Facile Vorbereitung von (2<em&gt; Z</em&gt;, 4<em&gt; E</em&gt;) - Dienamide durch Olefinierung von elektronenarmen Alkenen mit Allylacetat

Zusammenfassung

Die rutheniumkatalysierte Olefinierung von elektronenarmen Alkenen mit Allylacetat wird hier beschrieben. Durch die Verwendung von Aminocarbonyl als leitende Gruppe hat dieses externe Oxidationsmittel-freie Protokoll einen hohen Wirkungsgrad und eine gute Stereo- und Regioselektivität, wodurch ein neuer Syntheseweg zu ( Z , E ) -Butadien-Skeletten geöffnet wird.

Zusammenfassung

Die direkte Kreuzkopplung zwischen zwei Alkenen über die vinylische CH-Bindungsaktivierung stellt eine effiziente Strategie für die Synthese von Butadienen mit hoher Atom- und Stufenwirtschaft dar. Allerdings ist diese funktionalitätsgesteuerte Kreuzkupplungsreaktion nicht entwickelt worden, da es immer noch begrenzte Leitungsgruppen im praktischen Gebrauch gibt. Insbesondere ist in der Regel eine stöchiometrische Menge an Oxidationsmittel erforderlich, die eine große Menge an Abfall erzeugt. Aufgrund unseres Interesses an der neuartigen 1,3-Butadiensynthese beschreiben wir die Ruthenium-katalysierte Olefinierung von elektronenarmen Alkenen unter Verwendung von Allylacetat und ohne externes Oxidationsmittel. Die Reaktion von 2-Phenylacrylamid und Allylacetat wurde als Modellreaktion gewählt und das gewünschte Dienprodukt in 80% isolierter Ausbeute mit guter Stereoselektivität ( Z, E / Z, Z = 88:12) unter optimalen Bedingungen erhalten: [ Ru ( p- Cymen) Cl ₂ ] ₂ (3 Mol-%) und AgSbF ₆ (20 Mol-%) in DCE bei 110 ºC fOder 16 h. Mit den optimierten katalytischen Bedingungen in der Hand wurden repräsentative α- und / oder β- substituierte Acrylamide untersucht und alle reibungslos reagiert, unabhängig von aliphatischen oder aromatischen Gruppen. Auch haben sich N- substituierte Acrylamide als gute Substrate erwiesen. Darüber hinaus untersuchten wir die Reaktivität verschiedener Allylderivate, was darauf hindeutet, dass die Chelatbildung von Acetatsauerstoff zum Metall für den katalytischen Prozess entscheidend ist. Deuterium-markierte Experimente wurden ebenfalls durchgeführt, um den Reaktionsmechanismus zu untersuchen. Es wurden nur Z- selektive H / D-Austausche auf Acrylamid beobachtet, was auf ein reversibles Zyklometallierungsereignis hinweist. Darüber hinaus wurde in der intermolekularen Isotopen-Studie ein kinetischer Isotopeneffekt (KIE) von 3,2 beobachtet, was nahelegt, dass der olefinische CH-Metallierungsschritt wahrscheinlich in den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt involviert ist.

Einleitung

Butadiene sind weit verbreitet und werden häufig in vielen natürlichen Produkten, Drogen und bioaktiven Molekülen gefunden ¹ . Die Chemiker haben intensive Anstrengungen unternommen, eine effiziente, selektive und praktische Synthesemethode für die Synthese von 1,3-Butadienen ^{2 , 3 zu entwickeln} _. In jüngster Zeit wurden direkte Kreuzkupplungen zwischen zwei Alkenen über doppelte vinylic CH-Bindungsaktivierung entwickelt, die eine effiziente Strategie für die Synthese von Butadienen mit hoher Atom- und Stufenwirtschaft darstellen. Unter ihnen hat die palladiumkatalysierte Kreuzkupplung zweier Alkene viel Aufmerksamkeit erregt, indem man ( E, E ) -konfigurierte Butadiene über Alkenyl-Pd-Spezies ^{4 , 5} liefert. Zum Beispiel entwickelte die Liu-Gruppe eine Pd-katalysierte Butadiensynthese durch die direkte Kreuzkupplung von Alkenen und Allylacetat ( Abbildung 1 und Gleichung 3 ) ⁴ . Mittlerweile lieferte die funktionelle Gruppen-gerichtete Kreuzkopplung zwischen Alkenen Butadiene mit exzellenter ( Z, E ) -Estereoselektivität aufgrund des olefinischen CH-Cyclometalierungsereignisses, was ein komplementäres Verfahren ^{6 darstellt} . Bisher wurden einige Leitungsgruppen wie Enolate, Amide, Ester und Phosphate erfolgreich in die Kreuzkupplung zwischen Alkenen eingeführt, was eine Reihe wertvoller und funktionalisierter 1,3-Butadiene liefert. Allerdings ist die gerichtete Kreuzkupplungsreaktion nicht entwickelt worden, da es immer noch begrenzte Leitgruppen in der Praxis gibt. Insbesondere ist eine stöchiometrische Menge an Oxidationsmittel üblicherweise erforderlich, um den katalytischen Zyklus aufrechtzuerhalten, der eine große Menge an organischen und anorganischen Abfällen erzeugt. Es gibt sehr begrenzte Beispiele mit elektronenreichen Alkenen als Kupplungspartner.

Allylacetat und seine Derivate sind zutiefst iIn organischen Transformationen als mächtige Allylierungs- und Olefinierungsreagenzien, einschließlich katalysierter Kreuzkupplung, Friedel-Crafts-Allylierung von elektronenreichen Arenen und katalytischer CH-Aktivierung von elektronenarmen Arenen ( Abbildung 1 und Gleichung 1 ) ^{7 untersucht} . In jüngerer Zeit entwickelte die Loh-Gruppe eine Rhodium (III) -katalysierte CH-Allylierung von elektronenarmen Alkenen mit Allylacetaten, wodurch 1,4-Diene entstehen ( Abbildung 1 und Gleichung 2 ) ⁸ . Unterdessen berichtete die Kanai-Gruppe eine dehydrative direkte CH-Allylierung mit Allylalkoholen unter Verwendung eines Co (III) -Katalysators ⁹ . Interessanterweise offenbarten Snaddon und Mitarbeiter ein neuartiges kooperatives katalysebasiertes Verfahren zur direkten asymmetrischen α- Alylierung von acyclischen Estern ¹⁰ . Vor kurzem berichtete die Ackermann-Gruppe über mehrere neuartige AllylierungsbeispieleG kostengünstige Fe-, Co- und Mn-Katalysatoren ¹¹ . Diese Berichte haben Durchbrüche in Allylierungs- und Olefinierungsreaktionen gemacht, aber die Doppelbindungsmigration und die schlechte Regioselektivität sind in der Regel unvermeidlich und werden nicht leicht kontrolliert. Daher ist die Entwicklung von effizienteren und selektiveren Reaktionsmustern von Allylacetaten, um wertvolle Moleküle zu konstruieren, immer noch sehr wünschenswert. Mit unserem Interesse an der neuartigen 1,3-Butadiensynthese über CH-Olefinierung wurde angenommen, dass Allylacetat in die gerichtete Allylierung von elektronenarmen Alkenen eingeführt werden könnte, wobei zuerst 1,4-Dien ausgeliefert wird. Dann konnte nach der wandernden Isomerisierung der CC-Doppelbindung ⁷ das thermodynamisch stabile 1,3-Butadien gebildet werden, das das Dienprodukt bildet, das durch Kreuzkupplung unter Verwendung von elektronenreichen Alkenen, wie Propen, als Kupplungspartner nicht erhalten werden kann ⁶ Hier berichten wir über eine preiswerte Ru (III) -katalysierte olefinische CH-Bindung OlefinatioN von Acrylamiden mit Allylacetaten in Abwesenheit eines Oxidationsmittels, das einen neuen Syntheseweg zur Schaffung von ( Z, E ) -Butadienen ( Fig. 1 und Gleichung 4 ) ¹³ öffnet.

Protokoll

Achtung: Bitte konsultieren Sie vor dem Gebrauch alle relevanten Sicherheitsdatenblätter (MSDS). Alle Kreuzkupplungsreaktionen sollten in Fläschchen unter einer versiegelten Argonatmosphäre (1 atm) durchgeführt werden.

1. Herstellung von Butadienen durch die Olefinierung von Acrylamiden mit Allylacetat

1. Eine Schraubverschluss-Durchstechflasche (8 ml) mit einem kompatiblen Magnetrührstab in einem Ofen bei 120 ° C über 2 h trocknen. Kühlen Sie die heiße Durchstechflasche auf Raumtemperatur, indem Sie sie mit Inertgas vor dem Gebrauch aufblasen.
2. Verwenden Sie eine Analysenwaage und wiegen Sie 3,7 mg (~ 3 Mol-%, ~ 0,005 mmol) [Ru ( p- Cymen) Cl ₂ ] ₂ (braunes Pulver) und 13,7 mg (20 Mol-%, 0,04 mmol) AgSbF ₆ (Weiß Fest) in das obige Reaktionsgefäß.
   HINWEIS: Da es sich um eine neue Methodik handelt, wurden die Kreuzkupplungsreaktionen in einem kleinen Maßstab für den Nachweis des Konzepts durchgeführt, um die Abfallbildung zu reduzieren. AgSbF ₆ wird als Additiv verwendet, das Chlorid abstrahieren kann, um ein zu erzeugenKationischer Rutheniumkomplex für die elektrophile CH-Bindungsaktivierung ¹³ . Andere Silbersalze, wie Ag ₂ CO ₃ , wurden ebenfalls getestet, aber kein Produkt wurde nachgewiesen. Das Gewicht des Katalysators ([Ru ( p- Cymen) Cl ₂ ] ₂ ) ist nicht sehr genau und liegt im Bereich von 3,4-3,9 mg.
3. Füge 1 ml trockenes 1,2-Dichlorethan in das Reaktionsgefäß ein.
   HINWEIS: Die Menge an Lösungsmittel ist flexibel - 1 ml 1,2-Dichlorethan ist gerade genug, um die minimale Volumenbedingung für die Kreuzkupplungsreaktion zu erfüllen. Allerdings ist auch ein wenig mehr (~ 0,1 ml) Lösungsmittel für eine Reaktion dieser Skala zulässig. 1,2-Dichlorethan wurde vor einer Verwendung über ein 3-Ȧ-Molekularsieb getrocknet.
4. Verwenden Sie eine analytische Balance und fügen Sie Acrylamid (0,2 mmol, 1,0 Äquivalente Feststoff oder Öl) in die obige Reaktionsfläschchen ein.
5. Verwenden Sie eine Mikrospritze, um 43 & mgr; l (0,4 mmol, 2,0 Äquivalente) Allylacetat (eine farblose Flüssigkeit) zu der obigen Reaktionsampulle zuzugeben.
   HINWEIS: Hier ist eine überschüssige Menge an Allylacetat erforderlich, um die Homokupplung von Acrylamid zu hemmen und sicherzustellen, dass das Acrylamid vollständig umgesetzt wird. Die Produktausbeute sinkt, wenn weniger Allylacetat (1,5 Äquiv.) Zugegeben wird. Die Zugabe von mehr Allylacetat (3,0 Äquivalente) kann die Ausbeute nicht weiter verbessern. In der Praxis gibt es keine beobachtete Homokupplung von Allylacetat, und das restliche Allylacetat konnte gewonnen werden.
6. Das Reaktionsgefäß mit Argon-Gas vorsichtig aufblasen und die Durchstechflasche mit einer kompatiblen Schraubkappe so schnell wie möglich abdecken.
   HINWEIS: Die Durchstechflasche sollte so schnell wie möglich mit einer Schraubkappe abgedeckt werden, da für die Kreuzkupplungsreaktion eine inerte Atmosphäre entscheidend ist. Es ist besser, das oben genannte Protokoll in einer Handschuhbox auszuführen.
7. Das Reaktionsgemisch wird weitere 5 min bei Raumtemperatur gerührt.
8. Das Reaktionsgefäß auf 110 ° C in einem Ölbad unter Rühren für 16-18 h erhitzen.
   HINWEIS: Im Allgemeinen ist ein Farbwechsel in dunkelrot ein IndDass die Reaktion stattfindet.
9. Nach dem Abkühlen der Durchstechflasche werden Ethylacetat: Petroleumether (2: 1 oder 1: 3) als Lösungsmittel verwendet, um die Dünnschichtchromatographie (TLC) zu entwickeln, um den Fortschritt der Reaktion durch Vergleich der Mischung mit einem Acrylamidstandard zu überwachen .
   HINWEIS: Je nach Art der Ausgangsstoffe kann die Reaktion nicht abgeschlossen sein. Typische R _f -Werte der Produkte und Ausgangsstoffe liegen im Bereich von 0,3 - 0,7. Das Acrylamid-Ausgangsmaterial wurde als ein unterer Lauffleck als das Butadienprodukt beobachtet.
10. Lösen Sie das Rohprodukt in einem Minimum an DCM und laden Sie es auf eine Siliciumdioxid-Säule mit Petroleumether nass. Trennen Sie das Kreuzkupplungsprodukt durch Säulenchromatographie mit einem Gemisch aus Ethylacetat: Petroleumether (1: 100 bis 1: 4) als Elutionsmittel.
    1. Das Elutionsmittel in einem separaten Kolben auffangen, das Lösungsmittel auf einem Rotationsverdampfer verdampfenD platzieren Sie es unter einem Hochvakuum für mindestens 2 h.
    2. Erhalten Sie etwa 20-50 mg Produkt zur Charakterisierung durch NMR-Spektroskopie.
       HINWEIS: Das Reaktionsgemisch sollte zur Säulenchromatographie zur Reinigung direkt nach der Beendigung der Reaktion aufgetragen werden.

2. Charakterisierung von Dienamiden

1. .Charakterisieren und beurteilen die Reinheit des Endprodukts mit ¹ H- und ¹³ C-NMR-Spektroskopie ¹⁴ . Typischerweise erscheint die chemische Verschiebung des Carbonylkohlenstoffs nahe bei 170 ppm auf dem ¹³ C-NMR-Spektrum. Die drei sp ² -Protonen der Butadien-funktionellen Gruppe werden durch charakteristische Peaks nahe 6,0 und 5,6 ppm repräsentiert.
2. Verwenden Sie die Infrarotspektroskopie ¹⁴ , um den charakteristischen Carbonyl- und CC-Doppelbindungspeak des Dienprodukts zu identifizieren.
3. Bestimmen Sie die molekulare Masse des Produkts und bestätigen Sie die Identität mit High-Auflösungs-Massenspektrometrie (HRMS) ¹⁴ .
4. Bestimmen Sie den Schmelzpunkt der festen Produkte ¹⁴ .

Ergebnisse

Unsere Bemühungen konzentrierten sich auf die Herstellung von 1,3-Butadien aus Acrylamid und Allylacetat.

Tabelle 1 veranschaulicht die Optimierung von Bedingungen, einschließlich des Screenings verschiedener Additive und Lösungsmittel, unter Verwendung von [Ru ( p- Cymen) Cl ₂ ] ₂ als Katalysator. Nach dem Screening einer Reihe repräsentativer Lösemittel waren wir erfreut, ...

Diskussion

[Ru ( p- Cymen) Cl ₂ ] ₂ ist ein billiger, leicht zugänglicher, luftstabiler und hochaktiver Ru-basierter Katalysator mit ausgezeichneter Toleranz der funktionellen Gruppe, der unter milden Reaktionsbedingungen effizient arbeitet, um CH / CH-Kupplungs-Butadien-Produkte zu ergeben. Silber-Salz AgSbF ₆ wurde als Additiv verwendet, das das Chlorid von [Ru ( p- Cymen) Cl ₂ ] ₂ abstrahieren könnte, um einen kationischen Rutheniumkomplex für die folge...

Materialien

Name	Company	Catalog Number	Comments
Allyl Acetate	TCI	A0020	> 98.0%(GC), 25 mL package
Dichloro(p-cymene)ruthenium(II) dimer	TCI	D2751	> 95.0%(T), 5 g package
Silver hexafluoroantimonate	TCI	S0463	> 97.0%(T),  5 g package
1,2-Dichloroethane	TCI	D0364	> 99.5%(GC), 500 g package
Rotavapor	EYELA	N-1200A	Use to dry solvent
Silica gel	Merck	107734	Silica gel 60 (0.063-0.2 mm), for column chromatoraphy