Modellazione e simulazioni di olfattiva Drug Delivery con i controlli passivi e attivi della nasale per via inalatoria farmaceutici Aerosol

Riepilogo

This manuscript reviews the modeling and simulations of different protocols to deliver medications to the olfactory region in image-based nasal airway models. Multiple software modules are used to develop the anatomically accurate nose model, generate computational mesh, simulate nasal airflows, and predict particle deposition at the olfactory region.

Abstract

Ci sono molti vantaggi di diretta drug delivery naso-cervello nel trattamento di disturbi neurologici. Tuttavia, la sua applicazione è limitata dalla bassissima efficienza di consegna (<1%) alla mucosa olfattiva che collega direttamente il cervello. E 'fondamentale per sviluppare nuove tecniche per somministrare farmaci neurologici in modo più efficace alla regione olfattiva. L'obiettivo di questo studio è quello di sviluppare una piattaforma numerico per simulare e migliorare la somministrazione di farmaci per via intranasale olfattiva. Un metodo di immagine-CFD accoppiato è stato presentato che sintetizzato lo sviluppo basato su immagini del modello, meshing qualità, simulazione dei fluidi, e il monitoraggio di particelle magnetiche. Con questo metodo, le prestazioni di tre protocolli di consegna intranasale sono state numericamente valutazione e il confronto. Influenze di manovre di respirazione, di layout magnetico, intensità del campo magnetico, di posizione di rilascio del farmaco, e le dimensioni delle particelle del dosaggio olfattiva sono stati anche numericamente studiati.

Dalle simulations, abbiamo scoperto che clinicamente significativo il dosaggio olfattiva (fino al 45%) sono stati fattibile utilizzando la combinazione di layout di magnete e rilascio del farmaco selettivo. A 64 fold più alta consegna del dosaggio era stato previsto nel caso con la guida magnetophoretic rispetto al caso senza di essa. Tuttavia, una guida precisa aerosol nasale inalatori nella regione olfattiva resta difficile a causa della natura instabile del magnetophoresis, così come l'elevata sensibilità del dosaggio olfattiva al-paziente, dispositivo- e fattori particelle legate.

Introduzione

I farmaci consegnati alla regione olfattiva in grado di bypassare il sangue-cervello barriera e direttamente entrare nel cervello, portando ad un assorbimento efficiente e insorgenza rapida azione dei farmaci ^1,2. Tuttavia, i dispositivi nasali convenzionali quali pompe nasali e spray erogare dosi estremamente basse alla regione olfattiva (<1%) per via nasale ^3,4. Si è dovuto principalmente alla struttura complessa del naso umano che è composto da strette, passaggi contorti (Figura 1). La regione olfattiva individua sopra il meato superiore, in cui solo una piccola frazione di aria inalata può raggiungere ^5,6. Inoltre, i dispositivi convenzionali inalazione dipendono le forze aerodinamiche per il trasporto di agenti terapeutici per l'area di destinazione ^7. Non sono disponibili ulteriori controllo sui movimenti delle particelle dopo il loro rilascio. Pertanto, il trasporto e la deposizione di queste particelle prevalentemente dipendono dalle loro velocità iniziali e posizioni di rilascio. Dovutoil passaggio nasale contorto così come la mancanza di controllo delle particelle, la maggior parte delle particelle di farmaco sono intrappolati nel naso anteriore e non può raggiungere la regione olfattiva ^8.

Mentre ci sono molte scelte di dispositivi nasali, quelli progettati specificamente per la consegna olfattivo mirata sono stati segnalati raramente ^7,9. Un'eccezione è Hoekman e Ho ¹⁰ che ha sviluppato un dispositivo di erogazione olfattiva preferenziale e ha dimostrato elevati livelli di farmaco corteccia-sangue nei ratti anziché utilizzare una goccia naso. Tuttavia, scalare i risultati di deposizione nei ratti agli esseri umani non è semplice, considerando le grandi differenze anatomiche e fisiologiche tra queste due specie ^11. Molti limitazioni esistono quando si utilizzano le versioni adattate di dispositivi nasali standard per le consegne olfattivi. Una battuta d'arresto principale è che solo una piccola porzione di farmaci può essere consegnato alla mucosa olfattiva, attraverso cui i farmaci possono entrarecervello. Modellazione numerica previsto che meno dello 0,5% di nanoparticelle intranasale somministrati può depositare nella regione ^3,5 olfattiva. La velocità di deposizione è ancora più basso (0,007%) per particelle micrometriche ^12. Al fine di effettuare la consegna naso-cervello clinicamente fattibile, la velocità di deposizione olfattivo deve essere notevolmente migliorata.

Esistono diversi approcci possibili per migliorare la consegna olfattiva. Un approccio è l'idea intelligente inalatore proposta da Kleinstreuer et al. ¹³ Come particelle depositano in una regione sono principalmente da una zona specifica in ingresso, è possibile erogare particelle al sito di destinazione rilasciando loro solo da alcune aree in ingresso . La tecnica consegna intelligente è stato dimostrato per generare una consegna polmone molto più efficiente rispetto ai metodi convenzionali. ^13,14 Si ipotizza che questa idea consegna intelligente può essere applicato anche in endonasale somministrazione di farmaci per idosaggi mprove alla mucosa olfattiva. Rilasciando le particelle in diverse posizioni in apertura narice e da diverse profondità all'interno della cavità nasale, migliorato l'efficienza di consegna olfattive e riduzione dei rifiuti di droga nel naso anteriori sono possibili.

Un altro metodo possibile è quello di controllare attivamente il movimento delle particelle all'interno della cavità nasale utilizzando una varietà di forze di campo, come forza elettrica o magnetica. Il controllo elettrico di particelle cariche è stato suggerito per la somministrazione di farmaci mirati al naso umano e polmoni ^15-17. Xi et al. ¹⁸ numericamente testato le prestazioni di guida elettrico di particelle cariche e previsto significativamente migliorata dosi olfattive. Allo stesso modo, l'orientamento delle particelle ferromagnetiche di droga con un campo magnetico adeguato ha anche il potenziale per indirizzare le particelle alla mucosa olfattiva. Comportamenti di agenti per via inalatoria, se ferromagnetico, possono essere alterati da imponenti forze magnetiche appropriate ^{19. Dames et al. 20 hanno dimostrato che è pratico per indirizzare le particelle ferromagnetiche ad aree specifiche nei polmoni del mouse. Con imballaggio agenti terapeutici con nanoparticelle di ossido di ferro superparamagnetiche, la deposizione in un polmone di un topo sotto l'influenza di un campo magnetico forte era significativamente aumentata rispetto all'altro polmone 20.}

Particelle stati assunti sferica e variava da 150 nm a 30 micron di diametro. L'equazione che regola è ^21:
(1)

L'equazione descrive il moto di una particella governato da forza di resistenza, forza gravitazionale, Saffman ascensore forza ^22, forza browniano per le nanoparticelle, e la forza magnetophoretic se posti in un campo magnetico. Qui, v _i è la velocità della particella, u _i è la velocità di flusso, τ _p èil tempo di risposta delle particelle, C _c è il fattore di correzione Cunningham, e α è il rapporto densità dell'aria / particella. Per guidare efficacemente i farmaci somministrati per via intranasale alla regione olfattiva, è necessario che le forze applicate magnetophoretic di superare sia l'inerzia delle particelle e forza gravitazionale. In questo studio, un composito di 20% maghemite (γ-Fe ₂ O _3, 4,9 g / cm ³⁾ e 80% agente attivo è ipotizzato, che danno una densità approssimativa 1,78 g / cm ³ e una permeabilità relativa di 50. La selezione di γ-Fe ₂ O ₃ è dovuta alla sua bassa citotossico. Ferro (3+) ioni diffuse nel corpo umano ed una concentrazione di ioni leggermente superiore non causare effetti collaterali significativi ^23.

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Protocollo

Le immagini MRI sono stati forniti dagli Istituti Hamner per Scienze della Salute e l'utilizzo di queste immagini è stato approvato dalla revisione istituzionale bordo Virginia Commonwealth University.

1. Immagine-Based nasale Airway Preparazione

1. Acquisire la risonanza magnetica (MR) le immagini di un maschio sano non fumatori 53 anni (peso 73 kg e altezza 173 cm) che consistono di 72 coronali sezioni distanziati 1,5 millimetri a parte che copre le narici al rinofaringe ^4.
2. Aprire Imaging programma (ad esempio, MIMICS)
   1. Per importare immagini, fare clic su "File", "immagini Importa". Selezionare le immagini RM e cliccare su "Ok".
   2. Per costruire il modello 3-D, fai clic su "Segmentazione", poi "Threshold" per impostare l'intervallo di scala grigia tra -1020 e -500. Fai clic su "Segmentazione", "Calcola 3D".
   3. Fai clic su "Segmentazione" e "Calcola polilinee". Selezionare la 3-D corpo, e cliccare su "Ok" per generare le polilinee che definiscono la geometria solida. Esportare le polilinee come file IGES.
3. Aperto Modello Software Development (ad esempio, Gambit)
   1. Fai clic su "File", "Importa", "IGES" per importare il file IGES nel programma. Fai clic su "pulsante di comando Edge" sul pannello di destra; clic su "Crea Edge" e selezionare "NURBS" per ricostruire i contorni lisci.
   2. Fai clic su "pulsante di comando Face", quindi su "volto Form". Selezionare "wireframe" per costruire una superficie dai bordi. Continuare a costruire tutte le superfici che coprono l'intera vie respiratorie. Conservare i dettagli anatomici nasali, come l'ugola, epiglottal volte, e del seno della laringe (Figura 1). Fai clic su "File", "Export" "IGES" per esportare il modello delle vie aeree nasali.
4. Aprire Meshing software (ad esempio, ICEM CFD)
   1. Fai clic su "File"," Importa Geometria "," Legacy "e" STEP / IES "per importare il modello vie aeree nasali Fare clic." Crea Parts "per dividere le superfici delle vie aeree in cinque diverse regioni: vestibolo nasale, valvola nasale, regione turbinati, olfattive, e rinofaringe.
   2. Per generare rete computazionale all'interno delle vie aeree, fare clic su "Imposta Globale Mesh" "Mesh". Specificare la dimensione massima delle maglie da 0,1 mm e cliccare su "Apply".
   3. Per aggiungere una maglia corpo montato nella regione vicino-muro, fai clic su "Calcola Mesh", "Prism Mesh". Specificare il numero di strati come 5 e il rapporto di espansione come 1.25 e fare clic su "Applica".

2. controllo passivo di particelle

1. Vestibolare intubazione: Front vs. Indietro
   1. Aprire Modello Software di sviluppo per sviluppare il modello nasale con intubazione vestibolare anteriore. Fai clic su "Volume", quindi "Sposta / copia" per cambiare la posizione del nebulizer catetere 5 mm nel vestibolo dalla punta narice. Fai clic su "iniezione" di rilasciare 60.000 particelle (150 nm) nella narice.
   2. Aprire il software di simulazione fluido (ad esempio, ANSYS perfetto) per calcolare i tassi di deposito di particelle all'interno del naso. Per calcolare il campo flusso d'aria all'interno delle vie aeree, selezionare il modello di flusso laminare cliccando su "Definire", "Modelli", "viscoso"; ha scelto "laminare" sotto "modello viscoso".
   3. Selezionare l'opzione "Discrete Phase Model" per monitorare i movimenti delle particelle. Controllare "Forza di sollevamento Saffman" sotto "Discrete Phase Model". Fare clic su "Report", quindi scegliere "Traiettorie campione"; selezionare "nasale" sotto "confini" e fare clic su "Calcola" per trovare il numero di particelle depositate nella regione olfattiva predefinito. Calcolare il tasso di deposizione come il rapporto tra la quantità di particelle depositate alla quantità di particelle entrano nelle narici.
   4. Ripetere i passaggi2.1.2 per 1 micron le particelle.
   5. Seguire la fase 2.1.1, inserire l'ugello 5 mm nel vestibolo dal retro della narice. Ripetere i punti 2.1.2 e 2.1.3 per calcolare la velocità di deposizione per 150 particelle nm. Ripetere il passaggio 2.1.4 per 1 micron particelle (back-intubazione).
2. intubazione profonda
   1. Seguire la procedura 2.1.1 per inserire il catetere nebulizzatore proprio sotto la regione olfattiva. Rilasciare 60.000 particelle inferiori al micron (150 nm) dal nebulizzatore.
   2. Utilizzare il software di simulazione dei fluidi e per calcolare i tassi di deposizione delle particelle all'interno del naso sia su base globale e locale, seguendo procedure analoghe, come indicato al punto 2.1.2. Ripetere questa procedura per 1 micron le particelle.
   3. Ripetere le procedure di cui sopra, mentre l'esercizio di respirazione-holding e l'espirazione, rispettivamente. Fare clic su "Definire", poi "Condizioni confine" per aprire il pannello condizione al contorno. Specificare velocità zero ai due narici per la respirazione-holding. Specifica pressione di vuoto (200 Pa) ai narici e pressione zero all'uscita per l'espirazione.

3. Active Control: Magnetophoretic Guidance

1. Prova in un canale a due Piastra
   1. Aprire il software di monitoraggio di particelle magnetiche (ad esempio, COMSOL). Fai clic su "Geometria", e "Rettangolo" per costruire il canale due piastre. Fai clic su "Rettangolo" per costruire i magneti in tutto il canale a due piastre.
   2. Calcolare le traiettorie delle particelle e le velocità di deposizione. Fai clic su "Modello 1", "flusso laminare" e "Ingresso 1"; specificare la velocità di ingresso come 0,5 m / s. Fai clic su "Modello 1", "Magnetic Fields" e "Conservazione Flux Magnetic", specificare la forza dei tre magneti (1 × 10 ⁵ A / m).
   3. Fai clic su "Modello 1", "particella di monitoraggio per il Fluid Flow" e "Proprietà particella"; specificare il diametro delle particelle (15 micron), densità (1.78 g / cm ^3). Fai clic su "ingresso" per liberare 3.000 particelle. Fai clic su "Magnetophoretic Force", specifica particella permeabilità relativa (50). Fai clic su "Calcola".
   4. Per trovare il numero di particelle che depositano per la regione selezionata, fare clic su "Risultati", "1D Plot Group" e "Plot". Calcolare il tasso di deposizione come il rapporto tra la quantità di particelle depositate in certa area per la quantità di particelle che entrano geometria.
   5. Per regolare la forza del magnete, cliccare su "Modello 1", poi "Magnetic Fields"; scegliere "Conservazione Flux Magnetic", e cambiare la forza del magnete sotto "magnetizzazione". Aumentare la forza del magnete per un incremento di 1 × 10 ⁴ A / m e fare clic su "Calcola".
   6. Ripetere questa procedura fino ad ottenere la disposizione magneti adeguati per un'efficace somministrazione di farmaci per la regione olfattiva.
2. Prova in 2-D idealizzato Nose Modello
   1. Applicare i punti di forza magnetiche ottenuti in 3.1 in un modello naso 2-D, mettendo tre magneti 1 mm sopra il naso. Istruzioni "Modello 1", "Geometria 1" per specificare la dimensione e la posizione del magnete. Fai clic su "Modello 1", "particella di monitoraggio per il Fluid Flow", "ingresso" per rilasciare 3.000 particelle nella narice sinistra. Fai clic su "Proprietà particella" per specificare la dimensione delle particelle come 15 micron.
   2. Simulare le traiettorie delle particelle e le successive efficienze di consegna olfattive seguendo procedure analoghe, come indicato al punto 3.1.2.
   3. Regolare il layout del magnete e la forza per migliorare l'efficienza di consegna olfattiva. Per regolare la dimensione e la posizione del magnete, cliccare su "Modello 1", poi "Geometria 1"; scegliere il magnete di interesse, modificare i valori di larghezza, profondità, altezza o x, y, z. Seguire 3.1.5 per regolare la forza del magnete.
3. Prova nel modello naso Accurate 3-D anatomicamente
   1. diavolettoort il 3-D nasale modello delle vie aeree in un software di monitoraggio particelle magnetiche. Seguire la procedura 3.2.1, mettere quattro magneti 1 mm sopra il naso e rilasciare 3.000 particelle di 15 micron di diametro da un solo punto selezionato.
   2. Utilizzare il software di monitoraggio particelle magnetiche per tracciare traiettorie delle particelle e calcolare l'efficienza di consegna olfattive seguendo procedure analoghe, come indicato in 3.2.1 - 3.2.3.
   3. In seguito 3.2.3, regolare il layout del magnete e la forza nel modello 3D per migliorare la somministrazione mirata alla regione olfattiva.
   4. Test di granulometria compresa tra 1 - 30 micron a trovare la giusta granulometria di orientamento magnetophoretic ottimale alla regione olfattiva.

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Risultati

Caso di controllo:
Figura 3 visualizza il campo del flusso d'aria e la deposizione delle particelle nelle vie aeree nasali con i dispositivi nasali standard. Essa mostra chiaramente che il flusso d'aria dalla narice anteriore è ventilato al passaggio superiore ed il flusso d'aria dalla narice posteriore è diretto verso il pavimento nasale (Figura 3A). Le particelle di aerosol sono osservate per muoversi più veloceme...

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Discussione

Un metodo di immagine-CFD accoppiato è stato presentato in questo studio che ha incorporato lo sviluppo basato su immagini del modello, meshing qualità, la simulazione del flusso d'aria, e il monitoraggio di particelle magnetiche. moduli software multipli sono stati attuati per questo scopo, che comprendeva le funzioni di segmentazione di immagini mediche, ricostruzione / mesh di modelli delle vie aeree anatomicamente accurati, e simulazioni di flusso di particelle. Usando questo metodo numerico, esibizioni di tre...

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Materiali

Name	Company	Catalog Number	Comments
MIMICS 13	Materialise Inc, Ann Arbor, MI	MR image segmentation
Gambit	ANSYS Inc, Canonsburg, PA	Model development
ANSYS ICEMCFD	ANSYS Inc, Canonsburg, PA	Meshing
ANSYS Fluent	ANSYS Inc, Canonsburg, PA	Fluid and particle simulation
COMSOL Multiphsics	COMSOL Inc, Burlington, MA	Magnetic particle tracing