Aplicação de lantanídeos elementares na ativação seletiva de Benzofulvenes de Trifluoromethylated, fornecendo acesso a vários Difluoroalkenes C-F

Resumo

Este protocolo descreve a preparação de lantanídeos elementais sob atmosfera inerte e sua aplicação em um processo de ativação do C-F seletiva envolvendo trifluoromethylated benzofulvenes.

Resumo

A ativação seletiva de uma ligação carbono-flúor em moléculas aromáticas polifluorados ou em substratos contendo trifluorometil oferece a possibilidade de acessar exclusivas moléculas contendo flúor, que são difíceis de obter por outro vias sintéticas. Entre diferentes metais, que podem passar por ativação de C-F, lantanídeos (Ln) são bons candidatos como eles formam fortes laços de Ln-F. Metais de lantanídeos são fortes agentes redutores com um redox potencial Ln^{3 +}/Ln de aproximadamente-2.3 V, que é comparável ao valor do Mg^{2 +}/ mg redox casal. Além disso, metais lantanídios exibir uma promissor grupo funcional tolerância e sua reatividade pode variar ao longo da série dos lantanídios, tornando-os reagentes apropriados para ajustar as condições de reação nas transformações orgânicas e organometálicos. No entanto, devido à sua oxophilicity, lantanídeos reagem prontamente com oxigênio e água e, portanto, requerem condições especiais de armazenamento, manipulação, preparação e ativação. Esses fatores têm limitado a uma utilização mais generalizada em síntese orgânica. Aqui apresentamos como disprósio metal - e por analogia todos os metais lantanídios - podem ser preparadas sob condições anidras, utilizando técnicas de Schlenk e porta-luvas. O metal recentemente arquivado, em combinação com cloreto de alumínio, inicia a ativação seletiva de C-F no trifluoromethylated benzofulvenes. Os intermediários de reação resultante reagem com nitroalkenes para obter uma nova família de difluoroalkenes.

Introdução

Metais lantanídios têm sido esporadicamente usados em síntese orgânica, desde o final dos anos 1970¹. Inicialmente, estes fortes agentes redutores, com um redox potencial Ln^{3 +}/Ln de aproximadamente-2.3 V, foram empregados principalmente nas reduções de bétula-tipo de compostos aromáticos e reações de acoplamento de pinacol. Um aumento da disponibilidade e a pureza de metais lantanídios da década de 1980 na, bem como o desenvolvimento de metodologias e equipamentos para lidar com ar e umidade compostos sensíveis levou a novas aplicações de metais lantanídios. A preparação do SmI amplamente utilizado₂ diretamente de metal Sm e diiodoethane ou iodo foi um avanço em lantanídeos química². Nos últimos anos, novos padrões de reatividade dos metais lantanídios têm sido descritos, por exemplo, a reação de Barbier-tipo de halogenetos alílicos com carbonila compostos³, as reações de acoplamento redutora que envolve a obtenção de cetonas⁴ ou acila cloretos de⁵, cyclopropanation seletiva reações⁶e a combinação de metais lantanídios com grupo metalocenos 4^7,8. Estes estudos mostraram que os metais lantanídios exibem uma promissor tolerância de grupo funcional e que sua reatividade pode variar ao longo da série dos lantanídios, tornando-os reagentes apropriados para ajustar as condições de reação nas transformações orgânicas.

Complexos de Organolanthanide e sais inorgânicos lantanídeos têm sido estudadas em reações de ativação do C-F com ligações carbono-flúor aromáticos e alifáticos para mais de 40 anos^9,10,11. Em 2014, o primeiro relatório sobre a ativação do C-F usando metal itérbio elementar apareceu¹². Ele mostrou a reação de regioselective de Yb com pentafluorobenzene para pagar p- tetrafluorobenzene e YbF₂. Mais recentemente, temos demonstrado que vários metais lantanídios podem reagir com trifluoromethylated benzofulvenes na presença de cloreto de alumínio para obter ε, ε-difluoropentadienylmetal complexos que reagiram seletivamente com uma vasta gama de aldeídos a novo difluoroalkenes (Figura 1)¹³. Descobriu-se que a combinação de metal disprósio e cloreto de alumínio deu os rendimentos mais altos e melhores seletividades. Aqui apresentamos uma extensão deste trabalho usando nitroalkenes como eletrófilos¹⁴, levando a regioselectively a uma nova classe de difluoroalkenes¹⁵.

Protocolo

1. preparação de Material fora do porta-luvas começar

1. Preparar o equipamento necessário: tubo de Schlenk secos ao forno com uma barra de agitação magnética, linha de vácuo/inerte gás (argônio ou nitrogênio) e agitador magnético.
2. Prepare a benzofulvene de trifluoromethylated de acordo com a literatura¹³.
3. Trifluoromethylated benzofulvene (177 mg, 0.65 mmol) pesar e adicionar a um tubo de Schlenk secos ao forno está equipado com uma barra de agitação magnética.
4. Fechar o tubo de Schlenk com uma tampa plástica com forro de PTFE e conectar a linha de vácuo.
5. Começar a agitar e aplicar vácuo a seco benzofulvene por 10 min. Em seguida, liberar o vácuo com argônio/nitrogênio e aplicar novamente o vácuo. Repita este processo 3 vezes. Finalmente, encha o tubo de Schlenk com argônio/nitrogênio e fechá-lo hermeticamente.
6. Pegue o tubo de Schlenk sob argônio/nitrogênio para o porta-luvas.

2. preparação do disprósio recentemente arquivado Metal dentro do porta-luvas

1. Preparar o equipamento necessário: caixa de luva em argônio/nitrogênio com pesagem equilíbrio, arquivo de metal, alicates, folha de alumínio, pinça, espátula, proveta e 2 septos de borracha.
2. Preparar produtos químicos: disprósio anidro e metal AlCl₃
3. Tubo de inserção Schlenk com benzofulvene, um tubo de ensaio e 2 septos de borracha no porta-luvas de acordo com a prática geral do seu grupo para lidar com o porta-luvas, por exemplo, para uma pequena câmara aplicar vácuo por 1 min, em seguida, lançamento com argônio/nitrogênio três vezes.
4. Coloque um pedaço de papel alumínio a balança de pesagem e um em um prato no chão glovebox para arquivamento.
5. Firmemente segura o metal disprósio, com a ajuda de um alicate e remover sua camada superior inativa por depósito com um arquivo de metal para obter uma superfície de metal brilhante. Descarte este metal arquivado.
   Nota: (1) usar grandes peças de metal para arquivamento e evitar o contacto entre o alicate e o arquivo para não contaminar o metal de disprósio com outros metais. (2) use um arquivo de metal diferente para cada metal lantanídeos para evitar contaminação cruzada. (3) pó de metal Descartado deve ser saciada separadamente, fora da caixa de luva, usando solução de HCl Dil. aquosa.
   Atenção: A reação de disprósio com HCl aquosa é exotérmica e produz gás hidrogênio, portanto saciar o disprósio em um frasco aberto cercado por banho de gelo.
6. Preparar o metal recentemente arquivado disprósio (82 mg, 0.50 mmol), adicionar ao tubo de Schlenk e feche o tubo com um septo de borracha.
7. Pesar o AlCl anidro₃ (200 mg, 1,5 mmol) num tubo de ensaio e feche o tubo com um septo de borracha.
8. Remova o tubo de Schlenk e o tubo de ensaio da caixa de luva.

3. iniciar a reação de ativação do C-F fora no porta-luvas

1. Preparar o equipamento necessário: vácuo/inerte gás linha (argônio ou nitrogênio), agitador magnético e seco 2 mL seringa com agulha.
2. Preparar produtos químicos: recentemente destilada THF seco e do iodo.
3. Fixar o tubo de Schlenk em uma coifa acima um agitador magnético e conectar-se à linha de vácuo. Execute três ciclos de vácuo/inerte gás antes de abrir o tubo de Schlenk sob um fluxo positivo de argônio/nitrogênio. Inicie o agitador magnético.
4. Fixar o tubo de ensaio com AlCl₃ em uma coifa e ligue para a linha de gás inerte através de uma agulha em um fluxo positivo de argônio/nitrogênio.
5. Adicione uma quantidade catalítica de iodo (10-12 mg) para o tubo de Schlenk sob um fluxo de argônio/nitrogênio positivo.
6. Purga de uma seringa de 2ml seco com agulha sob argônio/nitrogênio
7. Pegue a 1,5 mL de THF seco recentemente destilada, utilizando a seringa purgada e adicionar 0,5 mL para o tubo de Schlenk para obter uma solução de fundo marrom (cor de iodo em THF).
8. Adicione os restante 1,0 mL de THF gota a gota para o tubo de ensaio com AlCl₃, que conduzirá a uma solução ligeiramente amarela.
   Nota: Dependendo da qualidade da AlCl₃, a adição de THF pode ser mais ou menos exotérmica.
9. Enquanto ainda quente, transferi esta solução de₃ AlCl do tubo de ensaio para o tubo de Schlenk utilizando a seringa.
10. Permitir que a reação agitar até o consumo total de benzofulvene. Inicialmente, a cor de fundo marrom vai desaparecer para dar uma solução amarela, que, ao longo do tempo, vai virar uma solução turva verde escura.
11. Verificar a reação por cromatografia de camada fina (TLC) após 1 h, retirando uma amostra da mistura de reação com um capilar sob um fluxo positivo de argônio/nitrogênio. Use o éter de petróleo como eluente.
    Nota: A partida benzofulvene é amarelo brilhante na placa de TLC e seu desaparecimento pode ser facilmente observado.

4. adição de Nitroalkene

1. Prepare 4-methoxyphenylnitroalkene de acordo com a literatura¹⁶.
2. Em um tubo de ensaio pesar 4-methoxyphenylnitroalkene (90 mg, 0.50 mmol), fechar o tubo com uma rolha de borracha e secá-la na linha de vácuo através de uma conexão de agulha.
3. Após o desaparecimento de benzofulvene na mistura reacional (confirmada pela análise do TLC), adicione nitroalkene seco para o tubo de Schlenk sob um fluxo positivo de argônio/nitrogênio. A mistura de reação mudará a cor para verde-amarelo.
4. Monitore a reação por análise de TLC, até o consumo total de nitroalkene (geralmente de 1 hora). Use o acetato de etilo/éter de petróleo 95/5 como eluente.

5. exame e purificação

1. Dilua a mistura reacional com 20 mL de éter dietílico e saciá-la com 5 mL de 1 solução aquosa de ácido clorídrico em um tubo aberto de Schlenk molar.
   Atenção: A reação de disprósio restante com HCl aquosa é exotérmica e produz gás hidrogênio, que podem causar o acúmulo de pressão no Schlenk. Portanto, saciar a reação em Schlenk aberto sob uma boa coifa.
2. Após a reação que extingue, transferi-lo para um funil de separação.
3. Recolha a fase orgânica em um Erlenmeyer. Lave a fase aquosa 2 vezes com 10 mL de éter dietílico e recolher a fase orgânica no balão de Erlenmeyer.
4. Seque a fase orgânica sobre MgSO₄, filtro num balão pré-pesados e concentrar-se sob pressão reduzida em um evaporador rotativo para obter o produto bruto como um óleo de laranja-marrom.
5. Purifica o produto bruto por cromatografia em coluna de sílica gel começando com éter de petróleo como eluente para remover o produto hidrolisado não-polares. Aumentando a polaridade até 10/1 acetato de etila/éter de petróleo dá o novo difluoroalkenes que contém nitro.
   Nota: Ao realizar a cromatografia de coluna em uma coluna longa e, lentamente, aumentando a polaridade, é possível separar o diastereoisomers para fins de análise.

Resultados

Esta mediada por lantanídeos C-F ativação procedimento seguido por reação com nitroalkenes prontamente fornece acesso a nova difluoroalkenes que contém um grupo nitro. Um mecanismo de reação plausível é representado na Figura 2. Em contraste com o nosso trabalho anterior usando aldeídos como eletrófilos (Figura 1)¹³, nitroalkenes pagar o 1,3-disubstituido indeno produtos regioselectively. Isso ...

Discussão

Este protocolo envolve o trabalho com metais altamente reativos, ar e umidade de lantanídeos sensível. Portanto, o procedimento de toda reação deve ser efectuado sob gás inerte seco, e todas as matérias-primas, incluindo solventes, devem ser muito limpo e seco antes do uso.

Há duas vantagens para a preparação de metais recentemente arquivados sobre a compra de metais já arquivados: (i) a compra de peças ou lingotes é consideravelmente mais econômica e (ii) recentemente arquivado m...

Materiais

Name	Company	Catalog Number	Comments
Dysprosium ingot	Strem	93-6637	Store under nitrogen/argon
Anhydrous aluminum chloride	Alfa Aesar	88488	Store under nitrogen/argon
Iodine 99.5% for analysis	Across Organics	212491000
THF GPR Rectapur	VWR Chemicals	28552.324	Dried and distilled over Na/benzophenone before use
Glovebox	MBraun		Under nitrogen atmosphere