Modelado y Simulación de olfativa Drug Delivery con controles pasivos y activos por vía nasal de aerosoles farmacéuticos inhalados

Resumen

This manuscript reviews the modeling and simulations of different protocols to deliver medications to the olfactory region in image-based nasal airway models. Multiple software modules are used to develop the anatomically accurate nose model, generate computational mesh, simulate nasal airflows, and predict particle deposition at the olfactory region.

Resumen

Hay muchas ventajas de la administración de fármacos directa de nariz a cerebro en el tratamiento de trastornos neurológicos. Sin embargo, su aplicación está limitada por la eficiencia de suministro extremadamente baja (<1%) a la mucosa olfativa que se conecta directamente al cerebro. Es crucial desarrollar nuevas técnicas para administrar medicamentos neurológicos con mayor eficacia a la región olfativa. El objetivo de este estudio es desarrollar una plataforma numérica para simular y mejorar la administración de fármacos por vía intranasal olfativa. Una solución de imagen de CFD-acoplado se presentó que sintetiza el desarrollo basado en el modelo de la imagen, la calidad de mallado, simulación de fluidos, y el seguimiento de partículas magnéticas. Con este método, las actuaciones de tres protocolos de entrega intranasales fueron evaluados y comparados numéricamente. Influencias de las maniobras de respiración, disposición de imán, la intensidad de campo magnético, de posición de liberación del fármaco, y el tamaño de partícula de la dosis olfativa También se estudiaron numéricamente.

A partir de los simulations, se encontró que dosis olfativo clínicamente significativa (hasta 45%) fueron sea posible usando la combinación de diseño de imán y la liberación del fármaco selectivo. Una entrega 64 -fold más alto de dosis se predijo en el caso de la orientación magnetoforético en comparación con el caso sin él. Sin embargo, la orientación precisa de los aerosoles inhalados por vía nasal a la región olfativa sigue siendo un reto debido a la naturaleza inestable de magnetoforesis, así como la alta sensibilidad de dosificación olfativa para el paciente, dispositivo-, y los factores relacionados partículas.

Introducción

Los fármacos entregados a la región olfativa puede pasar por alto la barrera sangre-cerebro y directamente entrar en el cerebro, dando lugar a una absorción eficiente y rápido inicio de acción de las drogas ^1,2. Sin embargo, los dispositivos nasales convencionales tales como bombas nasales y aerosoles entregan dosis extremadamente bajas a la región olfativa (<1%) a través de la ruta nasal ^3,4. Es principalmente debido a la complicada estructura de la nariz humana, que se compone de pasajes estrechos, contorneados (Figura 1). La región olfativa localiza por encima del meato superior, en el que sólo una fracción muy pequeña de aire inhalado puede alcanzar ^5,6. Además, los dispositivos de inhalación convencionales dependen de las fuerzas aerodinámicas para el transporte de agentes terapéuticos a la zona de destino ^7. No hay más control sobre los movimientos de las partículas después de su liberación. Por lo tanto, el transporte y la deposición de estas partículas predominantemente dependen de sus velocidades iniciales y posiciones de liberación. Debidoal paso nasal enrevesado, así como la falta de control de partículas, la mayoría de las partículas de fármaco están atrapadas en la nariz anterior y no puede llegar a la región olfativa ^8.

Si bien hay muchas opciones de dispositivos nasales, los diseñados específicamente para la entrega olfativo objetivo rara vez se han reportado ^7,9. Una excepción es Hoekman y Ho ¹⁰ que desarrolló un dispositivo de administración olfato-preferencial y demostró niveles más altos de la droga-corteza a la sangre en ratas en comparación con el uso de gotas nasales. Sin embargo, la ampliación de los resultados de deposición en las ratas a los seres humanos no es sencilla, teniendo en cuenta las enormes diferencias anatómicas y fisiológicas entre estas dos especies ^11. Existen muchas limitaciones cuando se utilizan versiones adaptadas de dispositivos nasales estándar para entregas olfativas. Un revés principal es que sólo una porción muy pequeña de los medicamentos puede ser entregado a la mucosa olfativa, a través del cual los medicamentos pueden entrar en elcerebro. Modelización numérica predijo que menos del 0,5% de nanopartículas administradas por vía intranasal puede depositar en la región de ^3,5 olfativo. La velocidad de deposición es aún más baja (0,007%) para partículas micrométricas ^12. Con el fin de hacer la entrega de nariz a cerebro clínicamente factible, la velocidad de deposición olfativo tiene que ser mejorado de manera significativa.

Existen varios enfoques posibles para mejorar la prestación olfativa. Un enfoque es la idea inhalador inteligente propuesto por Kleinstreuer et al. ¹³ Como partículas depositan en una región son principalmente de un área específica en la entrada, es posible suministrar partículas al sitio diana por la liberación de ellos sólo de ciertas áreas en la entrada . La técnica de administración inteligente se ha demostrado para generar una entrega de pulmón mucho más eficiente que los métodos convencionales. ^13,14 Se plantea la hipótesis de que esta idea entrega inteligente también puede ser aplicado en la administración de fármacos por vía intranasal a idosis mprove a la mucosa olfativa. Por la liberación de partículas en diferentes posiciones en la abertura de ventana de la nariz y de las diferentes profundidades dentro de la cavidad nasal, la mejora de la eficiencia de entrega olfativos y la reducción de residuos de drogas en la nariz anterior son posibles.

Otro método posible es controlar activamente el movimiento de las partículas dentro de la cavidad nasal usando una variedad de fuerzas de campo, tales como la fuerza eléctrica o magnética. Control eléctrico de partículas cargadas se ha sugerido para la administración de fármacos dirigidos a la nariz humana y los pulmones ^15-17. Xi et al., ¹⁸ numéricamente a prueba el rendimiento de orientación eléctrica de las partículas cargadas y predijo mejoró significativamente las dosis olfativas. Del mismo modo, la orientación de las partículas de fármaco ferromagnéticas con un campo magnético apropiado también tiene el potencial para orientar partículas a la mucosa olfativa. Comportamientos de agentes inhalados, si ferromagnético, se pueden alterar mediante la imposición de fuerzas magnéticas apropiadas ^{19. Dames et al. 20 demostró que es práctico para orientar las partículas ferromagnéticas a áreas específicas en los pulmones del ratón. Por el envasado de agentes terapéuticos con nanopartículas de óxido de hierro superparamagnéticas, la deposición en un pulmón de un ratón bajo la influencia de un campo magnético fuerte de manera significativa se aumentó en comparación con el otro pulmón 20.}

Las partículas se supone que son esféricas y variaron de 150 nm a 30 micras de diámetro. La ecuación que gobierna es ^21:
(1)

La ecuación anterior describe el movimiento de una partícula gobernado por la fuerza de la fricción, la fuerza gravitatoria, Saffman fuerza de sustentación ^22, la fuerza browniano de las nanopartículas, y la fuerza magnetoforético si se coloca en un campo magnético. Aquí, v _i es la velocidad de las partículas, u _i es la velocidad del flujo, τ _p esel tiempo de respuesta de partículas, C _c es el factor de corrección Cunningham, y α es la relación de densidad de aire / partículas. Para guiar con eficacia los fármacos administrados por vía intranasal a la región olfativa, que es necesario que las fuerzas aplicadas magnetoforético para superar tanto la inercia de las partículas y la fuerza de gravedad. En este estudio, un compuesto de 20% maghemita (γ-Fe ₂ O _3, 4,9 g / cm ³⁾ y 80% se asumió agente activo, que dan una densidad de aproximadamente 1,78 g / cm ³ y una permeabilidad relativa de 50. la selección de γ-Fe ₂ O ₃ era debido a su bajo citotóxica. Hierro (3+) iones se encuentran ampliamente en el cuerpo humano y una concentración de iones ligeramente superior no causará efectos secundarios significativos ^23.

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Protocolo

Las imágenes de resonancia magnética fueron proporcionados por los Institutos Hamner para Ciencias de la Salud y el uso de estas imágenes fue aprobado por el comité de revisión institucional de la Universidad de Virginia Commonwealth.

Basado en imágenes de la vía aérea nasal 1. Preparación

1. Adquirir imágenes de resonancia magnética (RM) de un 53 años de edad, de sexo masculino no fumadores sanos (73 kg de peso y altura 173 cm) que constan de 72 coronal secciones transversales espaciadas 1,5 mm de separación que abarca las fosas nasales a la nasofaringe ^4.
2. Programa Abierto de imagen (por ejemplo, MIMICS)
   1. Para importar imágenes, haga clic en "Archivo", "Importar imágenes". Seleccionar las imágenes de RM y haga clic en "Aceptar".
   2. Para construir el modelo 3-D, haga clic en "segmentación", luego "umbral" para establecer el rango de escala de grises entre -1020 y -500. Haga clic en "segmentación", "Calcular 3D".
   3. Haga clic en "segmentación" y "Calcular polilíneas". Seleccione la 3-D cuerpo, y haga clic en "Aceptar" para generar las polilíneas que definen la geometría sólida. Exportar las polilíneas como un archivo IGES.
3. Desarrollo de Software Modelo abierto (por ejemplo, Gambito)
   1. Haga clic en "Archivo", "Importar", "IGES" para importar el archivo IGES en el programa. Haga clic en "botón de comando Edge" en el panel de la derecha; haga clic en "Crear Edge" y seleccione "NURBS" para reconstruir los contornos suaves.
   2. Haga clic en "botón de comando de la cara", a continuación, haga clic en "Formulario de cara". Seleccione "Alambre" para construir una superficie de bordes. Continuar la construcción de todas las superficies que cubren toda la vía aérea. Conservar los detalles anatómicos nasales como la úvula, epiglottal veces, y en el seno de la laringe (Figura 1). Haga clic en "Archivo", "Exportar" "IGES" para exportar el modelo de las vías respiratorias nasales.
4. Open Software mallado (por ejemplo, la ICEM CFD)
   1. Haga clic en "Archivo"," Importar geometría "," legado "y" STEP / IES "para importar el modelo de las vías respiratorias nasales click." Crear piezas "para dividir las superficies de las vías respiratorias en cinco regiones diferentes: vestíbulo nasal, la válvula nasal, región de cornetes, olfativas, y nasofaringe.
   2. Para generar la malla computacional dentro de la vía aérea, haga clic en "malla", "Configuración Malla Global". Especificar el tamaño máximo de malla de 0,1 mm y haga clic en "Aplicar".
   3. Para añadir una malla equipado carrocería en la región próxima a la pared, haga clic en "Calcular malla", "Prisma malla". Especificar el número de capas como 5 y la relación de expansión de 1.25 y haga clic en "Aplicar".

2. El control pasivo de partículas

1. La intubación vestibular: Frente vs. Espalda
   1. Abrir Modelo de desarrollo de software para desarrollar el modelo intubación nasal con vestibular delante. Haga clic en "Volumen" y "Mover / copiar" para cambiar la ubicación de la nebulizer catéter 5 mm en el vestíbulo de la punta de la nariz. Haga clic en "inyección" para liberar 60.000 partículas (150 nm) en el orificio nasal.
   2. Abra el software de simulación de fluidos (por ejemplo, ANSYS Fluido) para calcular las tasas de deposición de partículas dentro de la nariz. Para calcular el campo de flujo de aire dentro de la vía aérea, seleccione el modelo de flujo laminar haciendo clic en "Definir", "Modelos", "viscoso"; eligió "laminar" bajo "modelo viscoso".
   3. Seleccione la "Fase modelo discreto" para realizar un seguimiento de los movimientos de partículas. Marque "fuerza de sustentación Saffman" en "Fase modelo discreto". Haga clic en "Report", luego elija "Trayectorias de ejemplo"; seleccione "nasal" en "Límites" y haga clic en "Calcular" para encontrar el número de partículas depositadas en la región olfativa predefinido. Calcular la velocidad de deposición como la relación de la cantidad de partículas depositadas a la cantidad de partículas que entran en las fosas nasales.
   4. Repita los pasos2.1.2 para 1 micras partículas.
   5. Siga el paso 2.1.1, inserte la boquilla de pulverización 5 mm en el vestíbulo de la parte posterior de la fosa nasal. Repita los pasos 2.1.2 y 2.1.3 para calcular la tasa de deposición de partículas de 150 nm. Repita el paso 2.1.4 para 1 micras partículas (volver a la intubación).
2. La intubación profunda
   1. Siga el procedimiento de 2.1.1 para insertar el catéter nebulizador justo debajo de la región olfativa. 60.000 liberar partículas submicrónicas (150 nm) del nebulizador.
   2. Utilice el software de simulación de fluidos y para calcular las tasas de deposición de las partículas dentro de la nariz en tanto base total y local, siguiendo procedimientos similares a los que figuran en 2.1.2. Repita este procedimiento para 1 micras partículas.
   3. Repita el procedimiento anterior en el ejercicio de la respiración de retención y exhalación, respectivamente. Haga clic en "Definir", luego en "condiciones de contorno" para abrir el panel de condición de contorno. Especificar la velocidad cero en las dos ventanas de la nariz para respirar de retención. Especificar la presión de vacío (200 Pa) a las fosas nasales y la presión cero en la salida para la exhalación.

3. Active Control: magnetoforético Orientación

1. Prueba en un canal de dos placas
   1. Abra el software de rastreo de partículas magnéticas (por ejemplo, COMSOL). Haga clic en "Geometría", y "Rectángulo" para construir el canal de dos placas. Haga clic en "Rectángulo" para construir los imanes de todo el canal de dos placas.
   2. Calcular las trayectorias de las partículas y la velocidad de deposición. Haga clic en "Modelo 1", "flujo laminar" y "Entrada 1"; especificar la velocidad de entrada como 0,5 m / s. Haga clic en "Modelo 1", "Los campos magnéticos", y "Magnetic Flux Conservación", especifique la fuerza de los tres imanes (1 × 10 ⁵ A / m).
   3. Haga clic en "Modelo 1", "Seguimiento de partículas de flujo de fluidos" y "Propiedades de partículas"; especificar el diámetro de las partículas (15 micras), densidad (1,78 g / cm ^3). Haga clic en "Entrada" para liberar 3.000 partículas. Haga clic en "magnetoforético Force", especifique la permeabilidad relativa de partículas (50). Haga clic en "Calcular".
   4. Para encontrar el número de partículas que depositan en el área seleccionada, haga clic en "Resultados", "1D Plot Grupo" y "Lote". Calcular la velocidad de deposición como la relación de la cantidad de partículas depositadas en cierta área a la cantidad de partículas que entran en la geometría.
   5. Para ajustar la fuerza del imán, haga clic en "Modelo 1", luego en "campos magnéticos"; elija "Magnetic Flux Conservación", y cambiar la fuerza del imán en "Magnetización". Aumentar la fuerza del imán por un incremento de 1 × 10 ⁴ A / m, y haga clic en "Calcular".
   6. Repita este procedimiento hasta que se obtuvo la disposición de los imanes adecuados para la administración de fármacos eficaces para la región olfativa.
2. Prueba en el modelo idealizado de la nariz 2-D
   1. Aplicar las fuerzas magnéticas obtenidas en 3.1 en un modelo de la nariz 2-D, poniendo tres imanes de 1 mm por encima de la nariz. Haga clic en "Modelo 1", "Geometría 1" para especificar el tamaño y la posición del imán. Haga clic en "Modelo 1", "rastreo de partículas de flujo de fluidos", "entrada" para liberar 3.000 partículas en la fosa nasal izquierda. Haga clic en "Propiedades de partículas" para especificar el tamaño de partícula de hasta 15 micras.
   2. Simular las trayectorias de las partículas y la eficiencia de entrega posteriores olfativas siguiendo procedimientos similares a los que figuran en 3.1.2.
   3. Ajuste el diseño del imán y la fuerza para mejorar la eficiencia en la entrega olfativa. Para ajustar el tamaño y la posición del imán, haga clic en "Modelo 1", "Geometría 1"; elegir el imán de interés, cambiar los valores de ancho, profundidad, altura o x, y, z. Siga 3.1.5 para ajustar la fuerza del imán.
3. Prueba en el modelo exacto de la nariz 3-D Anatómicamente
   1. DiablilloORT el modelo de las vías respiratorias nasales 3-D en el software de seguimiento de partículas magnéticas. Siga el procedimiento de 3.2.1, poner cuatro imanes 1 mm por encima de la nariz y la liberación de 3.000 partículas de 15 micras de diámetro desde un solo punto seleccionado.
   2. Utilice el software de seguimiento de partículas magnéticas para realizar un seguimiento de trayectorias de las partículas y calcular la eficiencia de entrega olfativas siguiendo procedimientos similares a los que figuran en 3.2.1 - 3.2.3.
   3. Tras 3.2.3, ajustar el diseño del imán y la fuerza en el modelo 3D para mejorar la administración dirigida a la región olfativa.
   4. el tamaño de partícula de prueba que va de 1 - 30 micras para encontrar el tamaño de partícula adecuado para la orientación óptima magnetoforético a la región olfativa.

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Resultados

Caso de control:
La Figura 3 muestra el campo de flujo de aire y la deposición de partículas en la vía aérea nasal con dispositivos nasales estándar. Se muestra claramente que el flujo de aire desde el orificio nasal frontal está ventilado para el paso superior y el flujo de aire desde la ventana de la nariz hacia atrás está dirigida hacia el suelo nasal (Figura 3A). Las partículas de aerosol se observan a moverse más r?...

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Discusión

Una solución de imagen de CFD-acoplado se presenta en este estudio que incorpora el desarrollo basado en el modelo de la imagen, la calidad de mallado, la simulación del flujo de aire, y el rastreo de partículas magnéticas. Múltiples módulos de software se llevaron a cabo a este fin, que incluye funciones de segmentación de imágenes médicas, la reconstrucción / engrane de los modelos de las vías respiratorias de precisión anatómica, y simulaciones de flujo de partículas. El uso de este método numérico, a...

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Materiales

Name	Company	Catalog Number	Comments
MIMICS 13	Materialise Inc, Ann Arbor, MI	MR image segmentation
Gambit	ANSYS Inc, Canonsburg, PA	Model development
ANSYS ICEMCFD	ANSYS Inc, Canonsburg, PA	Meshing
ANSYS Fluent	ANSYS Inc, Canonsburg, PA	Fluid and particle simulation
COMSOL Multiphsics	COMSOL Inc, Burlington, MA	Magnetic particle tracing