Síntesis altamente estereoselectiva de 1,6-cetoésteres Mediada por líquidos iónicos: una reacción de tres componentes Habilitación de acceso rápido a una nueva clase de bajo peso molecular gelificantes

Resumen

Ionic liquids (ILs) mediate fast, simple and cheap access to 1,6-ketoesters in high diastereoselectivities and good yields. The reaction protocol is robust and the 1,6-ketoesters can be obtained in gram scale after a simple filtration protocol. Moreover, the 1,6-ketoesters are potent gelators in hydrocarbon solvents.

Resumen

In organic chemistry ionic liquids (ILs) have emerged as safe and recyclable reaction solvents. In the presence of a base ILs can be deprotonated to form catalytically active N-Heterocyclic Carbenes (NHCs). Here we have used ILs as precatalysts in the addition of α,β-unsaturated aldehydes to chalcones to form 1,6-ketoesters, incorporating an anti-diphenyl moiety in a highly stereoselective fashion. The reaction has a broad substrate scope and several functional groups and heteroaromatics can be integrated into the ketoester backbone in generally good yields with maintained stereoselectivity. The reaction protocol is robust and scalable. The starting materials are inexpensive and the products can be obtained after simple filtration, avoiding solvent-demanding chromatography. Furthermore, the IL can be recycled up to 5 times without any loss of reactivity. Moreover, the 1,6-ketoester end product is a potent gelator in several hydrocarbon based solvents. The method enables rapid access to and evaluation of a new class of low molecular weight gelators (LMWGs) from recyclable and inexpensive starting materials.

Introducción

(Arriba) la síntesis de tres componentes de la 1,6-cetoésteres: una nueva clase de gelificantes bajo peso molecular.

Los líquidos iónicos (ILS) tienen alta estabilidad, baja volatilidad, no inflamabilidad y por lo tanto han prestado atención como medios de reacción seguras y solventes ideales para su reciclaje. ^1-3 imidazoliums de dialquilo son un cierto tipo de líquidos iónicos que, en presencia de una base , puede ser desprotonado que rendir carbeno N-heterocíclico (NHC). ⁴ En el campo de organocatálisis, Jornadas Nacionales de Salud, que opera bajo caminos de reacción distintos, han encontrado un amplio uso en una amplia gama de reacciones genéricos. ^5-11

A pesar de esto, la conexión entre ILS y formin enlace CCg NHC-catálisis es relativamente inexplorado. Sin embargo, los NHCs derivado de líquidos iónicos han sido reportados para catalizar reacciones de formación de enlace CC tales como la condensación de benzoína y la reacción Stetter. ^12-22 Por ejemplo, Davis et al. Han demostrado que ILs derivados de N-alquil thiazoliums sirven como precatalizadores en el formación de benjuí de benzaldehído. ¹²

Más recientemente, Chen y colaboradores expandido este concepto utilizando un imidazolio basado IL, 1-etil-3-metil imidazolio de etilo (EMIMAc), para llevar a cabo la condensación de benzoína en 5-hidroximetilfurfural (HMF) para generar 5,5 '-di (hidroximetil) furoin (DHMF). ²³ Dado que los líquidos iónicos están comercialmente disponibles y ofrecen una forma económica de generar Jornadas Nacionales de Salud, que estaban interesados ​​en la investigación de lo que otros tipos de reacciones ILs podían realizar. Con este fin, hemos encontrado que dialquil imidazoliums eficiente podrían ser utilizados como precatalizadores en el additi conjugado formalesde aldehídos insaturados en a chalconas (Figura 1), dando 1,6-cetoésteres. El más eficiente IL, EMIMAc, promueve una reacción altamente estereoselectiva entre cinamaldehído y chalcona. La reacción se produce con alta preferencia para el diastereómero contra y los 1,6-cetoésteres se puede aislar en rendimientos de hasta 92%. ^24,25,26

Figura 1: IL-mediada de tres componentes, la adición estereoselectiva de cinamaldehído a chalcona.

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Protocolo

1. Síntesis Gram-escala de metil 6-oxo-3,4,6-triphenylhexanoate

1. De etilo seco 1-etil-3-metil imidazolio (EMIMAc) en un matraz de fondo redondo en un evaporador rotatorio a 10 mbar, 40 ° C durante 1 hr.
2. Añadir 2,1 g de EMIMAc seco y 1,0 g de 1,3-difenil-2-propen-1-ona A una matraz de 100 ml de fondo redondo equipado con un agitador magnético.
3. Añadir 2.019 ml de metanol y 2,3 g de cinamaldehído al matraz.
4. A temperatura ambiente (22 ° C) disolver la mezcla en 60 ml de diclorometano por agitación durante 1 min.
5. Posteriormente añadir 0,37 ml de 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) a la mezcla en agitación (paso 1.4) y tapar el matraz de fondo redondo.
6. Agitar con una varilla de agitación magnética a una velocidad de 500 rpm a temperatura ambiente (22 ° C).
7. Consultar la finalización de la reacción con ¹ H NMR. ²⁴ Look de la desaparición de doble enlace de la chalcona en el área de 7,8 ppm.
8. Cuando ha alcanzado la reacción finalización eliminar los volátiles en un evaporador rotatorio a 10 mbar, 20 ° C durante 15 min.
9. Añadir 50 ml de metanol al residuo para disolver el EMIMAc por agitación con una barra de agitación magnética.
10. Retire los sólidos de las paredes del matraz agitando violentamente con una barra de agitación magnética a una velocidad de 750 rpm durante 30 min. Si es necesario, use una espátula para remover sólidos restantes de las paredes.
11. Se filtra la mezcla sobre una frita (tamaño de poro 3).
12. Lavar con 20 ml adicionales de metanol. Si se desea el reciclado de la EMIMAc evaporar el filtrado metanólico. (paso 2.1).
13. Todavía en la frita, dividir suavemente la torta de filtro (de la etapa 1.11) en pedazos más pequeños con una espátula y transferir los sólidos a través de un embudo de polvo a un matraz de fondo redondo previamente pesado y secar los sólidos bajo vacío.
14. Pesar el matraz y calcular el rendimiento.
15. Analizar el producto por ¹ H RMN (paso 1.7). Comparar con espectros reportados. ²⁴

title "> 2. Reciclaje de EMIMAc

1. Retire los volátiles de la mezcla de metanol (del paso 1.12) a presión reducida de 10 mbar, a 40 ° C durante 30 minutos.
2. Analizar el aceite resultante ^mediante 1H RMN ^y 13C RMN para comprobar que EMIMAc está presente. ²⁴
3. Utilice el EMIMAc reciclada a partir del paso 1.2.

3. La gelificación

1. Preparación de una solución de
   1. Añadir 200 mg de metil-6-oxo-3,4,6-triphenylhexanoate (producto de la etapa 1.15) y una barra de agitación magnética a un vial. Añadir 2,0 ml de diclorometano para disolver el cetoéster. Revuelva hasta que todo se haya disuelto.
2. Solidificación
   1. Añadir 50 ml de heptano a un vaso de precipitados de 500 ml. Añadir 1,5 ml de la solución madre a la heptano. Agitar rápidamente para asegurar una mezcla adecuada y se deja reposar sin agitación a temperatura ambiente hasta que se produce la gelificación.

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Resultados

Como se ejemplifica anteriormente, EMIMAc servir como un precatalizador en la adición conjugada formal de α, β-insaturado aldehído a chalconas. También se investigaron Otros líquidos iónicos disponibles comercialmente de imidazolio basados ​​tales como cloruro de 1-etil-3-metilimidazolio (EMIMCl) y cloruro de 1-butil-3-metilimidazolio (BMIMCl), sin embargo, estas reacciones procedieron en rendimientos más bajos que indican que el anión acetato puede ser importante para la reactividad

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Discusión

Basado en la configuración- contra determinado por análisis de rayos X de cetoéster 3 y en la investigación mecanicista propuesto por Bode y compañeros de trabajo ³⁰ del camino de reacción siguiente se sugiere (Figura 5). La desprotonación del IL genera especies NHC; la NHC reacciona con el aldehído insaturado para formar el Breslow intermedio I. El Breslow intermedia y la chalcona reaccionar en una reacción cruzada benjuí para formar dieno II. Intermedio II sufre un reorde...

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Materiales

Name	Company	Catalog Number	Comments
1-ethyl-3-methyl imidazolium acetate	Aldrich	51053-100G-F	Produced by BASF ≥90%, dried on a rotary evaporated before use (10 mBar, 40 °C, 1 hr) CAS NUMBER: 143314-17-4
1,3-diphenyl-2-propen-1-one	Aldrich	11970-100G	98.0% CAS NUMBER: 94-41-7
trans-cinnamaldehyde	Aldrich	C80687-25G	99%, stored under nitrogen prior to use CAS NUMBER: 14371-10-9
1,8-Diazobicyclo[5.4.0]undec-7-ene	Aldrich	139009-25G	98% CAS NUMBER: 6674-22-2
Methanol	Sigma-Aldrich	32213N-2.5L	puriss. P.a., ACS reagent, reag. ISO, reag. Ph. Eur. ≥99.8% (GC) CAS NUMBER: 67-56-1
Dichloromethane	Fischer Chemical	D/1852/17X	Analytic reagent grade, stabilized with amylene CAS NUMBER: 9/2/1975
n-Heptane	Fischer Chemical	H/0160/17X	Analytic reagent grade CAS NUMBER: 142-82-5