Aplicación de lantánidos Elemental en la activación de C-F selectiva de Trifluoromethylated Benzofulvenes acceso a varios Difluoroalkenes

Resumen

Este protocolo describe la preparación de elementales lantánidos bajo atmósfera inerte y su aplicación en un selectivo proceso de activación de C-F con trifluoromethylated benzofulvenes.

Resumen

La activación selectiva de un enlace carbono-flúor en moléculas aromáticas polifluorado o en sustratos que contengan trifluorometil ofrece la posibilidad de acceder a únicas moléculas que contienen flúor, que son difíciles de obtener por otros Vías sintéticas. Entre metales diferentes, que pueden experimentar la activación de C-F, lantánidos (Ln) son buenas candidatas ya que forman fuertes lazos de Ln-F. Lantánidos metales son agentes reductores fuertes con un redox potencial Ln^{3 +}/Ln de aproximadamente -2,3 V, que es comparable al valor de la pareja redox Mg^{2 +}/Mg. Además, los metales lantánidos mostrar una tolerancia funcional grupo prometedor y su reactividad puede variar a lo largo de la serie de lantánidos, haciéndolos convenientes reactivos para ajustar las condiciones de reacción en las transformaciones orgánicas y organometálicas. Sin embargo, debido a su oxophilicity, lantánidos reaccionan fácilmente con el oxígeno y el agua y por lo tanto, requieren condiciones especiales de almacenamiento, manejo, preparación y activación. Estos factores han limitado a un uso más generalizado en síntesis orgánica. Aquí presentamos cómo Disprosio metal - y por analogía todos los metales lantánidos - puede ser recién preparado en condiciones anhidras utilizando técnicas Schlenk y guantera. El metal recién presentado, en combinación con cloruro de aluminio, inicia la activación de C-F selectiva en trifluoromethylated benzofulvenes. Los intermedios de reacción resultante reaccionan con nitroalkenes para obtener una nueva familia de difluoroalkenes.

Introducción

Metales lantánidos se han utilizado esporádico en síntesis orgánica, desde finales del decenio de 1970 de¹. Inicialmente, estos agentes reductores fuertes, con un potencial Ln^{3 +}/Ln de redox de-aproximadamente 2,3 V, fueron empleados principalmente en la reducción de Birch-tipo de compuestos aromáticos y pinacol reacciones de acoplamiento. Un aumento de la disponibilidad y pureza de metales lantánidos de la década de 1980 en, así como el desarrollo de metodologías y equipos para manejar aire y humedad compuestos sensibles condujo a nuevas aplicaciones de metales lantánidos. La preparación del ampliamente utilizado SmI₂ directamente del metal de Sm y diiodoethane o yodo fue un gran avance en la serie de los lantánidos química². En los últimos años se han descrito nuevos patrones de reactividad de metales lantánidos, por ejemplo, la reacción de Barbier-tipo de haluros alílicos con carbonyl compuestos³, las reacciones de acoplamiento reductivo con diaril cetonas⁴ o acil cloruros⁵reacciones de ciclopropanación selectiva⁶y la combinación de metales lantánidos con grupo metalocenos 4^7,8. Estos estudios demostraron que los metales lantánidos mostrar una prometedora tolerancia de grupo funcional y que su reactividad puede variar a lo largo de la serie de lantánidos, haciéndolos convenientes reactivos para ajustar las condiciones de reacción en transformaciones orgánicas.

Organolanthanide complejos y sales de lantánidos inorgánicos han sido estudiados en las reacciones de activación de C-F con bonos de flúor carbono aromáticos y alifáticos de más de 40 años^9,10,11. En 2014, el primer informe sobre activación de C-F con iterbio elemental metal apareció¹². Demostró la reacción regioselectiva de Yb con pentafluorobenzene a p- tetrafluorobenzene y YbF₂. Más recientemente, hemos demostrado que varios metales lantánidos pueden reaccionar con trifluoromethylated benzofulvenes en presencia de cloruro de aluminio para obtener ε, ε-difluoropentadienylmetal complejos que reaccionó selectivamente con una amplia variedad de aldehídos a nuevo difluoroalkenes (figura 1)¹³. Resultó que la combinación de Disprosio metal y cloruro de aluminio dio los mayores rendimientos y selectividades mejor. Adjunto presentamos una extensión de este trabajo utilizando nitroalkenes como electrophiles¹⁴, conduce regioselectively a una nueva clase de difluoroalkenes¹⁵.

Protocolo

1. preparación de Material fuera de la guantera de partida

1. Preparar material necesario: tubo Schlenk deshidratados en el horno una barra de agitación magnética, línea de vacío/inyector de gas inerte (argón o nitrógeno) y agitador magnético.
2. Preparar trifluoromethylated benzofulvene según la literatura¹³.
3. Pesar benzofulvene trifluoromethylated (177 mg, 0.65 mmol) y añadir en un tubo Schlenk de secado al horno, equipado con una barra de agitación magnética.
4. Cierre el tubo Schlenk con un tapón plástico con revestimiento de PTFE y conectar a la línea de vacío.
5. Comience removiendo y aplique vacío a benzofulvene seco durante 10 minutos. A continuación, libere el vacío con argón/nitrógeno y aplicar nuevamente el vacío. Repita este proceso 3 veces. Por último, llena el tubo Schlenk con argón/nitrógeno y cierre herméticamente.
6. Tome el tubo Schlenk bajo argón/nitrógeno a la guantera.

2. preparación del recién presentado Disprosio Metal dentro de la guantera

1. Preparar el equipo necesario: guantera bajo argón/nitrógeno con peso de equilibrio, Lima de metal, pinzas, papel de aluminio, pinzas, espátula, tubo de ensayo y 2 tabiques de goma.
2. Preparación de productos químicos: Disprosio metal y anhidro AlCl₃
3. Insertar Schlenk tubo con benzofulvene, un tubo de ensayo y 2 tabiques de goma en la guantera según la práctica general de su grupo para el manejo de la guantera, aplicar por ejemplo, para una pequeña cámara de vacío durante 1 minuto luego lanzamiento con argón/nitrógeno tres veces.
4. Poner un pedazo de papel de aluminio en la balanza de pesaje y uno en un plato en el piso de la guantera para presentación.
5. Bien mantener el metal de Disprosio con la ayuda de pinzas y quitar su capa inactiva superior presentando con una lima de metal para obtener una superficie de metal brillante. Deseche este metal archivado.
   Nota: (1) utilizar pedazos grandes de metal para la presentación y evitar el contacto entre las pinzas y el archivo para no contaminar el metal con otros metales de Disprosio. (2) Utilice una lima de metal diferente para cada metal lantánido para evitar la contaminación cruzada. (3) polvo de metal desechado debe se apagará por separado fuera de la caja de guante, con solución de HCl DIL AQ.
   PRECAUCIÓN: La reacción de Disprosio con HCl aq es exotérmica y produce el gas de hidrógeno, por lo tanto apaga el Disprosio en un frasco abierto rodeado de agua con hielo.
6. Preparar recién presentada Disprosio metal (82 mg, 0,50 mmol), añadir al tubo Schlenk y cierre el tubo con una membrana de goma.
7. Peso anhidro de AlCl₃ (200 mg, 1,5 mmol) en un tubo de ensayo y cierre el tubo con una membrana de goma.
8. Retire el tubo Schlenk y el tubo de ensayo de la caja de guante.

3. iniciar la reacción de activación de C-F fuera de la guantera

1. Preparar el equipo necesario: vacío/inerte gas línea (argón o nitrógeno), agitador y seco 2 mL jeringa con aguja.
2. Preparación de productos químicos: recién destilado seco THF y yodo.
3. Sujete el tubo Schlenk en una campana extractora sobre un agitador magnético y conectar a la línea de vacío. Realizar tres ciclos de vacío/inyector de gas inerte antes de abrir el tubo Schlenk bajo un flujo positivo de argón/nitrógeno. Iniciar el agitador magnético.
4. Sujete el tubo de ensayo con AlCl₃ en una campana de humos y conectar a la línea de gas inerte a través de una aguja en un flujo positivo de argón/nitrógeno.
5. Añada una cantidad catalítica de yodo (10-12 mg) al tubo Schlenk bajo un flujo de argón/nitrógeno positivo.
6. Purgar una jeringa seca 2 mL con aguja bajo argón/nitrógeno
7. 1,5 mL de THF seco recién destilada utilizando la jeringa purgada y añadir 0.5 mL al tubo Schlenk para obtener una solución de color marrón oscuro (color de yodo en THF).
8. Añadir gota a gota el restante 1.0 mL de THF al tubo de ensayo con AlCl₃, que conducirá a una solución ligeramente amarilla.
   Nota: Dependiendo de la calidad de AlCl₃, la adición de THF puede ser más o menos exotérmica.
9. Mientras esté todavía caliente, transferir esta solución de AlCl₃ desde el tubo de ensayo al tubo Schlenk usando la jeringa.
10. Permite la reacción a revolver hasta el consumo completo de benzofulvene. Inicialmente, el color marrón oscuro desaparecerá para dar una solución amarilla, que con el tiempo se convertirá en una solución turbia verde oscurezca.
11. Comprobar la reacción por cromatografía en capa fina (TLC) después de 1 h por tomar una muestra de la mezcla de reacción con un tubo capilar bajo un flujo positivo de argón/nitrógeno. Uso de éter de petróleo como eluyente.
    Nota: La benzofulvene inicial es amarillo brillante en la placa de TLC y su desaparición puede ser fácilmente observada.

4. adición de Nitroalkene

1. Preparar 4-methoxyphenylnitroalkene según la literatura¹⁶.
2. En un tubo de ensayo pesar 4-methoxyphenylnitroalkene (90 mg, 0,50 mmol), cerrar el tubo con un tapón de caucho y seco en la línea de vacío mediante una conexión de la aguja.
3. Después de la desaparición de benzofulvene en la mezcla de reacción (confirmada por análisis del TLC), añada nitroalkene seco al tubo Schlenk bajo un flujo positivo de argón/nitrógeno. La mezcla de reacción cambiará de color a amarillo verdoso.
4. Vigilar la reacción por el análisis del TLC, hasta el consumo completo de nitroalkene (generalmente 1 hora). Utilice acetato de etílico/éter de petróleo 95/5 como eluyente.

5. workup y purificación

1. Diluir la mezcla de reacción con 20 mL de éter dietílico y saciar con 5 mL de 1 molar solución acuosa de ácido clorhídrico en un tubo Schlenk abierto.
   PRECAUCIÓN: La reacción de Disprosio restantes con HCl aq es exotérmica y produce el gas de hidrógeno, que puede causar presión en Schlenk. Por lo tanto, calmar la reacción de Schlenk abierto bajo una buena campana extractora.
2. Después de apagar la reacción, transferir a un matraz de filtración.
3. Recoger la fase orgánica en un erlenmeyer. Lavar la fase acuosa 2 veces con 10 mL de éter dietílico y recoger la fase orgánica en el frasco cónico.
4. Secar la fase orgánica sobre MgSO₄, filtro en un matraz previamente tarado y concentrarse bajo presión reducida en un rotavapor para obtener el producto crudo como un aceite de naranja-marrón.
5. Purifique el producto crudo por cromatografía de columna de gel de sílice a partir de éter de petróleo como eluyente para eliminar producto hidrolizado no polares. La polaridad creciente hasta 10/1 acetato de etílico/éter de petróleo da el nuevo difluoroalkenes que contiene la nitro.
   Nota: Al realizar la cromatografía en columna en una columna larga y lentamente aumentando la polaridad, es posible separar los diastereoisomers para fines de análisis.

Resultados

Este procedimiento de activación de C-F lantánidos-mediada seguida de reacción con nitroalkenes fácilmente acceder a nuevos difluoroalkenes que contiene un grupo nitro. Un mecanismo plausible de la reacción se representa en la figura 2. A diferencia de nuestro anterior trabajo utilizando aldehídos como electrophiles (figura 1)¹³, nitroalkenes pagar la regioselectively de productos de indeno 1, 3-disu...

Discusión

Este protocolo supone un trabajo con los metales altamente reactivos, aire y la humedad lantánido sensible. Por lo tanto, el procedimiento de toda reacción debe llevarse a cabo bajo gas inerte seco, y todos los materiales de partida, incluyendo solventes, deben ser muy limpios y secos antes de usar.

Hay dos ventajas para la preparación de metales recién presentadas sobre la compra de metales ya archivados: (i) la compra de piezas o lingotes es considerablemente más económica y (ii) reci?...

Materiales

Name	Company	Catalog Number	Comments
Dysprosium ingot	Strem	93-6637	Store under nitrogen/argon
Anhydrous aluminum chloride	Alfa Aesar	88488	Store under nitrogen/argon
Iodine 99.5% for analysis	Across Organics	212491000
THF GPR Rectapur	VWR Chemicals	28552.324	Dried and distilled over Na/benzophenone before use
Glovebox	MBraun		Under nitrogen atmosphere