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National Institute of Neurological Disorders and Stroke, National Institutes of Health

National Institutes of Health

Examinamos de inmunorespuestas innatas a la bacteria intracelular Rhodococcus equi y mostrar que la infecci&oacute;n de macr&oacute;fagos con bacterias intactos inducida por el desplazamiento r&aacute;pido de NF-kappa B y la producci&oacute;n de una variedad de mediadores proinflamatorios, incluyendo TNF, IL-12 y NO. Los macr&oacute;fagos de ratones deficientes en MyD88 no translocan NF-kappa B y no producci&oacute;n pr&aacute;cticamente citoquinas en respuesta a la infecci&oacute;n por r. equi, implicando una v&iacute;a TLR. TLR4 no particip&oacute; en esta respuesta, porque los macr&oacute;fagos C3H/HeJ eran completamente capaces de responder a la infecci&oacute;n por r. equi y porque primas-264 c&eacute;lulas transfectadas con un dominante negativo forma de TLR4 respondi&oacute; normalmente a la infecci&oacute;n por r. equi. Un papel central para TLR2 fue identificado. Una c&eacute;lula de reportero de TLR2 fue activada por r. equi, y primas-264 c&eacute;lulas transfectadas con un dominante que negativo TLR2 exhibi&oacute; notablemente reducidas cytokine responses to r. equi. Adem&aacute;s, los macr&oacute;fagos de ratones TLR2(-/-) exhibidas disminuyen cytokine responses to r. equi. El papel de la lipoprote&iacute;na de la superficie localizadas r. equi VapA (virulencia asociada prote&iacute;na A), activaci&oacute;n de TLR2 fue examinado. RVapA purificada activa una celda de reportero de TLR2 espec&iacute;ficos e indujo a la maduraci&oacute;n de las c&eacute;lulas dendr&iacute;ticas y la producci&oacute;n de citoquinas de los macr&oacute;fagos. Importante, deficiencia de TLR2(-/-) pero no los ratones TLR4(-/-)-deficientes fueron encontrados para ser comprometida en su capacidad para eliminar un desaf&iacute;o con virulento r. equi. Concluimos que la eficiente activaci&oacute;n de la inmunidad innata por r. equi puede explicar la relativa falta de virulencia de este microorganismo en adultos inmunocompetentes.

Respuestas inmunitarias innatas para Rhodococcus equi.

&#x6211;&#x4EEC;&#x5BA1;&#x67E5;&#x4E86;&#x56FA;&#x6709;&#x514D;&#x75AB;&#x53CD;&#x5E94;&#x7684;&#x80DE;&#x5185;&#x83CC;&#x7403;&#x83CC;&#x548C;&#x653E;&#x6620;&#x7684;&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E0E;&#x5B8C;&#x6574;&#x7684;&#x7EC6;&#x83CC;&#x611F;&#x67D3;&#x8BF1;&#x5BFC; NF kappa B &#x5FEB;&#x901F;&#x79FB;&#x4F4D;&#x548C;&#x751F;&#x4EA7;&#x7684;&#x5404;&#x79CD;&#x708E;&#x6027;&#x8C03;&#x89E3;&#x5458;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x80BF;&#x7624;&#x574F;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50;&#x3001; &#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20;-12 &#x548C;&#x53F7;&#x4ECE; MyD88 &#x4E2D;&#x6709;&#x7F3A;&#x9677;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x65E0;&#x6CD5;&#x8F6C;&#x79FB; NF kappa B &#x548C;&#x751F;&#x4EA7;&#x51E0;&#x4E4E;&#x6CA1;&#x6709;&#x94A2;&#x7B4B;&#x94FE;&#x7403;&#x83CC;&#x611F;&#x67D3;&#xFF0C;&#x7275;&#x8FDE;&#x5355;&#x53CD;&#x901A;&#x8DEF;&#x53CD;&#x5E94;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x3002;TLR4 &#x6CA1;&#x6709;&#x53C2;&#x4E0E;&#x8FD9;&#x79CD;&#x53CD;&#x5E94;&#xFF0C;&#x56E0;&#x4E3A; C3H/HeJ &#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x88AB;&#x5B8C;&#x5168;&#x80FD;&#x591F;&#x5E94;&#x5BF9;&#x94A2;&#x7B4B;&#x94FE;&#x7403;&#x83CC;&#x611F;&#x67D3;&#xFF0C;&#x5E76;&#x56E0;&#x4E3A;&#x539F;&#x6599; 264 &#x7EC6;&#x80DE;&#x8F6C;&#x67D3;&#x663E;&#x6027;&#x8D1F; TLR4 &#x7684;&#x5F62;&#x5F0F;&#x56DE;&#x7B54;&#x901A;&#x5E38;&#x53D7;&#x611F;&#x67D3;&#x7684;&#x94A2;&#x7B4B;&#x8BBE;&#x5907;&#x3002;&#x88AB;&#x786E;&#x5B9A;&#x4E3A; TLR2 &#x7684;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;TLR2 &#x8BB0;&#x8005;&#x7EC6;&#x80DE;&#x88AB;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x94A2;&#x7B4B;&#x8BBE;&#x5907;&#xFF0C;&#x548C;&#x67D3;&#x8D1F;&#x9762; TLR2 &#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x660E;&#x663E;&#x4F18;&#x52BF;&#x7684;&#x539F;&#x6599; 264 &#x7EC6;&#x80DE;&#x51CF;&#x5C11;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x5BF9;&#x94A2;&#x7B4B;&#x8BBE;&#x5907;&#x54CD;&#x5E94;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x5C55;&#x51FA;&#x7684; TLR2(-/-) &#x5C0F;&#x9F20;&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CF;&#x5C11;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x5BF9;&#x94A2;&#x7B4B;&#x8BBE;&#x5907;&#x54CD;&#x5E94;&#x3002;TLR2 &#x6FC0;&#x6D3B;&#x8868;&#x9762;&#x672C;&#x5730;&#x5316;&#x7684;&#x94A2;&#x7B4B;&#x8BBE;&#x5907;&#x8102;&#x86CB;&#x767D; &#xFF08;&#x6BD2;&#x529B;&#x76F8;&#x5173;&#x86CB;&#x767D; A&#xFF09;&#xFF0C;VapA &#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x8FDB;&#x884C;&#x4E86;&#x68C0;&#x67E5;&#x3002;&#x7EAF;&#x51C0;&#x7684; rVapA &#x6FC0;&#x6D3B; TLR2 &#x7279;&#x5B9A;&#x8BB0;&#x8005;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#xFF0C;&#x5E76;&#x4E14;&#x5B83;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x6811;&#x7A81;&#x72B6;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6210;&#x719F;&#x548C;&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x7684;&#x751F;&#x4EA7;&#x3002;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;TLR2(-/-) &#x4E0D;&#x8DB3;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F; TLR4(-/-) &#x7F3A;&#x9677;&#x5C0F;&#x9F20;&#x88AB;&#x53D1;&#x73B0;&#x53D7;&#x5230;&#x5F71;&#x54CD;&#xFF0C;&#x5176;&#x6E05;&#x9664;&#x6BD2;&#x94A2;&#x7B4B;&#x8BBE;&#x5907;&#x4E0E;&#x6311;&#x6218;&#x7684;&#x80FD;&#x529B;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5F97;&#x51FA;&#x7684;&#x7ED3;&#x8BBA;&#x6709;&#x6548;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684;&#x5929;&#x7136;&#x514D;&#x75AB;&#x7684;&#x94A2;&#x7B4B;&#x8BBE;&#x5907;&#x53EF;&#x80FD;&#x5360;&#x76F8;&#x5BF9;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x514D;&#x75AB;&#x6210;&#x4EBA;&#x8FD9;&#x7C7B;&#x75C5;&#x83CC;&#x7684;&#x81F4;&#x75C5;&#x529B;&#x3002;

&#x5BF9;&#x7403;&#x83CC;&#x7684;&#x56FA;&#x6709;&#x514D;&#x75AB;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;

We examined innate immune responses to the intracellular bacterium Rhodococcus equi and show that infection of macrophages with intact bacteria induced the rapid translocation of NF-kappa B and the production of a variety of proinflammatory mediators, including TNF, IL-12, and NO. Macrophages from mice deficient in MyD88 failed to translocate NF-kappa B and produced virtually no cytokines in response to R. equi infection, implicating a TLR pathway. TLR4 was not involved in this response, because C3H/HeJ macrophages were fully capable of responding to R. equi infection, and because RAW-264 cells transfected with a dominant negative form of TLR4 responded normally to infection by R. equi. A central role for TLR2 was identified. A TLR2 reporter cell was activated by R. equi, and RAW-264 cells transfected with a dominant negative TLR2 exhibited markedly reduced cytokine responses to R. equi. Moreover, macrophages from TLR2(-/-) mice exhibited diminished cytokine responses to R. equi. The role of the surface-localized R. equi lipoprotein VapA (virulence-associated protein A), in TLR2 activation was examined. Purified rVapA activated a TLR2-specific reporter cell, and it induced the maturation of dendritic cells and the production of cytokines from macrophages. Importantly, TLR2(-/-)-deficient but not TLR4(-/-)-deficient mice were found to be compromised in their ability to clear a challenge with virulent R. equi. We conclude that the efficient activation of innate immunity by R. equi may account for the relative lack of virulence of this organism in immunocompetent adults.

Innate immune responses to Rhodococcus equi.

Nous avons examin&eacute; les r&eacute;ponses immunitaires inn&eacute;es &agrave; la bact&eacute;rie intracellulaire Rhodococcus equi et montrent que l&#39;infection des macrophages avec bact&eacute;ries intactes induite par la translocation rapide de NF-kappa B et la production d&#39;une vari&eacute;t&eacute; de m&eacute;diateurs pro-inflammatoires, TNF, IL-12 et no Macrophages de souris d&eacute;ficientes en MyD88 impossible de translocation de NF-kappa B et ne produit pratiquement aucun cytokines en r&eacute;ponse &agrave; l&#39;infection par r. equi, impliquant une voie TLR. TLR4 n&#39;&eacute;tait pas impliqu&eacute; dans cette r&eacute;ponse, parce que les macrophages C3H/HeJ ont &eacute;t&eacute; tout &agrave; fait capable de faire face &agrave; l&#39;infection par r. equi, et parce que les premi&egrave;res-264 cellules transfect&eacute;es avec une dominante n&eacute;gative forme de TLR4 r&eacute;pond normalement &agrave; l&#39;infection par r. equi. Un r&ocirc;le central pour TLR2 a &eacute;t&eacute; identifi&eacute;. Une cellule de journaliste TLR2 a &eacute;t&eacute; activ&eacute;e par r. equi et RAW-264 cellules transfect&eacute;es avec une dominante que n&eacute;gative TLR2 pr&eacute;sentaient nettement r&eacute;duit les r&eacute;ponses de cytokine &agrave; r. equi. En outre, macrophages de souris TLR2(-/-) expos&eacute;es diminu&eacute; cytokine responses to r. equi. Le r&ocirc;le de la lipoprot&eacute;ine localis&eacute;e &agrave; la surface de r. equi VapA (virulence-associated prot&eacute;ine A), activation de TLR2 a &eacute;t&eacute; examin&eacute;. RVapA purifi&eacute; activ&eacute; une cellule de journaliste TLR2-sp&eacute;cifiques, et il a induit la maturation des cellules dendritiques et la production de cytokines par les macrophages. Important, d&eacute;ficients en TLR2(-/-) mais pas des souris d&eacute;ficientes en TLR4(-/-) se sont r&eacute;v&eacute;l&eacute;s &ecirc;tre compromise dans leur capacit&eacute; &agrave; &eacute;liminer un d&eacute;fi avec equi r. virulent. Nous concluons que l&#39;activation efficace de l&#39;immunit&eacute; inn&eacute;e par r. equi peut-&ecirc;tre expliquer le manque relatif de la virulence de cette bact&eacute;rie chez les adultes immunocomp&eacute;tents.

R&eacute;ponse immunitaire inn&eacute;e &agrave; Rhodococcus equi.

Wir untersuchten angeborenen Immunantwort der intrazellul&auml;ren Bakteriums Rhodococcus Equi und zeigen, dass die Infektion von Makrophagen mit intakten Bakterien die schnelle Translokation von NF-Kappa B und die Herstellung einer Vielzahl von Proinflammatory Vermittler, einschlie&szlig;lich TNF, IL-12 und Nr. induzierte Makrophagen von M&auml;usen, die einen Mangel an MyD88 vers&auml;umt, NF-Kappa B akkumulieren und produziert praktisch keine Zytokine als Reaktion auf R. Equi-Infektion, zielbewu&szlig;t TLR Weg. TLR4 nicht diese Antwort, beteiligte sich an weil C3H/HeJ Makrophagen durchaus in der Lage sind waren, reagieren auf R. Equi-Infektion, und weil die transfected Zellen RAW-264 mit einer beherrschenden negative Form von TLR4 normalerweise auf eine Infektion reagiert durch R. Equi. Eine zentrale Rolle f&uuml;r TLR2 wurde identifiziert. Eine TLR2-Reporter-Zelle aktiviert wurde von R. Equi und RAW-264-Zellen, die transfected mit einer beherrschenden, die deutlich negative TLR2 ausgestellt reduzierte Cytokine Antworten zu R. Equi. Dar&uuml;ber hinaus vermindert Makrophagen aus TLR2(-/-) M&auml;usen gezeigt Cytokine Antworten zu R. Equi. Die Rolle der Oberfl&auml;che lokalisierte R. Equi-Lipoprotein VapA (Virulenz-assoziierte Protein A), TLR2-Aktivierung wurde untersucht. Gereinigte rVapA aktiviert eine TLR2-spezifische Reporter Zelle und es induzierte die Reifung von dendritischen Zellen und die Produktion von Zytokinen aus Makrophagen. Wichtig ist, wurden TLR2(-/-)-defizienten aber nicht TLR4(-/-)-defizienten M&auml;usen gefunden, in ihrer F&auml;higkeit, eine Herausforderung mit virulenten R. Equi deutlich gef&auml;hrdet werden. Wir schlie&szlig;en, dass die effiziente Aktivierung der angeborenen Immunit&auml;t von R. Equi der relative Mangel an Virulenz dieser Organismus bei immunkompetenten Erwachsenen ausmachen kann.

Angeborene Immune Antworten zu Rhodococcus Equi.

Abbiamo esaminato la risposta immunitaria innata al batterio intracellulare Rhodococcus equi e visualizza che infezione di macrofagi con batteri intatti induce la rapida traslocazione di NF-kappa B e la produzione di una variet&agrave; di mediatori proinfiammatori, tra cui TNF, IL-12 e n. Macrofagi da topi carenti di MyD88 non &egrave; riuscito a traslocano nel NF-kappa B e non prodotto praticamente nessun citochine in risposta all&#39;infezione da r. equi, implicando un pathway TLR. TLR4 non era coinvolti in questa risposta, perch&eacute; C3H/HeJ macrofagi erano pienamente in grado di rispondere all&#39;infezione di r. equi, e perch&eacute; RAW-264 celle transfected con una dominante negativa forma di TLR4 risposto normalmente all&#39;infezione da r. equi. &Egrave; stato identificato un ruolo centrale per TLR2. Una cella di reporter TLR2 &egrave; stata attivata da r. equi, e RAW-264 celle transfected con una dominante che negativo TLR2 esposto marcatamente ridotta cytokine responses to r. equi. Inoltre, macrofagi da topi TLR2(-/-) esposti diminuirono cytokine responses to r. equi. &Egrave; stato esaminato il ruolo della lipoproteina localizzato superficie r. equi VapA (virulenza-associati proteina A), nell&#39;attivazione di TLR2. RVapA purificato attivato una cellula di reporter TLR2-specifico, e indotto la maturazione delle cellule dendritiche e la produzione di citochine da macrofagi. Importante, TLR2(-/-)-carenti, ma non il mouse TLR4(-/-)-carenti sono stato trovato per essere compromesse nella loro capacit&agrave; di eliminare una sfida con virulento r. equi. Possiamo concludere che l&#39;efficiente attivazione dell&#39;immunit&agrave; innata di r. equi pu&ograve; spiegare la relativa mancanza di virulenza di questo organismo negli adulti immunitarie.

Risposta immunitaria innata di Rhodococcus equi.

&#x81EA;&#x7136;&#x514D;&#x75AB;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x7D30;&#x83CC;&#x30ED;&#x30C9;&#x30B3;&#x30C3;&#x30AB;&#x30B9; &#x30FB; &#x30A8;&#x30AF;&#x30A4;&#x3068;&#x30B7;&#x30E7;&#x30FC;&#x306E;&#x5927;&#x98DF;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x307E;&#x307E;&#x7D30;&#x83CC;&#x306E;&#x611F;&#x67D3;&#x8A98;&#x5C0E; NF-&#x30AB;&#x30C3;&#x30D1; B &#x306E;&#x6025;&#x901F;&#x8EE2;&#x6D41;&#x3068;&#x69D8;&#x3005; &#x306A;&#x708E;&#x75C7;&#x6027;&#x30E1;&#x30C7;&#x30A3;&#x30A8;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x3001;TNF, &#x30A4;&#x30EA;&#x30CE;&#x30A4;-12 &#x53F7;&#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x751F;&#x7523;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8; MyD88 &#x306B;&#x6B20;&#x640D;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x304B;&#x3089; NF-&#x30AB;&#x30C3;&#x30D1; B &#x62D8;&#x308F;&#x3089;&#x305A;&#x306B;&#x5931;&#x6557;&#x3057;&#x3001;&#x4E8B;&#x5B9F;&#x4E0A;&#x306A;&#x3044;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3; TLR &#x7D4C;&#x8DEF; implicating&#x3001;&#x30A8;&#x30AF;&#x30A4;&#x611F;&#x67D3;&#x306B;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3057;&#x3066;&#x751F;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;TLR4 &#x3053;&#x306E;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306E; C3H/HeJ &#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8; &#x30A8;&#x30AF;&#x30A4;&#x611F;&#x67D3;&#x306B;&#x5B8C;&#x5168;&#x306B;&#x5BFE;&#x5FDC;&#x3057;&#x305F; RAW 264 &#x7D30;&#x80DE;&#x652F;&#x914D;&#x7684;&#x306A;&#x5426;&#x5B9A;&#x7684;&#x306A;&#x5C0E;&#x5165;&#x306E;&#x3067; TLR4 &#x306E;&#x5F62;&#x306F;&#x901A;&#x5E38;&#x611F;&#x67D3;&#x306B;&#x7B54;&#x3048;&#x305F;&#x306E;&#x3067;&#x306B;&#x30A8;&#x30AF;&#x30A4;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x6240;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3002;TLR2 &#x306E;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x7684;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x304C;&#x8B58;&#x5225;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;TLR2 &#x30EC;&#x30DD;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x7D30;&#x80DE;&#x30A8;&#x30AF;&#x30A4;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x8457;&#x3057;&#x304F;&#x8CA0; TLR2 &#x3092;&#x5C55;&#x793A;&#x3001;&#x652F;&#x914D;&#x7684;&#x306A; RAW 264 &#x7D30;&#x80DE;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x5FDC;&#x7B54;&#x30A8;&#x30AF;&#x30A4;&#x306B;&#x524A;&#x6E1B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x5C55;&#x793A; TLR2(-/-) &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8;&#x306F;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x5FDC;&#x7B54;&#x30A8;&#x30AF;&#x30A4;&#x306B;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3002;&#x8868;&#x9762;&#x5C40;&#x5728;&#x30A8;&#x30AF;&#x30A4; &#x30EA;&#x30DD;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA; VapA (&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF; A)&#x3001;&#x6BD2;&#x529B;&#x95A2;&#x9023; TLR2 &#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x7CBE;&#x88FD; rVapA &#x306F;&#x7279;&#x7570;&#x7684; TLR2 &#x30EC;&#x30DD;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x7D30;&#x80DE;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3057;&#x3001;&#x6A39;&#x72B6;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6210;&#x719F;&#x3068;&#x306E;&#x5927;&#x98DF;&#x7D30;&#x80DE;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x7523;&#x751F;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3002;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x306F;&#x3001;TLR2(-/-) &#x6B20;&#x640D;&#x304C;&#x306A;&#x3044; TLR4(-/-) &#x6B20;&#x640D;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x5F37;&#x6BD2;&#x682A;&#x3068;&#x30C1;&#x30E3;&#x30EC;&#x30F3;&#x30B8;&#x3092;&#x30AF;&#x30EA;&#x30A2;&#x3059;&#x308B;&#x80FD;&#x529B;&#x304C;&#x640D;&#x306A;&#x308F;&#x308C;&#x308B;&#x304C;&#x898B;&#x3064;&#x304B;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;R. equi &#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x81EA;&#x7136;&#x514D;&#x75AB;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306E;&#x52B9;&#x7387;&#x7684;&#x306A;&#x3053;&#x306E;&#x751F;&#x7269;&#x306E;&#x514D;&#x75AB;&#x5927;&#x4EBA;&#x306E;&#x75C5;&#x539F;&#x6027;&#x306E;&#x76F8;&#x5BFE;&#x7684;&#x306A;&#x4E0D;&#x8DB3;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x30A2;&#x30AB;&#x30A6;&#x30F3;&#x30C8;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x7DE0;&#x7D50;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x81EA;&#x7136;&#x514D;&#x75AB;&#x5FDC;&#x7B54;&#x30ED;&#x30C9;&#x30B3;&#x30C3;&#x30AB;&#x30B9; &#x30FB; &#x30A8;&#x30AF;&#x30A4;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xD0C0;&#xACE0; &#xB09C; &#xBA74;&#xC5ED; &#xC751;&#xB2F5; &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; &#xBC15;&#xD14C;&#xB9AC;&#xC544; Rhodococcus &#xB3D9;&#xB4F1; &#xBC0F; &#xC1FC; &#xADF8;&#xB300;&#xB85C; &#xBC15;&#xD14C;&#xB9AC;&#xC544;&#xC640; &#xB300; &#xC2DD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xAC10;&#xC5FC; NF-&#xCE74;&#xD30C; B&#xC758; &#xAE09;&#xC18D; &#xD55C; &#xC804; &#xBC0F; proinflammatory &#xC911;&#xC7AC;&#xC790;, TNF, &#xC77C;&#xB9AC;&#xB178;&#xC774;-12, &#xC81C; &#xB4F1;&#xC758; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xC0DD;&#xC0B0; &#xC720;&#xBC1C; &#xAC80;&#xC0AC; MyD88 &#xACB0;&#xD54D; &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB300; &#xC2DD; &#xC138;&#xD3EC; NF-&#xCE74;&#xD30C; B &#xC774;&#xB3D9; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xC2E4;&#xD328; &#xD558; &#xACE0; &#xC5F0;&#xB8E8; TLR &#xD1B5;&#xB85C; R. &#xB3D9;&#xB4F1; &#xAC10;&#xC5FC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC70;&#xC758; &#xC544;&#xBB34; cytokines&#xC744; &#xC0DD;&#xC0B0;. Tlr4&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD3EC;&#xD568; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4;&#xC774; &#xC751;&#xB2F5; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; C3H/HeJ &#xB300; &#xD588;&#xB2E4; R. &#xB3D9;&#xB4F1; &#xAC10;&#xC5FC;&#xC5D0; &#xC751;&#xB2F5;&#xC744; &#xC644;&#xC804;&#xD788; &#xC218; TLR4 &#xD615;&#xD0DC;&#xC758; &#xC6D0;&#xC2DC; 264 &#xC140; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xC9C0;&#xBC30;&#xC640; &#xD398; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xAC10;&#xC5FC; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC751;&#xB2F5; R. &#xB3D9;&#xB4F1; &#xD558; &#xC5EC;. TLR2 &#xC704;&#xD55C; &#xC911;&#xC2EC; &#xC5ED;&#xD560; &#xD655;&#xC778; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. TLR2 &#xAE30;&#xC790; &#xC140; R. &#xB3D9;&#xB4F1;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB41C; &#xBC0F; &#xC6D0;&#xC2DC; 264 &#xC140; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; TLR2 &#xD604;&#xC800; &#xD558; &#xAC8C; &#xC804;&#xC2DC; &#xD558;&#xB294; &#xC9C0;&#xBC30;&#xC640; &#xD398; cytokine &#xC751;&#xB2F5; R. &#xB3D9;&#xB4F1;&#xC744; &#xAC10;&#xC18C;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC804;&#xC2DC; TLR2(-/-) &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB300; &#xC2DD; &#xC138;&#xD3EC; cytokine &#xC751;&#xB2F5; R. &#xB3D9;&#xB4F1;&#xC744; &#xAC10;&#xC18C;. R. &#xB3D9;&#xB4F1; &#xD45C;&#xBA74; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654; &#xB2E8;&#xBC31; VapA (&#xB3C5;&#xC131; &#xAD00;&#xB828; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; A), TLR2 &#xC815;&#xD488; &#xC778;&#xC99D;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560; &#xC870;&#xC0AC; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC21C;&#xD654; rVapA &#xD65C;&#xC131;&#xD654; TLR2 &#xAD00;&#xB828; &#xAE30;&#xC790; &#xC140; &#xBC0F; &#xC218;&#xC9C0;&#xC0C1; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC131;&#xC219;&#xACFC; &#xB300; &#xC2DD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; cytokines&#xC758; &#xC0DD;&#xC0B0; &#xC720;&#xBC1C;. &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xAC83;&#xC740;, TLR2(-/-) &#xBD88;&#xCDA9;&#xBD84; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xD558;&#xC9C0; TLR4(-/-) &#xBD88;&#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; &#xC950; &#xC545;&#xC131; R. &#xB3D9;&#xB4F1;&#xC73C;&#xB85C; &#xB3C4;&#xC804;&#xC744; &#xCDE8;&#xC18C; &#xD558;&#xB294; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC5D0; &#xD0C0;&#xD611;&#xC744; &#xBC1C;&#xACAC; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; R. &#xB3D9;&#xB4F1; &#xD558; &#xC5EC; &#xD0C0;&#xACE0; &#xB09C; &#xBA74;&#xC81C;&#xC758; &#xD6A8;&#xC728;&#xC801;&#xC778; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; immunocompetent &#xC131;&#xC778;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294;&#xC774; &#xC0DD;&#xBB3C;&#xC758; &#xB3C5;&#xC131;&#xC758; &#xC0C1;&#xB300;&#xC801; &#xBD80;&#xC871;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xACC4;&#xC815; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xACB0;&#xB860; &#xC9C0;&#xC5C8;&#xB2E4;.

&#xD0C0;&#xACE0; &#xB09C; &#xBA74;&#xC5ED; &#xC751;&#xB2F5; Rhodococcus &#xB3D9;&#xB4F1;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Natalizumab &#x8133;&#x3068;&#x8178;&#x306E;&#x708E;&#x75C7;&#x6027;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x79FB;&#x884C;&#x3092;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x518D;&#x767A;&#x5BDB;&#x89E3;&#x591A;&#x767A;&#x6027;&#x786C;&#x5316;&#x75C7;&#x3001;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30F3;&#x75C5;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306B;&#x52B9;&#x679C;&#x7684;&#x306A;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x7684;&#x7642;&#x6CD5;&#x3092;&#x8868;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;Natalizumab&#x3001;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;JC &#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x518D;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x30D7;&#x30ED;&#x30B0;&#x30EC;&#x30C3;&#x30B7;&#x30D6;&#x591A;&#x767A;&#x6027;&#x8133;&#x75C7; &#xFF08;PML&#xFF09; &#x306E;&#x30EA;&#x30B9;&#x30AF;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x8A2D;&#x5B9A;&#x306B; PML &#x306E;&#x51FA;&#x73FE; PML &#x4E3B; HIV &#x611F;&#x67D3;&#x8005;&#x3092;&#x898B;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x514D;&#x75AB;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x308B;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x5408;&#x4F75;&#x75C7;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x539F;&#x56E0;&#x306B;&#x306A;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306F;&#x307E;&#x308C;&#x306A;&#x75BE;&#x60A3;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304B;&#x3089;&#x79FB;&#x52D5;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;Natalizumab &#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306B;&#x4F34;&#x3046; PML &#x306E;&#x767A;&#x751F;&#x7387;&#x306F;&#x7D04; 1.5:750 &#x3067;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x524D;&#x514D;&#x75AB;&#x6291;&#x5236;&#x7642;&#x6CD5;&#x306E;&#x6B74;&#x53F2;&#x3092;&#x6301;&#x3061;&#x3001;&#x6297;&#x4F53;&#x967D;&#x6027; JC &#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306B;&#x3044;&#x308B;&#x500B;&#x4EBA;&#x306E;&#x5229;&#x7528;&#x53EF;&#x80FD;&#x306A;&#x63A8;&#x8A08;&#x306B;&#x57FA;&#x3065;&#x304F; 24 36 &#x6295;&#x4E0E;&#x5F8C;&#x7D04; 100 &#x307E;&#x3067;&#x306E;&#x60A3;&#x8005;&#x3067;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;Natalizumab &#x6CBB;&#x7642;&#x306F; PML &#x306E;&#x75C5;&#x614B;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x306E;&#x8CEA;&#x554F;&#x3092;&#x8ABF;&#x9054;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x6F5C;&#x4F0F;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x3068;&#x3001;&#x8133;&#x306B;&#x4EBA;&#x8EAB;&#x58F2;&#x8CB7;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x8ABF;&#x67FB;&#x3059;&#x308B;&#x6A5F;&#x4F1A;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

VLA-4 &#x3068; JC &#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x518D;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306E;&#x9593;&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3002;

Natalizumab &#x8868;&#x793A;&#x6709;&#x6548;&#x751F;&#x7269;&#x7597;&#x6CD5;&#x6CBB;&#x7597;&#x590D;&#x53D1;&#x7F13;&#x89E3;&#x578B;&#x591A;&#x53D1;&#x6027;&#x786C;&#x5316;&#x75C7;&#x548C;&#x514B;&#x7F57;&#x6069;&#x75C5;&#x7684;&#x5F62;&#x5F0F;&#xFF0C;&#x901A;&#x8FC7;&#x963B;&#x6B62;&#x5BF9;&#x5927;&#x8111;&#x548C;&#x80A0;&#x9053;&#x708E;&#x75C7;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x8FC1;&#x79FB;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;Natalizumab&#xFF0C;&#x662F;&#x6E10;&#x8FDB;&#x591A;&#x7126;&#x767D;&#x8D28; (PML) &#x6062;&#x590D;&#x7684; JC &#x75C5;&#x6BD2;&#x6240;&#x9020;&#x6210;&#x7684;&#x98CE;&#x9669;&#x3002;&#x5728;&#x6B64;&#x8BBE;&#x7F6E;&#x4E2D; PML &#x7684;&#x51FA;&#x73B0;&#x5DF2;&#x7ECF;&#x4E0D;&#x518D; PML &#x662F;&#x7F55;&#x89C1;&#x7684;&#x75BE;&#x75C5;&#xFF0C;&#x4E3B;&#x8981;&#x662F;&#x770B;&#x5230;&#x5728;&#x827E;&#x6ECB;&#x75C5;&#x6BD2;&#x611F;&#x67D3;&#x8005;&#x6210;&#x4E3A;&#x60A3;&#x8005;&#x63A5;&#x53D7;&#x514D;&#x75AB;&#x8C03;&#x8282;&#x6CBB;&#x7597;&#x5E76;&#x53D1;&#x75C7;&#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x539F;&#x56E0;&#x3002;PML &#x5173;&#x8054; natalizumab &#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x53D1;&#x751F;&#x7387;&#x662F;&#x5927;&#x7EA6; 1.5:750&#xFF0C;&#x4F46;&#x662F;&#x8FD9;&#x5C06;&#x589E;&#x52A0;&#x5230;&#x5927;&#x7EA6; 1: 100 000 &#x60A3;&#x8005;&#x540E; 24-36 &#x5242;&#x91CF;&#x57FA;&#x4E8E;&#x4E2A;&#x4EBA;&#x6709;&#x524D;&#x79D1;&#x7684;&#x514D;&#x75AB;&#x6291;&#x5236;&#x6CBB;&#x7597;&#x53C8;&#x79EF;&#x6781;&#x5411; JC &#x75C5;&#x6BD2;&#x6297;&#x4F53;&#x7684;&#x73B0;&#x6709;&#x4F30;&#x8BA1;&#x3002;Natalizumab &#x6CBB;&#x7597;&#x5DF2;&#x63D0;&#x51FA;&#x7591;&#x95EE;&#x7684; PML &#x53D1;&#x75C5;&#x673A;&#x5236;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E5F;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4E86;&#x673A;&#x4F1A;&#xFF0C;&#x8C03;&#x67E5;&#x7F51;&#x7AD9;&#x75C5;&#x6BD2;&#x6F5C;&#x4F0F;&#x671F;&#x548C;&#x8D29;&#x8FD0;&#x7684;&#x5927;&#x8111;&#x673A;&#x5236;&#x3002;

VLA 4 &#x548C; JC &#x75C5;&#x6BD2;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x8054;&#x7CFB;&#x3002;

Natalizumab represents an effective biological therapy to treat relapsing-remitting forms of multiple sclerosis and Crohn's disease by blocking the migration of inflammatory cells to the brain and gut. Natalizumab, however, is associated with a risk of progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) caused by the reactivation of JC virus. The emergence of PML in this setting has moved PML from being a rare disease mostly seen in HIV-infected individuals to become an important cause of complications in patients receiving immunomodulatory treatments. The incidence of PML associated with natalizumab treatment is approximately 1.5:750, but this increases to approximately 1:100 in patients after 24-36 doses based on available estimates of individuals who have a prior history of immunosuppressive treatment and are antibody positive to JC virus. Natalizumab treatment has raised questions about the pathogenesis of PML but also has provided the opportunity to investigate sites of virus latency and mechanisms of trafficking to the brain.

The link between VLA-4 and JC virus reactivation.

Le natalizumab repr&eacute;sente un traitement biologique efficace pour traiter les formes r&eacute;mittentes de scl&eacute;rose en plaques et la maladie de Crohn en bloquant la migration des cellules inflammatoires dans le cerveau et l&#39;intestin. Le natalizumab, cependant, est associ&eacute; &agrave; un risque de leucoenc&eacute;phalopathie multifocale progressive (LEMP) caus&eacute;e par la r&eacute;activation du virus JC. L&#39;&eacute;mergence de LMP dans ce cadre a quitt&eacute; PML &eacute;tant une maladie rare, plus souvent vue chez les personnes infect&eacute;es par le VIH pour devenir une importante cause de complications chez les patients recevant des traitements immunomodulateurs. L&#39;incidence de la LEMP associ&eacute;e au natalizumab traitement est environ 1.5:750, mais cela augmente d&#39;environ 1/100 chez les patients apr&egrave;s 24-36 doses, selon les estimations disponibles des individus qui ont des ant&eacute;c&eacute;dents de traitement immunosuppresseur et sont des anticorps positifs au virus JC. Traitement par le natalizumab a soulev&eacute; des questions sur la pathogen&egrave;se de la PML, mais a &eacute;galement fourni l&#39;occasion d&#39;&eacute;tudier les sites de latence du virus et les m&eacute;canismes de la traite vers le cerveau.

Le lien entre VLA-4 et une r&eacute;activation du virus JC.

Natalizumab stellt eine wirksame biologische Therapie zur Behandlung von schubf&ouml;rmig-remittierender Formen mit Multiple Sklerose und Morbus Crohn, durch die Blockierung der Migration von Entz&uuml;ndungszellen auf das Gehirn und Darm. Natalizumab, ist jedoch ein Risiko f&uuml;r progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) durch die Reaktivierung des JC-Virus verursacht. Die Entstehung der PML in dieser Einstellung hat PML entwickelte sich von einer seltenen Krankheit, die vor allem bei HIV-infizierten Personen gesehen werden, eine wichtige Ursache f&uuml;r Komplikationen bei Patienten, die immunmodulierenden Behandlungen zu werden. Die Inzidenz von PML Zusammenhang mit Natalizumab Behandlung ist etwa 1.5:750, aber dies erh&ouml;ht sich auf etwa 1: 100 bei Patienten nach 24-36 Dosen auf der Grundlage von verf&uuml;gbaren Sch&auml;tzungen von Individuen, die in der Anamnese immunsuppressive Behandlung und sind Antik&ouml;rper positiv zu JC-Virus. Natalizumab Behandlung hat ausgel&ouml;st hat, Fragen &uuml;ber die Pathogenese der PML auch aber die M&ouml;glichkeit, Websites von Virus-Latenz und Mechanismen des Handels an das Gehirn zu untersuchen.

Die Verkn&uuml;pfung zwischen VLA-4 und JC-Virus-Reaktivierung.

Natalizumab rappresenta un&#39;efficace terapia biologica per il trattamento di forme recidivante-remittente di sclerosi multipla e malattia di Crohn bloccando la migrazione di cellule infiammatorie al cervello e intestino. Natalizumab, tuttavia, &egrave; associato con un rischio di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) causata dalla riattivazione del virus JC. L&#39;emergere di PML in questa impostazione ha spostato PML dall&#39;essere una malattia rara vista principalmente in individui HIV-positivi a diventare un&#39;importante causa di complicanze in pazienti che ricevono trattamenti immunomodulatori. L&#39;incidenza di PML associato a trattamento natalizumab &egrave; circa 1.5:750, ma questo aumenta di circa 1:100 in pazienti dopo 24-36 dosi sulla base delle stime disponibili degli individui che hanno una precedente storia di trattamento immunosoppressivo e anticorpo positivo al virus JC. Trattamento Natalizumab ha sollevato interrogativi circa la patogenesi di PML, ma inoltre ha fornito l&#39;occasione per indagare su siti di latenza del virus e meccanismi di traffico al cervello.

Il collegamento tra VLA-4 e la riattivazione del virus JC.

Natalizumab &#xB450;&#xB1CC;&#xC640; &#xCC3D; &#xC790; &#xC5FC;&#xC99D; &#xC131; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158;&#xC744; &#xCC28;&#xB2E8; &#xD558; &#xC5EC; &#xB3CC;&#xC544;&#xAC00;&#xB294; &#xC0AC; &#xD615;&#xD0DC;&#xC758; &#xB2E4;&#xC911; &#xACBD;&#xD654; &#xC99D; &#xD06C; &#xB860; &#xBCD1;&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC778; &#xC0DD;&#xBB3C; &#xD559;&#xC801; &#xCE58;&#xB8CC;&#xB97C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; Natalizumab, &#xC9C4;&#xBCF4;&#xC801;&#xC778; &#xB2E4; &#xCD08;&#xC810; leukoencephalopathy (PML) JC &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4;&#xC758; &#xC7AC; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC778;&#xD55C; &#xC704;&#xD5D8; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC124;&#xC815;&#xC5D0;&#xC11C; PML&#xC758; &#xCD9C;&#xD604; &#xB418; &#xACE0; &#xC8FC;&#xB85C; HIV&#xC5D0; &#xAC10;&#xC5FC; &#xB41C; &#xAC1C;&#xC778; immunomodulatory &#xCE58;&#xB8CC;&#xB97C; &#xBC1B;&#xB294; &#xD658;&#xC790;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD569;&#xBCD1;&#xC99D;&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC6D0;&#xC778;&#xC774; &#xB420; &#xBCF8; &#xD76C;&#xADC0; &#xD55C; &#xC9C8;&#xD658;&#xC5D0;&#xC11C; PML &#xC774;&#xB3D9; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. PML natalizumab &#xCE58;&#xB8CC;&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C;&#xC758; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xB960;&#xC740; &#xC57D; 1.5:750&#xB9CC;&#xC774; &#xBA74;&#xC5ED; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC758; &#xC5ED;&#xC0AC; &#xC774;&#xC804; &#xD558; &#xACE0; &#xAE0D;&#xC815;&#xC801;&#xC778; JC &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xD56D; &#xCCB4;&#xB294; &#xAC1C;&#xC778;&#xC758; &#xC0AC;&#xC6A9;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xC608;&#xCE21;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; 24-36 &#xD22C;&#xC5EC; &#xD6C4; &#xD658;&#xC790;&#xC758; &#xC57D; 1: 100&#xC744; &#xC99D;&#xAC00;. Natalizumab &#xCE58;&#xB8CC; PML&#xC758; &#xBCD1; &#xC778;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC9C8;&#xBB38;&#xC744; &#xC81C;&#xAE30; &#xD558;&#xACE0;&#xC788;&#xB2E4; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xB610;&#xD55C; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xB300;&#xAE30; &#xC2DC;&#xAC04; &#xBC0F; &#xB450;&#xB1CC;&#xC5D0; &#xC778;&#xC2E0; &#xB9E4;&#xB9E4;&#xC758; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xC870;&#xC0AC; &#xD558;&#xB294; &#xAE30;&#xD68C;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5; &#xD558;&#xACE0;&#xC788;&#xB2E4;.

VLA-4, JC &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC7AC; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xC0AC;&#xC774;&#xC758; &#xB9C1;&#xD06C;.

Natalizumab representa una terapia biol&oacute;gica eficaz para tratar las formas recurrente-remitente de la esclerosis m&uacute;ltiple y enfermedad de Crohn mediante el bloqueo de la migraci&oacute;n de c&eacute;lulas inflamatorias en el cerebro y los intestinos. Natalizumab, sin embargo, se asocia con un riesgo de leucoencefalopat&iacute;a multifocal progresiva (LMP) causada por la reactivaci&oacute;n del virus JC. La aparici&oacute;n de PML en este escenario ha movido PML de ser una enfermedad rara que se observan en personas infectadas por el VIH para convertirse en una importante causa de complicaciones en pacientes que reciben tratamientos inmunomoduladores. La incidencia de PML asociado con el tratamiento de natalizumab es aproximadamente 1.5:750, pero esto aumenta a aproximadamente 1: 100 en pacientes despu&eacute;s de 24-36 dosis basadas en estimaciones disponibles de las personas que tienen antecedentes de tratamiento inmunosupresor y anticuerpos positivos al virus JC. Tratamiento de natalizumab ha planteado cuestiones sobre la patogenesia de PML pero tambi&eacute;n ha proporcionado la oportunidad de investigar sitios de latencia del virus y los mecanismos de tr&aacute;fico al cerebro.

El v&iacute;nculo entre VLA-4 y la reactivaci&oacute;n del virus JC.

&#x6E10;&#x8FDB;&#x591A;&#x7126;&#x767D;&#x8D28; (PML) &#x8BF1;&#x5BFC; JC &#x75C5;&#x6BD2; &#xFF08;JCV) &#x662F; natalizumab &#x6CBB;&#x7597;&#x591A;&#x53D1;&#x6027;&#x786C;&#x5316; (MS) &#x60A3;&#x8005;&#x7684;&#x98CE;&#x9669;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7279;&#x70B9;&#x662F;&#x5065;&#x5EB7;&#x7684;&#x6350;&#x52A9;&#x8005;&#x548C; natalizumab &#x6CBB;&#x7597; MS &#x60A3;&#x8005;&#x900F;&#x9732;&#x53EF;&#x80FD;&#x8003;&#x8651;&#x53D1;&#x5C55;&#x7684; natalizumab &#x76F8;&#x5173; PML &#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x5DEE;&#x5F02; JCV &#x7279;&#x5B9A;&#x7684; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;&#x5728; MS &#x60A3;&#x8005;&#x548C;&#x5065;&#x5EB7;&#x5FD7;&#x613F;&#x8005;&#x968F;&#x65F6;&#x786E;&#x5B9A;&#x4E86;&#x7279;&#x5B9A;&#x7684;&#x6240;&#x6709; JCV &#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7684; CD4 &#x548C; CD8 T &#x7EC6;&#x80DE;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;&#x89C4;&#x6A21;&#x548C;&#x8D28;&#x91CF;&#x5E94;&#x5BF9; JCV &#x548C;&#x5DE8;&#x7EC6;&#x80DE;&#x75C5;&#x6BD2; (CMV) &#x4ECE;&#x51E0;&#x4E2A;&#x6708;&#x7684; natalizumab &#x7597;&#x6CD5;&#x901A;&#x8FC7;&#x57FA;&#x7EBF;&#x5E76;&#x6CA1;&#x6709;&#x6539;&#x53D8;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;T &#x7EC6;&#x80DE;&#x77AC;&#x6001;&#x7ECF;&#x6709;&#x4E1D;&#x5206;&#x88C2;&#x523A;&#x6FC0;&#x4EA7;&#x751F;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20;-10 &#x7684;&#x9891;&#x7387;&#x589E;&#x52A0;&#x540E;&#x7684;&#x7B2C;&#x4E00;&#x6B21;&#x5242;&#x91CF;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;natalizumab &#x76F8;&#x5173; PML MS &#x60A3;&#x8005;&#x662F;&#x6709;&#x522B;&#x4E8E;&#x5176;&#x4ED6;&#x6240;&#x6709;&#x7684;&#x79D1;&#x76EE;&#xFF0C;&#x6216;&#x8005;&#x6709;&#x6CA1;&#x6709;&#x63A2;&#x6D4B; JCV &#x7279;&#x5B9A;&#x7684; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x53CD;&#x5E94;&#x6216;&#x66FE; JCV &#x7279;&#x5B9A; CD4 T &#x7EC6;&#x80DE;&#x53CD;&#x5E94;&#x552F;&#x4E00;&#x4E3B;&#x5BB0;&#x7684; IL-10 &#x751F;&#x4EA7;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20;-10 &#x6C34;&#x5E73;&#x8F83;&#x9AD8;&#x4E2A;&#x4EBA;&#x6700;&#x8FD1;&#x786E;&#x8BCA; pml &#x8111;&#x810A;&#x6DB2;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;PML natalizumab &#x6CBB;&#x7597; MS &#x60A3;&#x8005;&#x6709;&#x4E0E;&#x975E; PML &#x60A3;&#x8005;&#x76F8;&#x6BD4;&#x7F3A;&#x5E2D;&#x6216;&#x5F02;&#x5E38; JCV &#x7279;&#x5B9A;&#x7684; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x53CD;&#x5E94;&#x548C; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684; JCV &#x590D;&#x5236;&#x7684;&#x63A7;&#x4EF6;&#x4E2D;&#x7684;&#x66F4;&#x6539;&#x53EF;&#x80FD;&#x4F1A;&#x4E3A;&#x53D1;&#x5C55;&#x4E2D;&#x56FD;&#x5BB6; PML &#x7684;&#x5371;&#x9669;&#x56E0;&#x7D20;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x8868;&#x660E;&#x6539;&#x8FDB;&#x76D1;&#x6D4B;&#x3001; &#x6CBB;&#x7597;&#x548C; PML natalizumab &#x6CBB;&#x7597;&#x60A3;&#x8005;&#x7684;&#x9884;&#x9632;&#x529E;&#x6CD5;&#x3002;

Natalizumab &#x6CBB;&#x7597;&#x671F;&#x95F4; JC &#x75C5;&#x6BD2;&#x7279;&#x5F02;&#x6027; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x53CD;&#x5E94;&#x548C; Natalizumab &#x5173;&#x8054;&#x6E10;&#x8FDB;&#x591A;&#x7126;&#x767D;&#x8D28;&#x8111;&#x75C5;&#x7684;&#x53D1;&#x751F;&#x53D8;&#x5316;&#x3002;

Progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) induced by JC virus (JCV) is a risk for natalizumab-treated multiple sclerosis (MS) patients. Here we characterize the JCV-specific T cell responses in healthy donors and natalizumab-treated MS patients to reveal functional differences that may account for the development of natalizumab-associated PML. CD4 and CD8 T cell responses specific for all JCV proteins were readily identified in MS patients and healthy volunteers. The magnitude and quality of responses to JCV and cytomegalovirus (CMV) did not change from baseline through several months of natalizumab therapy. However, the frequency of T cells producing IL-10 upon mitogenic stimulation transiently increased after the first dose. In addition, MS patients with natalizumab-associated PML were distinguished from all other subjects in that they either had no detectable JCV-specific T cell response or had JCV-specific CD4 T cell responses uniquely dominated by IL-10 production. Additionally, IL-10 levels were higher in the CSF of individuals with recently diagnosed PML. Thus, natalizumab-treated MS patients with PML have absent or aberrant JCV-specific T cell responses compared with non-PML patients, and changes in T cell-mediated control of JCV replication may be a risk factor for developing PML. Our data suggest further approaches to improved monitoring, treatment and prevention of PML in natalizumab-treated patients.

Changes in JC Virus-Specific T Cell Responses during Natalizumab Treatment and in Natalizumab-Associated Progressive Multifocal Leukoencephalopathy.

La leucoenc&eacute;phalopathie multifocale progressive (LEMP) induite par le virus JC (JCV) constitue un risque pour les patients trait&eacute;s natalizumab une scl&eacute;rose en plaques (MS). Ici, nous caract&eacute;risons les r&eacute;ponses de lymphocytes T JCV sp&eacute;cifiques chez les donneurs sains et des patients trait&eacute;s par le natalizumab de MS pour r&eacute;v&eacute;ler des diff&eacute;rences fonctionnelles qui peuvent expliquer le d&eacute;veloppement de LEMP associ&eacute;e au natalizumab. R&eacute;ponses des cellules CD4 et CD8 T sp&eacute;cifiques pour toutes les prot&eacute;ines JCV ont &eacute;t&eacute; facilement identifiable &agrave; des volontaires sains et de patients atteints de Sep. L&#39;ampleur et la qualit&eacute; des r&eacute;ponses pour JCV et cytom&eacute;galovirus (CMV) n&#39;a pas chang&eacute; de ligne de base par le biais de plusieurs mois de traitement par le natalizumab. Toutefois, la fr&eacute;quence des cellules T production d&#39;IL-10 lors de la stimulation mitog&eacute;nique transitoirement augment&eacute; apr&egrave;s la premi&egrave;re dose. En outre, patients atteints de Sep avec PML natalizumab associ&eacute;es ont &eacute;t&eacute; distingu&eacute;s de tous les autres sujets qu&#39;ils n&#39;avaient soit aucune r&eacute;ponse des lymphocytes T sp&eacute;cifiques JCV d&eacute;tectable ou avaient les lymphocytes T CD4 sp&eacute;cifiques JCV unique domin&eacute; par la production d&#39;IL-10. En outre, IL-10 niveaux &eacute;taient plus &eacute;lev&eacute;es dans le LCR d&#39;individus &agrave; PML r&eacute;cemment diagnostiqu&eacute;. Ainsi, patients trait&eacute;s par le natalizumab de MS avec PML sont absents ou aberrants JCV sp&eacute;cifique lymphocytes T par rapport aux patients non-PML et &eacute;volution du contr&ocirc;le T cell-mediated de r&eacute;plication JCV peut &ecirc;tre un facteur de risque pour le d&eacute;veloppement de PML. Nos donn&eacute;es proposer d&#39;autres approches de surveillance am&eacute;lior&eacute;e, traitement et pr&eacute;vention de PML patients trait&eacute;s par le natalizumab.

Changements dans les r&eacute;ponses des lymphocytes T sp&eacute;cifiques du Virus JC pendant le traitement par le Natalizumab et leucoenc&eacute;phalopathie multifocale Progressive associ&eacute;e &agrave; Natalizumab.

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) induziert durch JC-Virus (JCV) ist ein Risiko f&uuml;r Patienten mit Natalizumab behandelt multipler Sklerose (MS). Hier pr&auml;gen wir die JCV-spezifischen T-Zell Reaktionen in gesunde Spender und Natalizumab behandelten MS-Patienten, funktionale Unterschiede zeigen, die die Entwicklung der Natalizumab-assoziierte PML erkl&auml;ren kann. CD4 und CD8 T Zelle Antworten speziell f&uuml;r alle JCV-Proteine wurden bereitwillig bei MS-Patienten und gesunden Probanden ermittelt. Das Ausma&szlig; und die Qualit&auml;t der Antworten JCV und Zytomegalievirus (CMV) &auml;nderte sich nicht vom Ausgangswert &uuml;ber mehrere Monate der Natalizumab-Therapie. Allerdings erh&ouml;ht sich die H&auml;ufigkeit der T-Zellen, die Produktion von IL-10 auf mitogenen Stimulierung vor&uuml;bergehend nach der ersten Dosis. Dar&uuml;ber hinaus wurden MS-Patienten mit Natalizumab-assoziierte PML von allen anderen F&auml;chern unterschieden, entweder keine nachweisbaren JCV-spezifischen T-Zell-Antwort hatten oder JCV-spezifischen CD4 T Zelle Antworten von IL-10 Produktion eindeutig dominiert hatte. Dar&uuml;ber hinaus lagen IL-10 Ebenen des GFK von Individuen mit k&uuml;rzlich diagnostizierten PML. So Natalizumab behandelten MS-Patienten mit PML haben fehlend oder aberrante JCV-spezifischen T-Zell-Antworten im Vergleich zu nicht-PML-Patienten, und &Auml;nderungen in T-Zell-vermittelten Kontrolle der JCV-Replikation m&ouml;glicherweise einen Risikofaktor f&uuml;r die Entwicklung von PML. Unsere Daten zeigen weitere Ans&auml;tze f&uuml;r verbesserte &Uuml;berwachung, Behandlung und Pr&auml;vention von PML in Natalizumab behandelten Patienten.

Ver&auml;nderungen bei JC-Virus-spezifische T-Zell-Antworten w&auml;hrend der Natalizumab-Behandlung und Natalizumab-assoziierte Progressive multifokale Leukoenzephalopathie.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) indotta dal virus JC (JCV) &egrave; un rischio per i pazienti trattati con natalizumab sclerosi multipla (SM). Qui ci caratterizzano il JCV-specifiche risposte delle cellule T in donatori sani e trattati con natalizumab pazienti affetti da MS per rivelare differenze funzionali che possono spiegare lo sviluppo di PML natalizumab associate. CD4 e CD8 T le risposte delle cellule specifiche per tutte le proteine JCV sono state prontamente identificate in pazienti affetti da MS e volontari sani. Dalla linea di base attraverso diversi mesi di terapia natalizumab non ha cambiato la grandezza e la qualit&agrave; delle risposte di JCV e citomegalovirus (CMV). Tuttavia, la frequenza di cellule T che producono IL-10 dopo stimolazione con mitogeni transitoriamente aumentato dopo la prima dose. Inoltre, MS pazienti con PML natalizumab associate erano distinti da tutti gli altri soggetti che non avevano o rilevabile risposta delle cellule T JCV-specifica o avevano risposte delle cellule T CD4 specifici JCV univocamente dominata dalla produzione di IL-10. Inoltre, i livelli di IL-10 erano pi&ugrave; elevati nel QCS di individui con PML recentemente diagnosticati. Cos&igrave;, trattati con natalizumab MS pazienti con PML sono assenti o aberrante JCV-specifiche delle cellule T risposte rispetto ai pazienti non-PML, e le modifiche nel controllo delle cellule T-mediata della replica di JCV possono essere un fattore di rischio per lo sviluppo di PML. I nostri dati suggeriscono ulteriori approcci a migliore monitoraggio, trattamento e prevenzione di PML in pazienti trattati con natalizumab.

Cambiamenti nelle risposte delle cellule T specifici per il Virus JC durante il trattamento di Natalizumab e leucoencefalopatia multifocale progressiva associata a Natalizumab.

JC &#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9; (JCV) &#x8A98;&#x767A;&#x30D7;&#x30ED;&#x30B0;&#x30EC;&#x30C3;&#x30B7;&#x30D6;&#x591A;&#x767A;&#x6027;&#x8133;&#x75C7; &#xFF08;PML&#xFF09; &#x30EA;&#x30B9;&#x30AF; natalizumab &#x6CBB;&#x7642;&#x591A;&#x767A;&#x6027;&#x786C;&#x5316;&#x75C7; &#xFF08;MS&#xFF09; &#x306E;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067; natalizumab &#x6CBB;&#x7642; MS &#x60A3;&#x8005;&#x3068;&#x5065;&#x5E38;&#x8005;&#x306E; natalizumab &#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B; PML &#x306E;&#x767A;&#x5C55;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x30A2;&#x30AB;&#x30A6;&#x30F3;&#x30C8;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x9055;&#x3044;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3059;&#x308B; JCV &#x56FA;&#x6709; T &#x7D30;&#x80DE;&#x53CD;&#x5FDC;&#x3092;&#x7279;&#x5FB4;&#x4ED8;&#x3051;&#x307E;&#x3059;&#x3002;CD4 &#x304A;&#x3088;&#x3073; CD8 T &#x7D30;&#x80DE;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3059;&#x3079;&#x3066; JCV &#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x7279;&#x5B9A;&#x306F;&#x3001;MS &#x60A3;&#x8005;&#x3068;&#x5065;&#x5E38;&#x8005;&#x306E;&#x5BB9;&#x6613;&#x306B;&#x8B58;&#x5225;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30DE;&#x30B0;&#x30CB;&#x30C1;&#x30E5;&#x30FC;&#x30C9;&#x3068;&#x30EC;&#x30B9;&#x30DD;&#x30F3;&#x30B9; JCV &#x3068;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30E1;&#x30AC;&#x30ED; &#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9; (CMV) &#x306E;&#x54C1;&#x8CEA;&#x306F;&#x3001;natalizumab &#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x6570;&#x30F6;&#x6708;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x306E;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B9;&#x30E9;&#x30A4;&#x30F3;&#x304B;&#x3089;&#x5909;&#x66F4;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;T &#x7D30;&#x80DE;&#x306E; IL-10 &#x30DF;&#x30C8;&#x30B2;&#x30F3;&#x523A;&#x6FC0;&#x6642;&#x306E;&#x3046;&#x3064;&#x308D;&#x3044;&#x751F;&#x7523;&#x306E;&#x5468;&#x6CE2;&#x6570;&#x306F;&#x6700;&#x521D;&#x306E;&#x6295;&#x4E0E;&#x5F8C;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;natalizumab &#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x305F; PML &#x306E; MS &#x60A3;&#x8005;&#x5F7C;&#x3089;&#x306F;&#x3069;&#x3061;&#x3089;&#x304B;&#x691C;&#x51FA; JCV &#x56FA;&#x6709;&#x306E; T &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5FDC;&#x7B54;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x307E;&#x305F;&#x306F; JCV &#x56FA;&#x6709; CD4 T &#x7D30;&#x80DE;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3092;&#x4E00;&#x610F;&#x306B; IL-10 &#x751F;&#x7523;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x652F;&#x914D;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x4ED6;&#x306E;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x79D1;&#x76EE;&#x304B;&#x3089;&#x533A;&#x5225;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;IL-10 &#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306E;&#x500B;&#x4EBA;&#x306E; CSF &#x6700;&#x8FD1;&#x8A3A;&#x65AD;&#x3055;&#x308C;&#x305F; PML &#x3068;&#x9AD8;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;natalizumab &#x6271;&#x308F; MS &#x60A3;&#x8005; PML &#x3068;&#x975E; PML &#x60A3;&#x8005;&#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x3066;&#x6B20;&#x5E2D;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x7570;&#x5E38; JCV &#x56FA;&#x6709; T &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x53CD;&#x5FDC;&#x3068;&#x5909;&#x66F4; JCV &#x30EC;&#x30D7;&#x30EA;&#x30B1;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306E; T &#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x5236;&#x5FA1;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; PML &#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30EA;&#x30B9;&#x30AF;&#x8981;&#x56E0;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x6539;&#x826F;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x76E3;&#x8996;&#x3001;&#x6CBB;&#x7642;&#x3068;&#x4E88;&#x9632;&#x306E; PML natalizumab &#x6CBB;&#x7642;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x305F;&#x60A3;&#x8005;&#x3078;&#x306E;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x3092;&#x304A;&#x52E7;&#x3081;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Natalizumab &#x6CBB;&#x7642;&#x4E2D;&#x306E; JC &#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x7279;&#x7570; T &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x53CD;&#x5FDC;&#x3068; Natalizumab &#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x9032;&#x884C;&#x6027;&#x591A;&#x5DE3;&#x6027;&#x767D;&#x8CEA;&#x8133;&#x75C7;&#x306E;&#x5909;&#x66F4;&#x3002;

&#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB808;&#xC2DC;&#xBE0C; &#xB2E4; &#xCD08;&#xC810; leukoencephalopathy (PML) JC &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; (JCV)&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C; &#xB2E4;&#xC911; &#xACBD;&#xD654; &#xC99D; (MS) natalizumab &#xCE58;&#xB8CC; &#xD658;&#xC790;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC704;&#xD5D8;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; PML natalizumab &#xAD00;&#xB828; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xACC4;&#xC815; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC801; &#xCC28;&#xC774; &#xACF5;&#xAC1C; &#xAC74;&#xAC15; &#xD55C; &#xAE30;&#xC99D;&#xC790; natalizumab &#xCDE8;&#xAE09; MS &#xD658;&#xC790;&#xC5D0;&#xC11C; JCV &#xAD00;&#xB828; T&#xC758; &#xC138;&#xD3EC; &#xC751;&#xB2F5;&#xC744; &#xD2B9;&#xC9D5;. C d 4&#xC640; CD8 T &#xC138;&#xD3EC; &#xC751;&#xB2F5; &#xBAA8;&#xB4E0; JCV &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD2B9;&#xC815; MS &#xD658;&#xC790;&#xC640; &#xAC74;&#xAC15; &#xD55C; &#xC9C0;&#xC6D0;&#xC790;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC27D;&#xAC8C; &#xBC1C;&#xACAC; &#xD588;&#xB2E4;. JCV &#xBC0F; &#xC138;&#xD3EC; (CMV)&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5;&#xC758; &#xD488;&#xC9C8;&#xACFC; &#xC9C4;&#xB3C4; natalizumab &#xCE58;&#xB8CC;&#xC758; &#xBA87; &#xAC1C;&#xC6D4;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xCD08;&#xAE30; &#xACC4;&#xD68D;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCC0;&#xACBD; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC8FC;&#xD30C;&#xC218; transiently IL-10 mitogenic &#xC790;&#xADF9;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xC0DD;&#xC0B0; &#xD558;&#xB294; T &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xCCAB; &#xBC88;&#xC9F8; &#xC811;&#xC885; &#xD6C4; &#xC99D;&#xAC00;. &#xB610;&#xD55C;, PML natalizumab &#xAD00;&#xB828; MS &#xD658;&#xC790; &#xAC10;&#xC9C0; JCV &#xAD00;&#xB828; T&#xC758; &#xC138;&#xD3EC; &#xC751;&#xB2F5; &#xD588;&#xB2E4; &#xADF8; &#xB610;&#xB294; JCV &#xD2B9;&#xC815; CD4 T &#xC138;&#xD3EC; &#xC751;&#xB2F5; &#xACE0;&#xC720; IL-10 &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC9C0;&#xBC30; &#xD588;&#xB358; &#xB2E4;&#xB978; &#xBAA8;&#xB4E0; &#xACFC;&#xBAA9;&#xC5D0;&#xC11C; &#xACE0;&#xC720; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, IL-10 &#xB808;&#xBCA8; &#xB192;&#xC740; &#xCD5C;&#xADFC; &#xC9C4;&#xB2E8;&#xB41C; PML&#xACFC; &#xAC1C;&#xC778;&#xC758; CSF&#xC5D0; &#xC788;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, PML MS &#xD658;&#xC790; natalizumab &#xCE58;&#xB8CC; &#xBE44; PML &#xD658;&#xC790;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xACB0; &#xC11D; &#xB610;&#xB294; &#xD0C8; &#xC120; JCV &#xAD00;&#xB828; T&#xC758; &#xC138;&#xD3EC; &#xC751;&#xB2F5; &#xC788;&#xACE0; T &#xC138;&#xD3EC; &#xC911;&#xC7AC; JCV &#xBCF5;&#xC81C; &#xC81C;&#xC5B4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCC0;&#xACBD; PML &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC744; &#xC704;&#xD55C; &#xC704;&#xD5D8; &#xC694;&#xC18C; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xC81C;&#xC548; &#xB354; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; &#xBAA8;&#xB2C8;&#xD130;&#xB9C1;, &#xCE58;&#xB8CC; &#xBC0F; &#xC608;&#xBC29; PML&#xC758; natalizumab &#xCE58;&#xB8CC; &#xD658;&#xC790;&#xC5D0; &#xAC8C; &#xC811;&#xADFC;.

JC &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xAD00;&#xB828; T&#xC758; &#xC138;&#xD3EC; &#xC751;&#xB2F5; Natalizumab &#xCE58;&#xB8CC; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xBC0F; &#xC9C4;&#xBCF4;&#xC801;&#xC778; &#xB2E4; &#xCD08;&#xC810; Leukoencephalopathy Natalizumab &#xAD00;&#xB828; &#xBCC0;&#xACBD;.

Leucoencefalopat&iacute;a multifocal progresiva (LMP) inducida por virus JC (JCV) es un riesgo para los pacientes tratados con natalizumab de esclerosis m&uacute;ltiple (EM). Aqu&iacute; se caracterizan las respuestas de c&eacute;lulas T JCV espec&iacute;ficos en donantes sanos y pacientes con em tratados con natalizumab para revelar las diferencias funcionales que pueden explicar el desarrollo de PML natalizumab asociada. Respuestas de la c&eacute;lula CD4 y CD8 T espec&iacute;ficas para todas las prote&iacute;nas JCV fueron identificadas f&aacute;cilmente en pacientes con EM y voluntarios sanos. La magnitud y la calidad de las respuestas a JCV y el citomegalovirus (CMV) no cambiaron desde el inicio a trav&eacute;s de varios meses de terapia de natalizumab. Sin embargo, la frecuencia de las c&eacute;lulas T producen IL-10 sobre el est&iacute;mulo mitog&eacute;nico transitoriamente aument&oacute; despu&eacute;s de la primera dosis. Adem&aacute;s, MS pacientes con natalizumab asociada PML se distingue de todos los otros temas en que tampoco no ten&iacute;an ninguna respuesta de c&eacute;lulas T detectable JCV espec&iacute;ficos o hab&iacute;an respuestas de c&eacute;lulas T CD4 de JCV espec&iacute;ficos &uacute;nicamente dominado por la producci&oacute;n de IL-10. Adem&aacute;s, los niveles de IL-10 fueron m&aacute;s altos en el LCR de personas con PML recientemente diagnosticada. As&iacute;, pacientes tratados con natalizumab con PML se ausente o aberrantes respuestas de c&eacute;lulas T espec&iacute;ficas JCV en comparaci&oacute;n con pacientes no-PML y cambios en la mediada por c&eacute;lulas T control de la replicaci&oacute;n de JCV pueden ser un factor de riesgo de desarrollar LMP. Nuestros datos sugieren otros enfoques para mejorar la supervisi&oacute;n, tratamiento y prevenci&oacute;n de PML en pacientes tratados con natalizumab.

Cambios JC Virus espec&iacute;ficos de la c&eacute;lula T respuestas durante el tratamiento de Natalizumab y Leucoencefalopat&iacute;a Multifocal progresiva asociada a Natalizumab.

Wnt/&beta;-&#x8FDE;&#x73AF;&#x7D20;&#x662F;&#x8C03;&#x8282;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x548C;&#x8BB8;&#x591A;&#x91CD;&#x8981;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x547D;&#x8FD0;&#x627F;&#x8BFA;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x901A;&#x8DEF;&#x3002;&#x5176;&#x65F6;&#x5F02;&#x5E38;&#x94FE;&#x63A5;&#x5230;&#x4E00;&#x4E9B;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x3002;Wnt/&beta;-&#x8FDE;&#x73AF;&#x7D20;&#x4E5F;&#x662F;&#x963B;&#x904F;&#x7269;&#x7684;&#x591A;&#x4E2A;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x7C7B;&#x578B;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x661F;&#x5F62;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x662F;&#x827E;&#x6ECB;&#x75C5;&#x6BD2;&#x76F8;&#x5173;&#x8BA4;&#x77E5;&#x969C;&#x788D;&#x4E2D;&#x7684;&#x6C34;&#x5E73;&#x53CA;&#x827E;&#x6ECB;&#x75C5;&#x6BD2;&#x8F6C;&#x5F55;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7531;&#x4E8E;&#x827E;&#x6ECB;&#x75C5;&#x6BD2;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x53EF;&#x4EE5;&#x514B;&#x670D;&#x4E3B;&#x673A;&#x7684;&#x9650;&#x5236;&#x56E0;&#x7D20;&#x548C;&#x6270;&#x52A8;&#x7684; Wnt/&beta;-&#x8FDE;&#x73AF;&#x7D20;&#x4FE1;&#x53F7;&#x53EF;&#x4EE5;&#x59A5;&#x534F;&#x661F;&#x5F62;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x529F;&#x80FD;&#xFF0C;&#x5BF9; Wnt/&beta;-&#x8FDE;&#x63A5;&#x7D20;&#x5728;&#x661F;&#x5F62;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x8BC4;&#x4F30;&#x827E;&#x6ECB;&#x75C5;&#x6BD2;&#x53CD;&#x5F0F;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x56E0;&#x5B50;&#x7684;&#x8F6C;&#x5F55; (&#x8FBE;) &#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x827E;&#x6ECB;&#x75C5;&#x6BD2;&#x8FDB;&#x5316; B &#x8FBE;&#x4E3B;&#x7956;&#x6D3E;&#x751F;&#x7684;&#x661F;&#x5F62;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C; U87MG &#x7EC6;&#x80DE;&#x6291;&#x5236; Wnt/&beta;-&#x8FDE;&#x73AF;&#x7D20;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x53CA;&#x5176;&#x6291;&#x5236;&#x6D3B;&#x6027; &beta;-&#x8FDE;&#x73AF;&#x7D20;&#x3001; TOPflash &#x8BB0;&#x8005;&#x6D3B;&#x52A8;&#x548C; Axin-2 &#xFF08;Wnt/&beta;-&#x8FDE;&#x73AF;&#x7D20;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x7684;&#x4E0B;&#x6E38;&#x76EE;&#x6807;&#xFF09; &#x6240;&#x793A;&#x3002;&#x6838;&#x5FC3;&#x533A;&#x57DF; (K41A) &#x6216;&#x8FBE;&#x5730;&#x533A;&#x5BCC;&#x542B;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178; (C30G) &#x4E2D;&#x7684;&#x70B9;&#x7A81;&#x53D8;&#x5E9F;&#x6B62;&#x5176;&#x6291;&#x5236; &beta;-&#x8FDE;&#x73AF;&#x7D20;&#x4FE1;&#x53F7;&#x7684;&#x80FD;&#x529B;&#x3002;&#x514B;&#x62C9;&#x5FB7; C &#x8FBE;&#xFF0C;&#x7F3A;&#x4E4F; dicysteine &#x6BCD;&#x9898;&#xFF0C;&#x5E76;&#x6CA1;&#x6709;&#x6539;&#x53D8; &beta;-&#x8FDE;&#x73AF;&#x7D20;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x3001; &#x786E;&#x8BA4; dicysteine &#x4E3B;&#x9898;&#x8FBE;&#x6291;&#x5236; &beta;-&#x8FDE;&#x73AF;&#x7D20;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x3002;Tat TCF-4 (&#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50; &beta;-&#x8FDE;&#x73AF;&#x7D20;&#x4E0E;&#x8BE5;&#x4F19;&#x4F34;&#xFF09;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x8868;&#x660E;&#x8FD9;&#x4E24;&#x79CD;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x7269;&#x7406;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x4E0E;&#x6C89;&#x6DC0;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&beta;-&#x8FDE;&#x73AF;&#x7D20;&#x6216; TCF 4 &#x2477; &#x52A0;&#x5F3A;&#x8FBE;&#x5728;&#x7126;&#x6CB9;&#x827E;&#x6ECB;&#x75C5;&#x6BD2;&#x957F;&#x7EC8;&#x7AEF;&#x91CD;&#x590D;&#x533A;&#x57DF;&#x7684;&#x5BF9;&#x63A5;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x7A81;&#x51FA;&#x663E;&#x793A;&#x8FBE;&#x548C;&#x8FDE;&#x73AF; Wnt/&beta;-&#x7D20;&#x4EA7;&#x751F;&#x6D88;&#x6781;&#x5F71;&#x54CD;&#x53CA;&#x5176;&#x540C;&#x6E90;&#x76EE;&#x6807;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x53CC;&#x5411;&#x5E72;&#x6270;&#x3002;&#x8FD9;&#x79CD;&#x4E92;&#x52A8;&#x7684;&#x540E;&#x679C;&#x5305;&#x62EC;&#x51CF;&#x8F7B; Wnt/&beta;-&#x8FDE;&#x73AF;&#x7D20;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x6291;&#x5236;&#x827E;&#x6ECB;&#x75C5;&#x6BD2;&#x548C;&#x827E;&#x6ECB;&#x75C5;&#x6BD2; neuropathogenesis &#x4F5C;&#x51FA;&#x8D21;&#x732E;&#x7684;&#x53EF;&#x80FD;&#x7684;&#x661F;&#x5F62;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x65F6;&#x5F02;&#x5E38;&#x3002;

&#x4EBA;&#x7C7B;&#x514D;&#x75AB;&#x7F3A;&#x9677;&#x75C5;&#x6BD2;&#x7C7B;&#x578B; 1 &#xFF08;&#x827E;&#x6ECB;&#x75C5;&#x6BD2;-1) &#x53CD;&#x5F0F;&#x7684;&#x901A;&#x8FC7;&#x5176;&#x4E0D;&#x53D8;&#x7684;&#x6838;&#x5FC3;&#x8F6C;&#x5F55;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x56E0;&#x5B50;&#x548C;&#x5BCC;&#x542B;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x57DF;&#x6291;&#x5236; Wnt/&beta;-&#x8FDE;&#x63A5;&#x7D20;&#x5728;&#x661F;&#x5F62;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#xFF1A; &#x827E;&#x6ECB;&#x75C5;&#x6BD2; Neuropathogenesis &#x606F;&#x606F;&#x76F8;&#x5173;&#x3002;

Wnt/Î²-catenin is a neuroprotective pathway regulating cell fate commitment in the CNS and many vital functions of neurons and glia. Its dysregulation is linked to a number of neurodegenerative diseases. Wnt/Î²-catenin is also a repressor of HIV transcription in multiple cell types, including astrocytes, which are dysregulated in HIV-associated neurocognitive disorder. Given that HIV proteins can overcome host restriction factors and that perturbations of Wnt/Î²-catenin signaling can compromise astrocyte function, we evaluated the impact of HIV transactivator of transcription (Tat) on Wnt/Î²-catenin signaling in astrocytes. HIV clade B Tat, in primary progenitor-derived astrocytes and U87MG cells, inhibited Wnt/Î²-catenin signaling as demonstrated by its inhibition of active Î²-catenin, TOPflash reporter activity, and Axin-2 (a downstream target of Wnt/Î²-catenin signaling). Point mutations in either the core region (K41A) or the cysteine-rich region (C30G) of Tat abrogated its ability to inhibit Î²-catenin signaling. Clade C Tat, which lacks the dicysteine motif, did not alter Î²-catenin signaling, confirming that the dicysteine motif is critical for Tat inhibition of Î²-catenin signaling. Tat coprecipitated with TCF-4 (a transcription factor that partners with Î²-catenin), suggesting a physical interaction between these two proteins. Furthermore, knockdown of Î²-catenin or TCF-4 enhanced docking of Tat at the TAR region of the HIV long terminal repeat. These findings highlight a bidirectional interference between Tat and Wnt/Î²-catenin that negatively impacts their cognate target genes. The consequences of this interaction include alleviation of Wnt/Î²-catenin-mediated suppression of HIV and possible astrocyte dysregulation contributing to HIV neuropathogenesis.

Human Immunodeficiency Virus Type 1 (HIV-1) Transactivator of Transcription through Its Intact Core and Cysteine-Rich Domains Inhibits Wnt/Î²-Catenin Signaling in Astrocytes: Relevance to HIV Neuropathogenesis.

Wnt/&beta;-cat&eacute;nine est une voie de neuroprotecteurs r&eacute;glementant l&#39;engagement destin cellulaire dans le SNC et de nombreuses fonctions vitales des neurones et des cellules gliales. Son d&eacute;r&egrave;glement est li&eacute; &agrave; un certain nombre de maladies neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;ratives. Wnt/&beta;-cat&eacute;nine est &eacute;galement un r&eacute;presseur de la transcription de VIH dans plusieurs types de cellules, y compris les astrocytes, qui sont la dysr&eacute;gulation dans les troubles neurocognitifs li&eacute;s au VIH. &Eacute;tant donn&eacute; que les prot&eacute;ines du VIH peuvent surmonter les facteurs de restriction d&#39;h&ocirc;te et que les perturbations de signalisation Wnt/&beta;-cat&eacute;nine peuvent compromettre la fonction astrocyte, nous avons &eacute;valu&eacute; l&#39;impact de transactivateur VIH de transcription (Tat) sur la signalisation Wnt/&beta;-cat&eacute;nine dans les astrocytes. Clade de VIH B Tat, en primaires astrocytes d&eacute;riv&eacute;s de souches et de cellules U87MG, inhibe la signalisation Wnt/&beta;-cat&eacute;nine comme en t&eacute;moigne son inhibition de &beta;-cat&eacute;nine active, l&#39;activit&eacute; de journaliste TOPflash et Axin-2 (une cible en aval de la signalisation Wnt/&beta;-cat&eacute;nine). Des mutations ponctuelles dans la r&eacute;gion centrale (K41A) ou la r&eacute;gion riche en cyst&eacute;ine (C30G) de Tat a abrog&eacute; sa capacit&eacute; d&#39;inhiber la signalisation de la &beta;-cat&eacute;nine. Clade C Tat, qui n&#39;a pas le motif de dicysteine, n&#39;a pas alt&eacute;r&eacute; la &beta;-cat&eacute;nine, signalisation, confirmant que le motif dicysteine est critique pour l&#39;inhibition de la signalisation de la &beta;-cat&eacute;nine Tat. Tat copr&eacute;cipit&eacute;s avec TCF-4 (facteur de transcription que les partenaires avec &beta;-cat&eacute;nine), ce qui sugg&egrave;re une interaction physique entre ces deux prot&eacute;ines. En outre, knockdown de &beta;-cat&eacute;nine ou TCF-4 am&eacute;lior&eacute; d&#39;amarrage de la Tat dans la r&eacute;gion de goudron de la VIH longue r&eacute;p&eacute;tition terminale. Ces r&eacute;sultats mettent en &eacute;vidence une interf&eacute;rence bidirectionnelle entre Tat et Wnt/&beta;-cat&eacute;nine qui a un impact n&eacute;gatif sur leurs g&egrave;nes cibles analogues. Les cons&eacute;quences de cette interaction incluent att&eacute;nuation de Wnt/&beta;-cat&eacute;nine-mediated suppression du VIH et du d&eacute;r&egrave;glement possible astrocyte contribuant &agrave; VIH neuropathogenesis.

Virus de l&#39;immunod&eacute;ficience humaine de Type 1 (VIH-1) transactivateur de la Transcription par l&#39;interm&eacute;diaire de son noyau Intact et domaines riches en cyst&eacute;ine inhibe la signalisation Wnt/&beta;-cat&eacute;nine dans les Astrocytes : pertinence &agrave; VIH Neuropathogenesis.

WNT/&beta;-Catenin ist eine neuroprotektive regulieren Zelle Schicksal Engagement in CNS und viele wichtige Funktionen von Neuronen und Glia. Seine Dysregulation ist eine Reihe von neurodegenerativen Krankheiten verkn&uuml;pft. WNT/&beta;-Catenin ist auch ein Verdr&auml;nger der HIV-&Uuml;bertragung in mehrere Zelltypen, einschlie&szlig;lich Astrozyten, die defekten in HIV-assoziierte neurokognitive St&ouml;rung sind. Da HIV Proteine Host Beschr&auml;nkung Faktoren &uuml;berwunden werden k&ouml;nnen und, dass Perturbationen Wnt/&beta;-Catenin signalisieren Gliazelle Funktion gef&auml;hrden k&ouml;nnen, werteten wir die Auswirkungen von HIV Transactivator Transkription (Tat) auf Wnt/&beta;-Catenin signalisieren in Astrozyten. HIV Klade B Tat, in prim&auml;ren Stammvater abgeleitete Astrozyten und U87MG Zellen, gehemmt Wnt/&beta;-Catenin signalisieren, wie durch die Hemmung der aktiven &beta;-Catenin, TOPflash Reporter Aktivit&auml;t und Axin-2 (eine nachgeschaltete Ziel Wnt/&beta;-Catenin signalisieren) gezeigt. Punktmutationen in der Kernregion (K41A) oder der Cystein-reichen Region (C30G) Tat aufzuheben ist seine F&auml;higkeit, &beta;-Catenin signalisieren hemmen. Klade C Tat, die das Dicysteine-Motiv fehlt, &beta;-Catenin signalisieren, best&auml;tigt, dass das Dicysteine-Motiv f&uuml;r die Tat Hemmung der &beta;-Catenin signalisieren wichtig ist, nicht ge&auml;ndert. Tat coprecipitated mit TCF-4 (eine Transkription Faktor, dass Partner mit &beta;-Catenin), schl&auml;gt eine k&ouml;rperliche Interaktion zwischen diesen zwei Proteine. Dar&uuml;ber hinaus verbessert Niederschlag von &beta;-Catenin oder TCF-4 Andocken der Tat bei der HIV long terminal Repeat Region TAR. Diese Ergebnisse unterstreichen eine bidirektionale Interferenzen zwischen Tat und Wnt/&beta;-Catenin, die ihre Verwandten Zielgene negativ auswirkt. Die Folgen dieser Interaktion sind Linderung von Wnt/&beta;-Catenin-vermittelter Unterdr&uuml;ckung von HIV und m&ouml;gliche Gliazelle Dysregulation Beitrag zur HIV-Neuropathogenesis.

Human-Immunodeficiency-Virus Typ 1 (HIV-1) Transactivator der Transkription durch seine intakte Kern und Cystein-reiche Domains hemmt Wnt/&beta;-Catenin signalisieren in Astrozyten: Relevanz f&uuml;r die HIV-Neuropathogenesis.

WNT/&beta;-catenina &egrave; un percorso di neuroprotective regolare impegno di destino delle cellule nel sistema nervoso centrale e molte funzioni vitali dei neuroni e glia. La disregolazione &egrave; collegato a un numero di malattie neurodegenerative. WNT/&beta;-catenina &egrave; anche un repressore della trascrizione di HIV in pi&ugrave; tipi di cellule, tra cui gli astrociti, che sono disturbo neurocognitivo associate all&#39;HIV. Dato che le proteine dell&#39;HIV possono superare i fattori di limitazione di host e perturbazioni di segnalazione Wnt/&beta;-catenina possono compromettere la funzione Astrocita, abbiamo valutato l&#39;impatto di transactivator HIV della trascrizione (Tat) su segnalazione Wnt/&beta;-catenina negli astrociti. Clade HIV Tat B, primari derivata dal progenitore astrociti e cellule U87MG, inibito di segnalazione Wnt/&beta;-catenina, come dimostrato dalla sua inibizione della &beta;-catenina attivo, l&#39;attivit&agrave; di giornalista TOPflash e Axin-2 (un bersaglio a valle di segnalazione Wnt/&beta;-catenina). Mutazioni puntiformi nella regione del nucleo (K41A) o la regione ricca di cisteina (C30G) di Tat abrogata la sua capacit&agrave; di inibire la &beta;-catenina segnalazione. Clade C Tat, che manca il motivo del dicysteine, non ha modificato la &beta;-catenina segnalazione, confermando che il motivo dicysteine &egrave; fondamentale per l&#39;inibizione di Tat di &beta;-catenina segnalazione. Tat coprecipitated con TCF-4 (fattore di una trascrizione che partner con &beta;-catenina), suggerendo un&#39;interazione fisica tra queste due proteine. Inoltre, atterramento di &beta;-catenina o TCF-4 migliorato docking di Tat presso la regione di catrame della ripetizione terminale lunga HIV. Questi risultati evidenziano un&#39;interferenza bidirezionale tra Tat e Wnt/&beta;-catenina che impatta negativamente loro geni bersaglio affine. Le conseguenze di questa interazione tra alleviamento della soppressione Wnt/&beta;-catenina-mediata del HIV e disregolazione Astrocita possibili che contribuiscono alla neuropathogenesis HIV.

Virus dell&#39;immunodeficienza umana tipo 1 (HIV-1) Transactivator di trascrizione attraverso il suo nucleo intatto e ricco di cisteina domini inibisce la segnalazione Wnt/&beta;-catenina negli astrociti: rilevanza per l&#39;HIV Neuropathogenesis.

Wnt/&beta;-&#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3; &#x30BB;&#x30EB;&#x904B;&#x547D;&#x306E;&#x8CAC;&#x4EFB;&#x306E;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7D4C;&#x7CFB;&#x3068;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x305D;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x4E0D;&#x5168;&#x306F;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x6570;&#x306B;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;Wnt/&beta;-&#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x307E;&#x305F; HIV &#x8EE2;&#x5199;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x4E0D;&#x5168; HIV &#x95A2;&#x9023;&#x795E;&#x7D4C;&#x8A8D;&#x77E5;&#x969C;&#x5BB3;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED; &#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x3001;&#x8907;&#x6570;&#x306E;&#x7A2E;&#x985E;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x306E;&#x30EA;&#x30D7;&#x30EC;&#x30C3;&#x30B5;&#x30FC;&#x3067;&#x3059;&#x3002;HIV &#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x30DB;&#x30B9;&#x30C8;&#x5236;&#x9650;&#x8981;&#x56E0;&#x3092;&#x514B;&#x670D;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x3001;&#x6442;&#x52D5;&#x306E; Wnt/&beta;-&#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3; &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x304C;&#x59A5;&#x5354;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x306F;&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED; &#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x3001;HIV &#x30AB;&#x30C1;&#x30AA;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#x30EA;&#x30DD;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x8EE2;&#x5199; (Tat) &#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED; &#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x306E; Wnt/&beta;-&#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3; &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x3092;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;HIV &#x30AF;&#x30EC;&#x30FC;&#x30C9; B Tat &#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30DE;&#x30EA; &#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED; &#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x7531;&#x6765; U87MG &#x7D30;&#x80DE;&#x306E; Wnt/&beta;-&#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3; &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306A; &beta;-&#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3;&#x3001;TOPflash &#x30EC;&#x30DD;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x6D3B;&#x52D5;&#x3068; Axin-2 (&#x4E0B;&#x6D41;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8; Wnt/&beta;-&#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3; &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;) &#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x6291;&#x5236;&#x3002;&#x70B9;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x306F;&#x30B3;&#x30A2;&#x9818;&#x57DF; (K41A) &#x307E;&#x305F;&#x306F; Tat &#x306E;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x8C4A;&#x5BCC;&#x306A;&#x5730;&#x57DF; (C30G) &#x306E;&#x3044;&#x305A;&#x308C;&#x304B;&#x3067; &beta;-&#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3; &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B;&#x80FD;&#x529B;&#x3092;&#x5EC3;&#x6B62;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;Dicysteine &#x30E2;&#x30C1;&#x30FC;&#x30D5;&#x3092;&#x6B20;&#x3044;&#x3066;&#x3044;&#x308B;, &#x30AF;&#x30EC;&#x30FC;&#x30C9; C Tat &#x306F;&#x3001;&beta;-&#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3; &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x3001;dicysteine &#x30E2;&#x30C1;&#x30FC;&#x30D5;&#x304C; &beta;-&#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3; &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x306E; Tat &#x6291;&#x5236;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x78BA;&#x8A8D;&#x306F;&#x5909;&#x308F;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;Tat &#x306F; TCF - &#xFF08;&#x3001;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30AF;&#x30EA;&#x30D7;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x8981;&#x56E0; &beta;-&#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3;&#x63D0;&#x643A;) &#x3053;&#x308C;&#x3089; 2 &#x3064;&#x306E;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x9593;&#x306E;&#x7269;&#x7406;&#x7684;&#x306A;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066; 4, &#x5171;&#x6C88;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&beta;-&#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3;&#x307E;&#x305F;&#x306F; TCF 4 &#x306E;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3; Tat HIV &#x9577;&#x3044;&#x30BF;&#x30FC;&#x30DF;&#x30CA;&#x30EB; &#x30EA;&#x30D4;&#x30FC;&#x30C8;&#x306E;&#x30BF;&#x30FC;&#x30EB;&#x5730;&#x57DF;&#x3067;&#x306E;&#x30C9;&#x30C3;&#x30AD;&#x30F3;&#x30B0;&#x3092;&#x5F37;&#x5316;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x6240;&#x898B;&#x306F; Tat &#x3068; Wnt/&beta;-&#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3;&#x3092;&#x60AA;&#x5F71;&#x97FF;&#x306B;&#x3042;&#x308B;&#x540C;&#x7A2E;&#x306E;&#x6A19;&#x7684;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x9593;&#x306E;&#x53CC;&#x65B9;&#x5411;&#x5E72;&#x6E09;&#x3092;&#x5F37;&#x8ABF;&#x8868;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306E; HIV &#x3084; HIV neuropathogenesis &#x306B;&#x8CA2;&#x732E;&#x53EF;&#x80FD;&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED; dysregulation Wnt/&beta;-&#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x6291;&#x5236;&#x306E;&#x7DE9;&#x548C;&#x306A;&#x3069;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x3072;&#x3068;&#x514D;&#x75AB;&#x4E0D;&#x5168;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9; &#x30BF;&#x30A4;&#x30D7; 1 &#xFF08;HIV-1) &#x30AB;&#x30C1;&#x30AA;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#x30EA;&#x30DD;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x8EE2;&#x5199;&#x305D;&#x306E;&#x7121;&#x50B7;&#x306E;&#x30B3;&#x30A2;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x306E;&#x3068;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x8C4A;&#x5BCC;&#x306A;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B;&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED; &#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; Wnt/&beta;-&#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3; &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#xFF1A; HIV Neuropathogenesis &#x306E;&#x95A2;&#x9023;&#x3002;

Wnt/&beta;-catenin &#xC140; &#xC6B4;&#xBA85;&#xC744; &#xC57D;&#xC18D; CNS&#xC640; &#xB274;&#xB7F0; &#xBA85;&#xACFC;&#xC758; &#xB9CE;&#xC740; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xC870;&#xC808; &#xD558;&#xB294; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBCF4;&#xD638; &#xD1B5;&#xB85C; &#xC774;&#xB2E4;. &#xADF8; dysregulation&#xB294; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC9C8;&#xD658;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. Wnt/&beta;-catenin neurocognitive &#xC5D0;&#xC774;&#xC988;-&#xAD00;&#xB828; &#xC9C8;&#xD658;&#xC5D0;&#xC11C; dysregulated&#xB294; &#xC774;&#xB2E4;&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD55C; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xC138;&#xD3EC; &#xC720;&#xD615;&#xC5D0; HIV &#xC804;&#xC1A1;&#xC758; &#xC9C4;&#xC555; &#xC774;&#xAE30;&#xB3C4; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Wnt/&beta;-catenin &#xC2E0;&#xD638; &#xC774;&#xB2E4;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0; &#xC804;&#xC0AC; (&#xBB38;&#xC2E0;)&#xC758; &#xC5D0;&#xC774;&#xC988; transactivator&#xC758; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xD3C9;&#xAC00; HIV &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD638;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xC81C;&#xD55C; &#xC694;&#xC778;&#xC744; &#xADF9;&#xBCF5;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; Wnt/&beta;-catenin &#xC2E0;&#xD638;&#xC758; &#xBB3C;&#xACB0; &#xC0AC;&#xC774;&#xD1A0; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xC190;&#xC0C1; &#xC2DC;&#xD0AC; &#xC218; &#xAC10;&#xC548;&#xD560; &#xB54C;, &#xC6B0;&#xB9AC;. &#xC8FC; &#xC870;&#xC0C1; &#xD30C;&#xC0DD; &#xC774;&#xB2E4; U87MG &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; HIV clade B &#xBB38;&#xC2E0; &#xC800;&#xD574; Wnt/&beta;-catenin &#xC2E0;&#xD638;&#xB294; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD65C;&#xC131; &beta;-catenin, TOPflash &#xAE30;&#xC790; &#xD65C;&#xB3D9; &#xBC0F; Axin-2 (Wnt/&beta;-catenin &#xC2E0;&#xD638;&#xC758; &#xB2E4;&#xC6B4;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB9BC; &#xB300;&#xC0C1;)&#xC744;. &#xD575;&#xC2EC; &#xC9C0;&#xC5ED; (K41A) &#xB610;&#xB294; &#xBB38;&#xC2E0;&#xC758; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD14C;&#xC778;&#xC774; &#xD48D;&#xBD80;&#xD55C; &#xC9C0;&#xC5ED; (C30G)&#xC5D0; &#xC810; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &beta;-catenin &#xC2E0;&#xD638;&#xB97C; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD558;&#xB294; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xD3D0;&#xC9C0; &#xD588;&#xB2E4;. Dicysteine &#xBAA8;&#xD2F0;&#xBE0C;&#xB97C; &#xACB0;&#xC5EC;, clade C &#xBB38;&#xC2E0; &beta;-catenin &#xC2E0;&#xD638;, dicysteine &#xBAA8;&#xD2F0;&#xBE0C;&#xB294; &beta;-catenin &#xC2E0;&#xD638;&#xC758; &#xBB38;&#xC2E0; &#xC800;&#xD574;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xD655;&#xC778; &#xBCC0;&#xACBD; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4;. &#xBB38;&#xC2E0; TCF-4 (&#xD55C; &#xB179;&#xC74C; &#xBC29;&#xC1A1; &#xC694;&#xC778; &beta;-catenin&#xC640; &#xD30C;&#xD2B8;&#xB108;),&#xC774; &#xB450; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC0AC;&#xC774;&#xC758; &#xC2E4;&#xC81C; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC744; &#xC81C;&#xC548; coprecipitated. &#xB610;&#xD55C;, &#xCD5C;&#xC800;&#xC758; TCF 4 &beta;-catenin&#xC758; &#xC5D0;&#xC774;&#xC988; &#xAE34; &#xD130;&#xBBF8;&#xB110; &#xBC18;&#xBCF5;&#xC758; &#xD0C0;&#xB974; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBB38;&#xC2E0;&#xC758; &#xB3C4;&#xD0B9; &#xD5A5;&#xC0C1;. &#xC774; &#xBC1C;&#xACAC;&#xC740; &#xBB38;&#xC2E0;&#xACFC; Wnt/&beta;-catenin &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xB3D9;&#xC871; &#xB300;&#xC0C1; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC8FC;&#xB294; &#xC0AC;&#xC774; &#xC591;&#xBC29;&#xD5A5; &#xAC04;&#xC12D;&#xC744; &#xAC15;&#xC870; &#xD45C;&#xC2DC; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; HIV&#xC640; &#xC5D0;&#xC774;&#xC988; neuropathogenesis&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xAC00;&#xB2A5;&#xD55C; &#xC0AC;&#xC774;&#xD1A0; dysregulation Wnt/&beta;-catenin-&#xC911;&#xC7AC; &#xC5B5;&#xC81C; &#xC644;&#xD654; &#xD3EC;&#xD568; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC778;&#xAC04; &#xBA74;&#xC5ED; &#xACB0;&#xD54D; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; 1 (hiv-1) Transactivator&#xC758; &#xADF8;&#xB300;&#xB85C; &#xCF54;&#xC5B4;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC804;&#xC1A1;&#xC758; &#xC785;&#xB825; &#xBC0F; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD14C;&#xC778;&#xC774; &#xD48D;&#xBD80;&#xD55C; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xC5B5;&#xC81C; Wnt/&beta;-Catenin &#xC2E0;&#xD638; &#xC774;&#xB2E4;&#xC5D0;&#xC11C;: &#xC5D0;&#xC774;&#xC988; Neuropathogenesis &#xAD00;&#xB828;&#xC131;.

WNT/&beta;-catenina es un neuroprotector regular compromiso de destino celular en el SNC y muchas funciones vitales de las neuronas y gl&iacute;a. Su desregulaci&oacute;n est&aacute; vinculada a una serie de enfermedades neurodegenerativas. WNT/&beta;-catenina es tambi&eacute;n un represor de la transcripci&oacute;n del VIH en varios tipos celulares, incluyendo los astrocitos, que son dysregulated en desorden neurocognitivas asociadas con el VIH. Dado que las prote&iacute;nas del VIH pueden superar factores de restricci&oacute;n de anfitri&oacute;n y que las perturbaciones de la se&ntilde;alizaci&oacute;n de Wnt/&beta;-catenina pueden comprometer la funci&oacute;n de astrositos, evalu&oacute; el impacto de transactivator de VIH de la transcripci&oacute;n (Tat) sobre la se&ntilde;alizaci&oacute;n de Wnt/&beta;-catenina en astrocitos. Clado VIH B Tat, en principales derivado del progenitor astrocitos y c&eacute;lulas de U87MG, hab&iacute;a inhibido de se&ntilde;alizaci&oacute;n Wnt/&beta;-catenina como lo demuestra su inhibici&oacute;n de &beta;-catenina activo y actividad de reportero TOPflash Axin-2 (una Diana de se&ntilde;alizaci&oacute;n de Wnt/&beta;-catenina). Mutaciones puntuales en la regi&oacute;n de la base (K41A) o en la regi&oacute;n rica en ciste&iacute;na (C30G) de Tat derog&oacute; su capacidad de inhibir la se&ntilde;alizaci&oacute;n de &beta;-catenina. Clado C Tat, que carece el motivo dicysteine, no alter&oacute; de &beta;-catenina se&ntilde;alizaci&oacute;n, confirmando que el motivo de dicysteine es cr&iacute;tico para la inhibici&oacute;n de la se&ntilde;alizaci&oacute;n de &beta;-catenina Tat. TAT coprecipitado con TCF-4 (factor de transcripci&oacute;n se asocia con &beta;-catenina), lo que sugiere una interacci&oacute;n f&iacute;sica entre estas dos prote&iacute;nas. Adem&aacute;s, la ca&iacute;da de &beta;-catenina o TCF-4 hab&iacute;a mejorado acoplamiento de Tat en la regi&oacute;n de alquitr&aacute;n de la repetici&oacute;n terminal larga del VIH. Estos resultados ponen de relieve una interferencia bidireccional entre el Tat y Wnt/&beta;-catenina que afecta negativamente a sus genes diana cognado. Las consecuencias de esta interacci&oacute;n incluyen reducci&oacute;n de Wnt/&beta;-catenina-mediada la supresi&oacute;n del VIH y posible Astrocito dysregulation contribuyendo a &eacute;nesis de VIH.

Virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) Transactivator de transcripci&oacute;n a trav&eacute;s de su n&uacute;cleo intacto y dominios ricos en ciste&iacute;na inhibe la se&ntilde;alizaci&oacute;n de Wnt/&beta;-catenina en astrocitos: relevancia a &eacute;nesis de VIH.

Proinflammatory factors from activated T cells inhibit neurogenesis in adult animal brain and cultured human fetal neural stem cells (NSC). However, the role of inhibition of neurogenesis in human neuroinflammatory diseases is still uncertain because of the difficulty in obtaining adult NSC from patients. Recent developments in cell reprogramming suggest that NSC may be derived directly from adult fibroblasts. We generated NSC from adult human peripheral CD34+ cells by transfecting the cells with Sendai virus constructs containing Sox2, Oct3/4, c-Myc and Klf4. The derived NSC could be differentiated to glial cells and action potential firing neurons. Co-culturing NSC with activated autologous T cells or treatment with recombinant granzyme B caused inhibition of neurogenesis as indicated by decreased NSC proliferation and neuronal differentiation. Thus, we have established a unique autologous in vitro model to study the pathophysiology of neuroinflammatory diseases that has potential for usage in personalized medicine.

Maria Chiara G. Monaco

Laboratory of Molecular Medicine and Neuroscience

National Institute of Neurological Disorders and Stroke, National Institutes of Health

Progenitor-derived Oligodendrocyte Culture System from Human Fetal Brain

Direct Induction of Human Neural Stem Cells from Peripheral Blood Hematopoietic Progenitor Cells

Maria Chiara G. Monaco

.css-o250i3{font-size:18px;font-family:Open Sans,sans-serif;line-height:21.6px;}Laboratory of Molecular Medicine and Neuroscience

National Institute of Neurological Disorders and Stroke, National Institutes of Health

Progenitor-derived Oligodendrocyte Culture System from Human Fetal Brain

Direct Induction of Human Neural Stem Cells from Peripheral Blood Hematopoietic Progenitor Cells

Laboratory of Molecular Medicine and Neuroscience