Diese Arbeit wurde von der Abteilung für Biomedizinische Technik an der Case Western Reserve University sowohl durch Labor Anschubfinanzierung (J. Capadona) und der Graduate Fellowship Medtronic (K. Potter) unterstützt. Zusätzliche Mittel auf dieser Forschung wurde zum Teil unterstützt durch NSF ECS-0621984 (C. Zorman), der Fall Alumni Association (C. Zorman), das Department of Veterans Affairs durch eine Bewertung Merit Award (B7122R), sowie die erweiterte Platform Technology Center (C3819C).

1. Probenvorbereitung <ol><li> Bereiten PVAc-NC mit einer Dicke im Bereich von 25-100 um unter Verwendung einer Lösung Gießen und Kompressionstechnik 10-12. </li><li> Halten Folie auf einen Siliziumwafer durch Erhitzen auf einer Heizplatte für zwei Minuten bei 70 ° C (über der Glasübergangstemperatur), um einen innigen Kontakt zwischen der Folie und dem Wafer zu fördern. Dieser Schritt stellt sicher, dass die hergestellten Folie flach und an den Si-Wafer, die zur ebenen Mikrobearbeitungsprozesse ist bleibt. </li><li> Muster des Films in der Probe Geometrien durch Laser-Mikrobearbeitung (VLS 3.50, VersaLASER). Stellen Sie die direkten CO 2-write Lasermikrobearbeitung Parameter auf 1,0% Leistung (0,5 W), 4,0% Geschwindigkeit (56 mm / s), und 1.000 Impulsen pro Zoll 13,16. </li><li> Pattern Proben, die verwendet werden, um Umgebungsbedingungen (&quot;setup samples&quot;) in Form von Hundeknochen Strukturen aufzubauen mit seitlichen Polster Abmessungen 1,5 x 1,5 mm 2 und Querträger dim werdenmaße 300 x 3000 um 2, mit einer Dicke, die der des ganzen Films (Abbildung 2). </li><li> Muster die Proben für ex vivo-Experimente (&quot;Implantat Probe&quot;) in Balken 300 um x 6 mm, mit einer Dicke, die der des Films. </li><li> Vorsichtig lösen die Proben aus dem Wafer mit einer Rasierklinge und Pinzette. </li><li> Für Probenhandling bereiten individuell bearbeiteten Acryl Halter entwickelt, um als Teil der Grip-System in der Microtensile Tester dienen. Laser-geätzten Markierungen zeigen die Mittellinie des Halters und 1,5 mm vom Ende. Legen Sie eine kleine Menge Sekundenkleber Gel-Kleber auf der Mittellinie des Acryl-Halter und sorgfältig einhalten eine 1,5 mm Länge des Implantats Probe auf dem Halter und überlappen die markierte Mittellinie (Abbildung 3). Jedes Implantat Probe erfordert eine Acryl-Halter. Achten Sie darauf, dass der Klebstoff-Gel nur entlang der 1,5 mm Länge des PVAc-NC mit dem acr eingehalten bleibtylic Inhaber. Andernfalls kann der Klebstoff Gel mit dem mechanischen Verhalten der Probe stören. </li><li> Entfernen Feuchtigkeit aus allen Proben, indem sie in einem Exsikkator für mindestens 24 Stunden. </li><li> Die Länge, Breite und Dicke Abmessungen der Proben unter Verwendung eines optischen Mikroskops. </li></ol> 2. Stellen Umgebungsbedingungen <ol><li> Legen Sie eine trockene Probe in das Setup Microtensile Tester (siehe Abbildung 4), erster Einklemmen zwischen den mobilen Griffe, dann zwischen den festen Griff. </li><li> Montieren einer Luftbürste mit einem mit Wasser gefüllten Behälter in einer festen Position, wobei die Düse in Richtung der Microtensile Probe gerichtet. Verbinden Sie die Airbrush mit einem Luftkompressor via Kunststoffschlauch. Mit der Airbrush Düse vollständig geschlossen ist, auf dem Luft-Kompressor einzuschalten. </li><li> Beginnen zyklischen Microtensile Testverfahren, abwechselnd Zugbelastung (positive Stamm) und Stauchung (negative Dehnung), die auf ter Probe, dennoch innerhalb des linear-elastischen Bereich der Spannungs-Dehnungs-Diagramm. Für PVAc-NC wird die aufgebrachte Belastung auf weniger als 2% begrenzt. In der benutzerdefinierten Microtensile Tester in diesen Experimenten verwendet wurde der Stamm Rate gesteuert werden, während die erforderliche Kraft, um diese Belastung zu erreichen, wurde gemessen. Alternativ kann eine andere Einrichtung umfassen Steuern der angelegten Kraft während des Messens der resultierende Stamm. </li><li> Schrittweise Erhöhung der Strömung aus der Luft Bürstdüse und überwachen die Steigung der Spannungs-Dehnungs-Diagramm als Funktion der Menge an Strom aus der Luft Pinsel. Der maximale Strom, der nicht bewirkt, dass eine signifikant (&gt; 10%) Verringerung des Elastizitätsmoduls über einen Zeitraum von 60 Sekunden ist der Pegel, der für die ex vivo-Experimente verwendet wird. An dieser Stelle, die Feuchtigkeit, die nicht benetzen einen trockenen Probe (und damit zu einer Verringerung des Elastizitätsmoduls beitragen), und minimiert auch die Probe nach dem Trocknen zu biologischen Flüssigkeiten in vivo ausgesetzt worden ESTAblished. </li><li> Messen Sie die Temperatur in der Nähe der Probe. Eine ideale Lösung, würde ein Thermoelement mit Digitalanzeige und durchgeführt werden, während die Airbrush in Betrieb ist. Stellen Sie die Intensität und Abstand der Wärmestrahler so dass die Temperatur der Probe auf 37 ° C, um physiologische Bedingungen entsprechen gehalten wird. </li></ol> 3. Vergleichen Environmental Control zu Non-Environmental Control <ol><li> Tauchen Setup Proben für mindestens 30 min in Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung. Nach dieser Zeit wird die Probe vollständig gesättigt und hat auf seinen minimalen Elastizitätsmodul wurde bei einer gegebenen Temperatur reduziert. </li><li> Schnell laden einer Probe in die Microtensile Tester und beginnen zyklischen Microtensile-Test, mit dem Air-Brush-off, während die Probe trocknet. Damit wird festgelegt, wie schnell die Probe trocknet unter nicht kontrollierten Bedingungen. </li><li> Legen Sie eine zweite PBS-gesättigten Setup Probe in die Microtensile Tester, und beginnen zyklischen Microtensile-Testmit der Luft Pinsel auf. Damit wird festgelegt, wie schnell die Probe trocknet unter kontrollierten Umgebungsbedingungen. </li></ol> 4. Probe Implantation und Explantation <ol><li> Bringen Implantat Probe zu einem Mikromanipulators Klemme und Position senkrecht zur kortikalen Gewebe. </li><li> Vor dem Einsetzen halten Gewebe ausreichend feucht mit Kochsalzlösung bis zur Homogenität des Gewebes Mechanik gewährleisten. </li><li> Senken Sie die Polymer Probe in der Hirnrinde mit den Mikromanipulators Hand steuert. Lassen Sie die Proben in kortikalen Gewebe, bis der Ziel-Implantat Zeit, im allgemeinen zwischen 1 und 30 min. Um Gewebe vor dem Austrocknen für Zeitpunkte verhindern, dass über 5 min, leicht dab das Gewebe alle 5 min mit einer Kochsalzlösung getränkten Wattestäbchen. </li><li> Während die Sonde in der Hirnrinde implantiert wird, bereiten die Microtensile Tester zum Laden des momentan implantierten Probe, indem die Antriebsstange mit der Null-Verschiebung Position von 3,0 mm von der stationären Klemme Probe. Legen Sie auch die Luft Bürstdüseder Flow-Einstellung und der Strahlungswärme auf die ordnungsgemäße Intensität bestimmen in Schritt 2.4. </li><li> Am Ende der angegebenen Zeit Implantat, heben Sie die Sonde aus der Rinde mit den Mikromanipulators Hand steuert. Sofort und sorgfältig, entfernen Sie die Probe aus dem Mikromanipulators Klemme und laden in die Microtensile Tester, wie detaillierter in Schritt 5.2 beschrieben. </li></ol> 5. Microtensile Prüfung von Proben Implant <ol><li> Um Zeit zu sparen nach der Explantation, sicherzustellen, dass die Microtensile Tester komplett um das Implantat Probe vor der Implantation zu akzeptieren, wie in Schritt 4.4 beschrieben ist. </li><li> Unmittelbar nach Explantation, laden Sie die Probe zwischen den beiden Sätzen von Microtensile Tester Schellen. Da die Probe in einer Acryl-Halter entwickelt, um als der oberen Hälfte eine Klammer dienen montiert ist, das Implantat Probe Montage auf dem mobilen Grip, Probe nach unten. Es ist wichtig, dass die Probe so angebracht ist, daß der Stamm ist applIED nur entlang der Länge der Sonde zu vermeiden, dass Drehmoment auf die Probe während des Tests. Als solche muss die Probe auf die Mitte jeder Klemme montiert zu werden, und die Klammern müssen auf gleicher Höhe mit Bezug aufeinander. </li><li> Einstellen der Probenposition, dass der Abstand zwischen den Klemmen 3.0 mm, und das Ende der Sonde in der festen Klemme angeordnet ist. Diese 3,0 mm Länge zwischen den Klemmen ist die Messlänge der Probe und wird in späteren Berechnungen verwendet werden, um die Belastung der Probe zu bestimmen. </li><li> Unmittelbar nach dem Befestigen der Probe zwischen den beiden Klemmen und innerhalb von 2 Minuten der Explantation von Nervengewebe, den Motor ein in Zugrichtung, um die Probe mit einer konstanten Geschwindigkeit (10 um / sec welche hier) längliche, bei gleichzeitiger Messung und Aufzeichnung der Dehnung der Probe (mit einer Verschiebung Indikator Mitutoyu 543-561) und die damit verbundenen Kraft (mit einer Wägezelle, Transducer Techniques MDB-2.5) erforderlich, um die Probe belasten. </li><li&gt; Eindämmung des Microtensile Test auf mechanisches Versagen der Probe, oder, wenn das Ende der Antriebsstange Bereich erreicht ist. Exportieren Sie die gesammelten Daten, und führen Sie die Datenanalyse. </li><li> Wiederholen der Microtensile-Test für jede Probe und / oder jeden Satz von Bedingungen (dh Insertion Zeit). </li></ol> 6. Data Analysis <ol><li> Konvertieren der rohen Dehnung Daten Engineering Belastung, die auf das Implantat Probe, indem der Abstand der Dehnung durch die ursprüngliche Meßlänge, wie in Gleichung 1 beschrieben, wobei ε die angelegte Spannung, t die Zeit ist, d der Verschiebung von der Mikrometer gemessen Indikator, und L 0 die anfängliche Messlänge der Probe: <img src="/files/ftp_upload/50078/50078eq1.jpg" alt="Gleichung 1" fo:src="/files/ftp_upload/50078/50078eq1highres.jpg"/> (1) </li><li> Konvertieren Sie die rohe Kraft Daten an den Engineering-Stress auf die Probe, indem die Kraft (in Newton), von der transverse Querschnittsfläche, wie in Gleichung 2 beschrieben: <img src="/files/ftp_upload/50078/50078eq2.jpg" alt="Gleichung 2" fo:src="/files/ftp_upload/50078/50078eq2highres.jpg"/> (2) wobei σ ist die Belastung der Probe, F die Kraft durch die Lastzelle (in Newton) gemessen wird, ist w 0 die anfängliche Breite der Probe, und t 0 die anfängliche Dicke der Probe. </li><li> Zeichnen Sie die Spannung (σ [t]) vs Dehnung (ε [t])-Kurve für jede Probe mit Hilfe eines Computerprogramms, wie z. B. Microsoft Excel. </li><li> Trennen Sie das linear-elastischen Teil der Handlung und Nutzung von Software-basierten Kurvenanpassung Werkzeuge, um die beste Passform Linie auf diesen Teil zu finden. Die Steigung der Regressionsgeraden entspricht der Young-Modul der Probe. Die isolierten Teil des Grundstücks sollte mindestens 10 Spannungs-Dehnungs-Punkte und sollte von dem Teil des Grundstücks, wo die Steigung am größten ist, entnommen werden. </li><li> Für zyklische Tests, wird der Young-Modul muss für jeden Zyklus bestimmt werden. Dies kann automatisiert oder manuell durchgeführt. </li><li> Für die zyklische Versuche, Grundstück der Young-Modul von jedem Zyklus als Funktion der Zeit. Dies zeigt, wie die gemessenen Modul mit der Zeit verändert, die anzeigt, wie schnell ein Setup Probe benetzt oder getrocknet ist. </li><li> Für Implantat Proben entspricht jeder Probe und der Implantation ein Zyklus der zyklischen Tests. Messen des Young-Moduls unter Verwendung der oben beschriebenen Verfahren für jedes Implantat Probe beschrieben. </li><li> Zeichnen Sie das Elastizitätsmodul im Vergleich Implantat Zeit. An diesem Punkt können Vergleiche benchtop Untersuchungen usw. hergestellt werden </li></ol>

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J., Weder, C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Mechanically+adaptive+nanocomposites+for+neural+interfacing.">Mechanically adaptive nanocomposites for neural interfacing.</a> Materials Research Society Bulletin. 37, 581-589 (2012).</li><li>Ophir, J., Cespedes, I., Garra, B., Ponnekanti, H., Huang, Y. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Elastography:+ultrasonic+imaging+of+tissue+strain+and+elastic+modulus+in+vivo.">Elastography: ultrasonic imaging of tissue strain and elastic modulus in vivo.</a> European journal of ultrasound. 3, 49-70 (1996).</li><li>Hess, A., Shanmuganathan, K., Capadona, J., Hsu, L., Rowan, S., Weder, C., Tyler, D., Zorman, C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Micro+Electro+Mechanical+Systems+(MEMS).">Micro Electro Mechanical Systems (MEMS).</a> , 453-456 (2011).</li><li>Harris, J. P., Hess, A. E., Rowan, S. J., Weder, C., Zorman, C. A., Tyler, D. J., Capadona, J. R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=In+vivo+deployment+of+mechanically+adaptive+nanocomposites+for+intracortical+microelectrodes.">In vivo deployment of mechanically adaptive nanocomposites for intracortical microelectrodes.</a> Journal of Neural Engineering. 8, 046010 (2011).</li><li>Shanmuganathan, K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=.">.</a> Bio-inspired Stimuli-responsive Mechanically Dynamic Nanocomposites. , (2010).</li><li>Rousche, P. J., Pellinen, D. S., Pivin, D. P., Williams, J. C., Vetter, R. J., Kipke, D. 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Wir haben nichts zu offenbaren.

Die Weiterentwicklung der implantierbaren biomedizinischen mikro-elektromechanische Systeme (bioMEMS) für die Interaktion mit biologischen Systemen ist motivierend, die Entwicklung neuer Materialien mit maßgeschneiderten Eigenschaften hoch. Einige dieser Materialien sind so konzipiert, um eine Änderung der Materialeigenschaften in Reaktion auf einen Reiz in der physiologischen Umgebung gefunden aufweisen. Eine kürzlich entwickelte Klasse von Materialien reagiert auf das Vorhandensein von Wasserstoff-Bindung bildende...

<table border="1">
	<tbody>
		<tr>
			<td>Name of Reagent/Material</td>
			<td>Company</td>
			<td>Catalogue Number</td>
			<td>Comments</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Silicon wafer</td>
			<td>University Wafer</td>
			<td>&nbsp;</td>
			<td>Mechanical grade</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Extruded acrylic sheet</td>
			<td>Professional Plastics</td>
			<td>SACR 062EF</td>
			<td>Thickness 0.062"</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Razor blade</td>
			<td>McMaster-Carr</td>
			<td>3962A3</td>
			<td>&nbsp;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Tweezers</td>
			<td>McMaster-Carr</td>
			<td>8384A47</td>
			<td>#5 tip</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Super Glue Gel</td>
			<td>Loctite</td>
			<td>130380</td>
			<td>&nbsp;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Air Brush</td>
			<td>Snap-on Industrial</td>
			<td>BF175TA</td>
			<td>&nbsp;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Air Compressor</td>
			<td>Paasche</td>
			<td>B002YKN8YO</td>
			<td>D500</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Thermocouple</td>
			<td>Omega</td>
			<td>HH12A</td>
			<td>&nbsp;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Hot plate</td>
			<td>Cimarec</td>
			<td>SP131325Q</td>
			<td>&nbsp;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>CO2 direct-write laser</td>
			<td>VersaLaser</td>
			<td>3.5</td>
			<td>&nbsp;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Dessicator</td>
			<td>Fisher Scientific</td>
			<td>08-595</td>
			<td>&nbsp;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Lamp</td>
			<td>&nbsp;</td>
			<td>&nbsp;</td>
			<td>custom-built</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Microtensile tester</td>
			<td>&nbsp;</td>
			<td>&nbsp;</td>
			<td>custom-built</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

environmentally-controlled microtensile testing of mechanically-adaptive polymer nanocomposites for ex vivo characterization

Implantierbare Mikrovorrichtungen gewinnen große Aufmerksamkeit für mehrere biomedizinische Anwendungen 1-4. Solche Geräte sind aus einer Reihe von Materialien, die jeweils ihre eigenen Vor-und Nachteile 5,6 worden. Am bekanntesten ist, durch die Vorrichtung im Mikromaßstab Abmessungen wird ein hoher E-Modul erforderlich ist, um die Implantation in lebendes Gewebe zu erleichtern. Umgekehrt sollte die Steifigkeit der Komponente entsprechen der umliegende Gewebe induzierte lokale Dehnung 7-9 minimieren. Deshalb haben wir vor kurzem entwickelt eine neue Klasse von bio-inspirierten Materialien, um diese Anforderungen durch die Reaktion auf Reize aus der Umwelt mit einer Veränderung der mechanischen Eigenschaften 10-14 erfüllen. Genauer gesagt, zeigt unsere Poly (Vinylacetat) Nanoverbundwerkstoff (PVAc-NC) eine Verringerung der Steifigkeit, wenn sie Wasser und hohen Temperaturen (zB Körpertemperatur) ausgesetzt. Leider gibt es einige Verfahren, um die Steifigkeit der Materialien in vivo 15 und mech quantifizierenanischer Tests außerhalb des physiologischen Umgebung erfordert oft große Proben ungeeignet für die Implantation. Ferner kann Stimuli-responsive Materialien schnell wieder ihre anfängliche Steifheit nach Explantation. Daher haben wir eine Methode, mit der die mechanischen Eigenschaften des implantierten Mikroproben ex vivo gemessen werden entwickelt, mit simulierten physiologischen Bedingungen gehalten mit Feuchtigkeit und Temperaturkontrolle 13,16,17. Zu diesem Zweck wurde eine eigene Microtensile Tester ausgelegt für mikro-Proben 13,17 mit weit variierenden Young-Module (Bereich von 10 MPa bis 5 GPa). Da unser Interesse sind bei der Anwendung von PVAc-NC als biologisch adaptierbare neuronalen Testsubstrat ein Werkzeug, das mechanische Charakterisierung von Proben im Mikromaßstab notwendig war. Dieses Tool wurde angepasst, um Feuchtigkeit und Temperatur-Steuerung, die Probe minimiert Trocknen und Kühlen 17 vorzusehen. Als Ergebnis der Mechanikeral Eigenschaften des explantierten Proben eng entsprechen denen der Probe unmittelbar vor der Explantation. Das Ziel dieses Verfahrens ist es, das quantitativ in vivo mechanischen Eigenschaften, insbesondere der Young-Modul, der auf äußere Reize reagieren, mechanisch adaptive Materialien auf Polymerbasis zu bewerten. Dies geschieht, indem zunächst die Umgebungsbedingungen, die eine Änderung in der Probe mechanische Eigenschaften nach der Explantation, ohne zu einer Verringerung der Steifigkeit der unabhängig von dem durch Implantation minimiert erreicht. Die Proben werden dann für die Implantation, die Bearbeitung und Prüfung (Abbildung 1A) hergestellt. Jede Probe wird in der Großhirnrinde von Ratten, die hier als explantierten Rattenhirn, für eine bestimmte Dauer (Abbildung 1B) vertreten implantiert. An diesem Punkt wird die Probe explantiert und sofort geladen in die Microtensile Tester, und dann einem Zugtest unterworfen (Abbildung1C). Nachfolgende Datenanalyse bietet einen Einblick in das mechanische Verhalten dieser innovativen Materialien in der Umgebung der Hirnrinde.

Die mechanischen Eigenschaften nahezu alle polymeren Materialien, einschließlich unserer PVAc-NC, sind von unter Einwirkung von Umgebungsbedingungen. Vor allem sind dies die Einwirkung von Hitze und Feuchtigkeit. Wenn ein Material durch die Aufnahme von Feuchtigkeit plastifiziert wird, oder einer thermischen Übergang, wird eine Verringerung des Elastizitätsmoduls. Bei der Herstellung der Feuchtigkeit und der Temperatur-kontrollierten Umgebung für die ex vivo-Probe mechanische Charakterisierung, ist es wicht...

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Environmentally-controlled Microtensile Testing of Mechanically-adaptive Polymer Nanocomposites for ex vivo Characterization

Es wird ein Verfahren beschrieben, mit denen die<em&gt; In vivo</em&gt; Mechanische Verhalten des stimulierbaren Materialien als eine Funktion der Zeit überwacht. Die Proben werden getestet<em&gt; Ex vivo</em&gt; Mit einem Microtensile Tester mit Umwelt-Kontrollen, um die physiologische Umgebung zu simulieren. Diese Arbeit weiter fördert das Verständnis der<em&gt; In vivo</em&gt; Verhalten unseres Materials.

Umweltfreundliche kontrollierten Microtensile Testing von mechanisch-adaptive Polymer-Nanokomposite für<em&gt; Ex vivo</em&gt; Charakterisierung

Implantable microdevices are gaining significant attention for several biomedical applications1-4. Such devices have been made from a range of materials, ...

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Research

JoVE Journal

Bioengineering

Environmentally-controlled Microtensile Testing of Mechanically-adaptive Polymer Nanocomposites for ex vivo Characterization

10.1K Aufrufe.  Louis Stokes Cleveland Department of Veterans Affairs Medical Center. Es wird ein Verfahren beschrieben, mit denen die In vivo Mechanische Verhalten des stimulierbaren Materialien als eine Funktion der Zeit überwacht. Die Proben werden getestet Ex vivo Mit einem Microtensile Tester mit Umwelt-Kontrollen, um die physiologische Umgebung zu simulieren. Diese Arbeit weiter fördert das Verständnis der In vivo Verhalten unseres Materials.

Serie: Environmentally-controlled Microtensile Testing of Mechanically-adaptive Polymer Nanocomposites for ex vivo Characterization

Design of a Cyclic Pressure Bioreactor for the Ex Vivo Study of Aortic Heart Valves

The aortic valve, located between the left ventricle and the aorta, allows for unidirectional blood flow, preventing backflow into the ventricle. Aortic valve leaflets are composed of interstitial cells suspended within an extracellular matrix (ECM) and are lined with an endothelial cell monolayer. The valve withstands a harsh, dynamic environment and is constantly exposed to shear, flexion, tension, and compression. Research has shown calcific lesions in diseased valves occur in areas of high mechanical stress as a result of endothelial disruption or interstitial matrix damage1-3. Hence, it is not surprising that epidemiological studies have shown high blood pressure to be a leading risk factor in the onset of aortic valve disease4. 
The only treatment option currently available for valve disease is surgical replacement of the diseased valve with a bioprosthetic or mechanical valve5. Improved understanding of valve biology in response to physical stresses would help elucidate the mechanisms of valve pathogenesis. In turn, this could help in the development of non-invasive therapies such as pharmaceutical intervention or prevention. Several bioreactors have been previously developed to study the mechanobiology of native or engineered heart valves6-9. Pulsatile bioreactors have also been developed to study a range of tissues including cartilage10, bone11 and bladder12. The aim of this work was to develop a cyclic pressure system that could be used to elucidate the biological response of aortic valve leaflets to increased pressure loads. 
The system consisted of an acrylic chamber in which to place samples and produce cyclic pressure, viton diaphragm solenoid valves to control the timing of the pressure cycle, and a computer to control electrical devices. The pressure was monitored using a pressure transducer, and the signal was conditioned using a load cell conditioner. A LabVIEW program regulated the pressure using an analog device to pump compressed air into the system at the appropriate rate. The system mimicked the dynamic transvalvular pressure levels associated with the aortic valve; a saw tooth wave produced a gradual increase in pressure, typical of the transvalvular pressure gradient that is present across the valve during diastole, followed by a sharp pressure drop depicting valve opening in systole. The LabVIEW program allowed users to control the magnitude and frequency of cyclic pressure. The system was able to subject tissue samples to physiological and pathological pressure conditions. This device can be used to increase our understanding of how heart valves respond to changes in the local mechanical environment.

Design of a Cyclic Pressure Bioreactor for the Ex Vivo Study of Aortic Heart Valves

A cyclic pressure bioreactor capable of subjecting heart valve tissue to physiological and pathological pressure conditions has been designed. A LabVIEW program allows users to control pressure magnitude, amplitude and frequency. This device can be used to study the mechanobiology of heart valve tissue or isolated cells.

Entwurf eines zyklischen Druck Bioreaktor für die Ex Vivo Studium der Aorten-Herzklappen

The aortic valve, located between the left ventricle and the aorta, allows for unidirectional blood flow, preventing backflow into the ventricle. Aortic ...

Forschung

Biotechnik

Ex vivo Mimicry of Normal and Abnormal Human Hematopoiesis

Hematopoietic stem cells require a unique microenvironment in order to sustain blood cell formation1; the bone marrow (BM) is a complex three-dimensional (3D) tissue wherein hematopoiesis is regulated by spatially organized cellular microenvironments termed niches2-4. The organization of the BM niches is critical for the function or dysfunction of normal or malignant BM5. Therefore a better understanding of the in vivo microenvironment using an ex vivo mimicry would help us elucidate the molecular, cellular and microenvironmental determinants of leukemogenesis6.
Currently, hematopoietic cells are cultured in vitro in two-dimensional (2D) tissue culture flasks/well-plates7 requiring either co-culture with allogenic or xenogenic stromal cells or addition of exogenous cytokines8. These conditions are artificial and differ from the in vivo microenvironment in that they lack the 3D cellular niches and expose the cells to abnormally high cytokine concentrations which can result in differentiation and loss of pluripotency9,10.
Herein, we present a novel 3D bone marrow culture system that simulates the in vivo 3D growth environment and supports multilineage hematopoiesis in the absence of exogenous growth factors. The highly porous scaffold used in this system made of polyurethane (PU), facilitates high-density cell growth across a higher specific surface area than the conventional monolayer culture in 2D11. Our work has indicated that this model supported the growth of human cord blood (CB) mononuclear cells (MNC)12 and primary leukemic cells in the absence of exogenous cytokines. This novel 3D mimicry provides a viable platform for the development of a human experimental model to study hematopoiesis and to explore novel treatments for leukemia.

Ex vivo Mimicry of Normal and Abnormal Human Hematopoiesis

A 3D culture system for hematopoiesis is described using human cord blood and leukemic bone marrow cells. The method is based on the use of a porous synthetic polyurethane scaffold coated with extracellular matrix proteins. This scaffold is adaptable to accommodate a wide range of cells.

Ex-vivo-Mimikry von normalen und anormalen menschlichen Hämatopoese

Hematopoietic stem cells require a unique microenvironment in order to sustain blood cell formation1; the bone marrow (BM) is a complex three-dimensional ...

Determination of the Transport Rate of Xenobiotics and Nanomaterials Across the Placenta using the ex vivo Human Placental Perfusion Model

Decades ago the human placenta was thought to be an impenetrable barrier between mother and unborn child. However, the discovery of thalidomide-induced birth defects and many later studies afterwards proved the opposite. Today several harmful xenobiotics like nicotine, heroin, methadone or drugs as well as environmental pollutants were described to overcome this barrier. With the growing use of nanotechnology, the placenta is likely to come into contact with novel nanoparticles either accidentally through exposure or intentionally in the case of potential nanomedical applications. Data from animal experiments cannot be extrapolated to humans because the placenta is the most species-specific mammalian organ 1. Therefore, the ex vivo dual recirculating human placental perfusion, developed by Panigel et al. in 1967 2 and continuously modified by Schneider et al. in 1972 3, can serve as an excellent model to study the transfer of xenobiotics or particles.
Here, we focus on the ex vivo dual recirculating human placental perfusion protocol and its further development to acquire reproducible results.
The placentae were obtained after informed consent of the mothers from uncomplicated term pregnancies undergoing caesarean delivery. The fetal and maternal vessels of an intact cotyledon were cannulated and perfused at least for five hours. As a model particle fluorescently labelled polystyrene particles with sizes of 80 and 500 nm in diameter were added to the maternal circuit. The 80 nm particles were able to cross the placental barrier and provide a perfect example for a substance which is transferred across the placenta to the fetus while the 500 nm particles were retained in the placental tissue or maternal circuit. The ex vivo human placental perfusion model is one of few models providing reliable information about the transport behavior of xenobiotics at an important tissue barrier which delivers predictive and clinical relevant data.

Determination of the Transport Rate of Xenobiotics and Nanomaterials Across the Placenta using the ex vivo Human Placental Perfusion Model

The ex vivo dual recirculating human placental perfusion model can be used to investigate the transfer of xenobiotics and nanoparticles across the human placenta. In this video protocol we describe the equipment and techniques required for a successful execution of a placenta perfusion.

Bestimmung der Transport von Xenobiotika und Nanomaterialien über die Plazenta mit dem<em&gt; Ex vivo</em&gt; Menschliche Plazentaperfusion Modell

Decades ago the human placenta was thought to be an impenetrable barrier between mother and unborn child. However, the discovery of thalidomide-induced ...

Imaging Denatured Collagen Strands In vivo and Ex vivo via Photo-triggered Hybridization of Caged Collagen Mimetic Peptides

Collagen is a major structural component of the extracellular matrix that supports tissue formation and maintenance. Although collagen remodeling is an integral part of normal tissue renewal, excessive amount of remodeling activity is involved in tumors, arthritis, and many other pathological conditions. During collagen remodeling, the triple helical structure of collagen molecules is disrupted by proteases in the extracellular environment. In addition, collagens present in many histological tissue samples are partially denatured by the fixation and preservation processes. Therefore, these denatured collagen strands can serve as effective targets for biological imaging. We previously developed a caged collagen mimetic peptide (CMP) that can be photo-triggered to hybridize with denatured collagen strands by forming triple helical structure, which is unique to collagens. The overall goals of this procedure are i)&#160;to image denatured collagen strands resulting from normal remodeling activities in vivo, and ii) to visualize collagens in ex vivo tissue sections using the photo-triggered caged CMPs. To achieve effective hybridization and successful in vivo and ex vivo imaging, fluorescently labeled caged CMPs are either photo-activated immediately before intravenous injection, or are directly activated on tissue sections. Normal skeletal collagen remolding in nude mice and collagens in prefixed mouse cornea tissue sections are imaged in this procedure. The imaging method based on the CMP-collagen hybridization technology presented here could lead to deeper understanding of the tissue remodeling process, as well as allow development of new diagnostics for diseases associated with high collagen remodeling activity.

Imaging Denatured Collagen Strands In vivo and Ex vivo via Photo-triggered Hybridization of Caged Collagen Mimetic Peptides

This procedure demonstrates in vivo near IR fluorescence imaging of collagen remodeling activities in mice as well as ex vivo staining of collagens in tissue sections using caged collagen mimetic peptides that can be photo-triggered to hybridize with denatured collagen strands.

Imaging denaturierten Kollagen-Stränge<em&gt; In-vivo-</em&gt; Und<em&gt; Ex-vivo-</em&gt; Über die Photo-ausgelöst Hybridisierung von Caged Collagen mimetischen Peptiden

Collagen is a major structural component of the extracellular matrix that supports tissue formation and maintenance. Although collagen remodeling is an ...

Biomechanical Characterization of Human Soft Tissues Using Indentation and Tensile Testing

Regenerative medicine aims to engineer materials to replace or restore damaged or diseased organs. The mechanical properties of such materials should mimic the human tissues they are aiming to replace; to provide the required anatomical shape, the materials must be able to sustain the mechanical forces they will experience when implanted at the defect site. Although the mechanical properties of tissue-engineered scaffolds are of great importance, many human tissues that undergo restoration with engineered materials have not been fully biomechanically characterized. Several compressive and tensile protocols are reported for evaluating materials, but with large variability it is difficult to compare results between studies. Further complicating the studies is the often destructive nature of mechanical testing. Whilst an understanding of tissue failure is important, it is also important to have knowledge of the elastic and viscoelastic properties under more physiological loading conditions.
This report aims to provide a minimally destructive protocol to evaluate the compressive and tensile properties of human soft tissues. As examples of this technique, the tensile testing of skin and the compressive testing of cartilage are described. These protocols can also be directly applied to synthetic materials to ensure that the mechanical properties are similar to the native tissue. Protocols to assess the mechanical properties of human native tissue will allow a benchmark by which to create suitable tissue-engineered substitutes.

Tissue biomechanics is important for maintaining cell shape and function and for determining phenotype. This report demonstrates non-destructive mechanical protocols for characterizing elastic and viscoelastic properties of human soft tissues, which can be directly applied to tissue-engineered substrates to allow a close matching of engineered materials to native tissue.

Biomechanische Charakterisierung humaner Weichgewebeproben mit Einrückungen und Zugprüfung

Regenerative medicine aims to engineer materials to replace or restore damaged or diseased organs. The mechanical properties of such materials should ...

A New Ex Vivo Model for the Evaluation of Endoscopic Submucosal Injection Material Performance

Increasing the performance of submucosal injection materials (SIMs) is important for endoscopic therapy of early gastrointestinal cancer. It is essential to establish an ex vivo model that can evaluate SIM performance accurately, for developing high-performance SIMs. In our previous study, we developed a new ex vivo model that can be used to evaluate the performance of various SIMs in detail by applying constant tension to the specimen&#39;s ends. We also confirmed that the proposed new ex vivo model allows accurate submucosal elevation height (SEH) measurement under uniform conditions and detailed comparisons of the performances of various types of SIMs. Here, we describe the new ex vivo model and explain the detailed setup methodology of this model. Since all parts of the new model were easy to obtain, the setup of the new model could be completed quickly. SEH of various SIMs could be measured more accurately by using the new model. The critical factor that determines SIM performance can be identified using the new model. SIM development speed will drastically increase after the factor has been identified.

A New Ex Vivo Model for the Evaluation of Endoscopic Submucosal Injection Material Performance

We developed a new ex vivo model that applies constant tension to the porcine gastric specimen. This development made it possible to evaluate the performance (the height and duration of the submucosal elevation) of various SIMs accurately.&#160; The detailed setup methodology of this new model is explained.

Ein neues Ex Vivo Modell für die Bewertung der endoskopischen Submucosal Einspritzung Materialverhalten

Increasing the performance of submucosal injection materials (SIMs) is important for endoscopic therapy of early gastrointestinal cancer. It is essential ...

Detection of Endotoxin in Nano-formulations Using Limulus Amoebocyte Lysate (LAL) Assays

When present in pharmaceutical products, a Gram-negative bacterial cell wall component endotoxin (often also called lipopolysaccharide) can cause inflammation, fever, hypo- or hypertension, and, in extreme cases, can lead to tissue and organ damage that may become fatal. The amounts of endotoxin in pharmaceutical products, therefore, are strictly regulated. Among the methods available for endotoxin detection and quantification, the Limulus Amoebocyte Lysate (LAL) assay is commonly used worldwide. While any pharmaceutical product can interfere with the LAL assay, nano-formulations represent a particular challenge due to their complexity. The purpose of this paper is to provide a practical guide to researchers inexperienced in estimating endotoxins in engineered nanomaterials and nanoparticle-formulated drugs. Herein, practical recommendations for performing three LAL formats including turbidity, chromogenic and gel-clot assays are discussed. These assays can be used to determine endotoxin contamination in nanotechnology-based drug products, vaccines, and adjuvants.

Detection of Endotoxin in Nano-formulations Using Limulus Amoebocyte Lysate LAL Assays

Detection of endotoxins in engineered nanomaterials represents one of the grand challenges in the field of nanomedicine. Here, we present a case study that describes the framework composed of three different LAL formats to estimate potential endotoxin contamination in nanoparticles.

Nachweis von Endotoxin im Nano-Rezepturen mit Limulus Amoebocyte Lysate (LAL) Assays

When present in pharmaceutical products, a Gram-negative bacterial cell wall component endotoxin (often also called lipopolysaccharide) can cause ...

Methods for In Vivo Biomechanical Testing on Brachial Plexus in Neonatal Piglets

Neonatal brachial plexus palsy (NBPP) is a stretch injury that occurs during the birthing process in nerve complexes located in the neck and shoulder regions, collectively referred to as the brachial plexus (BP). Despite recent advances in obstetrical care, the problem of NBPP continues to be a global health burden with an incidence of 1.5 cases per 1,000 live births. More severe types of this injury can cause permanent paralysis of the arm from the shoulder down. Prevention and treatment of NBPP warrants an understanding of the biomechanical and physiological responses of newborn BP nerves when subjected to stretch. Current knowledge of the newborn BP is extrapolated from adult animal or cadaveric BP tissue instead of in vivo neonatal BP tissue. This study describes an in vivo mechanical testing device and procedure to conduct in vivo biomechanical testing in neonatal piglets. The device consists of a clamp, actuator, load cell, and camera system that apply and monitor in vivo strains and loads until failure. The camera system also allows monitoring of the failure location during rupture. Overall, the presented method allows for a detailed biomechanical characterization of neonatal BP when subjected to stretch.

Methods for In Vivo Biomechanical Testing on Brachial Plexus in Neonatal Piglets

Presented here are methods to perform in vivo biomechanical testing on brachial plexus in a neonatal piglet model.

Methoden zur biomechanischen Prüfung von BrachialPlexus in In Vivo bei neonatalen Ferkeln

Neonatal brachial plexus palsy (NBPP) is a stretch injury that occurs during the birthing process in nerve complexes located in the neck and shoulder ...

Synthesis of Graphene-Hydroxyapatite Nanocomposites for Potential Use in Bone Tissue Engineering

Developing novel materials for bone tissue engineering is one of the most important thrust areas of nanomedicine. Several nanocomposites have been fabricated with hydroxyapatite to facilitate cell adherence, proliferation, and osteogenesis. In this study, hybrid nanocomposites were successfully developed using graphene nanoribbons (GNRs) and nanoparticles of hydroxyapatite (nHAPs), that when employed in bioactive scaffolds may potentially improve bone tissue regeneration. These nanostructures can be biocompatible. Here, two approaches were used for preparing the novel materials. In one approach, a co-functionalization strategy was used where nHAP was synthesized and conjugated to GNRs simultaneously, resulting in nanohybrids of nHAP on GNR surfaces (denoted as nHAP/GNR). High-resolution transmission electron microscopy (HRTEM) confirmed that the nHAP/GNR composite is comprised of slender, thin structures of GNRs (maximum length of 1.8 &#181;m) with discrete patches (150-250 nm) of needle-like nHAP (40-50 nm in length). In the other approach, commercially available nHAP was conjugated with GNRs forming GNR-coated nHAP (denoted as GNR/nHAP) (i.e., with an opposite orientation relative to the nHAP/GNR nanohybrid). The nanohybrid formed using the latter method exhibited nHAP nanospheres with a diameter ranging from 50 nm to 70 nm covered with a network of GNRs on the surface. Energy dispersive spectra, elemental mapping, and Fourier transform infrared (FTIR) spectra confirmed the successful integration of nHAP and GNRs in both nanohybrids. Thermogravimetric analysis (TGA) indicated that the loss at elevated heating temperatures due to the presence of GNRs was 0.5% and 0.98% for GNR/nHAP and nHAP/GNR, respectively. The nHAP-GNR nanohybrids with opposite orientations represent significant materials for use in bioactive scaffolds to potentially promote cellular functions for improving bone tissue engineering applications.

Novel nanocomposites of graphene nanoribbons and hydroxyapatite nanoparticles were prepared using solution-phase synthesis. These hybrids when employed in bioactive scaffolds can exhibit potential applications in tissue engineering and bone regeneration.

Synthese von Graphen-Hydroxylapatit-Nanokompositen für den potenziellen Einsatz im Knochengewebe-Engineering

Developing novel materials for bone tissue engineering is one of the most important thrust areas of nanomedicine. Several nanocomposites have been ...

Mikrobielle Kontroll- und Überwachungsstrategien für Reinraumumgebungen

Microbial Control and Monitoring Strategies for Cleanroom Environments and Cellular Therapies

A well-validated and holistic program that incorporates robust gowning, cleaning, environmental monitoring, and personnel monitoring measures is critical for minimizing the microbial bioburden in cellular therapy manufacturing suites and the corresponding testing laboratories to ensure that the facilities are operating in a state of control. Ensuring product safety via quality control measures, such as sterility testing, is a regulatory requirement for both minimally manipulated (section 361) and more than minimally manipulated (section 351) human cells, tissues, and cellular and tissue-based products (HCT/Ps). In this video, we provide a stepwise guide for how to develop and incorporate the best aseptic practices for operating in a cleanroom environment, including gowning, cleaning, staging of materials, environmental monitoring, process monitoring, and product sterility testing using direct inoculation, provided by the United States Pharmacopeia (USP&lt;71&gt;) and the National Institutes of Health (NIH) Alternative Sterility Testing Method. This protocol is intended as a reference guide for establishments expected to meet current good tissue practices (cGTP) and current good manufacturing practices (cGMP).

Autor im Rampenlicht: Mikrobielle Kontroll- und Überwachungsstrategien für Reinraumumgebungen und zelluläre Therapien  

The protocol summarizes the best practices to minimize microbial bioburden in a cleanroom environment and includes strategies such as environmental monitoring, process monitoring, and product sterility testing. It is relevant for manufacturing and testing facilities that are required to meet current good tissue practice standards and current good manufacturing practice standards.

Mikrobielle Kontroll- und Überwachungsstrategien für Reinraumumgebungen und zelluläre Therapien

A well-validated and holistic program that incorporates robust gowning, cleaning, environmental monitoring, and personnel monitoring measures is critical ...