Metastasierung ist die Ausbreitung von Krebszellen von der ursprünglichen Stelle an entfernte Orte im Körper. Krebszellen können sich sowohl über Blutgefäße (hämatogen) als auch über Lymphgefäße im Körper ausbreiten.

Übergang von Epithel zu Mesenchym

Der Übergang von Epithel zu Mesenchym (EMT) ist ein Entwicklungsprozess, der häufig bei der Wundheilung, der Embryogenese und der Krebsmetastasierung beobachtet wird. EMT wird durch die Transformation von Wachstumsfaktor-beta (TGF-β) oder Rezeptor-Tyrosinkinase (RTK)-Liganden induziert, die die Transkriptionsfaktoren wie Zinkfingerproteine - Snail, Slug, Twist und E47 - weiter aktivieren. Diese Transkriptionsfaktoren binden an die Promotorelemente von Genen, die für das Adherens-Verbindungsprotein E-Cadherin kodieren, und regulieren diese herunter. Sie rekrutieren auch Histon-Deacetylase (HDAC), um die Chromatinkondensation und die anschließende transkriptionelle Repression von E-Cadherinen zu erleichtern. Eine verminderte E-Cadherin-Expression führt zu einer verminderten Zell-Zell-Adhäsion, einer Modulation der Rho-GTPase-Funktion und einem Verlust der Zellpolarität, wodurch die Zellen den Gewebebeschränkungen entkommen und in den Blutkreislauf gelangen können.

Sobald die blutzirkulierende Krebszelle einen neuen Ort erreicht, wandelt der umgekehrte Prozess die mesenchym-ähnlichen zirkulierenden Zellen in Tumorzellen um, die sich an die neue Umgebung anheften können, was zu einer sekundären Tumorbildung führt. Dieser Prozess wird als mesenchymal-epithelialer Übergang oder MET bezeichnet.

Metastasierung ist ein Zufallsereignis

Die Krebszellen, die in Blutgefäße intravasieren, haben eine minimale Chance zu überleben und Metastasen zu bilden. Die zirkulierenden Tumorzellen (CTC) im Blut und in der Lymphe werden routinemäßig von den Immunzellen (natürliche Killerzellen, Monozyten/Makrophagen und Neutrophile) neutralisiert. Obwohl die Überlebensrate von CTCs niedrig ist, gibt es mehrere Faktoren, die Krebszellen helfen, während der Zirkulation zu überleben. Blutplättchen schützen zum Beispiel die CTCs gegen die Bindung von natürlichen Killerzellen (NK). Blutplättchen übertragen auch MHC oder den Haupthistokompatibilitätskomplex auf CTCs, so dass Krebszellen der Immunüberwachung entkommen können. Krebszellen können auch die Aktivität von NK-Zellen hemmen, indem sie den NKG2D-Immunrezeptor herunterregulieren.

Angesichts der Komplexität der Metastasierung und der genetischen Heterogenität in der Tumorzellpopulation erschweren diese Faktoren zusammen die Heilung von Krebs. Die Entwicklung von Therapeutika und Behandlungen, die speziell auf Metastasenstadien abzielen, kann zu einer Verringerung der Inzidenz von Krebstodesfällen führen.