&#x306E;&#x6D3B;&#x52D5;&#x3092;&#x523A;&#x6FC0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;SFK &#x6D3B;&#x6027;&#x306F; Shh &#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x6307;&#x5C0E;&#x4EA4;&#x9023;&#x795E;&#x7D4C;&#x8EF8;&#x7D22;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3001;Gli &#x8EE2;&#x5199;&#x30EC;&#x30DD;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x8A98;&#x5C0E;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;Shh &#x8EF8;&#x7D22;&#x3092;&#x5C0E;&#x304F;&#x305F;&#x3081;&#x3001;&#x6025;&#x901F;&#x306B;&#x6F14;&#x6280;&#x3001;&#x30AB;&#x30CE;&#x30CB;&#x30AB;&#x30EB; &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30BD;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF; &#x30FB; &#x30D8;&#x30C3;&#x30B8;&#x30DB;&#x30C3;&#x30B0; &#x30AB;&#x30CE;&#x30CB;&#x30AB;&#x30EB;&#x3001;Src &#x5BB6;&#x65CF;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x8EF8;&#x7D22;&#x3092;&#x30AC;&#x30A4;&#x30C9;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC18C;&#xB2C9; &#xB354; &#xD5E4;&#xC9C0;&#xD638;&#xADF8; (Shh) &#xC140; &#xC6B4;&#xBA85; &#xC0AC;&#xC591; &#xBC0F; &#xCD95; &#xC0AD; &#xC9C0;&#xCE68; &#xB4F1; &#xBC1C;&#xB2EC; &#xC774;&#xBCA4;&#xD2B8;&#xC5D0; &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC778; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xC26C;&#xC774; &#xC787; &#xC815;&#xC2DD; &#xC26C; &#xC2E0;&#xD638;, &#xD544; &#xC0AC; &#xD558; &#xC5EC; &#xC911;&#xC7AC;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC138;&#xD3EC; &#xC6B4;&#xBA85; &#xC0AC;&#xC591;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;,&#xB294; &#xC26C;&#xC774; &#xC787; &#xAC00;&#xC774;&#xB4DC; axons &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xC54C; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD654;&#xD559; &#xD050;&#xC758; &#xC815;&#xC758; &#xADF8;&#xB77C;&#xB370;&#xC774;&#xC158;&#xC5D0; &#xC751;&#xB2F5; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xBA87; &#xAD70;&#xB370; &#xC218; &#xCD95; &#xC0AD; &#xC9C0;&#xB3C4; &#xB300; &#xD55C; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678; &#xBD84;&#xC11D; &#xACB0;&#xACFC; &#xAC1C;&#xBC1C;. &#xCD95; &#xC0AD;&#xC758; &#xD574;&#xB9AC; &#xC26C;.&#xC774; &#xC2E0;&#xC18D;&#xD55C; &#xC751;&#xB2F5;&#xACFC; &#xC77C;&#xCE58;&#xC758; &#xB18D;&#xB3C4; &#xC99D;&#xAC00; &#xD5A5;&#xD574; &#xBE60;&#xB974;&#xAC8C; &#xC124;&#xC815; &#xB418;&#xC5B4; &#xC26C; &#xADF8;&#xB77C;&#xB370;&#xC774;&#xC158;&#xC5D0; &#xBC30;&#xCE58; commissural &#xB274;&#xB7F0;, &#xC0B4;&#xD3B4;&#xBCF8; &#xB9E4;&#xB825; &#xC26C;&#xC774; &#xC787; &#xD558; &#xC5EC; &#xC804;&#xC0AC;&#xB97C; &#xD544;&#xC694; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB300;&#xC2E0;, &#xC26C; Smoothened &#xC885;&#xC18D; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC73C;&#xB85C; Src &#xAC00;&#xC871; &#xD0A4; (SFK) &#xD68C;&#xC6D0;&#xC758; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xC790;&#xADF9;. &#xB610;&#xD55C;, SFK &#xD65C;&#xB3D9;&#xC740; commissural axons&#xC758; &#xC9C0;&#xB3C4; &#xD558;&#xC5D0; &#xC26C;&#xC774; &#xC787;-&#xC911;&#xC7AC; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; Gli transcriptional &#xAE30;&#xC790; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xC720;&#xB3C4; &#xB300; &#xD55C; &#xD544;&#xC694; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD568;&#xAED8;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; &#xC26C; axons &#xAC00;&#xC774;&#xB4DC;&#xB97C; &#xC2E0;&#xC18D; &#xD558; &#xAC8C; &#xD589;&#xB3D9;, &#xBE44;&#xC815;&#xADDC; &#xC2E0;&#xD638; &#xD1B5;&#xB85C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC18C;&#xB2C9; &#xD5E4; &#xC9C0; &#xD638; &#xADF8; &#xCD95; &#xC0AD; &#xBE44;&#xC815;&#xADDC;, Src &#xAC00;&#xC871; &#xD0A4; &#xC885;&#xC18D; &#xC2E0;&#xD638; &#xD1B5;&#xB85C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC548;&#xB0B4;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Sonic hedgehog (Shh) juega un papel esencial en desarrollo eventos como gu&iacute;a de especificaci&oacute;n y ax&oacute;n de destino celular. SHH induce especificaci&oacute;n de destino de la c&eacute;lula a trav&eacute;s de Shh can&oacute;nica de se&ntilde;alizaci&oacute;n, mediada por transcripci&oacute;n. Sin embargo, se desconoce el mecanismo por el cual Shh Gu&iacute;a de axones. Para estudiar esto, hemos desarrollado un ensayo in vitro para la orientaci&oacute;n del ax&oacute;n, en el cual las neuronas pueden ser reflejadas al responder a un gradiente definido de una se&ntilde;al qu&iacute;mica. Disociaron de axones de las neuronas commissural en un gradiente de Shh que se volvi&oacute; r&aacute;pidamente hacia el aumento de las concentraciones de Shh. en concordancia con esta respuesta r&aacute;pida, demostramos que atracci&oacute;n por Shh no requiere transcripci&oacute;n. En cambio, Shh estimula la actividad de los miembros de familia quinasa (SFK) de fuente en una forma dependiente de alisado. Por otra parte, SFK actividad es mediada por Shh Gu&iacute;a de axones commissural, pero no para la inducci&oacute;n de la actividad transcripcional de reportero de Gli. Juntos, estos resultados indican que Shh act&uacute;a a trav&eacute;s de una v&iacute;a de se&ntilde;alizaci&oacute;n noncanonical, actuando r&aacute;pidamente para gu&iacute;a de axones.

Sonic hedgehog gu&iacute;as axones a trav&eacute;s de una v&iacute;a de se&ntilde;alizaci&oacute;n noncanonical, Src-familia-cinasa dependiente.

&#x955C;&#x50CF;&#x52A8;&#x4F5C;&#xFF0C;&#x975E;&#x81EA;&#x613F;&#x7684;&#x5BF9;&#x4FA7;&#x8FD0;&#x52A8;&#x955C;&#x50CF;&#x81EA;&#x613F;&#x7684;&#x5E76;&#x4E14;&#x901A;&#x5E38;&#x5728;&#x4E2D;&#x7EBF;&#x8FC7;&#x5883;&#x53D1;&#x5C55;&#x4E2D;&#x56FD;&#x5BB6;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x7684;&#x7F3A;&#x9677;&#x4E0E;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7814;&#x7A76;&#x4E86;&#x4E24;&#x4E2A;&#x5927;&#x5BB6;&#x65CF;&#xFF0C;&#x4E00;&#x4E2A;&#x52A0;&#x62FF;&#x5927;&#x6CD5;&#x8BED;&#x548C;&#x4E00;&#x4E2A;&#x4F0A;&#x6717;&#xFF0C;&#x5B64;&#x7ACB;&#x7684;&#x5148;&#x5929;&#x6027;&#x955C;&#x50CF;&#x8FD0;&#x52A8;&#x7EE7;&#x627F;&#x4E0B;&#x6765;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x5E38;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x663E;&#x6027;&#x7279;&#x5F81;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x53D7;&#x5F71;&#x54CD;&#x7684;&#x4E2A;&#x4EBA;&#x5728; DCC &#xFF08;&#x5DF2;&#x5220;&#x9664;&#x5728;&#x7ED3;&#x76F4;&#x80A0;&#x764C;&#x7EC4;&#x7EC7;&#xFF09;&#xFF0C;&#x5C06;&#x7F16;&#x7801;&#x4E3A; netrin-1&#xFF0C;&#x5E2E;&#x52A9;&#x6307;&#x5BFC;&#x8DE8;&#x4E2D;&#x7EBF;&#x7684;&#x8F74;&#x7A81;&#x751F;&#x957F;&#x6577;&#x86CB;&#x767D;&#x53D7;&#x4F53;&#x7684;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53; 18q21.2 &#x57FA;&#x56E0;&#x8FDB;&#x884C;&#x622A;&#x65AD;&#x86CB;&#x767D;&#x7A81;&#x53D8;&#x3002;&#x4ECE;&#x52A0;&#x62FF;&#x5927;&#x6CD5;&#x8BED;&#x5BB6;&#x5EAD; DCC &#x86CB;&#x767D;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x5206;&#x6790;&#x63ED;&#x793A; netrin 1 &#x7ED1;&#x5B9A;&#x4E2D;&#x7684;&#x7F3A;&#x9677;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;DCC &#x5728;&#x504F;&#x4FA7;&#x5316;&#x7814;&#x7A76;&#x4EBA;&#x4F53;&#x7684;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x5177;&#x6709;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

DCC &#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x5BFC;&#x81F4;&#x5148;&#x5929;&#x6027;&#x955C;&#x50CF;&#x52A8;&#x4F5C;&#x3002;

Mirror movements are involuntary contralateral movements that mirror voluntary ones and are often associated with defects in midline crossing of the developing central nervous system. We studied two large families, one French Canadian and one Iranian, in which isolated congenital mirror movements were inherited as an autosomal dominant trait. We found that affected individuals carried protein-truncating mutations in DCC (deleted in colorectal carcinoma), a gene on chromosome 18q21.2 that encodes a receptor for netrin-1, a diffusible protein that helps guide axon growth across the midline. Functional analysis of the mutant DCC protein from the French Canadian family revealed a defect in netrin-1 binding. Thus, DCC has an important role in lateralization of the human nervous system.

Mutations in DCC cause congenital mirror movements.

Des mouvements en miroir sont des mouvements involontaires du controlat&#xE9;raux qui refl&#xE8;tent celles volontaires et sont souvent associ&#xE9;es &#xE0; des d&#xE9;fauts de la ligne m&#xE9;diane de passage du syst&#xE8;me nerveux central en d&#xE9;veloppement. Nous avons &#xE9;tudi&#xE9; deux grandes familles, une canadienne-fran&#xE7;aise et un Iranien, dans lequel isol&#xE9;es des mouvements en miroir cong&#xE9;nitales ont &#xE9;t&#xE9; transmis selon un mode autosomique dominant. Nous avons constat&#xE9; que les personnes touch&#xE9;es effectu&#xE9;es prot&#xE9;ines tronquer des mutations dans DCC (Deleted in colorectal cancer), un g&#xE8;ne sur le chromosome 18q21.2 qui code pour un r&#xE9;cepteur pour la n&#xE9;trine-1, une prot&#xE9;ine diffusible qui contribue &#xE0; orienter la croissance axonale dans la ligne m&#xE9;diane. L&#x26;#39;analyse fonctionnelle de la prot&#xE9;ine DCC mutant de la famille canadienne-fran&#xE7;aise a r&#xE9;v&#xE9;l&#xE9; un d&#xE9;faut de la n&#xE9;trine-1 contraignant. Ainsi, CDC a un r&#xF4;le important dans la lat&#xE9;ralisation du syst&#xE8;me nerveux humain.

Des mutations dans DCC Parce que des mouvements en miroir cong&#xE9;nitales

Spiegel-Bewegungen sind unfreiwillige kontralaterale Bewegungen, die freiwillige diejenigen zu spiegeln und sind oft verbunden mit defekten Mittellinie &Uuml;berquerung der entwickelnden zentralen Nervensystems. Wir studierten zwei gro&szlig;e Familien, ein franz&ouml;sisch-kanadischer und eine iranische, in denen isolierte kongenitale Spiegel Bewegungen, autosomal-dominant vererbt geerbt wurden. Wir fanden, dass die betroffenen Protein-Abschneiden Mutationen in DCC (gel&ouml;schte in kolorektales Karzinom), ein Gen auf Chromosom 18q21.2, die einen Rezeptor f&uuml;r Netrin-1, ein diffusible Protein kodiert durchgef&uuml;hrt, dass hilft Axon Wachstum &uuml;ber der Mittellinie Wegweiser. Funktionsanalyse von den Mutanten DCC Protein aus der Familie der frankokanadische ergab einen Defekt im Netrin-1 Bindung. DCC hat somit eine wichtige Rolle in Lateralisations des menschlichen Nervensystems.

Mutationen im DCC f&uuml;hren angeborene Spiegel Bewegungen.

Movimenti a specchio sono movimenti involontari controlaterale che rispecchiano quelle volontarie e sono spesso associate a difetti di attraversamento della linea mediana di sviluppo del sistema nervoso centrale. Abbiamo studiato due grandi famiglie, uno francese canadese e un iraniano, in cui movimenti a specchio congenita isolata erano ereditati come tratto autosomico dominante. Abbiamo trovato che gli individui affetti portato mutazioni troncamento di proteina in DCC (soppresso nel carcinoma del colon-retto), un gene sul cromosoma 18q21.2 che codifica per un recettore per la netrina-1, una proteina diffusibile che aiuta a guida assone crescita attraverso la linea mediana. Analisi funzionale del mutante della proteina DCC dalla famiglia del Canada francese ha rivelato un difetto nell&#39;associazione netrina-1. Cos&igrave;, DCC ha un ruolo importante nella lateralizzazione del sistema nervoso umano.

Mutazioni in DCC causano movimenti a specchio congenita.

&#x30DF;&#x30E9;&#x30FC;&#x306E;&#x52D5;&#x304D;&#x306F;&#x3001;&#x81EA;&#x4E3B;&#x7684;&#x306A;&#x3082;&#x306E;&#x3092;&#x53CD;&#x6620;&#x3057;&#x3001;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x5834;&#x5408;&#x3001;&#x767A;&#x9054;&#x4E2D;&#x306E;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7D4C;&#x7CFB;&#x306E;&#x4EA4;&#x5DEE;&#x6B63;&#x4E2D;&#x7DDA;&#x306E;&#x6B20;&#x9665;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x968F;&#x610F;&#x53CD;&#x5BFE;&#x904B;&#x52D5;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;2&#x3064;&#x200B;&#x200B;&#x306E;&#x5927;&#x5BB6;&#x65CF;&#x3001;1&#x30D5;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x7CFB;&#x30AB;&#x30CA;&#x30C0;&#x4EBA;&#x3068;&#x9694;&#x96E2;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x5148;&#x5929;&#x6027;&#x306E;&#x30DF;&#x30E9;&#x30FC;&#x306E;&#x52D5;&#x304D;&#x306F;&#x5E38;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x512A;&#x6027;&#x5F62;&#x8CEA;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x907A;&#x4F1D;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3001;&#x30A4;&#x30E9;&#x30F3;&#x306E;&#x3082;&#x306E;&#x3092;&#x5B66;&#x3073;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x308B;&#x500B;&#x4EBA;&#x306F;&#x3001;DCC&#xFF08;&#x7D50;&#x8178;&#x76F4;&#x8178;&#x764C;&#x3067;&#x306F;&#x524A;&#x9664;&#xFF09;&#x3001;&#x30CD;&#x30C8;&#x30EA;&#x30F3;-1&#x306E;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3001;&#x6B63;&#x4E2D;&#x7DDA;&#x3092;&#x8D8A;&#x3048;&#x30AC;&#x30A4;&#x30C9;&#x8EF8;&#x7D22;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x3092;&#x52A9;&#x3051;&#x308B;&#x62E1;&#x6563;&#x6027;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3092;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x3059;&#x308B;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;18q21.2&#x4E0A;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5207;&#x308A;&#x6368;&#x3066;&#x308B;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x904B;&#x3093;&#x3060;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x308F;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x30D5;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x7CFB;&#x30AB;&#x30CA;&#x30C0;&#x4EBA;&#x306E;&#x5BB6;&#x65CF;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;DCC&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x89E3;&#x6790;&#x306F;&#x3001;&#x30CD;&#x30C8;&#x30EA;&#x30F3;-1&#x306E;&#x7D50;&#x5408;&#x306E;&#x6B20;&#x9665;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;DCC&#x306F;&#x3001;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x7CFB;&#x306E;&#x5B9A;&#x4F4D;&#x306B;&#x304A;&#x3044;&#x3066;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

DCC&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x306F;&#x5148;&#x5929;&#x6027;&#x30DF;&#x30E9;&#x30FC;&#x904B;&#x52D5;&#x306E;&#x539F;&#x56E0;

&#xBBF8;&#xB7EC; &#xC6C0;&#xC9C1;&#xC784;&#xC740; &#xBB34;&#xC758;&#xC2DD;&#xC801;&#xC778; contralateral &#xC6C0;&#xC9C1;&#xC784;&#xC744; &#xC790;&#xBC1C;&#xC801;&#xC778; &#xAC83;&#xC744; &#xAC70;&#xC6B8;&#xC744; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xC911;&#xCD94;&#xC758; &#xC911;&#xAC04; &#xC120; &#xAD50;&#xCC28;&#xC810;&#xC5D0; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xACBD;&#xC6B0;&#xAC00; &#xB9CE;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB450; &#xAC1C;&#xC758; &#xD070; &#xAC00;&#xC871;, &#xD55C; &#xD504;&#xB791;&#xC2A4; &#xCE90;&#xB098;&#xB2E4;&#xC640; &#xACA9;&#xB9AC; &#xB41C; &#xC120; &#xCC9C; &#xC131; &#xBBF8;&#xB7EC; &#xC6C0;&#xC9C1;&#xC784; autosomal &#xC9C0;&#xBC30;&#xC801;&#xC778; &#xD2B9;&#xC9D5;&#xC73C;&#xB85C; &#xC0C1;&#xC18D; &#xB41C; &#xD55C; &#xC774;&#xB780; &#xACF5;&#xBD80;. &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBC1B;&#xB294; &#xAC1C;&#xC778; DCC (&#xC0AD;&#xC81C;&#xC5D0; &#xB300; &#xC7A5; &#xC554;), &#xB3C4;&#xC6C0;&#xC774; &#xC911;&#xAC04; &#xC120; &#xAC78;&#xCCD0; &#xCD95; &#xC0AD; &#xC131;&#xC7A5;&#xC744; &#xC548;&#xB0B4; &#xD558;&#xB294; diffusible &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; netrin 1 &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xB97C; &#xC778;&#xCF54;&#xB529;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; 18q21.2&#xC5D0; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC744; &#xC798;&#xB77C;&#xB0B4;&#xB294; &#xC2E4;&#xC2DC;&#xB97C; &#xCC3E;&#xC558;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xD504;&#xB791;&#xC2A4; &#xCE90;&#xB098;&#xB2E4; &#xAC00;&#xC815;&#xC5D0;&#xC11C; DCC &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xAE30;&#xB2A5; &#xBD84;&#xC11D; netrin 1 &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xACB0;&#xD568;&#xC744; &#xACF5;&#xAC1C; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, DCC lateralization &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC2E0; &#xACBD;&#xACC4;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD558;&#xACE0;&#xC788;&#xB2E4;.

DCC&#xC758; &#xBCC0;&#xC774; &#xC6D0;&#xC778;&#xC774; &#xC120; &#xCC9C; &#xC131; &#xBBF8;&#xB7EC; &#xC6C0;&#xC9C1;&#xC784;.

Los movimientos de espejo son movimientos involuntarios contralaterales que reflejan los voluntarios ya menudo se asocian con defectos en la l&#xED;nea media de cruce del desarrollo del sistema nervioso central. Se estudiaron dos familias grandes, un franco-canadiense e iran&#xED;, en la que los movimientos aislados espejo cong&#xE9;nitas se hereda como un rasgo autos&#xF3;mico dominante uno. Se encontr&#xF3; que las personas afectadas lleva a truncar la prote&#xED;na de mutaciones en el DCC (eliminado en carcinoma colorrectal), un gen en el cromosoma 18q21.2, que codifica un receptor para netrina-1, una prote&#xED;na difusible que ayuda a guiar el crecimiento axonal a trav&#xE9;s de la l&#xED;nea media. El an&#xE1;lisis funcional de la prote&#xED;na DCC mutante de la familia canadiense franc&#xE9;s revel&#xF3; un defecto en netrina-1 uni&#xF3;n. As&#xED;, DCC tiene un papel importante en la lateralizaci&#xF3;n del sistema nervioso humano.

Las mutaciones en el DCC causar movimientos cong&#xE9;nitos del espejo

&#x523A;&#x732C; (Hh) &#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x8C03;&#x8282;&#x91CD;&#x8981;&#x53D1;&#x5C55;&#x8FDB;&#x7A0B;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x548C;&#x5206;&#x5316;&#x3002;&#x5C3D;&#x7BA1; Patched &#x5145;&#x5F53; Hh &#x4E3B;&#x8981;&#x53D7;&#x4F53;&#x5728;&#x679C;&#x8747;&#x4E2D;&#xFF0C;Hh &#x4FE1;&#x53F7;&#x7EDD;&#x5BF9;&#x9700;&#x8981;&#x989D;&#x5916;&#x7684; Hh-&#x7ED3;&#x5408;&#x86CB;&#x767D; Ihog &#x548C; Boi&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x610F;&#x5916;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5C0F;&#x8111;&#x9897;&#x7C92; (CGNPs) &#x7F3A;&#x4E4F;&#x4E2D;&#x884C;&#x548C; Cdon&#xFF0C;&#x810A;&#x690E;&#x52A8;&#x7269; orthologs Ihog &#x548C;&#x8C03;&#x67E5;&#x59D4;&#x5458;&#x4F1A;&#xFF0C;&#x4ECD;&#x6269;&#x6563; Hh &#x54CD;&#x5E94;&#x3002;&#x8FD9;&#x662F;&#x56E0;&#x4E3A;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x7F3A;&#x5E2D;&#xFF0C;Gas1&#xFF0C;&#x4E0D;&#x5B58;&#x5728;&#x5728;&#x679C;&#x8747;&#xFF0C;Hh-&#x7ED3;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x4ECB;&#x5BFC; Hh &#x4FE1;&#x53F7;&#x3002;&#x59CB;&#x7EC8;&#x5982;&#x4E00;&#xFF0C;&#x53EA;&#x6709; CGNPs &#x7F3A;&#x4E4F;&#x6240;&#x6709;&#x4E09;&#x4E2A;&#x5206;&#x5B50;-&#x4E2D;&#x94F6;&#x3001; Cdon &#x548C; Gas1 &#x62E5;&#x6709;&#x5B8C;&#x5168;&#x4E27;&#x5931;&#x4F9D;&#x8D56; Hh &#x7684;&#x6269;&#x6563;&#x3002;&#x4EE5;&#x76F8;&#x8F85;&#x76F8;&#x6210;&#x7684;&#x65B9;&#x5F0F;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x7ED1;&#x5B9A; Patched1 &#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x4E2D;&#x94F6;&#x3001; Cdon &#x6216; Gas1 &#x7A81;&#x53D8;&#x7684; Hh &#x914D;&#x4E0D;&#x80FD;&#x6FC0;&#x6D3B; Hh &#x4FE1;&#x53F7;&#x3002;&#x5728;&#x4E00;&#x8D77;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x6F14;&#x793A;&#x7EDD;&#x5BF9;&#x8981;&#x6C42;&#x4E2D;&#x94F6;&#x3001; Cdon&#xFF0C;&#x548C; Gas1 &#x5728; Hh &#x4FE1;&#x53F7;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x63ED;&#x793A;&#x4E86;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x8981;&#x6C42;&#xFF0C;&#x4E3A;&#x914D;&#x4F53;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x7EC4;&#x4EF6;&#x533A;&#x5206;&#x7684;&#x810A;&#x690E;&#x52A8;&#x7269;&#x548C;&#x65E0;&#x810A;&#x690E;&#x52A8;&#x7269;&#x7684; Hh &#x53D7;&#x4F53;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x3002;

&#x4E2D;&#x884C;&#x548C; Gas1 &#x6BCF;&#x5F62;&#x6210;&#x4E0E; Ptch1 &#x4E0D;&#x540C; Shh &#x53D7;&#x4F53;&#x914D;&#x5408;&#x7269;&#x548C;&#x6240;&#x9700;&#x7684; Shh &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x3002;

Hedgehog (Hh) proteins regulate important developmental processes, including cell proliferation and differentiation. Although Patched acts as the main Hh receptor in Drosophila, Hh signaling absolutely requires the additional Hh-binding proteins Ihog and Boi. Here we show that, unexpectedly, cerebellar granule neuron progenitors (CGNPs) lacking Boc and Cdon, the vertebrate orthologs of Ihog and Boi, still proliferate in response to Hh. This is because in their absence, Gas1, an Hh-binding protein not present in Drosophila, mediates Hh signaling. Consistently, only CGNPs lacking all three molecules-Boc, Cdon, and Gas1-have a complete loss of Hh-dependent proliferation. In a complementary manner, we find that a mutated Hh ligand that binds Patched1 but not Boc, Cdon, or Gas1 cannot activate Hh signaling. Together, this demonstrates an absolute requirement for Boc, Cdon, and Gas1 in Hh signaling and reveals a distinct requirement for ligand-binding components that distinguishes the vertebrate and invertebrate Hh receptor systems.

Boc and Gas1 each form distinct Shh receptor complexes with Ptch1 and are required for Shh-mediated cell proliferation.

Prot&eacute;ines Hedgehog (Hh) r&eacute;gulent les processus de d&eacute;veloppement importants, y compris la diff&eacute;renciation et la prolif&eacute;ration cellulaire. Bien que Patched agit comme le principal r&eacute;cepteur Hh chez la drosophile, la signalisation de Hh n&eacute;cessite absolument les prot&eacute;ines liant le Hh suppl&eacute;mentaires Ihog et Boi. Ici, nous montrons que, contre toute attente, prog&eacute;niteurs de neurone microglies (CGNPs) manque de Boc et Cdon, les vert&eacute;br&eacute;s orthologues de Ihog et Boi, toujours prolif&egrave;rent en r&eacute;ponse &agrave; Hh. C&#39;est parce qu&#39;en leur absence, gaz1, une prot&eacute;ine de liaison Hh absente chez la drosophile, intervient dans la signalisation de Hh. R&eacute;guli&egrave;rement, seulement CGNPs manquent tous les trois mol&eacute;cules-Boc et Cdon gaz1-ont une perte compl&egrave;te de la prolif&eacute;ration de Hh-d&eacute;pendante. De mani&egrave;re compl&eacute;mentaire, nous constatons qu&#39;un ligand Hh mut&eacute; qui lie Patched1 mais pas Boc, Cdon ou gaz1 ne peut pas activer la signalisation de Hh. Ensemble, cela d&eacute;montre une exigence absolue pour Boc Cdon et gaz1 dans la signalisation de Hh et r&eacute;v&egrave;le une exigence distincte pour les composants de liaison du ligand qui distingue les syst&egrave;mes de r&eacute;cepteurs Hh vert&eacute;br&eacute;s et invert&eacute;br&eacute;s.

BOC et gaz1 chacun forment des complexes de r&eacute;cepteurs de Shh distinctes avec Ptch1 et sont n&eacute;cessaires &agrave; la prolif&eacute;ration cellulaire Shh.

Igel (Hh) Proteine regulieren wichtige Entwicklungsprozesse, einschlie&szlig;lich der Zellproliferation und Differenzierung. Obwohl flickte als den wichtigsten Hh-Rezeptor in Drosophila dient, erfordert Hh Signalisierung absolut die zus&auml;tzliche Hh-bindene Proteine Ihog und Boi. Hier zeigen wir, dass vermehren unerwartet, zerebell&auml;re Untermodul Neuron Vorl&auml;uferzellen (CGNPs) fehlende Boc und Cdon, die Vertebraten Orthologen Ihog und Boi, noch als Reaktion auf Hh. Dies ist, weil in Ermangelung Hh Signalisierung Gas1, ein Hh-verbindliches Protein nicht vorhanden in Drosophila, vermittelt. Konsequent, nur CGNPs fehlen alle drei Molek&uuml;le-Boc, Cdon und Gas1-haben ein vollst&auml;ndiger Verlust der Hh-abh&auml;ngige Verbreitung. In komplement&auml;rer Weise finden wir, dass ein mutierter Hh-Ligand, die Patched1 aber nicht Boc, Cdon oder Gas1 bindet Hh Signalisierung nicht aktivieren kann. Zusammen, das demonstriert eine unbedingte Voraussetzung f&uuml;r Boc, Cdon und Gas1 in Hh Signalisierung und zeigt unterschiedliche Basis f&uuml;r Ligand-Bindung-Komponenten, die die Vertebraten und Wirbellosen Hh-Rezeptor-Systemen unterscheidet.

BOC und Gas1 bilden jeweils unterschiedliche Shh-Rezeptor-Komplexe mit Ptch1 f&uuml;r Shh-vermittelte Zellproliferation erforderlich sind

Le proteine Hedgehog (Hh) regolano importanti processi di sviluppo, tra cui la differenziazione e la proliferazione cellulare. Sebbene patch agisce come il principale recettore di Hh in drosofila, Hh segnalazione assolutamente richiede l&#39;ulteriore Hh-binding proteins Ihog e Boi. Qui vi mostriamo che, inaspettatamente, progenitori del neurone di granello cerebellare (CGNPs) mancanza di Boc e Cdon, i vertebrati orthologs Ihog e Boi, ancora proliferano in risposta a Hh. Questo &egrave; perch&eacute; in loro assenza, Gas1, una Hh-proteina non &egrave; presente in drosofila, da intermediario Hh di segnalazione. Coerentemente, solo CGNPs mancano tutte e tre le molecole-Boc, Cdon e Gas1-avere una perdita completa della proliferazione di Hh-dipendente. In maniera complementare, troviamo che un ligando Hh mutato che lega Patched1 ma non Boc, Cdon o Gas1 non pu&ograve; attivare la segnalazione Hh. Insieme, questo dimostra un requisito assoluto per Boc, Cdon e Gas1 nella segnalazione di Hh e rivela un requisito distinto per componenti ligand-legantesi che contraddistingue i sistemi di recettori Hh vertebrati e invertebrati.

BOC e Gas1 ciascuno formare distinte Shh recettore complessi con Ptch1 e sono necessari per la proliferazione cellulare Shh-mediata.

&#x30CF;&#x30EA;&#x30CD;&#x30BA;&#x30DF; &#xFF08;Hh&#xFF09; &#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x7D30;&#x80DE;&#x5897;&#x6B96;&#x3084;&#x5206;&#x5316;&#x306A;&#x3069;&#x3001;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x767A;&#x9054;&#x904E;&#x7A0B;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30D1;&#x30C3;&#x30C1;&#x9069;&#x7528;&#x30B7;&#x30E7;&#x30A6;&#x30B8;&#x30E7;&#x30A6;&#x30D0;&#x30A8;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E; Hh &#x306E;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;Hh &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x3068;&#x8FFD;&#x52A0;&#x306E; Hh &#x7D50;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA; Ihog &#x3068; Boi &#x304C;&#x7D76;&#x5BFE;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x3001;&#x8868;&#x793A;&#x304C;&#x7A81;&#x7136;&#x3001;Boc &#x3068; Cdon&#x3001;Ihog &#x3068; Boi&#x3001;&#x810A;&#x690E;&#x52D5;&#x7269;&#x306E;&#x30AA;&#x30EB;&#x30BD;&#x30ED;&#x30B0;&#x6B20;&#x3051;&#x3066;&#x5C0F;&#x8133;&#x9846;&#x7C92;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE; (CGNPs) &#x307E;&#x3060; Hh &#x3078;&#x306E;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3067;&#x5897;&#x6B96;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x3001;&#x5F7C;&#x3089;&#x306E;&#x4E0D;&#x5728;&#x3067;&#x3001;Hh &#x7D50;&#x5408;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x30B7;&#x30E7;&#x30A6;&#x30B8;&#x30E7;&#x30A6;&#x30D0;&#x30A8;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x5B58;&#x5728;&#x3057;&#x306A;&#x3044; Gas1 Hh &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x4E00;&#x8CAB;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x306E;&#x307F; 3 &#x3064;&#x306E;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x3092;&#x6B20;&#x3044;&#x3066; CGNPs-Boc&#x3001;Cdon&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073; Gas1 Hh &#x4F9D;&#x5B58;&#x5897;&#x6B96;&#x306E;&#x5B8C;&#x5168;&#x306A;&#x640D;&#x5931;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x88DC;&#x5B8C;&#x7684;&#x306A;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3067;&#x306F;&#x3001;Patched1 &#x304C;&#x306A;&#x3044; Boc&#x3001;Cdon&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F; Gas1 &#x3092;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x3059;&#x308B;&#x5909;&#x7570;&#x306E; Hh &#x914D;&#x4F4D;&#x5B50;&#x306F;&#x3001;Hh &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3092;&#x4F5C;&#x52D5;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306F;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3092;&#x898B;&#x3064;&#x3051;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x306F; Hh &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306B; Boc&#x3001;Cdon&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073; Gas1 &#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x7D76;&#x5BFE;&#x8981;&#x4EF6;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3001;&#x810A;&#x690E;&#x52D5;&#x7269;&#x3068;&#x7121;&#x810A;&#x690E;&#x52D5;&#x7269;&#x306E; Hh &#x53D7;&#x5BB9;&#x7CFB;&#x3068;&#x533A;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x7D50;&#x5408;&#x30B3;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30CD;&#x30F3;&#x30C8;&#x306E;&#x500B;&#x5225;&#x8981;&#x4EF6;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x5404; Ptch1 &#x3068;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x6CE3;&#x304B;&#x306A;&#x3044;&#x3067;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x932F;&#x4F53;&#x5F62;&#x6210;&#x3057;&#x3001;Shh &#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x7D30;&#x80DE;&#x5897;&#x6B96;&#x306F; Boc &#x3068; Gas1&#x3002;

&#xACE0;&#xC2B4;&#xB3C4;&#xCE58; (Hh) &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC138;&#xD3EC; &#xC99D;&#xC2DD; &#xBC0F; &#xBD84;&#xD654;&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC5EC; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xBC1C;&#xB2EC; &#xACFC;&#xC815;&#xC744; &#xC870;&#xC808;. &#xAE30; &#xC6CC; &#xC9C4; &#xCD08;&#xD30C;&#xB9AC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC8FC;&#xC694; Hh &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744;, &#xBE44;&#xB85D; Hh &#xC2E0;&#xD638; &#xC808;&#xB300;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; Ihog&#xC640; Boi &#xCD94;&#xAC00; Hh &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC744; &#xC694;&#xAD6C; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC8FC;&#xB294; &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC608;&#xAE30;&#xCE58; &#xC54A;&#xAC8C;, Boc&#xC640; Cdon, Ihog &#xBC0F; Boi, &#xCC99;&#xCD94; orthologs &#xC18C; &#xB1CC;&#xACFC; &#xB9BD; &#xC2E0;&#xACBD; progenitors (CGNPs) &#xC5EC;&#xC804;&#xD788; &#xD655;&#xC0B0; Hh&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5;. &#xC774;&#xAC83;&#xC740; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xBD80;&#xC7AC; Gas1, &#xCD08;&#xD30C;&#xB9AC;&#xC5D0; &#xC5C6;&#xB294; Hh &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; Hh &#xC2E0;&#xD638;&#xB97C; &#xC911;&#xC7AC; &#xD558;&#xAE30; &#xB54C;&#xBB38; &#xC5D0;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC77C;&#xAD00; &#xB418; &#xAC8C;, &#xB2E8;&#xC9C0; CGNPs &#xBAA8;&#xB4E0; &#xC138; &#xBD84;&#xC790; &#xBD80;&#xC871;-Boc, Cdon, &#xBC0F; Gas1&#xAC00;&#xC9C0;&#xACE0; Hh &#xC885;&#xC18D; &#xD655;&#xC0B0;&#xC758; &#xC644;&#xC804; &#xD55C; &#xC190;&#xC2E4;. &#xC0C1;&#xD638; &#xBCF4;&#xC644;&#xC801;&#xC778; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC73C;&#xB85C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; Patched1 &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xD558;&#xC9C0; Boc, Cdon, &#xB610;&#xB294; Gas1 &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xD558;&#xB294; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; Hh &#xB9AC;&#xAC04;&#xB4DC; Hh &#xC2DC;&#xADF8;&#xB110;&#xB9C1;&#xC744; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xD560; &#xC218; &#xCC3E;&#xC73C;&#xC2ED;&#xC2DC;&#xC624;. &#xD568;&#xAED8;,&#xC774; &#xCC99;&#xCD94; &#xB3D9;&#xBB3C; &#xBC0F; &#xBB34;&#xCC99; &#xCD94; &#xB3D9;&#xBB3C; Hh &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC744; &#xAD6C;&#xBCC4; &#xD558;&#xB294; ligand &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xACE0;&#xC720;&#xD55C; &#xC694;&#xAD6C; &#xC0AC;&#xD56D;&#xC744; &#xBC1D;&#xD600; &#xACE0; Hh &#xC2E0;&#xD638;&#xC5D0; Boc, Cdon, &#xBC0F; Gas1 &#xC808;&#xB300; &#xC694;&#xAD6C;&#xB97C; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Boc&#xC640; Gas1 &#xAC01;&#xAC01; ptch1&#xC640; &#xB69C;&#xB837;&#xD55C; &#xC26C; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xBCF5;&#xD569;&#xBB3C;&#xC744; &#xD615;&#xC131; &#xD558; &#xACE0; &#xC26C; &#xC911;&#xC7AC; &#xC138;&#xD3EC; &#xC99D;&#xC2DD;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694;&#xD55C;.

Prote&iacute;nas Hedgehog (Hh) regulan importantes procesos de desarrollo, incluyendo la diferenciaci&oacute;n y proliferaci&oacute;n celular. Aunque Patched act&uacute;a como el principal receptor de Hh en Drosophila, se&ntilde;alizaci&oacute;n Hh requiere absolutamente los adicionales Hh proteinas Ihog y Boi. Aqu&iacute; demostramos que, inesperadamente, progenitores de la neurona del gr&aacute;nulo cerebeloso (CGNPs) que carecen de Boc y Cdon, los vertebrados ort&oacute;logos de Ihog y Boi, a&uacute;n proliferan en respuesta a Hh. Esto es porque en su ausencia, Gas1, una prote&iacute;na de uni&oacute;n a Hh no est&aacute; presente en Drosophila, media Hh se&ntilde;alizaci&oacute;n. Constantemente, s&oacute;lo CGNPs falta todas las tres mol&eacute;culas-Boc, Cdon y Gas1-tiene una p&eacute;rdida completa de la proliferaci&oacute;n de Hh-dependiente. De manera complementaria, nos encontramos con que un ligando de Hh mutado que une a Patched1 pero no Boc, Cdon o Gas1 no puede activar Hh se&ntilde;alizaci&oacute;n. Juntos, esto demuestra un requisito absoluto para Boc y Cdon Gas1 en se&ntilde;alizaci&oacute;n Hh y revela un requisito distinto para componentes ligando que distingue a los sistemas de receptor de Hh de vertebrados e invertebrados.

Steves Morin

Molecular Biology of Neural Development

Institut de recherches cliniques de Montréal

Dissection and Culture of Commissural Neurons from Embryonic Spinal Cord

Steves Morin

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Institut de recherches cliniques de Montréal

Dissection and Culture of Commissural Neurons from Embryonic Spinal Cord

Molecular Biology of Neural Development