Mammary Epithelial Transplant Procedure

This article describes and compares the fat pad clearance procedure developed by DeOme KB et al.1 and the sparing procedure developed by Brill B et al.2, ...

University of Massachussetts

Pioneer Valley Life Sciences institute

DNA &#x635F;&#x4F24;&#x901A;&#x5E38;&#x8BF1;&#x5BFC; p53 &#x6D3B;&#x52A8;&#xFF0C;&#x4F46;&#x5BF9;&#x4E73;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7535;&#x79BB;&#x8F90;&#x5C04;&#x54CD;&#x5E94;&#x4E4B;&#x95F4;&#x53D1;&#x5C55;&#x9636;&#x6BB5;&#x5404;&#x4E0D;&#x76F8;&#x540C;&#x3002;&#x4E0B;&#x5217;&#x7814;&#x7A76;&#x5BA1;&#x67E5;&#x4E86;&#x6FC0;&#x7D20;&#x548C;&#x89C4;&#x7BA1;&#x8F90;&#x5C04;&#x7684;&#x53CD;&#x5E94;&#x80FD;&#x529B;&#x7684; p53 &#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4E73;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x3002;&#x9633;&#x6027; p21/WAF1 &#x548C; TUNEL &#x67D3;&#x8272;&#x88AB;&#x7528;&#x4F5C; p53 &#x6D3B;&#x52A8;&#x540E;&#x7535;&#x79BB;&#x8F90;&#x5C04;&#x7167;&#x5C04;&#x7684;&#x6307;&#x6807;&#x3002;&#x53BB;&#x52BF;&#x5C0F;&#x9F20; p21/WAF1 &#x8F90;&#x5C04;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x79EF;&#x7D2F;&#x662F;&#x6700;&#x5C11;&#x5728;&#x4E73;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE; &#xFF08;&lt; 1%)&#x3002;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x6027;&#x6CE8;&#x5C04;&#x96CC;&#x6FC0;&#x7D20;&#x548C;&#x5B55;&#x6FC0;&#x7D20; (E + P) &#x4E3A; 72 h &#x7684;&#x9700;&#x8981;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x6062;&#x590D; p21/WAF1 &#x4E0B;&#x5217;&#x7535;&#x79BB;&#x8F90;&#x5C04; &#xFF08;55%&#xFF09; &#x7684;&#x6700;&#x5927;&#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x3002;&#x5BF9;&#x8F90;&#x5C04;&#x8BF1;&#x5BFC; p21/WAF1 E + P &#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x4E00;&#x6837;&#x7684;&#x53CD;&#x5E94;&#x662F;&#x4E0D;&#x5B58;&#x5728;&#x7684;&#x4F9D;&#x8D56; p53 &#x7684; Trp53/&#x5C0F;&#x9F20;&#x3002;&#x867D;&#x7136;&#x6FC0;&#x7D20;&#x7597;&#x6CD5;&#x523A;&#x6FC0;&#x5FAA;&#x73AF;&#x7EC6;&#x80DE; (&#x589E;&#x6B96;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6838;&#x6297;&#x539F;&#x9633;&#x6027;) &#x6240;&#x5360;&#x6BD4;&#x4F8B;&#x7684;&#x589E;&#x52A0;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x662F;&#x4E0D;&#x76F4;&#x63A5;&#x4E0E;&#x76F8;&#x5173; p53 &#x6D3B;&#x52A8;&#x3002;&#x6574;&#x4E2A;&#x673A;&#x5173;&#x6587;&#x5316;&#x88AB;&#x7528;&#x6765;&#x786E;&#x5B9A;&#x662F;&#x5426; E + P &#x91C7;&#x53D6;&#x76F4;&#x63A5;&#x884C;&#x52A8;&#x4E73;&#x817A;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x3002;E + P &#x6CBB;&#x7597;&#x4E86;&#x8DB3;&#x4EE5;&#x5448;&#x73B0; p53 &#x54CD;&#x5E94;&#x8F90;&#x5C04;&#xFF0C;&#x4F46; TGF-&beta; &#x6291;&#x5236;&#x6297;&#x4F53;&#x963B;&#x6B62;&#x7684;&#x54CD;&#x5E94;&#x80FD;&#x529B;&#x3002;E + P &#x7F3A;&#x5E2D;&#xFF0C;TGF-beta1 &#x672C;&#x8EAB;&#x5E76;&#x6CA1;&#x6709;&#x6539;&#x53D8; p53 &#x6D3B;&#x52A8;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x96CC;&#x6FC0;&#x7D20;&#x548C;&#x5B55;&#x6FC0;&#x7D20;&#x4E0E; TGF-&beta; &#x4FE1;&#x53F7;&#x662F;&#x7EF4;&#x62A4;&#x5728;&#x4E73;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D; p53 &#x6D3B;&#x52A8;&#x7684;&#x5FC5;&#x8981;&#x6761;&#x4EF6;&#x3002;

&#x96CC;&#x6FC0;&#x7D20;&#x548C;&#x5B55;&#x6FC0;&#x7D20;&#x8C03;&#x8282;&#x8F90;&#x5C04;&#x8BF1;&#x5BFC; p53 &#x6D3B;&#x52A8;&#x5728;&#x4E73;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE; TGF-&beta;-&#x4F9D;&#x8D56;&#x9014;&#x5F84;&#x3002;

DNA damage normally induces p53 activity, but responses to ionizing radiation in the mammary epithelium vary among developmental stages. The following studies examined the hormones and growth factors that regulate radiation-responsiveness of p53 in mouse mammary epithelium. Immunoreactive p21/WAF1 and TUNEL staining were used as indicators of p53 activity following exposure to ionizing radiation. In ovariectomized mice, radiation-induced accumulation of p21/WAF1 was minimal in the mammary epithelial cells (<1%). Systemic injections of estrogen and progesterone (E+P) for 72 h were necessary to recover maximal expression of p21/WAF1 following ionizing radiation (55%). The effects of E+P on radiation-induced p21/WAF1 were p53-dependent as responses were absent in Trp53-/- mice. Though hormonal treatments stimulated increases in the proportion of cycling cells (PCNA-positive), this was not directly correlated with p53 activity. Whole organ cultures were used to determine whether E+P act directly upon the mammary gland. Treatment with E+P was sufficient to render p53 responsive to radiation, but TGF-beta-neutralizing antibodies blocked responsiveness. In the absence of E+P, TGF-beta1 alone did not alter p53 activity. These results demonstrate that estrogen and progesterone together with TGF-beta signaling are necessary for maintenance of p53 activity in the mammary epithelium.

Estrogen and progesterone regulate radiation-induced p53 activity in mammary epithelium through TGF-beta-dependent pathways.

Dommages &#xE0; l&#x26;#39;ADN induit normalement l&#x26;#39;activit&#xE9; de p53, mais les r&#xE9;ponses aux rayonnements ionisants dans l&#x26;#39;&#xE9;pith&#xE9;lium mammaire varient selon les stades de d&#xE9;veloppement. Les &#xE9;tudes suivantes ont examin&#xE9; les hormones et facteurs de croissance qui r&#xE9;gulent rayonnement-r&#xE9;activit&#xE9; de p53 dans l&#x26;#39;&#xE9;pith&#xE9;lium mammaire de la souris. Immunor&#xE9;active p21/WAF1 et la coloration TUNEL ont &#xE9;t&#xE9; utilis&#xE9;s comme indicateurs d&#x26;#39;exposition suivant l&#x26;#39;activit&#xE9; de p53 &#xE0; des rayonnements ionisants. Chez les souris ayant subi une ovariectomie, induite par le rayonnement accumulation de p21/WAF1 &#xE9;tait minime dans les cellules &#xE9;pith&#xE9;liales mammaires (&#x26;lt;1%). Injections syst&#xE9;miques de l&#x26;#39;oestrog&#xE8;ne et la progest&#xE9;rone (E + P) pendant 72 h ont &#xE9;t&#xE9; n&#xE9;cessaires pour r&#xE9;cup&#xE9;rer l&#x26;#39;expression maximale de rayonnement ionisant p21/WAF1 suivante (55%). Les effets de E + P sur radio-induite p21/WAF1 &#xE9;taient d&#xE9;pendante de p53 comme des r&#xE9;ponses &#xE9;taient absents dans Trp53-/ - souris. Bien que les traitements hormonaux stimul&#xE9; un accroissement de la proportion de cellules de cyclisme (PCNA-positif), cela n&#x26;#39;a pas &#xE9;t&#xE9; en corr&#xE9;lation directe avec l&#x26;#39;activit&#xE9; de p53. Les cultures d&#x26;#39;organes entiers ont &#xE9;t&#xE9; utilis&#xE9;s pour d&#xE9;terminer si E + P agissent directement sur la glande mammaire. Le traitement avec E + P &#xE9;tait suffisante pour rendre p53 sensible &#xE0; un rayonnement, mais TGF-b&#xEA;ta-anticorps neutralisants bloqu&#xE9; r&#xE9;activit&#xE9;. En l&#x26;#39;absence de E + P, le TGF-beta1 seule ne modifie pas l&#x26;#39;activit&#xE9; de p53. Ces r&#xE9;sultats prouvent que les &#x153;strog&#xE8;nes et la progest&#xE9;rone avec le TGF-b&#xEA;ta de signalisation sont n&#xE9;cessaires pour le maintien de l&#x26;#39;activit&#xE9; de p53 dans l&#x26;#39;&#xE9;pith&#xE9;lium mammaire.

L&#x26;#39;&#x153;strog&#xE8;ne et la progest&#xE9;rone R&#xE9;glementer radio-induite Activit&#xE9; P53 dans l&#x26;#39;&#xE9;pith&#xE9;lium mammaire par le TGF-b&#xEA;ta-voies d&#xE9;pendantes

&#xD6;strogen und Progesteron regulieren strahleninduzierte p53-Aktivit&#xE4;t in Mammaepithel durch TGF-beta-abh&#xE4;ngige Signalwege.

Il danno al DNA induce normalmente attivit&agrave; di p53, ma risposte a radiazioni ionizzanti nell&#39;epitelio mammario variano tra le fasi di sviluppo. I seguenti studi esaminarono gli ormoni e fattori di crescita che regolano la radiazione-reattivit&agrave; di p53 nell&#39;epitelio mammario del mouse. Immunoreattive p21/WAF1 e colorazione TUNEL sono stati utilizzati come indicatori di attivit&agrave; p53 dopo esposizione a radiazioni ionizzanti. Nei topi ovariectomizzati, indotta da radiazioni accumulo di p21/WAF1 era minima nelle cellule epiteliali mammarie (&lt; 1%). Sistemiche iniezioni di estrogeni e progesterone (E + P) per 72 h erano necessari per recuperare la massima espressione di p21/WAF1 seguenti radiazioni ionizzanti (55%). Gli effetti di E + P su p21/WAF1 indotta da radiazioni erano p53-dipendente come risposte erano assenti nel Trp53-/-mice. Anche se i trattamenti ormonali stimolarono aumenta la percentuale di cellule in bicicletta (PCNA-positivo), questo non &egrave; stato correlato direttamente con l&#39;attivit&agrave; di p53. Culture intero organo sono state utilizzate per determinare se E + P agiscono direttamente sulla ghiandola mammaria. Il trattamento con E + P &egrave; stato sufficiente per eseguire il rendering p53 sensibli a reagire alle radiazioni, ma gli anticorpi neutralizzanti TGF-beta bloccato reattivit&agrave;. In assenza di E + P, TGF-beta1 da solo non alterava attivit&agrave; di p53. Questi risultati dimostrano che gli estrogeni e progesterone insieme con segnalazione di TGF-beta sono necessarie per il mantenimento dell&#39;attivit&agrave; di p53 nell&#39;epitelio mammario.

Estrogeni e progesterone regolare attivit&agrave; di p53 indotta da radiazioni nell&#39;epitelio mammario attraverso percorsi di TGF-beta-dipendente.

DNA&#x640D;&#x50B7;&#x306F;&#x3001;&#x901A;&#x5E38;&#x3001;p53&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x4E73;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x96FB;&#x96E2;&#x653E;&#x5C04;&#x7DDA;&#x3078;&#x306E;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306F;&#x767A;&#x9054;&#x6BB5;&#x968E;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x7570;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4EE5;&#x4E0B;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x4E73;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;p53&#x306E;&#x653E;&#x5C04;&#x7DDA;&#x5FDC;&#x7B54;&#x6027;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x30DB;&#x30EB;&#x30E2;&#x30F3;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6210;&#x9577;&#x56E0;&#x5B50;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x514D;&#x75AB;p21/WAF1&#x3068;TUNEL&#x67D3;&#x8272;&#x306F;&#x96FB;&#x96E2;&#x653E;&#x5C04;&#x7DDA;&#x3078;&#x306E;&#x66DD;&#x9732;&#x5F8C;&#x306B;p53&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x6307;&#x6A19;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x4F7F;&#x7528;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5375;&#x5DE3;&#x6458;&#x51FA;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x306F;&#x3001;p21/WAF1&#x306E;&#x653E;&#x5C04;&#x7DDA;&#x8A98;&#x767A;&#x84C4;&#x7A4D;&#x306F;&#x4E73;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#xFF08;&#x26;lt;1&#xFF05;&#xFF09;&#x3067;&#x6700;&#x5C0F;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002; 72&#x30A8;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B2;&#x30F3;&#x3068;&#x30D7;&#x30ED;&#x30B2;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x5168;&#x8EAB;&#x6CE8;&#x5C04;&#xFF08;E + P&#xFF09;H&#x306F;p21/WAF1&#x4EE5;&#x4E0B;&#x306E;&#x96FB;&#x96E2;&#x653E;&#x5C04;&#x7DDA;&#xFF08;55&#xFF05;&#xFF09;&#x306E;&#x6700;&#x5927;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x56DE;&#x5FA9;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002; - &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x5FDC;&#x7B54;&#x304C;Trp53-/&#x3067;&#x6B20;&#x5E2D;&#x3057;&#x305F;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x653E;&#x5C04;&#x7DDA;&#x8A98;&#x767A;p21/WAF1&#x306E;E + P&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x306F;p53&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x30DB;&#x30EB;&#x30E2;&#x30F3;&#x6CBB;&#x7642;&#x306F;&#x5FAA;&#x74B0;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5272;&#x5408;&#xFF08;PCNA&#x967D;&#x6027;&#xFF09;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x3092;&#x523A;&#x6FC0;&#x3057;&#x3066;&#x3082;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x76F4;&#x63A5;&#x306B;p53&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x3068;&#x76F8;&#x95A2;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5168;&#x4F53;&#x306E;&#x5668;&#x5B98;&#x57F9;&#x990A;&#x306F;&#x3001;&#x4E73;&#x817A;&#x306B;&#x76F4;&#x63A5;E + P&#x306E;&#x884C;&#x70BA;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x3092;&#x5224;&#x65AD;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x4F7F;&#x7528;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002; E + P&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x6CBB;&#x7642;&#x306F;&#x3001;&#x653E;&#x5C04;&#x7DDA;&#x306B;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3059;&#x308B;p53&#x3092;&#x30EC;&#x30F3;&#x30C0;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3059;&#x308B;&#x306E;&#x306B;&#x5341;&#x5206;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3001;TGF-&#x3B2;&#x4E2D;&#x548C;&#x6297;&#x4F53;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3092;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; E + P&#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x4E0B;&#x3067;&#x3001;TGF-&#x3B2;1&#x3060;&#x3051;&#x3067;&#x306F;p53&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x5909;&#x5316;&#x3055;&#x305B;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;TGF-&#x3B2;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x3068;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x30A8;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B2;&#x30F3;&#x3068;&#x30D7;&#x30ED;&#x30B2;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30F3;&#x304C;&#x4E73;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;p53&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x7DAD;&#x6301;&#x3059;&#x308B;&#x306E;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x306A;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

&#x30A8;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B2;&#x30F3;&#x3068;&#x30D7;&#x30ED;&#x30B2;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;TGF-&#x3B2;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x306E;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x4E73;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x653E;&#x5C04;&#x7DDA;&#x8A98;&#x767A;P53&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;

DNA &#xC190;&#xC0C1;&#xC744; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; p53 &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC720; &#xBC29; &#xC0C1;&#xD53C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC804;&#xB9AC; &#xBC29;&#xC0AC;&#xC120;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5; &#xBC1C;&#xB2EC; &#xB2E8;&#xACC4; &#xB9C8;&#xB2E4; &#xB2E4;&#xB985;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB2E4;&#xC74C;&#xACFC; &#xAC19;&#xC740; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; &#xD638;&#xB974;&#xBAAC;&#xACFC; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790; p53 &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xC720; &#xBC29; &#xC0C1;&#xD53C;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xBC29;&#xC0AC;&#xC120; &#xC751;&#xB2F5; &#xC18D;&#xB3C4; &#xC870;&#xC808; &#xD558;&#xB294; &#xAC80;&#xC0AC;. Immunoreactive p21/waf1&#xC640; &#xB4F1; &#xC5BC;&#xB8E9;&#xC774; &#xC9C0;&#xB294; &#xC804;&#xB9AC; &#xBC29;&#xC0AC;&#xC120;&#xC5D0; &#xB178;&#xCD9C;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; p53 &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xC9C0;&#xD45C;&#xB85C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. Ovariectomized &#xC950; p21/waf1&#xC758; &#xBC29;&#xC0AC;&#xC120;&#xC744; &#xC774;&#xC6A9;&#xD55C; &#xCD95;&#xC801; &#xD588;&#xB2E4; &#xCD5C;&#xC18C;&#xD55C;&#xC758; &#xC720; &#xBC29; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; (&lt; 1%). &#xC5D0;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB85C;&#xAC90;&#xACFC; &#xD669; &#xCCB4; &#xD638;&#xB974;&#xBAAC; (E + P) 72 h&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCCB4;&#xACC4;&#xC801; &#xC8FC;&#xC0AC; p21/WAF1 &#xB2E4;&#xC74C; &#xC804;&#xB9AC; &#xBC29;&#xC0AC;&#xC120; (55%)&#xC758; &#xCD5C;&#xB300; &#xC2DD; &#xBCF5;&#xAD6C; &#xD574;&#xC57C; &#xD588;&#xB2E4;. &#xBC29;&#xC0AC;&#xC120; &#xC720;&#xBC1C; p21/WAF1 E + P&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC; &#xD588;&#xB2E4; p53 &#xC885;&#xC18D; &#xC751;&#xB2F5; &#xD588;&#xB2E4; &#xACB0; &#xC11D; Trp53/&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C;. &#xC790;&#xC804;&#xAC70; &#xC140; (PCNA &#xC591;&#xC131;)&#xC758; &#xBE44;&#xC728;&#xC758; &#xC99D;&#xAC00; &#xC790;&#xADF9; &#xD558;&#xB294; &#xD638;&#xB974;&#xBAAC; &#xCE58;&#xB8CC;, &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC;&#xC774; &#xC9C1;&#xC811; p53 &#xD65C;&#xB3D9;&#xACFC; &#xC0C1;&#xAD00; &#xD558;&#xC9C0;&#xB294;. &#xC804;&#xCCB4; &#xAE30;&#xAD00; &#xBB38;&#xD654; E + P &#xC720;&#xC120; &#xB530;&#xB77C; &#xC9C1;&#xC811; &#xD589;&#xB3D9; &#xC5EC;&#xBD80;&#xB97C; &#xD655;&#xC778; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. E + P&#xB85C; &#xCE58;&#xB8CC; p53 &#xBC29;&#xC0AC;&#xC120;, &#xC751;&#xB2F5; &#xB80C;&#xB354;&#xB9C1; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xCDA9;&#xBD84; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; TGF-&#xBCA0;&#xD0C0; &#xC911;&#xD654; &#xD56D; &#xCCB4; &#xC751;&#xB2F5;&#xC744; &#xCC28;&#xB2E8; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. E + P&#xC758; &#xBD80;&#xC7AC;, TGF beta1 &#xD63C;&#xC790; p53 &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xBCC0;&#xACBD; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; &#xC5D0;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB85C;&#xAC90;&#xACFC; &#xD669; &#xCCB4; &#xD638;&#xB974;&#xBAAC; TGF-&#xBCA0;&#xD0C0; &#xC2E0;&#xD638; &#xD568;&#xAED8; &#xC720; &#xBC29; &#xC0C1;&#xD53C;&#xC5D0;&#xC11C; p53 &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xC720;&#xC9C0; &#xAD00;&#xB9AC;&#xB97C; &#xC704;&#xD574; &#xD544;&#xC694;&#xD55C;&#xB294; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC5D0;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB85C;&#xAC90;&#xACFC; &#xD669; &#xCCB4; &#xD638;&#xB974;&#xBAAC; TGF-&#xBCA0;&#xD0C0;-&#xC885;&#xC18D; &#xACBD;&#xB85C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC720; &#xBC29; &#xC0C1;&#xD53C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC29;&#xC0AC;&#xC120;&#xC744; &#xC774;&#xC6A9;&#xD55C; p53 &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xADDC;&#xC81C;.

Da&#xF1;os en el ADN que normalmente induce la actividad de p53, pero las respuestas a las radiaciones ionizantes en el epitelio mamario var&#xED;an entre etapas de desarrollo. Los siguientes estudios examinaron las hormonas y factores de crecimiento que regulan la radiaci&#xF3;n respuesta de p53 en el epitelio mamario de rat&#xF3;n. Inmunorreactiva p21/WAF1 y la tinci&#xF3;n de TUNEL fueron utilizados como indicadores de exposici&#xF3;n p53 siguiente actividad a la radiaci&#xF3;n ionizante. En ratas ovariectomizadas, la radiaci&#xF3;n inducida por la acumulaci&#xF3;n de p21/WAF1 fue m&#xED;nima en las c&#xE9;lulas epiteliales mamarias (&#x26;lt;1%). Inyecciones sist&#xE9;micas de estr&#xF3;genos y progesterona (E + P) durante 72 horas fueron necesarias para recuperar la m&#xE1;xima expresi&#xF3;n de p21/WAF1 despu&#xE9;s de la radiaci&#xF3;n ionizante (55%). Los efectos de E + P de la radiaci&#xF3;n inducida por p21/WAF1 eran dependiente de p53 como respuestas estaban ausentes en Trp53-/ - ratones. A pesar de los tratamientos hormonales estimulan el aumento de la proporci&#xF3;n de c&#xE9;lulas en bicicleta (PCNA-positivas), esto no se correlacion&#xF3; directamente con la actividad de p53. Culturas enteras de &#xF3;rganos se utilizaron para determinar si E + P act&#xFA;an directamente sobre la gl&#xE1;ndula mamaria. El tratamiento con E + P fue suficiente para que p53 responde a la radiaci&#xF3;n, pero el TGF-beta-bloquea la capacidad de respuesta de anticuerpos neutralizantes. En ausencia de E + P, el TGF-beta 1 solo no alter&#xF3; la actividad de p53. Estos resultados demuestran que el estr&#xF3;geno y la progesterona junto con el TGF-beta de se&#xF1;alizaci&#xF3;n son necesarias para el mantenimiento de la actividad de p53 en el epitelio mamario.

El estr&#xF3;geno y la progesterona Regular la radiaci&#xF3;n inducida por la actividad de p53 en el epitelio mamario a trav&#xE9;s del TGF-beta-dependiente de las v&#xED;as

&#x4E0E;&#x96CC;&#x6FC0;&#x7D20;&#x548C;&#x5B55;&#x6FC0;&#x7D20; (E + P) &#x6CBB;&#x7597;&#x6A21;&#x4EFF;&#x5947;&#x5076;&#x6821;&#x9A8C;&#x5BF9;&#x4E73;&#x817A;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x556E;&#x9F7F;&#x7C7B;&#x52A8;&#x7269;&#x7684;&#x4FDD;&#x62A4;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x53D6;&#x51B3;&#x4E8E; p53 &#x7684;&#x6D3B;&#x6027;&#x3002;&#x4E0B;&#x5217;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x662F;&#x5426;&#x5916;&#x6E90; E + P &#x7D20;&#x6570; p53 &#x66F4;&#x80FD;&#x7B26;&#x5408;&#x5BF9; DNA &#x635F;&#x4F24;&#xFF0C;&#x662F;&#x5426;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x9014;&#x5F84;&#x6297;&#x6027;&#x4E73;&#x817A;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x674E;&#x5F17;&#x52B3;&#x6885;&#x5C3C;&#x7EFC;&#x5408;&#x5F81;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x3002;

&#x96CC;&#x6FC0;&#x7D20;&#x548C;&#x5B55;&#x6FC0;&#x7D20;&#x8BF1;&#x5BFC; p53 &#x4F9D;&#x8D56;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4E2D;&#x7684;&#x6301;&#x7EED;&#x4E0A;&#x5347;&#x548C;&#x5236;&#x6B62; BALB/c-Trp53 + /-&#x5C0F;&#x9F20;&#x4E73;&#x817A;&#x80BF;&#x7624;&#x3002;

Treatment with estrogen and progesterone (E+P) mimics the protective effect of parity on mammary tumors in rodents and depends upon the activity of p53. The following experiments tested whether exogenous E+P primes p53 to be more responsive to DNA damage and whether these pathways confer resistance to mammary tumors in a mouse model of Li-Fraumeni syndrome.

Estrogen and progesterone induce persistent increases in p53-dependent apoptosis and suppress mammary tumors in BALB/c-Trp53+/- mice.

Le traitement par &#x153;strog&#xE8;nes et de progest&#xE9;rone (E + P) imite l&#x26;#39;effet protecteur de la parit&#xE9; sur les tumeurs mammaires chez les rongeurs et d&#xE9;pend de l&#x26;#39;activit&#xE9; de la p53. Les exp&#xE9;riences suivantes ont v&#xE9;rifi&#xE9; si exog&#xE8;ne E + p53 premiers P &#xE0; &#xEA;tre plus sensibles aux l&#xE9;sions de l&#x26;#39;ADN et si ces voies conf&#xE9;rer une r&#xE9;sistance aux tumeurs mammaires dans un mod&#xE8;le murin de Li-Fraumeni.

L&#x26;#39;&#x153;strog&#xE8;ne et la progest&#xE9;rone induire des augmentations persistantes dans P53-apoptose d&#xE9;pendante et r&#xE9;primer tumeurs mammaires chez BALB/c-Trp53 + / - Souris

Behandlung mit &Ouml;strogen und Progesteron (E + P) imitiert die sch&uuml;tzende Wirkung der Parit&auml;t auf Milch-Tumoren bei Nagern und h&auml;ngt die Aktivit&auml;t von p53. Die folgenden Experimente getestet ob exogene E + P p53 st&auml;rker auf die DNA-Sch&auml;den werden Primzahlen und ob diese Pfade Resistenz zu Milch-Tumoren in einem Mausmodell des Li-Fraumeni-Syndrom bewirken.

&Ouml;strogen und Progesteron anhaltende Anstieg der p53-abh&auml;ngige Apoptose induzieren und Milch-Tumoren in den BALB/c-Trp53 +/-M&auml;use zu unterdr&uuml;cken.

Il trattamento con estrogeni e progesterone (E + P) imita l&#39;effetto protettivo di parit&agrave; sui tumori mammari nei roditori e dipende l&#39;attivit&agrave; di p53. I seguenti esperimenti testato se esogeno E + P primes p53 ad essere pi&ugrave; sensibili ai danni del DNA e se questi percorsi conferiscono resistenza ai tumori mammari in un modello murino di sindrome di Li-Fraumeni.

Estrogeni e progesterone inducono aumenti persistenti nell&#39;apoptosi p53-dipendente e sopprimere i tumori mammari in BALB/c-Trp53 + mouse.

&#x30A8;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B2;&#x30F3;&#x3068;&#x30D7;&#x30ED;&#x30B2;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30F3;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x6CBB;&#x7642;&#x306F;&#x3001;&#xFF08;E + P&#xFF09;&#x3052;&#x3063;&#x6B6F;&#x985E;&#x3067;&#x306F;&#x4E73;&#x817A;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x30D1;&#x30EA;&#x30C6;&#x30A3;&#x306E;&#x4FDD;&#x8B77;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x6A21;&#x5023;&#x3059;&#x308B;&#x3068;p53&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4EE5;&#x4E0B;&#x306E;&#x5B9F;&#x9A13;&#x306F;&#x3001;&#x5916;&#x56E0;&#x6027;E + P&#x306E;&#x7D20;&#x6570;&#x306E;p53&#x306F;&#x3088;&#x308A;&#x591A;&#x304F;&#x306E;DNA&#x640D;&#x50B7;&#x306B;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306F;&#x3001;&#x30EA; - &#x30D5;&#x30E9;&#x30A6;&#x30E1;&#x30CB;&#x75C7;&#x5019;&#x7FA4;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x4E73;&#x817A;&#x816B;&#x760D;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x8010;&#x6027;&#x3092;&#x4ED8;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x3092;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30A8;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B2;&#x30F3;&#x3068;&#x30D7;&#x30ED;&#x30B2;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;p53&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x6C38;&#x7D9A;&#x7684;&#x306A;&#x5897;&#x52A0;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3057;&#x3001;BALB/c-Trp53 + /&#x3067;&#x4E73;&#x817A;&#x816B;&#x760D;&#x3092;&#x6291;&#x5236; - &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;

&#xC5D0;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB85C;&#xAC90;&#xACFC; &#xD669; &#xCCB4; &#xD638;&#xB974;&#xBAAC; (E + P) &#xCE58;&#xB8CC; &#xC124;&#xCE58;&#xB958;&#xC5D0; &#xC720; &#xBC29; &#xC885;&#xC591;&#xC5D0; &#xD328;&#xB9AC;&#xD2F0;&#xC758; &#xBCF4;&#xD638; &#xD6A8;&#xACFC; &#xBAA8;&#xBC29; &#xD558; &#xACE0; p53&#xC758; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xB2EC;&#xB77C; &#xC9D1;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB2E4;&#xC74C; &#xC2E4;&#xD5D8; exogenous E + P &#xC18C;&#xC218; DNA &#xC190;&#xC0C1;&#xC5D0; &#xB354; &#xBBFC;&#xAC10;&#xD558;&#xAC8C; &#xBC18;&#xC751; &#xD558;&#xB294; p53 &#xC5EC;&#xBD80; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACBD;&#xB85C; Li Fraumeni &#xC99D;&#xD6C4;&#xAD70;&#xC758; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC720; &#xBC29; &#xC885;&#xC591;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC800;&#xD56D;&#xC744; &#xBD80;&#xC5EC; &#xD558;&#xB294;&#xC9C0; &#xC5EC;&#xBD80;&#xB97C; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC5D0;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB85C;&#xAC90;&#xACFC; &#xD669; &#xCCB4; &#xD638;&#xB974;&#xBAAC; p53 &#xC885;&#xC18D; apoptosis&#xC758; &#xC9C0;&#xC18D;&#xC801;&#xC778; &#xC99D;&#xAC00; &#xC720;&#xBC1C; &#xD558; &#xACE0; &#xC950; + BALB/c-trp53&#xC5D0;&#xC11C; &#xC720; &#xBC29; &#xC885;&#xC591;&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C;.

El tratamiento con estr&#xF3;geno y progesterona (E + P) imita el efecto protector de la paridad en los tumores mamarios en roedores y depende de la actividad de p53. Los siguientes experimentos, si la prueba ex&#xF3;gena E + P p53 primos a ser m&#xE1;s sensibles al da&#xF1;o del ADN y si estas v&#xED;as de conferir resistencia a los tumores de mama en un modelo de rat&#xF3;n de s&#xED;ndrome Li-Fraumeni.

El estr&#xF3;geno y la progesterona induce aumentos persistentes en la apoptosis dependiente de p53 y reprimir los tumores mamarios en BALB/c-Trp53 + / - ratones

&#x9884;&#x9632;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x548C;&#x5375;&#x5DE2;&#x6FC0;&#x7D20;&#x7684;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x77DB;&#x76FE;&#x5F71;&#x54CD;&#x5DF2;&#x6709; 30 &#x591A;&#x5E74;&#x8FDB;&#x884C;&#x8FA9;&#x8BBA;&#x3002;&#x9057;&#x4F20;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#x5375;&#x5DE2;&#x6FC0;&#x7D20;&#x901A;&#x8FC7; NF-&#x6D3B;&#x5316;&#x523A;&#x6FC0;&#x6269;&#x6563;&#x548C;&#x5BFC;&#x7BA1;&#x65AD;&#x88C2;&#x4F38;&#x957F;&#x7387;&#xFF0C;&#x884C;&#x4E8B;&#x800C; p53 &#x80BF;&#x7624;&#x6291;&#x5236;&#x86CB;&#x767D;&#x5728;&#x5448;&#x73B0;&#x6297;&#x80BF;&#x7624;&#x53D1;&#x751F;&#x7684;&#x4E73;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x4E2D;&#x592E;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x8F6C;&#x5F55;&#x7684;&#x914D;&#x7F6E;&#x6587;&#x4EF6;&#x73B0;&#x5728;&#x8868;&#x660E;&#x5375;&#x5DE2;&#x6FC0;&#x7D20;&#x523A;&#x6FC0;&#x661F;&#x5EA7;&#x7684;&#x4EA4;&#x4E92; NF &#x6D3B;&#x5316;&#x548C; p53 &#x4EF2;&#x88C1;&#x6269;&#x6563;&#x548C;&#x76D1;&#x89C6;&#x7ADE;&#x9010;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x3002;&#x53C2;&#x4E0E;&#x67D3;&#x8272;&#x8D28;&#x91CD;&#x6784;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x90FD;&#x662F;&#x96CC;&#x6FC0;&#x7D20;&#x548C;&#x5B55;&#x6FC0;&#x7D20;&#x7684;&#x6025;&#x6027;&#x8F6C;&#x5F55;&#x54CD;&#x5E94;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x57FA;&#x56E0;&#x88AB;&#x62DF;&#x542F;&#x52A8;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x6269;&#x6563;&#x548C;&#x76D1;&#x89C6;&#xFF0C;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x5E73;&#x8861;&#xFF0C;&#x5E76;&#x4F7F;&#x4E73;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6297;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x8868;&#x89C2;&#x9057;&#x4F20;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x3002;

&#x96CC;&#x6FC0;&#x7D20;&#x3001; &#x8C03;&#x8282; p53 &#x548C;&#x4E73;&#x817A;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x53D1;&#x75C5;&#x98CE;&#x9669;&#xFF1A; &#x4E00;&#x4E2A;&#x5E73;&#x8861;&#x7684;&#x884C;&#x4E3A;&#x3002;

The paradoxical effects of ovarian hormones in both the promotion and prevention of breast cancer have been debated for over 30 years. Genetic studies have demonstrated that ovarian hormones act through NF-kappaB to stimulate proliferation and ductal elongation, whereas the p53 tumor suppressor protein plays a central role in rendering the mammary epithelium resistant to tumorigenesis. Transcriptional profiles now suggest that ovarian hormones stimulate a constellation of genes that interact with NF-kappaB and p53 to arbitrate the competing demands for proliferation and surveillance. Genes that participate in chromatin remodeling are among the acute transcriptional responses to estrogens and progestins. These genes are proposed to initiate epigenetic programs that influence the balance between proliferation and surveillance, and render the breast epithelium resistant to tumors.

Estrogens, regulation of p53 and breast cancer risk: a balancing act.

Les effets paradoxaux des hormones ovariennes &#xE0; la fois dans la promotion et la pr&#xE9;vention du cancer du sein ont &#xE9;t&#xE9; d&#xE9;battues pendant plus de 30 ans. Des &#xE9;tudes g&#xE9;n&#xE9;tiques ont d&#xE9;montr&#xE9; que l&#x26;#39;ovaire hormones agissent par l&#x26;#39;interm&#xE9;diaire de NF-kappa B pour stimuler la prolif&#xE9;ration et l&#x26;#39;allongement canalaire, alors que la prot&#xE9;ine suppresseur de tumeur p53 joue un r&#xF4;le central en rendant l&#x26;#39;&#xE9;pith&#xE9;lium mammaire r&#xE9;sistant &#xE0; la tumorigen&#xE8;se. Profils transcriptionnels sugg&#xE8;rent maintenant que les hormones ovariennes stimuler une constellation de g&#xE8;nes qui interagissent avec NF-kappaB et p53 pour arbitrer les demandes concurrentes pour la prolif&#xE9;ration et la surveillance. Les g&#xE8;nes qui participent &#xE0; remodelage de la chromatine sont parmi les r&#xE9;ponses aigu&#xEB;s de la transcription &#xE0; &#x153;strog&#xE8;nes et de progestatifs. Ces g&#xE8;nes sont propos&#xE9;es &#xE0; lancer des programmes &#xE9;pig&#xE9;n&#xE9;tiques qui influent sur l&#x26;#39;&#xE9;quilibre entre la prolif&#xE9;ration et de la surveillance, et de rendre l&#x26;#39;&#xE9;pith&#xE9;lium mammaire r&#xE9;sistante aux tumeurs.

Les &#x153;strog&#xE8;nes, r&#xE9;gulation de p53 et le risque de cancer du sein: un Balancing Act

Die paradoxe Effekte von ovariellen Hormonen bei der F&ouml;rderung und Pr&auml;vention von Brustkrebs haben seit &uuml;ber 30 Jahren diskutiert worden. Genetische Studien haben bewiesen, dass Eierstock Hormone durch NF-KappaB F&ouml;rderung der Proliferation und duktale Dehnung, handeln, w&auml;hrend das Tumorsuppressor-Protein p53 eine zentrale Rolle spielt bei der &Uuml;bertragung des Mamma Epithel, die resistent gegen Tumorentstehung. Transkriptionelle profile jetzt empfehlen ovariellen Hormone stimulieren eine Konstellation von Genen, die Interaktion mit NF-KappaB und p53, die konkurrierende Anspr&uuml;che f&uuml;r Vermehrung und &Uuml;berwachung zu vermitteln. Gene, die Teilnahme an Chromatin Umbau geh&ouml;ren zu den akuten transkriptionelle Antworten auf &Ouml;strogene und Gestagene. Diese Gene werden vorgeschlagen, um epigenetische Programme zu initiieren, die Einfluss auf das Gleichgewicht zwischen Verbreitung und &Uuml;berwachung und Rendern Epithel resistent gegen Tumoren die Brust.

&Ouml;strogene, die Regulierung des p53 und Brust-Krebs-Risiko: ein Balanceakt.

Gli effetti paradossali di ormoni ovarici sia la promozione e la prevenzione del cancro al seno hanno discusso per oltre 30 anni. Studi genetici hanno dimostrato che gli ormoni ovarici agiscono attraverso NF-kappaB per stimolare la proliferazione e l&#39;allungamento duttale, considerando che la proteina soppressore tumorale p53 svolge un ruolo centrale nel rendering dell&#39;epitelio mammario resistente alla tumorigenesi. Profili trascrizionali ora suggeriscono che gli ormoni ovarici stimolano una costellazione di geni che interagiscono con NF-kappaB e p53 per arbitrare le richieste concorrenti di proliferazione e di sorveglianza. I geni che partecipano al rimodellamento della cromatina sono tra le risposte di transcriptional acute di estrogeni e progestinici. Questi geni sono proposto di avviare programmi epigenetici che influenzano l&#39;equilibrio tra proliferazione e sorveglianza e rendono l&#39;epitelio resistente ai tumori del seno.

Gli estrogeni, la regolazione di p53 e del seno il rischio di cancro: un atto d&#39;equilibratura.

&#x4E73;&#x304C;&#x3093;&#x306E;&#x4FC3;&#x9032;&#x3068;&#x4E88;&#x9632;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x5375;&#x5DE3;&#x30DB;&#x30EB;&#x30E2;&#x30F3;&#x306E;&#x9006;&#x8AAC;&#x7684;&#x52B9;&#x679C;&#x306F;30&#x5E74;&#x4EE5;&#x4E0A;&#x306B;&#x308F;&#x305F;&#x3063;&#x3066;&#x8B70;&#x8AD6;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B66;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;p53&#x816B;&#x760D;&#x6291;&#x5236;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306F;&#x816B;&#x760D;&#x5F62;&#x6210;&#x306B;&#x8010;&#x6027;&#x4E73;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x306E;&#x30EC;&#x30F3;&#x30C0;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x306B;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x7684;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x306E;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3001;NF-&#x3BA;B&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x5375;&#x5DE3;&#x30DB;&#x30EB;&#x30E2;&#x30F3;&#x306E;&#x884C;&#x70BA;&#x306F;&#x3001;&#x5897;&#x6B96;&#x3084;&#x7BA1;&#x4F38;&#x9577;&#x3092;&#x523A;&#x6FC0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x8EE2;&#x5199;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30EB;&#x306F;&#x5375;&#x5DE3;&#x30DB;&#x30EB;&#x30E2;&#x30F3;&#x304C;&#x5897;&#x6B96;&#x3068;&#x76E3;&#x8996;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x7AF6;&#x5408;&#x3059;&#x308B;&#x8981;&#x6C42;&#x3092;&#x8ABF;&#x505C;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;NF-&#x3BA;B&#x3068;p53&#x3068;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3059;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x661F;&#x5EA7;&#x3092;&#x523A;&#x6FC0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x304A;&#x52E7;&#x3081;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30AF;&#x30ED;&#x30DE;&#x30C1;&#x30F3;&#x30EA;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306F;&#x3001;&#x30A8;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B2;&#x30F3;&#x3068;&#x30D7;&#x30ED;&#x30B2;&#x30B9;&#x30C1;&#x30F3;&#x306E;&#x6025;&#x6027;&#x8EE2;&#x5199;&#x53CD;&#x5FDC;&#x306E;&#x4E00;&#x3064;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306F;&#x3001;&#x5897;&#x6B96;&#x53CA;&#x3073;&#x30B5;&#x30FC;&#x30D9;&#x30A4;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x306E;&#x9593;&#x306E;&#x30D0;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53CA;&#x307C;&#x3059;&#x30A8;&#x30D4;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CD;&#x30C6;&#x30A3;&#x30C3;&#x30AF;&#x306A;&#x30D7;&#x30ED;&#x30B0;&#x30E9;&#x30E0;&#x3092;&#x958B;&#x59CB;&#x3057;&#x3001;&#x816B;&#x760D;&#x3078;&#x306E;&#x8010;&#x6027;&#x4E73;&#x764C;&#x4E0A;&#x76AE;&#x3092;&#x30EC;&#x30F3;&#x30C0;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x63D0;&#x6848;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

&#x30A8;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B2;&#x30F3;&#x3001;P53&#x3068;&#x4E73;&#x304C;&#x3093;&#x30EA;&#x30B9;&#x30AF;&#x306E;&#x898F;&#x5236;&#xFF1A;&#x30D0;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x6CD5;

&#xBAA8;&#xB450; &#xD64D;&#xBCF4;&#xC5D0; &#xB09C;&#xC18C; &#xD638;&#xB974;&#xBAAC;&#xC758; &#xC5ED;&#xC124;&#xC801; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC720;&#xBC29;&#xC554;&#xC758; &#xC608;&#xBC29; 30 &#xB144; &#xB3D9;&#xC548; &#xB17C;&#xC758; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; &#xB09C;&#xC18C; &#xD638;&#xB974;&#xBAAC; NF-kappaB &#xD655;&#xC0B0; &#xBC0F; ductal &#xC2E0;&#xC7A5; &#xC790;&#xADF9;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xD589;&#xB3D9; &#xD558;&#xB294; &#xBC18;&#xBA74;&#xC5D0; p53 &#xC885;&#xC591; &#xC5B5;&#xC81C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; tumorigenesis&#xC5D0; &#xAC15;&#xD55C; &#xC720; &#xBC29; &#xC0C1;&#xD53C; &#xB80C;&#xB354;&#xB9C1;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD575;&#xC2EC;&#xC801;&#xC778; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC99D;&#xBA85; &#xD558;&#xACE0;&#xC788;&#xB2E4;. Transcriptional &#xD504;&#xB85C;&#xD544; &#xC774;&#xC81C; &#xB09C;&#xC18C; &#xD638;&#xB974;&#xBAAC; &#xC790;&#xADF9; NF kappaB &#xBC0F; p53 &#xC870;&#xC815; &#xD655;&#xC0B0; &#xBC0F; &#xAC10;&#xC2DC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xACBD;&#xC7C1; &#xC694;&#xAD6C;&#xC640; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xD558;&#xB294; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xBCC4;&#xC790;&#xB9AC;&#xB294; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xAC1C;&#xC7A5; &#xD558;&#xB294; chromatin&#xC5D0; &#xCC38;&#xC5EC; &#xD558;&#xB294; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xB294; &#xAE09;&#xC131; transcriptional &#xC5D0;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB85C;&#xAC90; &#xBC0F; &#xD669;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5; &#xC911;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xD655;&#xC0B0; &#xBC0F; &#xAC10;&#xC2DC;, &#xC0AC;&#xC774;&#xC758; &#xADE0;&#xD615;&#xC744; &#xC88C;&#xC6B0; &#xD558; &#xACE0; &#xC720; &#xBC29; &#xC0C1;&#xD53C; &#xB0B4; &#xC885;&#xC591;&#xC744; &#xB80C;&#xB354;&#xB9C1; &#xD558;&#xB294; epigenetic &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8;&#xC744; &#xC81C;&#xC548; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC5D0;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB85C;&#xAC90;, p53 &#xBC0F; &#xC720; &#xBC29; &#xC554; &#xC704;&#xD5D8; &#xADDC;&#xC81C;: &#xBC38;&#xB7F0;&#xC2F1; &#xD589;&#xC704;.

Los efectos parad&#xF3;jicos de las hormonas ov&#xE1;ricas, tanto en la promoci&#xF3;n y la prevenci&#xF3;n del c&#xE1;ncer de mama se han debatido durante m&#xE1;s de 30 a&#xF1;os. Los estudios gen&#xE9;ticos han demostrado que el ovario hormonas act&#xFA;an a trav&#xE9;s de NF-kappaB para estimular la proliferaci&#xF3;n y elongaci&#xF3;n ductal, mientras que la prote&#xED;na supresora de tumores p53 juega un papel central en la prestaci&#xF3;n del epitelio mamario resistente a la tumorig&#xE9;nesis. Perfiles de transcripci&#xF3;n ahora sugieren que las hormonas ov&#xE1;ricas estimular una constelaci&#xF3;n de genes que interact&#xFA;an con el NF-kappaB y p53 para arbitrar las demandas que compiten por la proliferaci&#xF3;n y la vigilancia. Los genes que participan en la remodelaci&#xF3;n de la cromatina son algunas de las respuestas agudas a la transcripci&#xF3;n de los estr&#xF3;genos y las progestinas. Estos genes se propuso poner en marcha programas epigen&#xE9;ticos que influyen en el equilibrio entre la proliferaci&#xF3;n y la vigilancia, y hacer que el epitelio de mama resistentes a los tumores.

Los estr&#xF3;genos, sobre regulaci&#xF3;n de p53 y el riesgo de c&#xE1;ncer de mama: Un acto de equilibrio

&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x662F;&#x5987;&#x5973;&#x7684;&#x7EE7;&#x627F; &#xFF08;&#x674E;&#x5F17;&#x52B3;&#x6885;&#x5C3C;&#x7EFC;&#x5408;&#x75C7;&#xFF09; p53 &#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x6700;&#x5E38;&#x89C1;&#x80BF;&#x7624;&#x3002;&#x80BF;&#x7624;&#x8868;&#x793A;&#xFF0C;&#x66FE;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x6E90;&#x4E8E;&#x4E73;&#x817A;&#x5E72;/&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x57FA;&#x5E95;&#x6837;&#x5B50;&#x7C7B;&#x578B;&#x3002;&#x5728;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4E73;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;mammosphere &#x5F62;&#x6210;&#x6F5C;&#x529B;&#x51CF;&#x5C11;&#x5242;&#x91CF;&#x57FA;&#x56E0; p53 &#x80BF;&#x7624;&#x6291;&#x5236;&#x86CB;&#x767D; (Trp53) &#x7684;&#x589E;&#x52A0;&#x3002;&#x9650;&#x5236;&#x7A00;&#x91CA;&#x79FB;&#x690D;&#x4E5F;&#x4E0A;&#x5347; 3.3-fold Trp53/&#x5C0F;&#x9F20;&#x957F;&#x671F;&#x518D;&#x751F;&#x4E73;&#x817A;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x9891;&#x7387;&#x3002;Mammospheres &#x7531; p53 &#x7684;&#x9547;&#x538B;&#x662F; p53 &#x7684;&#x5C3D;&#x7BA1;&#x6CA1;&#x6709;&#x8F90;&#x5C04;&#x6307;&#x793A;&#x79BB;&#x8FD9;&#x4E24;&#x4E2A;&#x6D3B;&#x52A8;&#x51CB;&#x4EA1;&#x53CD;&#x5E94;&#x660E;&#x663E;&#x3002;&#x5BF9;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE; p53 &#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x4EA6;&#x53D1;&#x73B0;&#x5728;&#x4F7F;&#x7528; mammosphere &#x6210;&#x5F62;&#x7684;&#x6D4B;&#x5B9A;&#x53CA; DsRed-let7c-&#x4F20;&#x611F;&#x5668; TM40A &#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x3002;&#x957F;&#x671F;&#x4FDD;&#x7559;&#x6807;&#x7B7E;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE; (LRECs) &#x7684;&#x9891;&#x7387;&#x4E0B;&#x964D; Trp53-/-&#x4E73;&#x817A;&#x6307;&#x793A;&#x4E0D;&#x5BF9;&#x79F0;&#x9694;&#x79BB;&#x7684; DNA &#x524A;&#x5F31;&#x548C;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x4E73;&#x817A;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6269;&#x5F20;&#x3002;&Gamma;-secretase (DAPT) &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x6CBB;&#x7597;&#x51CF;&#x5C11;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x5728; Trp53 &#x4E2D;&#x627E;&#x5230;&#x7684; Trp53/mammospheres + + &#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E; p53 &#x57FA;&#x5E95;&#x6C34;&#x5E73;&#x9650;&#x5236;&#x4E73;&#x817A;&#x5E72;/&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x901A;&#x8FC7;&#x7F3A;&#x53E3;&#x548C;&#x69FD;&#x53E3;&#x901A;&#x8DEF;&#x662F;&#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x76EE;&#x6807;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x9632;&#x6B62;&#x6B64;&#x6613;&#x53D7;&#x4F24;&#x5BB3;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6C60;&#x6269;&#x5927;&#x3002;

&#x4E73;&#x817A;&#x5E72;/&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684; P53 &#x7684;&#x9547;&#x538B;&#x88AB;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x51F9;&#x69FD;&#x548C; Separable &#x4ECE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x6D3B;&#x52A8;&#x3002;

Breast cancer is the most common tumor among women with inherited mutations in the p53 gene (Li-Fraumeni syndrome). The tumors represent the basal-like subtype which has been suggested to originate from mammary stem/progenitor cells. In mouse mammary epithelium, mammosphere-forming potential was increased with decreased dosage of the gene encoding the p53 tumor suppressor protein (Trp53). Limiting dilution transplantation also showed a 3.3-fold increase in the frequency of long-term regenerative mammary stem cells in Trp53-/- mice. The repression of mammospheres by p53 was apparent despite the absence of apoptotic responses to radiation indicating a dissociation of these two activities of p53. The effects of p53 on progenitor cells were also observed in TM40A cells using both mammosphere-forming assays and the DsRed-let7c-sensor. The frequency of long-term label-retaining epithelial cells (LRECs) was decreased in Trp53-/- mammary glands indicating that asymmetric segregation of DNA is diminished and contributes to the expansion of the mammary stem cells. Treatment with an inhibitor of Î³-secretase (DAPT) reduced the number of Trp53-/- mammospheres to the level found in Trp53+/+ cells. These results demonstrate that basal levels of p53 restrict mammary stem/progenitor cells through Notch and that the Notch pathway is a therapeutic target to prevent expansion of this vulnerable pool of cells.

Repression of Mammary Stem/Progenitor Cells by P53 is Mediated by Notch and Separable from Apoptotic Activity.

Le cancer du sein est la tumeur la plus fr&#xE9;quente chez les femmes pr&#xE9;sentant des mutations h&#xE9;rit&#xE9;es du g&#xE8;ne p53 (Li-Fraumeni). Les tumeurs repr&#xE9;sentent le sous-type basal-like qui a &#xE9;t&#xE9; propos&#xE9; &#xE0; l&#x26;#39;origine de mammaires cellules souches / prog&#xE9;nitrices. Dans l&#x26;#39;&#xE9;pith&#xE9;lium mammaire de la souris, mammosphere formant potentiel est augment&#xE9; avec diminution de dose du g&#xE8;ne codant pour la prot&#xE9;ine suppresseur de tumeur p53 (Trp53). Dilution limite la transplantation a &#xE9;galement montr&#xE9; une augmentation de 3,3 fois la fr&#xE9;quence de r&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ration &#xE0; long terme des cellules souches mammaires chez Trp53-/ - souris. La r&#xE9;pression de mammospheres par p53 &#xE9;tait &#xE9;vident, malgr&#xE9; l&#x26;#39;absence de r&#xE9;ponses apoptotiques au rayonnement indiquant une dissociation de ces deux activit&#xE9;s de p53. Les effets de la prot&#xE9;ine p53 sur les cellules souches ont &#xE9;galement &#xE9;t&#xE9; observ&#xE9;es dans les cellules en utilisant les deux TM40A mammosphere de formation des dosages et la DsRed-let7c-capteurs. La fr&#xE9;quence &#xE0; long terme l&#x26;#39;&#xE9;tiquette de retenue de cellules &#xE9;pith&#xE9;liales (LRECs) a &#xE9;t&#xE9; diminu&#xE9; dans Trp53-/ - glandes mammaires indiquant que la s&#xE9;gr&#xE9;gation asym&#xE9;trique de l&#x26;#39;ADN est diminu&#xE9;e et contribue &#xE0; l&#x26;#39;expansion des cellules souches mammaires. Le traitement par un inhibiteur de la &#x3B3;-s&#xE9;cr&#xE9;tase (DAPT) r&#xE9;duit le nombre de Trp53-/ - mammospheres au niveau trouv&#xE9; dans Trp53 + / + cellules. Ces r&#xE9;sultats d&#xE9;montrent que des niveaux de base de p53 restreindre mammaires cellules souches / prog&#xE9;nitrices par Notch et que la voie Notch est une cible th&#xE9;rapeutique pour pr&#xE9;venir l&#x26;#39;expansion de ce pool de cellules vuln&#xE9;rables.

R&#xE9;pression de la mammaires cellules souches / prog&#xE9;nitrices par P53 est m&#xE9;di&#xE9;e par Notch et s&#xE9;parable de l&#x26;#39;activit&#xE9; apoptotique

Brustkrebs ist der h&auml;ufigste Tumor bei Frauen mit vererbte Mutationen im p53-Gen (Li-Fraumeni-Syndrom). Die Tumoren darstellen den basal-Like-Subtyp die vorgeschlagen wurde, um von Mamma Vorbau/Vorl&auml;uferzellen zu stammen. Im Maus-Mamma-Epithel wurde Mammosphere-bildenden Potenzial mit verringerter Dosierung von Gen f&uuml;r das p53 Tumorsuppressor-Protein (Trp53) erh&ouml;ht. Begrenzung der Verd&uuml;nnung Transplantation zeigte auch eine 3.3-fold Steigerung der H&auml;ufigkeit der langfristigen regenerative Mamma Stammzellen in Trp53-/-M&auml;use. Die Unterdr&uuml;ckung der Mammospheres durch p53 zeigte sich trotz des Fehlens von Apoptotic Antworten zu Strahlung, der angibt, eine Dissoziation von diesen beiden Aktivit&auml;ten von p53. Die Auswirkungen von p53 auf Vorl&auml;uferzellen wurden auch in den TM40A Zellen mit Mammosphere-bildenden Proben und die DsRed-let7c-Sensor beobachtet. Die H&auml;ufigkeit der langfristige Beibehaltung der Bezeichnung Epithelzellen (LRECs) wurde reduziert, in Trp53-/ - Milchdr&uuml;sen, die darauf hinweist, dass asymmetrische Trennung von DNA vermindert wird und zur Ausweitung der Mamma Stammzellen tr&auml;gt. Behandlung mit einem Inhibitor der &gamma;-Sekretase (DAPT) reduziert die Zahl der Trp53/Mammospheres auf der Ebene gefunden in Trp53 + / + Zellen. Diese Ergebnisse zeigen, dass Basalebenen von p53 Mamma Vorbau/Vorl&auml;uferzellen durch Notch beschr&auml;nken und die Kerben-Bahn ein therapeutisches Ziel gegen die Ausweitung dieser gef&auml;hrdeten Pools von Zellen ist.

Unterdr&uuml;ckung der Mamma Stem/Vorl&auml;uferzellen von P53 ist durch Notch und trennbar von Apoptotic T&auml;tigkeit vermittelt.

Il cancro al seno &egrave; il tumore pi&ugrave; comune tra le donne con mutazioni ereditarie nel gene p53 (sindrome di Li-Fraumeni). I tumori rappresentano il sottotipo basal-like che &egrave; stato suggerito a provengono da cellule staminali/progenitrici mammaria. Nell&#39;epitelio mammario mouse, formando mammosphere potenziale &egrave; stata aumentata con diminuzione dosaggio del gene che codifica per la proteina soppressore tumorale p53 (Trp53). Limitando il trapianto diluizione anche mostrato un 3.3-fold aumento della frequenza di lungo termine rigenerative cellule staminali mammarie nel Trp53-/-mice. La repressione di mammospheres di p53 &egrave; stato evidente nonostante l&#39;assenza di risposte di apoptotic a radiazioni che indica una dissociazione di queste due attivit&agrave; di p53. Gli effetti di p53 in cellule progenitrici sono stati osservati anche nelle cellule TM40A utilizzando dosaggi mammosphere-formare sia il sensore DsRed-let7c. La frequenza delle cellule epiteliali etichetta, mantenendo a lungo termine (LRECs) &egrave; stata ridotta in Trp53-/ - ghiandole mammarie che indica che la segregazione asimmetrica del DNA &egrave; diminuita e contribuisce all&#39;espansione delle cellule staminali mammarie. Trattamento con un inibitore della &gamma;-secretasi (DAPT) ha ridotto il numero di Trp53/mammospheres al livello trovato in Trp53 + + cellule. Questi risultati dimostrano che i livelli basali di p53 limitano cellule staminali/progenitrici mammaria attraverso tacca e che il pathway di Notch &egrave; un obiettivo terapeutico per prevenire l&#39;espansione di questo pool di cellule vulnerabile.

Repressione delle cellule staminali/progenitrici mammaria da P53 &egrave; mediata dalla tacca e separabile dall&#39;attivit&agrave; Apoptotic.

&#x4E73;&#x304C;&#x3093;&#x306F;p53&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#xFF08;&#x30EA;&#x30FC; - &#x30D5;&#x30E9;&#x30A6;&#x30E1;&#x30CB;&#x75C7;&#x5019;&#x7FA4;&#xFF09;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x5973;&#x6027;&#x306E;&#x9593;&#x3067;&#x6700;&#x3082;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306A;&#x816B;&#x760D;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x816B;&#x760D;&#x306F;&#x4E73;&#x817A;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;/&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x7531;&#x6765;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x57FA;&#x5E95;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x30B5;&#x30D6;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x3092;&#x8868;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x4E73;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x3067;&#x306F;&#x3001;mammosphere&#x5F62;&#x6210;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x306F;&#x3001;p53&#x816B;&#x760D;&#x6291;&#x5236;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#xFF08;Trp53&#xFF09;&#x3092;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x3059;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x91CF;&#x3068;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x305F;&#x3002; - &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x9650;&#x754C;&#x5E0C;&#x91C8;&#x79FB;&#x690D;&#x3082;Trp53-/&#x306E;&#x9577;&#x671F;&#x7684;&#x306A;&#x518D;&#x751F;&#x4E73;&#x817A;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x983B;&#x5EA6;&#x304C;3.3&#x500D;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002; p53&#x306B;&#x3088;&#x308B;mammospheres&#x306E;&#x6291;&#x5236;&#x306F;&#x3001;p53&#x306E;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;2&#x3064;&#x306E;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306E;&#x89E3;&#x96E2;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x653E;&#x5C04;&#x7DDA;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306E;&#x4E0D;&#x5728;&#x306B;&#x3082;&#x304B;&#x304B;&#x308F;&#x3089;&#x305A;&#x3001;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;p53&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x3082;mammosphere&#x5F62;&#x6210;&#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4;&#x304A;&#x3088;&#x3073;DsRed-let7c&#x30BB;&#x30F3;&#x30B5;&#x30FC;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;TM40A&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x9577;&#x671F;&#x7684;&#x306A;&#x30E9;&#x30D9;&#x30EB;&#x4FDD;&#x6301;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#xFF08;LRECs&#xFF09;&#x306E;&#x5468;&#x6CE2;&#x6570;&#x306F;&#x3001;Trp53-/&#x306B;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x305F; -  DNA&#x306E;&#x975E;&#x5BFE;&#x79F0;&#x5206;&#x96E2;&#x304C;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x3001;&#x4E73;&#x817A;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x62E1;&#x5927;&#x306B;&#x5BC4;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x4E73;&#x817A;&#x3002; Trp53 + / +&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x898B;&#x3089;&#x308C;&#x308B;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306B;mammospheres  - &#x3B3;-&#x30BB;&#x30AF;&#x30EC;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#xFF08;DAPT&#xFF09;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x6CBB;&#x7642;&#x306F;&#x3001;Trp53-/&#x306E;&#x6570;&#x3092;&#x6E1B;&#x3089;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;p53&#x306E;&#x57FA;&#x5E95;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306F;&#x3001;&#x30CE;&#x30C3;&#x30C1;&#x3092;&#x901A;&#x3057;&#x3066;&#x3001;Notch&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x3053;&#x306E;&#x8106;&#x5F31;&#x6027;&#x306E;&#x30D7;&#x30FC;&#x30EB;&#x306E;&#x62E1;&#x5927;&#x3092;&#x9632;&#x3050;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x4E73;&#x817A;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;/&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x5236;&#x9650;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

P53&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x4E73;&#x817A;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;/&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6291;&#x5236;&#x306F;&#x3001;&#x30CE;&#x30C3;&#x30C1;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5A92;&#x4ECB;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3068;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x6D3B;&#x6027;&#x304B;&#x3089;&#x5206;&#x96E2;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;

&#xC720;&#xBC29;&#xC554;&#xC740; p53 &#xC720;&#xC804;&#xC790; (Li Fraumeni &#xC99D;&#xD6C4;&#xAD70;)&#xC5D0; &#xC0C1;&#xC18D; &#xB41C; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC640; &#xC5EC;&#xC790; &#xB4E4; &#xC911;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC00;&#xC7A5; &#xD754;&#xD55C; &#xC885;&#xC591; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC885;&#xC591; &#xC720; &#xBC29; &#xC904;&#xAE30;/&#xC2DC; &#xC870; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD55C; &#xAC83;&#xC73C;&#xB85C; &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294; &#xAE30;&#xC800; &#xAC19;&#xC740; &#xD558;&#xC704; &#xC720;&#xD615;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xC720; &#xBC29; &#xC0C1;&#xD53C; mammosphere &#xD615;&#xC131; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131; &#xC778;&#xCF54;&#xB529; p53 &#xC885;&#xC591; &#xC5B5;&#xC81C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (Trp53) &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xAC10;&#xC18C; &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C; &#xD76C;&#xC11D; &#xC774;&#xC2DD; &#xC81C;&#xD55C; Trp53/&#xC950;&#xC758; &#xC7A5;&#xAE30; &#xC7AC;&#xC0DD; &#xC720; &#xBC29; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xD30C;&#xC218;&#xC5D0;&#xC11C; 3.3-fold &#xC99D;&#xAC00; &#xBCF4;&#xC600;&#xB2E4;. P53, mammospheres&#xC758; &#xC5B5;&#xC555; apoptotic &#xC751;&#xB2F5; p53&#xC758; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB450; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xBD84;&#xB9AC;&#xB97C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; &#xBC29;&#xC0AC;&#xC120;&#xC758; &#xBD80;&#xC7AC;&#xC5D0;&#xB3C4; &#xBD88;&#xAD6C; &#xD558; &#xACE0; &#xBD84;&#xBA85; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC870;&#xC0C1; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; p53&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC; &#xB610;&#xD55C; mammosphere &#xD615;&#xC131; &#xBD84;&#xC11D; &#xC2E4;&#xD5D8; &#xBC0F; DsRed let7c &#xC13C;&#xC11C;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; TM40A &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAD00;&#xCC30; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. Trp53-&#xC7A5;&#xAE30; &#xB808;&#xC774;&#xBE14; &#xC720;&#xC9C0; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC; (LRECs)&#xC758; &#xC8FC;&#xD30C;&#xC218; &#xAC10;&#xC18C;&#xB294; /-&#xC720; &#xBC29; &#xB540; &#xC0D8;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; DNA&#xC758; &#xBE44;&#xB300;&#xCE6D; &#xBD84;&#xB9AC;&#xB294; &#xAC10;&#xC18C; &#xD558; &#xACE0; &#xC720; &#xBC29; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xD655;&#xC7A5;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD55C;&#xB2E4;. Trp53&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xACAC; &#xD558;&#xB294; &#xB2E8;&#xACC4;&#xB85C; Trp53/mammospheres&#xC758; &#xC218;&#xB97C; &#xAC10;&#xC18C; &#xD558;&#xB294; &gamma;-secretase (DAPT)&#xC758; &#xD55C; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xB85C; &#xCE58;&#xB8CC; + + &#xC140;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; p53 &#xAE30;&#xC800; &#xC218;&#xC900;&#xC758; &#xC81C;&#xD55C; &#xB178;&#xCE58;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC720; &#xBC29; &#xC904;&#xAE30;/&#xC2DC; &#xC870; &#xC138;&#xD3EC; &#xB178;&#xCE58; &#xD1B5;&#xB85C; &#xC140;&#xC774; &#xCDE8;&#xC57D; &#xD55C; &#xD480;&#xC758; &#xD655;&#xB300;&#xB97C; &#xBC29;&#xC9C0; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xCE58;&#xB8CC; &#xB300;&#xC0C1; &#xC784;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;.

P53 &#xD558; &#xC5EC; &#xC720; &#xBC29; &#xC904;&#xAE30;/&#xC2DC; &#xC870; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC5B5;&#xC81C; &#xC911;&#xC7AC; &#xB178;&#xCE58;&#xC640; Apoptotic &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBD84;&#xB9AC; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC744; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

El c&#xE1;ncer de mama es el tumor m&#xE1;s frecuente entre las mujeres con mutaciones heredadas en el gen p53 (Li-Fraumeni). Los tumores representan el subtipo basal-al igual que se ha sugerido que proceden de mama c&#xE9;lulas madre / progenitoras. En epitelio mamario de rat&#xF3;n, mammosphere formador de potencial se increment&#xF3; con disminuci&#xF3;n de la dosis del gen que codifica la prote&#xED;na supresor tumoral p53 (Trp53). Diluci&#xF3;n limitante trasplante tambi&#xE9;n mostr&#xF3; un incremento de 3,3 veces en la frecuencia de largo plazo c&#xE9;lulas regenerativas madre mamarias en Trp53-/ - ratones. La represi&#xF3;n de mammospheres de p53 fue evidente a pesar de la ausencia de respuestas apopt&#xF3;ticas a la radiaci&#xF3;n que indica una disociaci&#xF3;n de estas dos actividades de p53. Los efectos de la p53 en las c&#xE9;lulas progenitoras, tambi&#xE9;n se observaron en las c&#xE9;lulas TM40A utilizando tanto mammosphere de formaci&#xF3;n de los ensayos y la DsRed-let7c sensor. La frecuencia de largo plazo de retenci&#xF3;n de etiquetas c&#xE9;lulas epiteliales (LRECs) se redujo en Trp53 / - gl&#xE1;ndulas mamarias que indican que la segregaci&#xF3;n asim&#xE9;trica de ADN se ve disminuida y contribuye a la expansi&#xF3;n de las c&#xE9;lulas madre mamarias. El tratamiento con un inhibidor de la &#x3B3;-secretasa (DAPT) redujo el n&#xFA;mero de Trp53 / - mammospheres a la observada en el Trp53 + / + c&#xE9;lulas. Estos resultados demuestran que los niveles basales de p53 restringir mamarias c&#xE9;lulas madre / progenitoras a trav&#xE9;s de Notch y que la v&#xED;a de Notch es una diana terap&#xE9;utica para prevenir la expansi&#xF3;n de este grupo vulnerable de las c&#xE9;lulas.

La represi&#xF3;n de la mamaria c&#xE9;lulas madre / progenitoras por p53 es mediada por Notch y separable de la actividad apopt&#xF3;tica

&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x662F;&#x5987;&#x5973;&#x7684;&#x7EE7;&#x627F; &#xFF08;&#x674E;&#x5F17;&#x52B3;&#x6885;&#x5C3C;&#x7EFC;&#x5408;&#x75C7;&#xFF09; p53 &#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x6700;&#x5E38;&#x89C1;&#x80BF;&#x7624;&#x3002;&#x80BF;&#x7624;&#x4EE3;&#x8868;&#x66FE;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x6E90;&#x4E8E;&#x4E73;&#x817A;&#x5E72;/&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x57FA;&#x5E95;&#x6837;&#x5B50;&#x7C7B;&#x578B;&#x3002;&#x5728;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4E73;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;mammosphere &#x5F62;&#x6210;&#x6F5C;&#x529B;&#x51CF;&#x5C11;&#x5242;&#x91CF;&#x57FA;&#x56E0; p53 &#x80BF;&#x7624;&#x6291;&#x5236;&#x86CB;&#x767D; (Trp53) &#x7684;&#x589E;&#x52A0;&#x3002;&#x9650;&#x5236;&#x7A00;&#x91CA;&#x79FB;&#x690D;&#x4E5F;&#x4E0A;&#x5347; 3.3-fold Trp53/&#x5C0F;&#x9F20;&#x957F;&#x671F;&#x518D;&#x751F;&#x4E73;&#x817A;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x9891;&#x7387;&#x3002;Mammospheres &#x7531; p53 &#x7684;&#x9547;&#x538B;&#x662F; p53 &#x7684;&#x5C3D;&#x7BA1;&#x6CA1;&#x6709;&#x8F90;&#x5C04;&#x6307;&#x793A;&#x79BB;&#x8FD9;&#x4E24;&#x4E2A;&#x6D3B;&#x52A8;&#x51CB;&#x4EA1;&#x53CD;&#x5E94;&#x660E;&#x663E;&#x3002;&#x5BF9;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE; p53 &#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x4EA6;&#x53D1;&#x73B0;&#x5728;&#x4F7F;&#x7528; mammosphere &#x6210;&#x5F62;&#x7684;&#x6D4B;&#x5B9A;&#x53CA; DsRed-let7c-&#x4F20;&#x611F;&#x5668; TM40A &#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x3002;&#x957F;&#x671F;&#x4FDD;&#x7559;&#x6807;&#x7B7E;&#x7684;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x9891;&#x7387;&#x4E0B;&#x964D; Trp53-/-&#x4E73;&#x817A;&#x6307;&#x793A;&#x4E0D;&#x5BF9;&#x79F0;&#x9694;&#x79BB;&#x7684; DNA &#x524A;&#x5F31;&#x548C;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x4E73;&#x817A;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6269;&#x5F20;&#x3002;&Gamma;-secretase (N-[N-(3,5-difluorophenacetyl)-L-alanyl]-S-phenylglycine &#x53D4;&#x4E01;&#x916F;) &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x6CBB;&#x7597;&#x51CF;&#x5C11;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x5728; Trp53 &#x4E2D;&#x627E;&#x5230;&#x7684; Trp53/mammospheres + + &#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E; p53 &#x57FA;&#x5E95;&#x6C34;&#x5E73;&#x9650;&#x5236;&#x4E73;&#x817A;&#x5E72;/&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x901A;&#x8FC7;&#x7F3A;&#x53E3;&#x548C;&#x69FD;&#x53E3;&#x901A;&#x8DEF;&#x662F;&#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x76EE;&#x6807;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x9632;&#x6B62;&#x6B64;&#x6613;&#x53D7;&#x4F24;&#x5BB3;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6C60;&#x6269;&#x5927;&#x3002;

&#x4E73;&#x817A;&#x5E72;/&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684; p53 &#x7684;&#x9547;&#x538B;&#x662F;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x7F3A;&#x53E3;&#x548C;&#x51CB;&#x4EA1;&#x6D3B;&#x52A8;&#x5206;&#x5F00;&#x3002;

Breast cancer is the most common tumor among women with inherited mutations in the p53 gene (Li-Fraumeni syndrome). The tumors represent the basal-like subtype, which has been suggested to originate from mammary stem/progenitor cells. In mouse mammary epithelium, mammosphere-forming potential was increased with decreased dosage of the gene encoding the p53 tumor suppressor protein (Trp53). Limiting dilution transplantation also showed a 3.3-fold increase in the frequency of long-term regenerative mammary stem cells in Trp53-/- mice. The repression of mammospheres by p53 was apparent despite the absence of apoptotic responses to radiation indicating a dissociation of these two activities of p53. The effects of p53 on progenitor cells were also observed in TM40A cells using both mammosphere-forming assays and the DsRed-let7c-sensor. The frequency of long-term label-retaining epithelial cells was decreased in Trp53-/- mammary glands indicating that asymmetric segregation of DNA is diminished and contributes to the expansion of the mammary stem cells. Treatment with an inhibitor of Î³-secretase (N-[N-(3,5-difluorophenacetyl)-L-alanyl]-S-phenylglycine t-butyl ester) reduced the number of Trp53-/- mammospheres to the level found in Trp53+/+ cells. These results demonstrate that basal levels of p53 restrict mammary stem/progenitor cells through Notch and that the Notch pathway is a therapeutic target to prevent expansion of this vulnerable pool of cells.

Repression of mammary stem/progenitor cells by p53 is mediated by Notch and separable from apoptotic activity.

Le cancer du sein est la tumeur la plus fr&#xE9;quente chez les femmes pr&#xE9;sentant des mutations h&#xE9;rit&#xE9;es du g&#xE8;ne p53 (Li-Fraumeni). Les tumeurs repr&#xE9;sentent le sous-type basal-like, qui a &#xE9;t&#xE9; propos&#xE9; &#xE0; l&#x26;#39;origine de mammaires cellules souches / prog&#xE9;nitrices. Dans l&#x26;#39;&#xE9;pith&#xE9;lium mammaire de la souris, mammosphere formant potentiel est augment&#xE9; avec diminution de dose du g&#xE8;ne codant pour la prot&#xE9;ine suppresseur de tumeur p53 (Trp53). Dilution limite la transplantation a &#xE9;galement montr&#xE9; une augmentation de 3,3 fois la fr&#xE9;quence de r&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ration &#xE0; long terme des cellules souches mammaires chez Trp53-/ - souris. La r&#xE9;pression de mammospheres par p53 &#xE9;tait &#xE9;vident, malgr&#xE9; l&#x26;#39;absence de r&#xE9;ponses apoptotiques au rayonnement indiquant une dissociation de ces deux activit&#xE9;s de p53. Les effets de la prot&#xE9;ine p53 sur les cellules souches ont &#xE9;galement &#xE9;t&#xE9; observ&#xE9;es dans les cellules en utilisant les deux TM40A mammosphere de formation des dosages et la DsRed-let7c-capteurs. La fr&#xE9;quence &#xE0; long terme de retenue &#xE9;tiquette-cellules &#xE9;pith&#xE9;liales est diminu&#xE9; dans Trp53-/ - glandes mammaires indiquant que la s&#xE9;gr&#xE9;gation asym&#xE9;trique de l&#x26;#39;ADN est diminu&#xE9;e et contribue &#xE0; l&#x26;#39;expansion des cellules souches mammaires. Traitement avec un inhibiteur de &#x3B3;-s&#xE9;cr&#xE9;tase (N-[N-(3,5-difluorophenacetyl)-L-alanyl]-S-ph&#xE9;nylglycine ester t-butylique) r&#xE9;duit le nombre de Trp53-/ - mammospheres au niveau trouve dans Trp53 + / cellules +. Ces r&#xE9;sultats d&#xE9;montrent que des niveaux de base de p53 restreindre mammaires cellules souches / prog&#xE9;nitrices par Notch et que la voie Notch est une cible th&#xE9;rapeutique pour pr&#xE9;venir l&#x26;#39;expansion de ce pool de cellules vuln&#xE9;rables.

Brustkrebs ist der h&auml;ufigste Tumor bei Frauen mit vererbte Mutationen im p53-Gen (Li-Fraumeni-Syndrom). Die Tumoren darstellen den basal-Like-Untertyp, die vorgeschlagen wurde, um von Mamma Vorbau/Vorl&auml;uferzellen zu stammen. Im Maus-Mamma-Epithel wurde Mammosphere-bildenden Potenzial mit verringerter Dosierung von Gen f&uuml;r das p53 Tumorsuppressor-Protein (Trp53) erh&ouml;ht. Begrenzung der Verd&uuml;nnung Transplantation zeigte auch eine 3.3-fold Steigerung der H&auml;ufigkeit der langfristigen regenerative Mamma Stammzellen in Trp53-/-M&auml;use. Die Unterdr&uuml;ckung der Mammospheres durch p53 zeigte sich trotz des Fehlens von Apoptotic Antworten zu Strahlung, der angibt, eine Dissoziation von diesen beiden Aktivit&auml;ten von p53. Die Auswirkungen von p53 auf Vorl&auml;uferzellen wurden auch in den TM40A Zellen mit Mammosphere-bildenden Proben und die DsRed-let7c-Sensor beobachtet. Die H&auml;ufigkeit der langfristige Beibehaltung der Bezeichnung Epithelzellen wurde reduziert, in Trp53-/ - Milchdr&uuml;sen, die darauf hinweist, dass asymmetrische Trennung von DNA vermindert wird und zur Ausweitung der Mamma Stammzellen tr&auml;gt. Behandlung mit einem Inhibitor der &gamma;-Sekretase (N-[N-(3,5-difluorophenacetyl)-L-alanyl]-S-phenylglycine t-Butyl Ester) reduziert die Zahl der Trp53/Mammospheres auf der Ebene gefunden in Trp53 + / + Zellen. Diese Ergebnisse zeigen, dass Basalebenen von p53 Mamma Vorbau/Vorl&auml;uferzellen durch Notch beschr&auml;nken und die Kerben-Bahn ein therapeutisches Ziel gegen die Ausweitung dieser gef&auml;hrdeten Pools von Zellen ist.

Unterdr&uuml;ckung der Mamma Vorbau/Vorl&auml;uferzellen von p53 ist vermittelte durch Notch und von Apoptotic Aktivit&auml;t.

Il cancro al seno &egrave; il tumore pi&ugrave; comune tra le donne con mutazioni ereditarie nel gene p53 (sindrome di Li-Fraumeni). I tumori rappresentano il sottotipo basal-like, che &egrave; stato suggerito a provengono da cellule staminali/progenitrici mammaria. Nell&#39;epitelio mammario mouse, formando mammosphere potenziale &egrave; stata aumentata con diminuzione dosaggio del gene che codifica per la proteina soppressore tumorale p53 (Trp53). Limitando il trapianto diluizione anche mostrato un 3.3-fold aumento della frequenza di lungo termine rigenerative cellule staminali mammarie nel Trp53-/-mice. La repressione di mammospheres di p53 &egrave; stato evidente nonostante l&#39;assenza di risposte di apoptotic a radiazioni che indica una dissociazione di queste due attivit&agrave; di p53. Gli effetti di p53 in cellule progenitrici sono stati osservati anche nelle cellule TM40A utilizzando dosaggi mammosphere-formare sia il sensore DsRed-let7c. La frequenza delle cellule epiteliali etichetta, mantenendo a lungo termine &egrave; stato ridotto in Trp53-/ - ghiandole mammarie che indica che la segregazione asimmetrica del DNA &egrave; diminuita e contribuisce all&#39;espansione delle cellule staminali mammarie. Trattamento con un inibitore della &gamma;-secretasi (N-[N-(3,5-difluorophenacetyl)-L-alanyl]-S-phenylglycine t-butile) ha ridotto il numero di Trp53/mammospheres al livello trovato in Trp53 + + cellule. Questi risultati dimostrano che i livelli basali di p53 limitano cellule staminali/progenitrici mammaria attraverso tacca e che il pathway di Notch &egrave; un obiettivo terapeutico per prevenire l&#39;espansione di questo pool di cellule vulnerabile.

Repressione delle cellule staminali/progenitrici mammaria da p53 &egrave; mediata dalla tacca e separabile dall&#39;attivit&agrave; apoptotic.

&#x4E73;&#x304C;&#x3093;&#x306F;p53&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#xFF08;&#x30EA;&#x30FC; - &#x30D5;&#x30E9;&#x30A6;&#x30E1;&#x30CB;&#x75C7;&#x5019;&#x7FA4;&#xFF09;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x5973;&#x6027;&#x306E;&#x9593;&#x3067;&#x6700;&#x3082;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306A;&#x816B;&#x760D;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x816B;&#x760D;&#x306F;&#x4E73;&#x817A;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;/&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x7531;&#x6765;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x57FA;&#x5E95;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x30B5;&#x30D6;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x3092;&#x8868;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x4E73;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x3067;&#x306F;&#x3001;mammosphere&#x5F62;&#x6210;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x306F;&#x3001;p53&#x816B;&#x760D;&#x6291;&#x5236;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#xFF08;Trp53&#xFF09;&#x3092;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x3059;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x91CF;&#x3068;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x305F;&#x3002; - &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x9650;&#x754C;&#x5E0C;&#x91C8;&#x79FB;&#x690D;&#x3082;Trp53-/&#x306E;&#x9577;&#x671F;&#x7684;&#x306A;&#x518D;&#x751F;&#x4E73;&#x817A;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x983B;&#x5EA6;&#x304C;3.3&#x500D;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002; p53&#x306B;&#x3088;&#x308B;mammospheres&#x306E;&#x6291;&#x5236;&#x306F;&#x3001;p53&#x306E;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;2&#x3064;&#x306E;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306E;&#x89E3;&#x96E2;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x653E;&#x5C04;&#x7DDA;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306E;&#x4E0D;&#x5728;&#x306B;&#x3082;&#x304B;&#x304B;&#x308F;&#x3089;&#x305A;&#x3001;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;p53&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x3082;mammosphere&#x5F62;&#x6210;&#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4;&#x304A;&#x3088;&#x3073;DsRed-let7c&#x30BB;&#x30F3;&#x30B5;&#x30FC;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;TM40A&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x9577;&#x671F;&#x7684;&#x306A;&#x30E9;&#x30D9;&#x30EB;&#x4FDD;&#x6301;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x983B;&#x5EA6;&#x306F;&#x3001;Trp53-/&#x306B;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x305F; -  DNA&#x306E;&#x975E;&#x5BFE;&#x79F0;&#x5206;&#x96E2;&#x304C;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x3001;&#x4E73;&#x817A;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x62E1;&#x5927;&#x306B;&#x5BC4;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x4E73;&#x817A;&#x3002; Trp53&#x3067;&#x898B;&#x3064;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306B;mammospheres +  - &#x3B3;-&#x30BB;&#x30AF;&#x30EC;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#xFF08;N-[N-&#xFF08;3,5  -  difluorophenacetyl&#xFF09;-L-&#x30A2;&#x30E9;&#x30CB;&#x30EB;]-S-&#x30D5;&#x30A7;&#x30CB;&#x30EB;&#x30B0;&#x30EA;&#x30B7;&#x30F3;t-&#x30D6;&#x30C1;&#x30EB;&#x30A8;&#x30B9;&#x30C6;&#x30EB;&#xFF09;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x6CBB;&#x7642;&#x306F;&#x3001;Trp53-/&#x306E;&#x6570;&#x3092;&#x6E1B;&#x3089;&#x3057;/ +&#x7D30;&#x80DE;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;p53&#x306E;&#x57FA;&#x5E95;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306F;&#x3001;&#x30CE;&#x30C3;&#x30C1;&#x3092;&#x901A;&#x3057;&#x3066;&#x3001;Notch&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x3053;&#x306E;&#x8106;&#x5F31;&#x6027;&#x306E;&#x30D7;&#x30FC;&#x30EB;&#x306E;&#x62E1;&#x5927;&#x3092;&#x9632;&#x3050;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x4E73;&#x817A;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;/&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x5236;&#x9650;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC720;&#xBC29;&#xC554;&#xC740; p53 &#xC720;&#xC804;&#xC790; (Li Fraumeni &#xC99D;&#xD6C4;&#xAD70;)&#xC5D0; &#xC0C1;&#xC18D; &#xB41C; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC640; &#xC5EC;&#xC790; &#xB4E4; &#xC911;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC00;&#xC7A5; &#xD754;&#xD55C; &#xC885;&#xC591; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC885;&#xC591; &#xC720; &#xBC29; &#xC904;&#xAE30;/&#xC2DC; &#xC870; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD55C; &#xAC83;&#xC73C;&#xB85C; &#xC81C;&#xC548; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xAE30;&#xC800; &#xAC19;&#xC740; &#xD558;&#xC704; &#xC720;&#xD615;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xC720; &#xBC29; &#xC0C1;&#xD53C; mammosphere &#xD615;&#xC131; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131; &#xC778;&#xCF54;&#xB529; p53 &#xC885;&#xC591; &#xC5B5;&#xC81C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (Trp53) &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xAC10;&#xC18C; &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C; &#xD76C;&#xC11D; &#xC774;&#xC2DD; &#xC81C;&#xD55C; Trp53/&#xC950;&#xC758; &#xC7A5;&#xAE30; &#xC7AC;&#xC0DD; &#xC720; &#xBC29; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xD30C;&#xC218;&#xC5D0;&#xC11C; 3.3-fold &#xC99D;&#xAC00; &#xBCF4;&#xC600;&#xB2E4;. P53, mammospheres&#xC758; &#xC5B5;&#xC555; apoptotic &#xC751;&#xB2F5; p53&#xC758; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB450; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xBD84;&#xB9AC;&#xB97C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; &#xBC29;&#xC0AC;&#xC120;&#xC758; &#xBD80;&#xC7AC;&#xC5D0;&#xB3C4; &#xBD88;&#xAD6C; &#xD558; &#xACE0; &#xBD84;&#xBA85; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC870;&#xC0C1; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; p53&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC; &#xB610;&#xD55C; mammosphere &#xD615;&#xC131; &#xBD84;&#xC11D; &#xC2E4;&#xD5D8; &#xBC0F; DsRed let7c &#xC13C;&#xC11C;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; TM40A &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAD00;&#xCC30; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. Trp53-&#xC7A5;&#xAE30; &#xB808;&#xC774;&#xBE14; &#xC720;&#xC9C0; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC8FC;&#xD30C;&#xC218; &#xAC10;&#xC18C;&#xB294; /-&#xC720; &#xBC29; &#xB540; &#xC0D8;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; DNA&#xC758; &#xBE44;&#xB300;&#xCE6D; &#xBD84;&#xB9AC;&#xB294; &#xAC10;&#xC18C; &#xD558; &#xACE0; &#xC720; &#xBC29; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xD655;&#xC7A5;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xCE58;&#xB8CC;&#xB294; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC640; &gamma;-secretase (N-[N-(3,5-difluorophenacetyl)-L-alanyl]-S-phenylglycine t-&#xBD80; &#xD2F8; &#xC5D0;&#xC2A4;&#xD14C; &#xB974;)&#xC758; trp53&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xACAC; &#xD558;&#xB294; &#xC218;&#xC900;&#xC73C;&#xB85C; Trp53/mammospheres&#xC758; &#xC218;&#xB97C; &#xAC10;&#xC18C; + + &#xC140;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; p53 &#xAE30;&#xC800; &#xC218;&#xC900;&#xC758; &#xC81C;&#xD55C; &#xB178;&#xCE58;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC720; &#xBC29; &#xC904;&#xAE30;/&#xC2DC; &#xC870; &#xC138;&#xD3EC; &#xB178;&#xCE58; &#xD1B5;&#xB85C; &#xC140;&#xC774; &#xCDE8;&#xC57D; &#xD55C; &#xD480;&#xC758; &#xD655;&#xB300;&#xB97C; &#xBC29;&#xC9C0; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xCE58;&#xB8CC; &#xB300;&#xC0C1; &#xC784;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;.

P53 &#xD558; &#xC5EC; &#xC720; &#xBC29; &#xC904;&#xAE30;/&#xBFCC;&#xB9AC; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC5B5;&#xC81C; &#xB178;&#xCE58;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC911;&#xC7AC; &#xC774;&#xBA70; apoptotic &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBD84;&#xB9AC;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

El c&#xE1;ncer de mama es el tumor m&#xE1;s frecuente entre las mujeres con mutaciones heredadas en el gen p53 (Li-Fraumeni). Los tumores representan el subtipo basal, que se ha sugerido que proceden de mama c&#xE9;lulas madre / progenitoras. En epitelio mamario de rat&#xF3;n, mammosphere formador de potencial se increment&#xF3; con disminuci&#xF3;n de la dosis del gen que codifica la prote&#xED;na supresor tumoral p53 (Trp53). Diluci&#xF3;n limitante trasplante tambi&#xE9;n mostr&#xF3; un incremento de 3,3 veces en la frecuencia de largo plazo c&#xE9;lulas regenerativas madre mamarias en Trp53-/ - ratones. La represi&#xF3;n de mammospheres de p53 fue evidente a pesar de la ausencia de respuestas apopt&#xF3;ticas a la radiaci&#xF3;n que indica una disociaci&#xF3;n de estas dos actividades de p53. Los efectos de la p53 en las c&#xE9;lulas progenitoras, tambi&#xE9;n se observaron en las c&#xE9;lulas TM40A utilizando tanto mammosphere de formaci&#xF3;n de los ensayos y la DsRed-let7c sensor. La frecuencia de largo plazo de retenci&#xF3;n de etiquetas c&#xE9;lulas epiteliales se redujo en Trp53 / - gl&#xE1;ndulas mamarias que indican que la segregaci&#xF3;n asim&#xE9;trica de ADN se ve disminuida y contribuye a la expansi&#xF3;n de las c&#xE9;lulas madre mamarias. El tratamiento con un inhibidor de la &#x3B3;-secretasa (N-[N-(3,5-difluorophenacetyl)-L-alanil]-S-fenilglicina t-butil &#xE9;ster) redujo el n&#xFA;mero de Trp53 / - mammospheres a la observada en Trp53 + o c&#xE9;lulas +. Estos resultados demuestran que los niveles basales de p53 restringir mamarias c&#xE9;lulas madre / progenitoras a trav&#xE9;s de Notch y que la v&#xED;a de Notch es una diana terap&#xE9;utica para prevenir la expansi&#xF3;n de este grupo vulnerable de las c&#xE9;lulas.

TGF&beta; &#x4FC3;&#x8FDB;&#x4E73;&#x817A;&#x53D1;&#x80B2;&#xFF0C;&#x5E76;&#x5728;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x4E2D;&#x5177;&#x6709;&#x77DB;&#x76FE;&#x7684;&#x89D2;&#x8272;&#xFF0C;&#x56E0;&#x4E3A;&#x5B83;&#x5177;&#x6709;&#x80BF;&#x7624;&#x6291;&#x5236;&#x56E0;&#x5B50;&#x548C;&#x80BF;&#x7624;&#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#x6D3B;&#x6027;&#x3002;TGF&beta; &#x5BB6;&#x65CF;&#xFF0C;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7D20;&#xFF0C;&#x53E6;&#x4E00;&#x540D;&#x6210;&#x5458;&#x4E5F;&#x6709;&#x89D2;&#x8272;&#x5BF9;&#x53D1;&#x5C55;&#x4E2D;&#x56FD;&#x5BB6;&#x7684;&#x4E73;&#x817A;&#x7EC4;&#x7EC7;&#xFF0C;&#x4F46;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x51FD;&#x6570;&#xFF0C;&#x5E76;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7D20;&#x5728;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x4E2D;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x4E0D;&#x597D;&#x5B9A;&#x6027;&#x3002;TGF&beta; &#x548C;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7D20;&#x5171;&#x4EAB;&#x76F8;&#x540C;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5185;&#x4FE1;&#x53F7;&#x4F20;&#x5BFC;&#x901A;&#x8DEF;&#xFF0C;&#x4F46;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x5728;&#x5176;&#x4FE1;&#x53F7;&#x4F20;&#x5BFC;&#x901A;&#x8DEF;&#x4E2D;&#x7684;&#x5206;&#x6B67;&#x3002;&#x8FD9;&#x9879;&#x68C0;&#x8BA8;&#x7684;&#x76EE;&#x7684;&#x662F;&#x8981;&#x5728;&#x6BCF;&#x4E2A;&#x53D1;&#x80B2;&#x671F;&#x95F4;&#x8003;&#x8651;&#x5230;&#x5176;&#x804C;&#x80FD;&#x6BD4;&#x8F83;&#x4E73;&#x817A;&#x53D1;&#x80B2;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x7684; TGF&beta; &#x548C;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7D20;&#x65F6;&#x7A7A;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4EA6;&#x68C0;&#x8BA8;&#x4E86; TGF&beta; &#x548C;&#x4E73;&#x817A;&#x80BF;&#x7624;&#x8010;&#x548C;&#x654F;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7D20;&#x7684;&#x8D21;&#x732E;&#x3002;&#x6700;&#x540E;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8BA4;&#x4E3A;&#x5728;&#x89C4;&#x7BA1;&#x80A5;&#x80D6;&#x548C;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5; &#xFF1B; &#x6FC0;&#x6D3B;&#x7D20;&#x7684;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x6027;&#x8D21;&#x732E;&#x4E0E;&#x672C;&#x89C4;&#x4F8B;&#x5BF9;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#x8003;&#x8651;&#x4E86;&#x598A;&#x5A20;&#x53CA;&#x598A;&#x5A20;&#x65E9;&#x671F;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4E2D;&#x8840;&#x6E05;&#x7D20;&#x6C34;&#x5E73;&#x5347;&#x9AD8;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5F97;&#x51FA;&#x7684;&#x7ED3;&#x8BBA;&#x7684;&#x8BC1;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7D20;&#x5177;&#x6709;&#x80BF;&#x7624;&#x6291;&#x5236;&#x65E0;&#x660E;&#x786E;&#x6307;&#x793A;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x4E73;&#x817A;&#x7EC4;&#x7EC7;&#xFF0C;&#x5728;&#x6D3B;&#x52A8;&#x7684;&#x6F5C;&#x529B;&#xFF0C;&#x4F7F;&#x5176;&#x7597;&#x6CD5;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x597D;&#x7684;&#x76EE;&#x6807;&#x3002;

&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7D20;&#x5BF9;&#x4E73;&#x817A;&#x53D1;&#x80B2;&#x4E0E;&#x53D1;&#x751F;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

TGFÎ² contributes to mammary gland development and has paradoxical roles in breast cancer because it has both tumor suppressor and tumor promoter activity. Another member of the TGFÎ² superfamily, activin, also has roles in the developing mammary gland, but these functions, and the role of activin in breast cancer, are not well characterized. TGFÎ² and activin share the same intracellular signaling pathways, but divergence in their signaling pathways are suggested. The purpose of this review is to compare the spatial and temporal expression of TGFÎ² and activin during mammary gland development, with consideration given to their functions during each developmental period. We also review the contributions of TGFÎ² and activin to breast cancer resistance and susceptibility. Finally, we consider the systemic contributions of activin in regulating obesity and diabetes; and the impact this regulation has on breast cancer. Elevated levels of activin in serum during pregnancy and its influence on pregnancy associated breast cancer are also considered. We conclude that evidence demonstrates that activin has tumor suppressing potential, without definitive indication of tumor promoting activity in the mammary gland, making it a good target for development of therapeutics.

The role of activin in mammary gland development and oncogenesis.

TGF&#xDF; contribue au d&#xE9;veloppement des glandes mammaires et a des r&#xF4;les paradoxaux dans le cancer du sein, car il poss&#xE8;de &#xE0; la fois suppresseur de tumeur et l&#x26;#39;activit&#xE9; du promoteur de tumeur. Un autre membre de la superfamille des TGF&#xDF;, activine, a &#xE9;galement un r&#xF4;le dans la glande mammaire en d&#xE9;veloppement, mais ces fonctions, et le r&#xF4;le de l&#x26;#39;activine dans le cancer du sein, ne sont pas bien caract&#xE9;ris&#xE9;es. TGF&#xDF; et de partager les m&#xEA;mes activine voies de signalisation intracellulaires, mais une divergence dans leurs voies de signalisation sont sugg&#xE9;r&#xE9;es. Le but de cette revue est de comparer l&#x26;#39;expression spatiale et temporelle des TGF&#xDF; et l&#x26;#39;activine pendant le d&#xE9;veloppement des glandes mammaires, en tenant compte de leurs fonctions au cours de chaque p&#xE9;riode de d&#xE9;veloppement. Nous avons &#xE9;galement en revue les contributions de TGF&#xDF; et l&#x26;#39;activine &#xE0; la r&#xE9;sistance du cancer du sein et de la sensibilit&#xE9;. Enfin, nous consid&#xE9;rons les contributions syst&#xE9;miques de l&#x26;#39;activine dans la r&#xE9;gulation de l&#x26;#39;ob&#xE9;sit&#xE9; et le diab&#xE8;te, et l&#x26;#39;impact de cette r&#xE9;glementation a le cancer du sein. Des niveaux &#xE9;lev&#xE9;s de l&#x26;#39;activine dans le s&#xE9;rum pendant la grossesse et son influence sur le cancer du sein associ&#xE9;e &#xE0; la grossesse sont &#xE9;galement pris en consid&#xE9;ration. Nous concluons que la preuve d&#xE9;montre que l&#x26;#39;activine a une tumeur potentielle supprimer, sans indication d&#xE9;finitive de l&#x26;#39;activit&#xE9; promotion tumorale de la glande mammaire, ce qui en fait une bonne cible pour le d&#xE9;veloppement de th&#xE9;rapies.

Le r&#xF4;le de l&#x26;#39;activine dans le d&#xE9;veloppement des glandes mammaires et Oncogen&#xE8;se

TGF&beta; tr&auml;gt zur Entwicklung der Brustdr&uuml;se und paradoxe Rollen bei Brustkrebs hat, weil es Tumorsuppressor und Tumor-Promotor-Aktivit&auml;t hat. Ein weiteres Mitglied der TGF&beta;-Superfamilie, Activin, hat auch Rollen in Entwicklungsl&auml;ndern Brustdr&uuml;se, aber diese Funktionen und die Rolle der Activin bei Brustkrebs, sind nicht gut charakterisiert. TGF&beta; und Activin teilen die gleichen intrazellul&auml;re Signalwege, aber Divergenz in ihre Signalwege werden vorgeschlagen. Der Zweck dieser &Uuml;berpr&uuml;fung ist, r&auml;umlichen und zeitlichen Ausdruck TGF&beta; und Activin w&auml;hrend der Brustdr&uuml;se Entwicklung unter Ber&uuml;cksichtigung ihrer Aufgaben w&auml;hrend jedes Entwicklungs-Periode zu vergleichen. Wir &uuml;berpr&uuml;fen auch die Beitr&auml;ge von TGF&beta; und Activin Brust-Krebs-Resistenz und Anf&auml;lligkeit. Schlie&szlig;lich betrachten wir die systemische Beitr&auml;ge von Activin bei der Regulierung von &Uuml;bergewicht und Diabetes; und die Auswirkungen dieser Verordnung auf Brustkrebs. Erh&ouml;hte Konzentrationen von Activin im Serum w&auml;hrend der Schwangerschaft und ihren Einfluss auf die Schwangerschaft verbundenen Brustkrebs auch gelten. Wir schlie&szlig;en, dass Beweise zeigt, hat das Activin Tumor unterdr&uuml;cken Potenzial, ohne definitive Angabe des Tumors, die F&ouml;rderung der Aktivit&auml;t in der Brustdr&uuml;se, so dass es ein gutes Ziel f&uuml;r die Entwicklung von Therapeutika.

Die Rolle des Activin Brustdr&uuml;se Entwicklung und Onkogenese.

TGF&beta; contribuisce allo sviluppo della ghiandola mammaria e ha ruoli paradossali nel cancro al seno perch&eacute; ha sia soppressore tumorale e l&#39;attivit&agrave; di promotore tumorale. Un altro membro della superfamiglia TGF&beta;, activin, ha anche ruoli nella ghiandola mammaria in via di sviluppo, ma queste funzioni e il ruolo di activin nel cancro al seno, non sono ben caratterizzati. TGF&beta; e activin condividono lo stessi percorsi di segnalazione intracellulari, ma divergenza nei loro percorsi di segnalazione sono suggeriti. Lo scopo di questa revisione &egrave; quello di confrontare l&#39;espressione spaziale e temporale del TGF&beta; e activin durante lo sviluppo della ghiandola mammaria, con considerazione per le loro funzioni in ogni periodo dello sviluppo. Rivediamo anche i contributi di TGF&beta; e activin a resistenza del cancro al seno e suscettibilit&agrave;. Infine, consideriamo i contributi sistemici di activin nel regolare l&#39;obesit&agrave; e il diabete; e l&#39;impatto che questo regolamento ha il cancro al seno. Livelli elevati di activin nel siero durante la gravidanza e la sua influenza sul cancro al seno gravidanza associato sono considerati. Concludiamo che le prove dimostrano che activin ha tumore sopprimendo potenziale, senza indicazione definitiva del tumore, promuovere l&#39;attivit&agrave; della ghiandola mammaria, che lo rende un buon obiettivo per lo sviluppo di terapie.

Il ruolo di activin nello sviluppo di ghiandola mammaria e oncogenesi.

TGF&#x3B2;&#x306F;&#x4E73;&#x817A;&#x767A;&#x9054;&#x306B;&#x5BC4;&#x4E0E;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x304C;&#x816B;&#x760D;&#x6291;&#x5236;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x816B;&#x760D;&#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x305F;&#x3081;&#x3001;&#x4E73;&#x764C;&#x306E;&#x9006;&#x8AAC;&#x7684;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x62C5;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002; TGF&#x3B2;&#x30B9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30FC;&#x30D5;&#x30A1;&#x30DF;&#x30EA;&#x30FC;&#x306E;&#x5225;&#x306E;&#x30E1;&#x30F3;&#x30D0;&#x30FC;&#x3001;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30D3;&#x30F3;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x958B;&#x767A;&#x4E73;&#x817A;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x4E73;&#x764C;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30D3;&#x30F3;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x306F;&#x3001;&#x5341;&#x5206;&#x306B;&#x7279;&#x5FB4;&#x4ED8;&#x3051;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002; TGF&#x3B2;&#x3068;&#x540C;&#x3058;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x5171;&#x6709;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30D3;&#x30F3;&#x304C;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x76F8;&#x9055;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30EC;&#x30D3;&#x30E5;&#x30FC;&#x306E;&#x76EE;&#x7684;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x305E;&#x308C;&#x306E;&#x767A;&#x9054;&#x671F;&#x9593;&#x4E2D;&#x306B;&#x305D;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x8003;&#x616E;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x4E73;&#x817A;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x4E2D;&#x306B;TGF&#x3B2;&#x3068;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30D3;&#x30F3;&#x306E;&#x7A7A;&#x9593;&#x7684;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6642;&#x9593;&#x7684;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x4E73;&#x304C;&#x3093;&#x8010;&#x6027;&#x3068;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x306B;TGF&#x3B2;&#x3068;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30D3;&#x30F3;&#x306E;&#x8CA2;&#x732E;&#x3092;&#x78BA;&#x8A8D;&#x3057;&#x3066;&#x304F;&#x3060;&#x3055;&#x3044;&#x3002;&#x6700;&#x5F8C;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x80A5;&#x6E80;&#x3084;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30D3;&#x30F3;&#x306E;&#x5168;&#x8EAB;&#x306E;&#x8CA2;&#x732E;&#x3092;&#x8003;&#x616E;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x3057;&#x3066;&#x3053;&#x306E;&#x898F;&#x5236;&#x306F;&#x3001;&#x4E73;&#x764C;&#x306B;&#x53CA;&#x307C;&#x3059;&#x5F71;&#x97FF;&#x3002;&#x598A;&#x5A20;&#x4E2D;&#x3084;&#x598A;&#x5A20;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3059;&#x308B;&#x4E73;&#x764C;&#x3078;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x306E;&#x9593;&#x306B;&#x3001;&#x8840;&#x6E05;&#x4E2D;&#x306E;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30D3;&#x30F3;&#x306E;&#x4E0A;&#x6607;&#x3082;&#x8003;&#x616E;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x6CBB;&#x7642;&#x85AC;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x826F;&#x3044;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x4F5C;&#x6210;&#x3001;&#x4E73;&#x817A;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x4FC3;&#x9032;&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x7684;&#x306A;&#x6307;&#x793A;&#x306A;&#x304F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x8A3C;&#x62E0;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30D3;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x816B;&#x760D;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3059;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x7D50;&#x8AD6;&#x4ED8;&#x3051;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

&#x4E73;&#x817A;&#x767A;&#x9054;&#x3068;&#x767A;&#x764C;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30D3;&#x30F3;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;

TGF&beta; &#xC720;&#xC120; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD558; &#xACE0; &#xC885;&#xC591; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC640; &#xC885;&#xC591; &#xBC1C;&#xAE30;&#xC778; &#xD65C;&#xB3D9; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC774; &#xC788;&#xAE30; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xC720;&#xBC29;&#xC554;&#xC5D0; &#xC5ED;&#xC124;&#xC801;&#xC778; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD558;&#xACE0;&#xC788;&#xB2E4;. Activin, TGF&beta; superfamily&#xC758; &#xB2E4;&#xB978; &#xAD6C;&#xC131;&#xC6D0;&#xC744; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xC720;&#xC120; &#xC120; &#xC5ED;&#xD560;&#xC774; &#xC788;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xD568;&#xC218;&#xC640;&#xC5D0; &#xC720;&#xBC29;&#xC554;, activin&#xC758; &#xC5ED;&#xD560; &#xC798; &#xD2B9;&#xC9D5; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. TGF&beta; &#xBC0F; activin &#xAC19;&#xC740; &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; &#xC2E0;&#xD638; &#xACBD;&#xB85C; &#xACF5;&#xC720; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC2E0;&#xD638; &#xACBD;&#xB85C;&#xC5D0; &#xBC1C;&#xC0B0;&#xC740; &#xC81C;&#xC548; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774; &#xAC80;&#xD1A0;&#xC758; &#xBAA9;&#xC801;&#xC740; &#xAC01; &#xBC1C;&#xB2EC; &#xAE30;&#xAC04; &#xB3D9;&#xC548; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xBD80;&#xC5EC; &#xD558;&#xB294; &#xBC30;&#xB824;&#xC640; &#xC720;&#xC120; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; TGF&beta; &#xBC0F; activin&#xC758; &#xACF5;&#xAC04; &#xBC0F; &#xC2DC;&#xAC04; &#xC2DD;&#xC744; &#xBE44;&#xAD50; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB610;&#xD55C; TGF&beta; &#xBC0F; &#xC720; &#xBC29; &#xC554; &#xC800;&#xD56D; &#xBC0F; &#xC790;&#xD654; &#xC728; activin&#xC758; &#xAE30;&#xC5EC;&#xB97C; &#xAC80;&#xD1A0;. &#xB9C8;&#xC9C0;&#xB9C9;&#xC73C;&#xB85C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xBE44;&#xB9CC; &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1;; &#xC870;&#xC808;&#xC5D0; activin&#xC758; &#xC870;&#xC9C1;&#xC758; &#xAE30;&#xC5EC; &#xACE0;&#xB824; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774;&#xC774; &#xC158;&#xC774; &#xC720;&#xBC29;&#xC554;&#xC5D0; &#xBBF8;&#xCE58;&#xB294; &#xC601;&#xD5A5;. &#xC784;&#xC2E0; &#xC911;&#xC5D0; &#xC784;&#xC2E0; &#xAD00;&#xB828; &#xC720;&#xBC29;&#xC554;&#xC5D0; &#xBBF8;&#xCE58;&#xB294; &#xC601;&#xD5A5; &#xD608; &#xCCAD;&#xC5D0;&#xC11C; activin&#xC758; &#xB192;&#xC740; &#xC218;&#xC900;&#xC740; &#xB610;&#xD55C; &#xAC04;&#xC8FC; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC99D;&#xAC70;&#xB294; activin&#xB294; &#xC885;&#xC591; &#xC5B5;&#xC81C; &#xC720; &#xBC29; &#xC0D8;&#xC758; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xD64D;&#xBCF4; &#xD558;&#xB294; &#xC885;&#xC591;&#xC758; &#xD655;&#xC2E4; &#xD55C; &#xD45C;&#xC2DC; &#xC5C6;&#xC774; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xB825;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC8FC;&#xB294; &#xD558;&#xAE30;&#xAC00; &#xC88B;&#xC740; &#xD45C;&#xC801; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC81C;&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xACB0;&#xB860;.

Activin &#xC720;&#xC120; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xBC0F; &#xBC1C;&#xC554;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;.

TGF contribuye al desarrollo de la gl&#xE1;ndula mamaria y tiene funciones parad&#xF3;jicas en el c&#xE1;ncer de mama, ya que tiene tanto supresor de tumores y la actividad de promotor de tumores. Otro miembro de la superfamilia de TGF, la activina, tambi&#xE9;n cumple funciones en la gl&#xE1;ndula mamaria en desarrollo, pero estas funciones y el papel de la activina en el c&#xE1;ncer de mama, no est&#xE1;n bien caracterizados. TGF&#xDF; y compartir activina las mismas v&#xED;as de se&#xF1;alizaci&#xF3;n intracelular, pero la divergencia en sus v&#xED;as de se&#xF1;alizaci&#xF3;n se sugieren. El prop&#xF3;sito de esta revisi&#xF3;n es comparar la expresi&#xF3;n espacial y temporal de la TGF y la activina durante el desarrollo de la gl&#xE1;ndula mamaria, teniendo en consideraci&#xF3;n sus funciones durante cada periodo de desarrollo. Realizamos una revisi&#xF3;n de las contribuciones de los TGF y la activina a la resistencia del c&#xE1;ncer de mama y susceptibilidad. Por &#xFA;ltimo, consideramos que los aportes sist&#xE9;micos de la activina en la regulaci&#xF3;n de la obesidad y la diabetes, y el impacto que esto tiene sobre la regulaci&#xF3;n del c&#xE1;ncer de mama. Los niveles elevados de activina en el suero durante el embarazo y su influencia en el c&#xE1;ncer de mama asociada con el embarazo tambi&#xE9;n son considerados. Se concluye que la evidencia demuestra que la activina tiene un potencial supresi&#xF3;n del tumor, sin indicaci&#xF3;n definitiva de la promoci&#xF3;n de la actividad tumoral en la gl&#xE1;ndula mamaria, por lo que es un buen objetivo para el desarrollo de la terap&#xE9;utica.

El papel de la activina en el desarrollo de la gl&#xE1;ndula mamaria y la oncog&#xE9;nesis

&#x7EC4;&#x7EC7;&#x5FAE;&#x73AF;&#x5883;&#x662F;&#x81F4;&#x764C;&#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x51B3;&#x5B9A;&#x56E0;&#x7D20;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x7684;&#x7535;&#x79BB;&#x8F90;&#x5C04;&#xFF0C;&#x4E00;&#x79CD;&#x5DF2;&#x77E5;&#x7684;&#x81F4;&#x764C;&#x7269;&#x8D28;&#xFF0C;&#x901A;&#x8FC7;&#x4F5C;&#x7528;&#x4E8E;&#x5FAE;&#x73AF;&#x5883;&#x5F71;&#x54CD;&#x764C;&#x75C7;&#x9891;&#x7387;&#x548C;&#x7279;&#x5F81;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528;&#x7684;&#x8F90;&#x7167;&#x7684;&#x4E3B;&#x673A;&#x79FB;&#x690D;&#x4E73;&#x817A;&#x671B;&#x6708;&#x6A21;&#x578B;&#x5177;&#x6709;&#x7624; Trp53 &#x7A7A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x663E;&#x793A;&#x5176;&#x5206;&#x5B50;&#x7684;&#x7B7E;&#x540D;&#x662F;&#x6709;&#x522B;&#x4E8E;&#x6838;&#x8F90;&#x5C04;&#x4E3B;&#x673A;&#x4E2D;&#x6240;&#x4EA7;&#x751F;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x4FB5;&#x88AD;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x52A0;&#x901F;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x3002;&#x5206;&#x5B50;&#x4E0E;&#x9057;&#x4F20;&#x65B9;&#x6CD5;&#x663E;&#x793A; TGF&beta; &#x4ECB;&#x5BFC;&#x80BF;&#x7624;&#x52A0;&#x901F;&#x3002;&#x80BF;&#x7624;&#x5206;&#x5B50;&#x7B7E;&#x540D;&#x7275;&#x8FDE;&#x5230; TGF&beta;&#xFF0C;&#x548C;&#x57FA;&#x56E0;&#x51CF;&#x5C11; TGF&beta; &#x5E9F;&#x9664;&#x5BF9;&#x5EF6;&#x8FDF;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x5947;&#x602A;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x8F90;&#x7167;&#x4E3B;&#x673A;&#x80BF;&#x7624;&#x4E3B;&#x8981;&#x662F;&#x96CC;&#x6FC0;&#x7D20;&#x53D7;&#x4F53;&#x9634;&#x6027;&#x3002;&#x8FD9;&#x79CD;&#x6548;&#x679C;&#x662F; TGF&beta; &#x72EC;&#x7ACB;&#x548C;&#x94FE;&#x63A5;&#x5230;&#x4E73;&#x817A;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6D3B;&#x6027;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x901A;&#x8FC7;&#x72EC;&#x7279;&#x548C;&#x610F;&#x5916;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x8F90;&#x7167;&#x5FAE;&#x73AF;&#x5883;&#x5F71;&#x54CD;&#x5EF6;&#x8FDF;&#x548C;&#x764C;&#x75C7;&#x7684;&#x4E34;&#x5E8A;&#x76F8;&#x5173;&#x529F;&#x80FD;&#x3002;

&#x8F90;&#x5C04;&#x5BF9;&#x5FAE;&#x73AF;&#x5883;&#x5F71;&#x54CD;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x764C;&#x53D8;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4E2D;&#x901A;&#x8FC7;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#xFF0C;&#x51CF;&#x5C11;&#x764C;&#x75C7;&#x5EF6;&#x8FDF;&#x548C;&#x5F71;&#x54CD;&#x80BF;&#x7624;&#x7C7B;&#x578B;&#x7684;&#x884C;&#x4E3A;&#x3002;

Tissue microenvironment is an important determinant of carcinogenesis. We demonstrate that ionizing radiation, a known carcinogen, affects cancer frequency and characteristics by acting on the microenvironment. Using a mammary chimera model in which an irradiated host is transplanted with oncogenic Trp53 null epithelium, we show accelerated development of aggressive tumors whose molecular signatures were distinct from tumors arising in nonirradiated hosts. Molecular and genetic approaches show that TGFÎ² mediated tumor acceleration. Tumor molecular signatures implicated TGFÎ², and genetically reducing TGFÎ² abrogated the effect on latency. Surprisingly, tumors from irradiated hosts were predominantly estrogen receptor negative. This effect was TGFÎ² independent and linked to mammary stem cell activity. Thus, the irradiated microenvironment affects latency and clinically relevant features of cancer through distinct and unexpected mechanisms.

Radiation acts on the microenvironment to affect breast carcinogenesis by distinct mechanisms that decrease cancer latency and affect tumor type.

Microenvironnement tissulaire est un d&#xE9;terminant important de la canc&#xE9;rogen&#xE8;se. Nous d&#xE9;montrons que le rayonnement ionisant, un carcinog&#xE8;ne connu, affecte la fr&#xE9;quence des cancers et des caract&#xE9;ristiques en agissant sur le microenvironnement. En utilisant un mod&#xE8;le mammaire chim&#xE8;re dans lequel un h&#xF4;te irradi&#xE9; est transplant&#xE9; avec l&#x26;#39;&#xE9;pith&#xE9;lium oncog&#xE9;nique nulle Trp53, nous montrons le d&#xE9;veloppement acc&#xE9;l&#xE9;r&#xE9; des tumeurs agressives dont mol&#xE9;culaire signatures &#xE9;taient distincts des tumeurs qui se posent dans des h&#xF4;tes non-irradi&#xE9;es. Des approches mol&#xE9;culaires et g&#xE9;n&#xE9;tiques montrent que l&#x26;#39;acc&#xE9;l&#xE9;ration tumeur TGF&#xDF; m&#xE9;diation. Tumorales signatures mol&#xE9;culaires impliqu&#xE9;s TGF&#xDF;, et g&#xE9;n&#xE9;tiquement r&#xE9;duire TGF&#xDF; abrog&#xE9;e l&#x26;#39;effet sur la latence. &#xC9;tonnamment, les tumeurs &#xE0; partir des h&#xF4;tes irradi&#xE9;s &#xE9;taient pour la plupart r&#xE9;cepteur des oestrog&#xE8;nes n&#xE9;gative. Cet effet &#xE9;tait ind&#xE9;pendant et TGF&#xDF; li&#xE9;e &#xE0; l&#x26;#39;activit&#xE9; sur les cellules souches mammaires. Ainsi, le microenvironnement irradi&#xE9; affecte la latence et les caract&#xE9;ristiques cliniquement pertinents de cancer gr&#xE2;ce &#xE0; des m&#xE9;canismes distincts et inattendue.

Actes des radiations sur le micro-environnement &#xE0; affecter la carcinogen&#xE8;se du sein par des m&#xE9;canismes distincts qui permettent de diminuer la latence du cancer et concernent le type de tumeur

Gewebe Untersuchungsverfahren ist ein bestimmender Faktor der Karzinogenese. Wir zeigen, dass ionisierende Strahlung, ein bekanntes karzinogen, Krebs-Frequenz und Merkmale durch Einwirkung auf das Mikromilieu beeinflusst. Verwenden ein Mamma Chim&auml;re-Modell, in dem ein bestrahlter Host transplantiert wird, mit Onkogene Trp53 null Epithel, zeigen wir beschleunigte Entwicklung von aggressive Tumoren, deren molekulare Signatur von Tumoren entstehen in nonirradiated Gastgeber waren. Molekulare und genetische Ans&auml;tze zeigen, dass TGF&beta; Tumor Beschleunigung vermittelt. Tumor molekulare Signatur verwickelt TGF&beta; und genetisch TGF&beta; reduziert die Auswirkungen auf die Wartezeit aufgehoben. &Uuml;berrascht waren die Tumoren von bestrahlten Hosts vorwiegend &Ouml;strogen-Rezeptor negativ. Dieser Effekt war TGF&beta; unabh&auml;ngig und Mamma Stammzell-Aktivit&auml;t verbunden. Deshalb betrifft die bestrahlten Mikromilieu Latenz und klinisch relevante Merkmale von Krebs durch deutliche und unerwartete Mechanismen.

Strahlung wirkt auf das Mikromilieu Brust Karzinogenese durch verschiedene Mechanismen zu beeinflussen, die Krebs-Latenz zu verringern und beeinflussen Tumor-Typ.

Microambiente del tessuto &egrave; un determinante importante della cancerogenesi. Dimostriamo che radiazioni ionizzanti, un noto cancerogeno, influisce sulla frequenza di cancro e le caratteristiche agendo sul microambiente. Utilizzando un modello chimera mammaria in cui viene trapiantato un host irradiato con oncogenica Trp53 null epitelio, mostriamo lo sviluppo accelerato di aggressivi tumori cui firme molecolari sono stati distinte dai tumori che insorgono in host nonirradiated. Approcci molecolari e genetici mostrano che TGF&beta; mediata accelerazione del tumore. Firme molecolare tumorale implicato TGF&beta; e geneticamente riducendo TGF&beta; abrogata l&#39;effetto sulla latenza. Sorprendentemente, i tumori da host irradiati erano principalmente estrogeno recettore negativo. Questo effetto &egrave; stato TGF&beta; indipendenti e collegati all&#39;attivit&agrave; delle cellule staminali mammarie. Cos&igrave;, il microambiente irradiato influisce sulla latenza e clinicamente rilevanti caratteristiche del cancro attraverso meccanismi distinti e inaspettati.

Radiazione agisce sul microambiente per influenzare la carcinogenesi del seno da distinti meccanismi che diminuiscono la latenza del tumore e possono influenzare il tipo di tumore.

&#x7D44;&#x7E54;&#x306E;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x74B0;&#x5883;&#x306F;&#x767A;&#x764C;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x56E0;&#x5B50;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x96FB;&#x96E2;&#x653E;&#x5C04;&#x7DDA;&#x3001;&#x767A;&#x764C;&#x6027;&#x3092;&#x5B9F;&#x8A3C;&#x3059;&#x308B;&#x3001;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x74B0;&#x5883;&#x306B;&#x4F5C;&#x7528;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x764C;&#x306E;&#x983B;&#x5EA6;&#x3068;&#x7279;&#x6027;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x7167;&#x5C04;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30DB;&#x30B9;&#x30C8;&#x304C;&#x767A;&#x764C;&#x6027;Trp53&#x30CC;&#x30EB;&#x4E0A;&#x76AE;&#x3092;&#x79FB;&#x690D;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x4E73;&#x817A;&#x30AD;&#x30E1;&#x30E9;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x5206;&#x5B50;&#x306E;&#x7F72;&#x540D;&#x975E;&#x7167;&#x5C04;&#x306E;&#x30DB;&#x30B9;&#x30C8;&#x3067;&#x767A;&#x751F;&#x3059;&#x308B;&#x816B;&#x760D;&#x306F;&#x7570;&#x306A;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x7A4D;&#x6975;&#x7684;&#x306A;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x52A0;&#x901F;&#x767A;&#x5C55;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5206;&#x5B50;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B66;&#x7684;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x3067;&#x306F;&#x3001;TGF&#x3B2;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x52A0;&#x901F;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x816B;&#x760D;&#x5206;&#x5B50;&#x306E;&#x7F72;&#x540D;&#x306F;&#x3001;TGF&#x3B2;&#x306E;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x306B;&#x5F85;&#x3061;&#x6642;&#x9593;&#x3078;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x5EC3;&#x6B62;TGF&#x3B2;&#x3092;&#x6E1B;&#x3089;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x9A5A;&#x304F;&#x3079;&#x304D;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3001;&#x7167;&#x5C04;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30DB;&#x30B9;&#x30C8;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x306F;&#x3001;&#x4E3B;&#x306B;&#x30A8;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B2;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x9670;&#x6027;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x306F;&#x72EC;&#x7ACB;&#x3057;&#x305F;TGF&#x3B2;&#x3068;&#x4E73;&#x817A;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306B;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x7167;&#x5C04;&#x3057;&#x305F;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x9045;&#x5EF6;&#x3068;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x3068;&#x3001;&#x4E88;&#x671F;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x764C;&#x306E;&#x81E8;&#x5E8A;&#x7684;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3059;&#x308B;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x304C;&#x3093;&#x306E;&#x30EC;&#x30A4;&#x30C6;&#x30F3;&#x30B7;&#x3092;&#x4E0B;&#x3052;&#x3001;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x7A2E;&#x985E;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x767A;&#x304C;&#x3093;&#x4E73;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x74B0;&#x5883;&#x306E;&#x653E;&#x5C04;&#x7DDA;&#x884C;&#x70BA;

&#xC870;&#xC9C1; microenvironment &#xBC1C;&#xC554;&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xACB0;&#xC815; &#xC774;&#xB2E4;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4;&#xB41C; &#xBC1C;&#xC554; &#xBB3C;&#xC9C8;, &#xC804;&#xB9AC; &#xBC29;&#xC0AC;&#xC120; &#xADF8;&#xB294; microenvironment&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC554; &#xBE48;&#xB3C4; &#xD2B9;&#xC131; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC801;&#xADF9;&#xC801;&#xC778; &#xC885;&#xC591;&#xC758; &#xBD84;&#xC790; &#xC11C;&#xBA85; &#xD588;&#xB2E4; nonirradiated &#xD638;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xC885;&#xC591;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCC4;&#xAC1C;&#xC758; &#xAC00;&#xC18D;&#xB41C; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xAE08;&#xD558;&#xB294; Trp53 null &#xC0C1;&#xD53C;&#xC640; &#xBC29;&#xC0AC;&#xB2A5;&#xB41C; &#xD638;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB97C; &#xC774;&#xC8FC; &#xD558;&#xB294; &#xC720; &#xD0A4;&#xBA54;&#xB77C; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558;. &#xBD84;&#xC790; &#xBC0F; &#xC720;&#xC804;&#xC801; &#xBC29;&#xBC95;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC; TGF&beta; &#xC885;&#xC591; &#xAC00;&#xC18D; &#xC911;&#xC7AC;. &#xC885;&#xC591; &#xBD84;&#xC790; &#xC11C;&#xBA85;&#xC744; &#xC5F0;&#xB8E8; TGF&beta;, &#xBC0F; &#xB300;&#xAE30; &#xC2DC;&#xAC04;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xD3D0;&#xC9C0; &#xC720;&#xC804;&#xC790; TGF&beta;&#xB97C; &#xAC10;&#xC18C;. &#xB180;&#xB78D;&#xAC8C;&#xB3C4;, &#xC885;&#xC591; &#xBC29;&#xC0AC;&#xB2A5;&#xB41C; &#xD638;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC8FC;&#xB85C; &#xC2A4; &#xD2B8;&#xB85C; &#xAC90; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774; &#xD6A8;&#xACFC; &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC774; &#xACE0; &#xC720; &#xBC29; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB41C; TGF&beta;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xC870;&#xC0AC; microenvironment &#xACE0;&#xC720; &#xD558; &#xACE0; &#xC608;&#xC0C1;&#xCE58; &#xBABB;&#xD55C; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xB300;&#xAE30; &#xC2DC;&#xAC04; &#xBC0F; &#xC554;&#xC758; &#xC784;&#xC0C1;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xAD00;&#xB828; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xC801;&#xC6A9; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xBC29;&#xC0AC;&#xC120;&#xC744; &#xC554; &#xB300;&#xAE30; &#xC2DC;&#xAC04; &#xAC10;&#xC18C;&#xC640; &#xC885;&#xC591;&#xC758; &#xC885;&#xB958;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xD558;&#xB294; &#xC11C;&#xB85C; &#xB2E4;&#xB978; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC720; &#xBC29; &#xBC1C;&#xC554;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBBF8;&#xCE60; microenvironment &#xC218;&#xD589; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Microambiente tisular es un determinante importante de la carcinog&#xE9;nesis. Se demuestra que la radiaci&#xF3;n ionizante, un carcin&#xF3;geno conocido, afecta a la frecuencia de c&#xE1;ncer y las caracter&#xED;sticas actuando sobre el microambiente. Utilizando un modelo mamaria quimera que consiste en trasplantar un hu&#xE9;sped irradiado con epitelio oncog&#xE9;nico nula Trp53, se muestra el desarrollo acelerado de tumores agresivos, cuyas firmas moleculares eran distintos de tumores que surgen en los ej&#xE9;rcitos no irradiados. Enfoques moleculares y gen&#xE9;ticas muestran que la aceleraci&#xF3;n del tumor mediada por TGF. Tumor de firmas moleculares implicados TGF, y la reducci&#xF3;n de TGF gen&#xE9;ticamente derogado el efecto de la latencia. Sorprendentemente, los tumores irradiados de los anfitriones eran en su mayor&#xED;a del receptor de estr&#xF3;geno negativo. Este efecto fue independiente y TGF vinculados a la actividad mamaria con c&#xE9;lulas madre. Por lo tanto, el microambiente irradiado afecta la latencia y caracter&#xED;sticas cl&#xED;nicamente relevantes de c&#xE1;ncer a trav&#xE9;s de mecanismos distintos e inesperados.

Hechos de la radiaci&#xF3;n en el microambiente de la carcinog&#xE9;nesis de mama afecta por distintos mecanismos que disminuir la latencia del c&#xE1;ncer y afectar el tipo de tumor

Karen A. Dunphy

Department of Veterinary and Animal Sciences

University of Massachussetts

Mammary Epithelial Transplant Procedure