Eine Methode der trigonometrischen Modellierung der saisonalen Schwankungen mit Multipler Sklerose Relapse Daten zeigten,

Zusammenfassung

Combining plot analysis with trigonometric regression is a robust method for exploring complex, cyclical phenomena such as relapse onset timing in multiple sclerosis (MS). This method enabled unbiased characterisation of seasonal trends in relapse onset permitting novel inferences around the influence of seasonal variation, ultraviolet radiation (UVR) and latitude.

Zusammenfassung

This report describes a novel Stata-based application of trigonometric regression modelling to 55 years of multiple sclerosis relapse data from 46 clinical centers across 20 countries located in both hemispheres. Central to the success of this method was the strategic use of plot analysis to guide and corroborate the statistical regression modelling. Initial plot analysis was necessary for establishing realistic hypotheses regarding the presence and structural form of seasonal and latitudinal influences on relapse probability and then testing the performance of the resultant models. Trigonometric regression was then necessary to quantify these relationships, adjust for important confounders and provide a measure of certainty as to how plausible these associations were. Synchronization of graphing techniques with regression modelling permitted a systematic refinement of models until best-fit convergence was achieved, enabling novel inferences to be made regarding the independent influence of both season and latitude in predicting relapse onset timing in MS. These methods have the potential for application across other complex disease and epidemiological phenomena suspected or known to vary systematically with season and/or geographic location.

Einleitung

Die häufigste Form der Multiplen Sklerose (MS) ist schubförmig remittierender Multipler Sklerose (RRMS). RRMS durch episodische Verschlechterungen der neurologische Funktion, gefolgt von teilweise oder vollständige Erholung gekennzeichnet. Global die Inzidenz und Prävalenz von MS mit zunehmendem Abstand vom Äquator in beiden Hemisphären. ^1-3, ob die Häufigkeit von Rückfällen Ereignisse, die in RRMS spezifisch auftreten variieren auch mit dem Breitengrad und ob es irgendeine zugrundeliegende jahreszeitlichen Schwankungen bei solchen Verein, bleibt unklar. Bis heute Untersuchungen zu Saisonalität in Rückfall Timing haben, um einzelne klinischen Zentren beschränkt, die Begrenzung keine Rückschlüsse auf saisonale Trends im Rückfall Zeitpunkt in Einzel geografischen Standorten und somit nicht in der Lage zu erkunden breiteren Breiteneinflüssen. ^4-14 Diese Studien wurden weiter durch kleine Probe begrenzt Größen und spärliche Rückfalldaten. A 2000 Meta-Analyse von zehn Studien von klinischen Zentren in Europa, den Vereinigten Staaten und Kanada, wo jeder Studie ein Minimum von dreißig Fällen den Hinweis auf die Saison-of-Auftreten von Rückfällen, beschrieb einen klaren Trend-Saison in den Zeitpunkt der Rückfall Entstehung, mit Rückfällen Höchststand im Frühjahr und mit einem ^Winter-Wanne 4 . Ähnliche zyklischen Jahres Trends im Auftreten haben in den Folge in Japan ¹⁵ und Spanien ¹⁶ beobachtet worden, wenn auch kleinere, Studien. Doch eine vergleichbare USA Studie versäumt, dieses Muster ¹⁷ zu bestätigen. Bisher wurden diese Studien und Beobachtungen zur Nordhalbkugel beschränkt. Die MSBase Studiengruppe analysierte kürzlich einen großen globalen Datensatz von MS-Schüben über beiden nördlichen und südlichen Hemisphäre auf saisonale Trends im Zeitpunkt der Rückfall Entstehung neben Breiten Einflüsse auf die Beziehung zwischen Spitzenrezidivwahrscheinlichkeit und saisonale ultraviolette Strahlung (UVR) ^Wanne 18 zu erkunden . Im Mittelpunkt dieser Verfahren war die Anwendung trigonometrischer Regressionszu visualisieren und auszuwerten Trends im Timing eines Rückwirkungseintritt und UVR Verteilungen.

Das übergeordnete Ziel dieser Studie war es, die Hypothese, die zeitliche Änderung im Timing des Rückfalls Einsetzen in MS variiert erwartungsgemäß mit Saison sowohl in den nördlichen und südlichen Hemisphäre zu testen und diese Saisonalität wurde durch den Breitengrad beeinflusst. Das Grundprinzip für die Verwendung von trigonometrischen Modellierung, um diese Fragen zu untersuchen war seine Flexibilität zum Charakterisieren zwei- oder dreidimensionaler Phänomene, die bekanntlich oder vermutlich diskreten, vorhersagbare und konsistente Formen oder Muster, zu beschreiben, wie die jährlichen Zyklus der Spitzen und Täler allgemein in biologischen oder epidemiologischen Phänomene besitzen saisonale beobachtet. ^19-22 Ein Nachteil der herkömmlichen Zeitreihenanalysen, einschließlich Fourier-Analyse ist die Annahme, dass die Zeit-Serien werden oft durch stochastische Prozesse gekennzeichnet. ^21,23,24 Dagegen Einbeziehung trigonometrischen Funktionen into einer Regressionstyp-Modell hat den Vorteil, sowohl die Erleichterung Erforschung der regelmäßige und systematische Strukturen in periodischen Daten, während die Nutzung der Regressionsmodellstruktur zu anderen Korrelate zu erkunden oder passen für Störfaktoren der Saisonalität.

Trigonometrische Regression wurde bereits weit verbreitet in der medizinischen epidemiologischen Literatur verwendet worden, um die Zeitlichkeit in Themen so vielfältig ansteckende Krankheit-Outbreak-Detection, die Rolle des circadianen Rhythmen in der alles von autonomen Nervensystems Dysfunktion zu einer Frühplazentalösung bis hin zu saisonalen Korrelate von angeborenen Fehlbildungen und der Zeitpunkt zu erkunden Präsentationen der Unfall- und Notfall. ^25-32 Eine solche Modellierung erfordert in der Regel größeren Stichproben als herkömmliche Zeitreihenanalysen und da dies das ist das erste Mal, es hat zu einem globalen Datensatz von MS Rückfall Einsetzen angewendet. Trigonometrische Regression, wie hier beschrieben ist, geeignetes Werkzeug für Ermittler zu erforschen jede phenomena, die systematisch über die Zeit bekannt ist, oder des Radfahrens vermutet. Nicht nur eine solche Modellierung Hilfe charakterisieren und zu visualisieren, diese Muster, es erlaubt ferner den Anwender auf die Treiber und korreliert diese Trends zu erforschen.

In Bezug auf die spezifischen Beispiel der MS Rückfall Auftreten hier präsentierten, den Einsatz von Streu und Reststücke zu visualisieren und zu beurteilen, wie eng eine Hypothese aufgestellt, trigonometrische Modellform passt die Daten bildet die kritische Schritt bei der Bestimmung: 1), ob die beobachteten Daten liefern ausreichende Beweise für die Unterstützung eine Hypothese der Saisonalität oder andere zeitliche Trends in den Zeitpunkt der Rückfall Entstehung; und 2) ob die Häufigkeit und Anordnung der Sinus- und Kosinus-Funktionen, die eine bestimmte trigonometrische Modell zu definieren ist ausreichend, um die Verwendung dieses Modells für nachfolgende Inferenz und Vorhersage zu ermöglichen. Regression Modellierung erlaubt auch Steuer für wichtige Störfaktoren jeglicher beobachteten saisonalen oder Breitenwirkung wie PatientenebeneNeigungen eines Rückfalls, insbesondere Faktoren, die an sich zeitveränderlichen, wie beispielsweise die Dauer der Vor-Rückfall Einwirkung von krankheitsmodifizierenden Medikament (DMD) Behandlung. Isolieren unabhängigen geografische und zeitliche Prädiktoren und Korrelate der Rückfall Entstehung Zeitpunkt in MS hat das Potenzial, die biologische Untersuchung der Mechanismen der Rückfallereignisse, die wiederum die Entwicklung zukünftiger Behandlungsmaßnahmen zur Vermeidung oder Verzögerung der Krankheits Exazerbation richtet informieren zu führen.

Die MSBase Registry

MS-Patienten beiträgt Rezidiv Daten für diese Analyse wurden durch die internationale MSBase Register bezogen. Gegründet im Jahr 2004, die Registrierung in Längsrichtung sammelt demografische, Krankheitsaktivität, der klinischen Untersuchung und Ermittlungen Eigenschaften und Metriken aus mündigen Patienten die Teilnahme an MS-Klinik mit Hilfe eines Internet-basierten, Arzt-Besitz und wird betrieben System. ³³ Mitgliedzentren folgen einem gemeinsamen Protocol, die die minimale Datenmenge erforderlich definiert, um zu vereinbarten regelmäßigen Abständen übertragen werden, um sicherzustellen, Outcome-Daten, wie beispielsweise Rückfallereignisse werden konsequent und prospektiv zusammengestellt. Das Datum der Rückfall Entstehung als verbindliche Mindestdatensatz variablen enthalten. Neben relevanten klinischen Daten mit diesen Rückfall Ereignissen verbunden wird allgemein gesammelt einschließlich Kortikosteroid-Behandlung und Funktionssystem betroffen. Die Verwendung des gemeinsamen iMed Dateneingabesystem gewährleistet ferner einen einheitlichen Ansatz für Zentren zur Datensammlung und Berichterstellung. Das Projekt hält Human Research Ethics Committee Genehmigung oder Befreiung bei jedem Beitrag Zentrum. Einwilligungserklärung nach den örtlichen Gesetzen von allen Patienten eingeschlossen in die Analyse ist zwingend erforderlich.

Einschlusskriterien

Insgesamt wurden 9811 Patienten beiträgt 32.762 Rezidiv Ereignisse wurden in die Analyse einbezogen. Klinische MS-Zentren mit einem Minimum von 20 registrierten Patienten zugestimmt, uploaDED und in der Registry ab dem ^1. Dezember 2013 (Datum der Datenerfassung) verfolgt wurden für die Aufnahme in die Analyse. Um sicherzustellen, dass alle Rückfallereignisse in die Analyse einbezogen wurden prospektiv beobachtet, nur Rückfall Onsets datiert nach dem ersten aufgezeichneten Patientenstellung der Behinderung (mit der Kurtzke Expanded Disability Status Score (EDSS)) wurden in die Analyse einbezogen. Alle Patienten beiträgt Rückfalldaten auf die Analyse erfüllt formalen Diagnosekriterien für MS. ^34,35

Meßergebnisse

Diese Studie als zwei primäre Ergebnisse: 1), ob es zeitliche Variation in der Rückfallwahrscheinlichkeit Einsetzen auf der Ebene der geografischen Lage, der Hemisphäre und / oder global; und 2), ob es eine Beziehung zwischen der Breite und der Verzögerung in Monaten zwischen dem Zeitpunkt der saisonalen UVR Trog und die anschließende Spitzenrezidivwahrscheinlichkeit Datum. Die MSBase Studiengruppe hypotheso bemessen, dass als absolute Vitamin D-Spiegel niedriger sind in den Regionen weiter von Equator und standortspezifische saisonale Bevölkerungsebene Vitamin-D-Nadir entfernt werden wahrscheinlich früher nach der Wintersonnenwende in so entfernten Orten zu erreichen, dann ist die Wirkung des niedrigen Vitamin D-Spiegel auf erhöhte MS Rückfallwahrscheinlichkeit würde in ähnlicher Weise beschreiben, wie zeitliche und Breitenmuster.

Relapse Definition und Termine

Ein Rückfall wurde als Auftreten neuer Symptome oder Verschlechterung bestehender Symptome anhaltend für mindestens 24 Stunden in Abwesenheit von gleichzeitigen Krankheit oder Fieber definiert und auftretende mindestens 30 Tagen nach einer früheren Attacke. Diese Definition wurde zuvor in einer MSBase Rückfall-Phänotyp-Analyse angewandt. ³⁶ Der Beobachtungszeitraum für die jeweiligen Patienten, über die Rückfallereignisse beobachtet wurde als den Zeitraum von dem Zeitpunkt der ersten EDSS Einschätzung bis zum Datum des letzten festgelegt werdenEDSS Beurteilung in der Registrierung vor den Daten des Datenextrakt und Zusammenstellung erfasst. In Fällen, wo der genaue Tag der Rückfall Entstehung war nicht verfügbar oder nicht in der Lage für einen bestimmten Monat ermittelt werden kann, verwendet Kliniken entweder der ^1. oder ^15. Tag des Monats als Standarddaten. Von den 32.762 Rückfällen in diesem Bericht analysiert wurden 7913 (24,2%) und 4594 (14,0%) ^am 1. ^und 15. Tag des Monats, jeweils aufgezeichnet, deutlich höher als die Anteile an jedem anderen Tag des Monats, die reichten aufgezeichnet von 0,8% bis 5,6%. Um dies zu korrigieren, Rückfälle aufgezeichnet entweder der ^1. der ^15. Tag des Monats, wurden zu einem Tag innerhalb von 15 Tage-Intervall jeder Seite dieser beiden Standarddaten randomisiert. Die interne Validität dieses Ansatzes wurde durch Sensitivitätsanalysen bestätigt, die zeigten, dass die modellierten Schätzung der Spitzenrückfall Datum unter Standarddatum Randomisierung war nicht signifikant verschieden von einem model entweder die ursprüngliche berichteten Daten oder ohne Standarddaten vollständig.

Protokoll

HINWEIS: Jeder beschriebenen entspricht einem Schnitt von Stata-Code mit der gleichen Anzahl in der Code-Datei bereitgestellt Schritt. Stata Befehlsnamen wurden in dem folgenden Protokoll kursiv worden.

1. Bereiten Sie und Plot der beobachteten Relapse Onset Daten

1. Öffnen Sie eine do-Datei, indem Sie auf den Button "Neu Do-Datei-Editor" und verwenden Sie die Erzeugung Befehl, um die Anzahl der Rückfall Onsets zu jeder der zwölf Kalendermonate für jede der drei geografischen Ebenen vom berechnen modelliert werden: Ort, Hemisphäre und global. Aktionsbefehl, indem Sie auf die Aktionstaste "Execute (do)" do-Datei in der Do-File.
2. Verwenden Sie die swilk oder sktest Befehl, um die zugrunde liegende Verteilung der Rückfall zählt für Normalität mit einem Shapiro-Wilk oder modifizierte Jarque-Bera-Test für Standort Gesamtrückfall Daten zu testen oder disaggregieren Patientenebene Rückfalldaten auf. Wählen Sie Code und klicken Sie auf "Ausführen (zu tun)".
   Hinweis: Bei Anwesenheit von signifikanten Skew, wenden Sie einen natürlichen Logarithmus-Transformation und anschließend testen Sie die Log-transformierten Rückfall Zählvariable für ungefähre Normalität nach der erneuten Anwendung der Shapiro-Wilk oder modifizierte Jarque-Bera-Test gegebenenfalls ^38,39.
3. Verwenden Sie den Befehl zu erzeugen, um eine neue Variable "north_month" für die südliche Hemisphäre Kalendermonate nach sechs Offset zum Plotten von beiden nördlichen und südlichen Hemisphäre Rückfälle nach Saison entlang der gleichen horizontalen Achse erlauben erstellen. Wählen Sie Code und klicken Sie auf "Ausführen (zu tun)".
   1. Graph ein Streudiagramm der beobachteten monatlichen Rückfall Onsets mit Rezidiv Frequenz auf der y-Achse und Kalendermonat auf der x-Achse für jede Halbkugel mit dem Befehl twoway streuen. Wiederholen Sie für jeden Standort. Beachten Sie Muster von Höhen und Tiefen in Rückfall Entstehung im Kalenderjahr durch Betrachten jeder Parzelle in der Grafik-Viewer öffnet sich automatisch, um die Bildschirm.
4. Verwenden Sie den Befehl, um Radarziehen Radargrundstücke der Verteilung der Rezidivhäufigkeit nach Kalendermonaten mit je Radarachse der Aufnahme eines einzigen Monat im Uhrzeigersinn angeordnet. Wählen Sie Code und klicken Sie auf "Ausführen (zu tun)".
   1. Wiederholen Sie dies für alle Standorte. Beachten Sie Muster von Höhen und Tiefen in Rückfall Entstehung im Kalenderjahr durch Betrachten jeder Parzelle in der Grafik-Viewer öffnet sich automatisch, um die Bildschirm.
5. Führen Sie den Befehl Seast auf ein Edwards Test der Saisonalität in den beobachteten Rückfall Daten. ^40-42 Wiederholen Sie für alle geografischen Ebenen.

2. Modellbildung und Auswahl

1. Verwenden Sie den Befehl zu erzeugen, um die jährlichen Zyklus Sinus- und Cosinus-trigonometrische Funktionen, um in der Regression verwendet werden soll. Wählen Sie Code und klicken Sie auf "Ausführen (zu tun)".
2. Verwenden Sie den Befehl regress geben Sie die Form der Basismodell mit Rückfallzahl als abhängige Zielvariable und die Sinus- und Cosinus-Begriffe berechnetin Schritt 2.1 als primäre erklärenden Variablen.
   1. In standortspezifischen UVR ^{37 zu dem} Basismodell als zusätzliche Stell Kovariate und verwenden Sie das Gewicht aweight Option analytischen, um das Modell für die Anzahl der Patienten, die von jedem Standort beigetragen gewichten. Wählen Sie Code und klicken Sie auf "Ausführen (zu tun)".
      ANMERKUNG: Notieren Sie die Modellbestimmungskoeffizient ^(R 2) und dem Restfehler im Ergebnisfenster, die automatisch öffnet, um zu screenen. UV-Strahlung: Tagesdurchschnitt erythemwirksamen gewichteten Umgebungs UVR für jeden Monat 1979-2004 inclusive wurde von der National Aeronautics and Space Administration Erdsonde Gesamt Ozone Mapping Spectrometer sourced für alle einzelnen Standorten in der Analyse berücksichtigt ^37.
3. Lagern Sie das Modell vorhergesagt monatlichen log (Rückfall) mit Hilfe des Befehls vorherzusagen. Convert Log Rückfälle zurück zu ganzzahligen Rückfallzahlen durch Potenzieren des log (Rezidiv) tige Verwendung des generaß Befehl. Wählen Sie Code und klicken Sie auf "Ausführen (zu tun)". Wiederholen Sie dies für alle Standorte.
4. Überlagern die potenziert prognostizierten monatlichen Rückfall Schätzungen von 2,3 über den beobachteten monatlichen Rückfalls Daten über die Befehls twoway streuen. Wählen Sie Code und klicken Sie auf "Ausführen (zu tun)".
   1. Wiederholen Sie dies für alle Standorte. Informieren Sie sich über jedes Grundstück in der Grafik-Viewer.
5. Verwenden Sie den Befehl Regress, den in 2.2 festgelegten Modell durch Hinzufügen eines zusätzlichen harmonischen Sinus / Cosinus-pair zu erweitern. Wählen Sie Code und klicken Sie auf "Ausführen (zu tun)".
   HINWEIS: Nehmen Sie den Restfehler und das Bestimmtheitsmaß. Sparen Sie und verwandeln Modellschätzungen nach 2.3 und Grundstück Modell schätzt auf beobachteten Daten per 2.4. Wiederholen Sie dies für alle Standorte.
6. Verwenden Sie den Befehl Regress, den in 2.2 festgelegten Modell weiter ausbauen, indem zwei zusätzliche Harmonische Sinus / Cosinus-Paare. Wählen Sie Code und klicken Sie auf "Ausführen (zu tun)".
   ANMERKUNG: Notieren Sie die Residuen und den Koeffizienten derBestimmung. Vergleichen dieses Modells direkt mit dem Basismodell mit einem Likelihood Ratio Test. Verwenden Sie den ic post-Schätzbefehl estat zu Akaike und Bayes-Informationskriterien generieren. Sparen Sie und verwandeln Modellschätzungen nach 2.3 und Grundstück Modell schätzt auf beobachteten Daten per 2.4. Wiederholen Sie dies für alle geografischen Ebenen.

3. Estimating Spitzen Relapse Probability

1. Verwenden Sie die nichtlineare Kombination von Schätzfunktion (nlcom), um die Punktschätzung und 95% Konfidenzintervall für die Phasenverschiebung zu berechnen, unter Verwendung der besten passende Modell aus den Schritten 2.1 bis 2.6 identifiziert. Wählen Sie Code und klicken Sie auf "Ausführen (zu tun)".
   1. Konvertieren Sie diese Punktschätzungen und zugehörige Konfidenzintervalle um Zahlen, die Kalenderdaten der Spitzenrückfallfrequenz _(T max) und Trogrückfallfrequenz _(T min), wobei 1 = ^1. Januar und 365 = ^31. Dezember bis T _{max =} Phasenverschiebung + (365/4) undT _{min =} Phasenverschiebung + ((365/4) * 3). Wiederholen Sie dies für alle geografischen Ebenen. Spiel _T max und T _min auf ein Kalenderdatum über die Excel-Look-Up-Datei.
2. Verwenden Sie den Befehl zu generieren, um Spitze-zu-Trog Differenz _(T max minus _T min) für jeden Ort, für alle 100 Patienten pro Seite standardisiert zu berechnen. Verwenden Sie einen Wilcoxon-Rangsummentest, standardisierte Spitze-zu-Trog Differenz durch Breitenbereich zu vergleichen. Wählen Sie Code und klicken Sie auf "Ausführen (zu tun)".

4. Modellierung ultraviolette Strahlung Daten

1. Führen Sie Verwendung Befehl, um die UVR Daten zu laden. Berechnen Sie mittlere monatliche UVR für jeden Ort mit dem Befehl egen. Wählen Sie Code und klicken Sie auf "Ausführen (zu tun)".
2. Graph ein Streudiagramm der monatlichen UVR (y-Achse) von Kalendermonats (x-Achse) für jeden Ort mit dem twoway Streufunktion. Informieren Sie sich über jedes Grundstück in der Grafik-Viewer öffnet sich automatisch, um die Bildschirm.
3. Repessen Schritt 1.2 für die UVR Daten und verwenden Sie den Befehl regress, um eine Basis-Modell der Standortebene jährliche UVR Trend, wo monatlich UVR als den abhängigen Ergebnisvariablen und den in Schritt 2.1 Sinus- und Cosinus-trigonometrische Funktionen angegeben haben in das Modell eingearbeitet wie die erklärenden Variablen.
4. Wiederholen Sie die Schritte 2.4 bis 2.6 für den UVR Modell und beschränkt sich auf die standortspezifischen Modellen. Dies beinhaltet erneutes Ausführen des Befehls twoway streuen, um vorhergesagte Schätzungen auf beobachteten Daten zu überlagern und mit dem Befehl regress, um die erweiterten harmonischen Modellvarianten laufen.
5. Unter Verwendung der am besten passende Modell der standortspezifischen monatlichen UVR in Schritten 4.2 identifiziert bis 4.4 verwenden die Erzeugung Befehl, um die Phasenverschiebung Punktschätzung und zugehörige 95% Konfidenzintervall für UVR durch erneute Anwendung der in Schritt 3.1 Doppelwinkelformeln berechnet . Berechnen Sie T _min (Datum des Trog UVR) für jeden Standort mit the Formel in Schritt 3.1 beschrieben. Wählen Sie Code und klicken Sie auf "Ausführen (zu tun)".

5. Modellierung UVR-Trog-zu-Rückfall-Peak-Lag

1. Hängen Sie die vom Modell geschätzten Termin aus saisonalen UVR Trog aus Schritt 4.5 und Rückfall Peak stammt aus dem Schritt 3.1 für jeden Ort mit dem Befehl Merge. Verwenden Sie den Befehl zu erzeugen, um die Zeit in Monaten zwischen UVR Trog Datum und weiteren Rückfall Spitzendatum verstrichen berechnen. Wählen Sie Code und klicken Sie auf "Ausführen (zu tun)".
2. Verwenden Sie den Befehl, um die sktest Verzögerung variable UVR-Trog-zu-Rückfall-Peak für signifikante Abweichungen von der Normaltest mit einem Shapiro-Wilk-Test Code auswählen und klicken Sie auf "Ausführen (zu tun)".
3. Hängen Sie Standort-Level-Breitendaten zum Datensatz mit dem Befehl Merge. Konvertieren relativen Breite, um absolute Spielraum mit der abs (x) -Funktion. Wählen Sie Code und klicken Sie auf "Ausführen (zu tun)".
4. Mit dem Befehl regress, testen Sie die Linearität of die Beziehung zwischen Lag und absolute Spielraum, indem Sie sowohl linearen und quadratischen Regressionen und Vergleichen Residuen. Wählen Sie Code und klicken Sie auf "Ausführen (zu tun)".
5. Verwendung Regress, geben Sie eine lineare Regressionsmodell bedeuten, mit UVR-Trog-zu-Rückfall-Spitze lag als abhängige Zielvariable und absolute Breite in Einheiten von 10 Grad, wie der Einflußvariablen. Gewicht das Modell für die Anzahl der Patienten, die von jedem Ort mit dem aweights bilden Option beigetragen. Wählen Sie Code und klicken Sie auf "Ausführen (zu tun)".
6. Verwenden Sie den Befehl Streu twoway um absolute Spielraum auf der y-Achse gegen UVR-Trog-zu-Rückfallverzögerung in Monaten auf der x-Achse zu zeichnen. Überlagern eine Ausgleichsgerade mit lfit graph Option. Visualisieren Sie die relativen Patientengewichte von jedem Standort mit der Option aweight analytische Gewichte. Wählen Sie Code und klicken Sie auf "Ausführen (zu tun)".

6. Sensitivitätsanalysen von Patientenebene Relapse Propensities

1. Verwenden Sie den Befehl mepossion zu einem Mixed-Effects-Poisson-Regression angeben, wo monatliche Rückfallzahl ist die abhängige Ergebnisvariable, die in Schritt 2.1 Sinus- und Cosinus-trigonometrische Funktionen werden wieder in dem Modell wie die festen Variablen einbezogen, Baseline-EDSS, alter MS Einsetzen und vor der Exposition gegenüber MS spezifische krankheitsmodifizierende Behandlung werden als potenzielle Störfaktoren und persönliche Patienten-Kenn als Zufallseffekt angegeben inbegriffen. Wählen Sie Code und klicken Sie auf "Ausführen (zu tun)".
2. Wiederholen Sie die Schritte 2.4 bis 2.6, um den am besten passenden Poisson-Modell zu identifizieren. Dies beinhaltet erneutes Ausführen des Befehls twoway streuen, um vorhergesagte Schätzungen auf beobachteten Daten zu überlagern und mit dem Befehl regress, um die erweiterten harmonischen Modellvarianten laufen.
3. Verwenden Sie die nichtlineare Kombination von Schätzfunktion (nlcom), um die Punktschätzung und 95% Konfidenzintervall für die Phasenverschiebung zu berechnen und die Berechnung der Datumder Spitzenrückfallfrequenz. Ergebnisse mit der primären Analyse vergleichen.
4. Verwenden Sie den Befehl zu generieren, um UVR-Trog-zu-Rückfall-Peak-Verzögerung in Monaten für jeden Standort neu zu berechnen, wie in Schritt 5.1 beschrieben, unter Verwendung der Patientenebene Poisson Modellschätzungen der Spitzenrückfall Datum in Schritt 6.3 abgeleitet. Wählen Sie Code und klicken Sie auf "Ausführen (zu tun)".
5. Verwenden Sie den Befehl Regress auf absolute Breite als Prädiktor für Verzögerung umzugestalten, wie in Schritt 5.5 beschrieben, und vergleichen Sie die Ergebnisse mit der primären Analyse. Wählen Sie Code und klicken Sie auf "Ausführen (zu tun)".

Ergebnisse

Die Anwendung von trigonometrischen Regression auf 32.762 Rückfall Ereignisse aus 46 klinischen Zentren in 20 Ländern bezogen war die Grundlage für die eine vertretbare statistische Argument für die Beobachtung, dass der Zeitpunkt des Rückfalls Einsetzen in MS ist zyklische und saisonale über beide Hemisphären, und dass die Dauer zwischen saisonalen UVR Trog und weiteren Rückfall Spitzen korreliert mit Breite. Entscheidend für das war das Vertrauen auf Plot-Analyse, um die zwangsläufig iterativen Prozess der M...

Diskussion

Die hier beschriebene Protokollinformationen eine systematische Regression basierte Technik, durch visuelle Plot-Analyse, der globalen MS Rückfall Entstehung Daten geführt. Es nimmt als Ausgangspunkt eine relativ einfache deskriptive Analyse der Rückfall Daten aus 20 Ländern in beiden Hemisphären, in dem der Benutzer Theorien über die Zeitlichkeit des Rückfalls Einsetzen Zeitpunkt in MS und durch die Verwendung von trigonometrischen Modelle testet diese Theorien formell zu erkunden. Durch einen schrittweisen Proz...

Materialien

Name	Company	Catalog Number	Comments
Stata SE Version 13	StataCorp, College Station, Texas	Version 13	Statistical analysis software used for analysis
Microsoft Excel 2010	Microsoft	2010	Spreadsheet program for calendar date look-up