In mehrzelligen Organismen übertragen viele Moleküle Signale zwischen Zellen, um Informationen weiterzugeben. Diese Signale variieren in ihrer Komplexität und umfassen kleine Peptide, Nukleotide, Steroide, Fettsäurederivate und gelöste Gase wie Stickstoffmonoxid. Einige Signalmoleküle diffundieren durch die Plasmamembran, um lokal zwischen benachbarten Zellen zu wirken oder weite Strecken zurückzulegen. Andere bleiben an der Zelloberfläche befestigt und übermitteln Informationen nur dann an andere Zellen, wenn sie Kontakt aufnehmen. In einigen Fällen kann eine spezielle Verarbeitung, wie z. B. eine proteolytische Spaltung, erforderlich sein, um die extrazellulären Domänen von Transmembran-Signalproteinen freizusetzen. Zum Beispiel werden Peptid- und Proteinsignale als inaktive Prä-Pro-Peptide im rauen endoplasmatischen Retikulum synthetisiert, durch enzymatische Spaltung in Pro-Peptide umgewandelt und im Golgi-Apparat weiterverarbeitet, bevor sie in den Transportvesikeln, die für die Exozytose bestimmt sind, enzymatisch aktiviert werden.

Wasserlösliche oder hydrophile Signale, die den unpolaren Bereich der Plasmamembran nicht passieren können, oder Moleküle, die zu groß sind, um die Membran zu passieren, binden die extrazelluläre Domäne von Zelloberflächenrezeptoren. Die Gruppe der Moleküle, die den Zelloberflächenrezeptor binden, ist vielfältig. Sie bestehen hauptsächlich aus Aminosäuren, die unmodifiziert, zu einem Derivat modifiziert oder in Peptide und Proteine eingebaut werden können. Zum Beispiel sind Neurotransmitter wie Glutamat und GABA Aminosäuresignale, die von den Neuronen synthetisiert und in Vesikeln gespeichert und durch Exozytose freigesetzt werden. Ein weiterer Neurotransmitter, Dopamin, wird aus Tyrosin gewonnen.

Ionen, insbesondere Kalzium, steuern kritische zelluläre Prozesse wie Muskelkontraktion, Gentranskription und Apoptose. Sie können entweder an der direkten intrazellulären Kommunikation über Gap Junctions beteiligt sein oder als zweite Botenstoffe in intrazellulären Signalwegen fungieren. Stickstoffmonoxid, ein gasförmiges Signalmolekül, das für seine Rolle bei der Entspannung der glatten Muskulatur bekannt ist, diffundiert direkt über die Plasmamembran. Das Medikament Nitroglycerin, das zur Behandlung von Herzerkrankungen eingesetzt wird, bewirkt die Freisetzung von Stickstoffmonoxid. Dies führt dazu, dass sich die Blutgefäße erweitern und die Durchblutung des Herzens wiederhergestellt wird.