Creación de un entrenador de tareas de colocación de línea intraósea de alta fidelidad y bajo costo a través de la impresión 3D

Resumen

Describimos un procedimiento para procesar tomografías computarizadas (TC) en entrenadores de tareas de procedimiento de alta fidelidad, recuperables y de bajo costo. Se describen los procesos de identificación de tomografía computarizada, exportación, segmentación, modelado e impresión 3D, junto con los problemas y las lecciones aprendidas en el proceso.

Resumen

La descripción de los entrenadores de tareas procedimentales incluye su uso como una herramienta de capacitación para perfeccionar las habilidades técnicas a través de la repetición y el ensayo de procedimientos en un entorno seguro antes de realizar el procedimiento en un paciente. Muchos entrenadores de tareas procedimentales disponibles hasta la fecha sufren de varios inconvenientes, incluida la anatomía poco realista y la tendencia a desarrollar "puntos de referencia" creados por el usuario después de que el tejido del entrenador se somete a manipulaciones repetidas, lo que puede conducir a un desarrollo inapropiado de habilidades psicomotoras. Para mejorar estos inconvenientes, se creó un proceso para producir un entrenador de tareas de procedimiento de alta fidelidad, creado a partir de la anatomía obtenida de las tomografías computarizadas (TC), que utilizan tecnología de impresión tridimensional ubicua (3D) y suministros de productos básicos listos para usar.

Este método incluye la creación de un molde de tejido impreso en 3D que captura la estructura del tejido que rodea el elemento esquelético de interés para encerrar la estructura ósea esquelética suspendida dentro del tejido, que también se imprime en 3D. Una mezcla de medio tisular, que se aproxima al tejido tanto en geometría de alta fidelidad como en densidad de tejido, se vierte en un molde y se deja cuajar. Después de que se ha utilizado un entrenador de tareas para practicar un procedimiento, como la colocación de una línea intraósea, los medios de tejido, los moldes y los huesos son recuperables y pueden reutilizarse para crear un entrenador de tareas nuevo, libre de sitios de punción y defectos de manipulación, para su uso en sesiones de capacitación posteriores.

Introducción

La competencia de atención al paciente de las habilidades de procedimiento es un componente crítico para el desarrollo de aprendices en entornos de atención médica civil y militar ^1,2. El desarrollo de habilidades de procedimiento es particularmente importante para las especialidades de procedimiento intensivo, como la anestesiología³ y el personal médico de primera línea. Los entrenadores de tareas se pueden utilizar para ensayar numerosos procedimientos con niveles de habilidad que van desde los de un estudiante de medicina de primer año o técnico médico hasta un residente o becario senior. Si bien muchos procedimientos médicos requieren una capacitación significativa para completarse, la tarea presentada aquí, la colocación de una línea interósea (IO), es sencilla y requiere menos habilidad técnica. La colocación exitosa de una línea IO se puede lograr después de un período relativamente corto de capacitación. El uso de la simulación durante la formación médica, que incluye el uso de entrenadores de tareas, es reconocido como una herramienta para adquirir habilidades técnicas de procedimiento a través de la repetición y el ensayo de un procedimiento clínico en un ambiente seguro y de bajo estrés, antes de finalmente realizar el procedimiento en pacientes ^2,4,5.

Comprensiblemente, el entrenamiento de simulación en entornos de educación médica se ha vuelto ampliamente aceptado y parece ser un pilar, a pesar de la escasez de datos sobre cualquier impacto en los resultados de los pacientes ^6,7. Además, publicaciones recientes demuestran que la simulación mejora el rendimiento del equipo y los resultados de los pacientes como resultado de una mejor dinámica de equipo y toma de decisiones. Aún así, hay pocos datos que sugieran que la simulación mejora el tiempo o la tasa de éxito para realizar procedimientos críticos que salvan vidas ^8,9 lo que sugiere que la simulación es compleja y multifacética en la educación de los proveedores de atención médica. En pacientes donde el acceso intravenoso estándar no es posible o está indicado, la colocación de la línea IO se puede utilizar para lograr el acceso vascular rápidamente, lo que requiere una habilidad mínima. La realización oportuna y exitosa de este procedimiento es crítica, particularmente en el ambiente perioperatorio o en un escenario de trauma^10,11,12. Debido a que la colocación de la línea IO es un procedimiento que se realiza con poca frecuencia en el área perioperatoria y puede ser un procedimiento que salva vidas, la capacitación en un entorno no clínico es crítica. Un entrenador de tareas anatómicamente preciso específico para la colocación de la línea IO es una herramienta ideal para ofrecer una frecuencia de capacitación predecible y desarrollo de habilidades para este procedimiento.

Aunque ampliamente utilizados, los entrenadores de tareas comerciales actualmente disponibles sufren de varios inconvenientes importantes. En primer lugar, los entrenadores de tareas que permiten múltiples intentos de un procedimiento son costosos, no solo para la compra inicial del entrenador de tareas, sino también para reponer las piezas reemplazables, como los parches cutáneos de silicona. El resultado es a menudo piezas reemplazadas con poca frecuencia, dejando puntos de referencia prominentes que proporcionan al alumno una experiencia de capacitación subóptima; Los pacientes no vendrán premarcados donde uno debe hacer el procedimiento. Otro inconveniente es que el alto costo de los entrenadores de tareas tradicionales puede resultar en un acceso limitado por parte de los usuarios cuando los dispositivos están "bloqueados" en ubicaciones de almacenamiento protegidas para evitar la pérdida o el daño de los dispositivos. El resultado es que requiere más rigor y menos tiempo de práctica programado disponible, limitar su uso ciertamente puede dificultar el entrenamiento no programado. Finalmente, la mayoría de los entrenadores se consideran de baja fidelidad 5,13,14 y usan solo anatomía representativa^, lo que puede conducir a un desarrollo inapropiado de las habilidades psicomotoras o cicatrices de entrenamiento. Los entrenadores de baja fidelidad también hacen que la evaluación exhaustiva de la adquisición de habilidades, el dominio y la degradación sea muy difícil, ya que el entrenamiento en un dispositivo de baja fidelidad puede no imitar adecuadamente el procedimiento real del mundo real.

La anatomía representativa también impide la evaluación adecuada de la adquisición y el dominio de las habilidades psicomotoras. Además, evaluar la transferencia de habilidades psicomotoras entre entornos médicos simulados a la atención al paciente se vuelve casi imposible si algunas de las habilidades psicomotoras no se reflejan en la tarea clínica. Esto resulta en la prevención del consenso sobre la capacidad de la simulación médica y el entrenamiento para afectar los resultados del paciente. Para superar los desafíos de costo, precisión anatómica y acceso, hemos desarrollado un entrenador de tareas de línea de E/S de bajo costo y alta fidelidad. El entrenador de tareas está diseñado a partir de la tomografía computarizada de un paciente real, lo que resulta en una anatomía precisa (Figura 1). Los materiales utilizados son ubicuos y fáciles de obtener, con componentes que son relativamente fáciles de recuperar. En comparación con muchos otros entrenadores disponibles comercialmente, el modesto costo del diseño del entrenador de tareas descrito aquí reduce drásticamente el deseo de secuestrar a los entrenadores en un lugar menos accesible y protegido y hace posible múltiples repeticiones sin puntos de referencia principales.

Protocolo

NOTA: La Junta de Revisión Institucional del Centro Médico de la Universidad de Nebraska determinó que nuestro estudio no constituyó investigación con sujetos humanos. El IRB local obtuvo la aprobación ética y la exención del consentimiento informado. La anonimización completa de los datos de imágenes se realizó antes del análisis según el protocolo de desidentificación del hospital.

1. Datos

1. Obtenga una tomografía computarizada que capture la anatomía de interés para el entrenador de tareas planificado. Tenga cuidado de tener en cuenta las limitaciones de volumen de trabajo de la impresora 3D utilizada y los puntos de referencia requeridos para los pasos de procedimiento.
2. Si el escaneo se obtiene en un formato de imágenes digitales y comunicaciones en medicina (DICOM), conviértalo a un formato de Neuroimaging Informatics Technology Initiative (NiFTi)¹⁵ (.nii).

2. Segmentación

1. Utilice el software 3D Slicer (http://www.slicer.org) para segmentar las imágenes de TC. Importe el archivo NIfTi del paso 1.2 a 3D Slicer.
2. Seleccione el módulo Editor de segmentos para generar los segmentos necesarios para modelar el entrenador.
   1. Agregue un segmento para los componentes 1) Hueso y 2) Tejido del entrenador de tareas.
      NOTA: El desarrollo de algunos entrenadores, como los utilizados para entrenar la inserción del tubo torácico, puede requerir segmentos adicionales.
   2. Seleccione el segmento 1) Hueso. Usando el Efecto Umbral , cambie el rango de intensidad hasta que el rango de "ventana" definido identifique el componente óseo de interés.
      NOTA: Para los segmentos óseos, el rango habitual es entre 100 y 175 HU (unidades Hounsfield) hasta el valor máximo disponible y para el tejido, que generalmente es de -256 HU hasta el máximo disponible.
   3. Utilice la función Umbral para resaltar el componente 1) Bone y aplíquelo al escaneo mediante el comando Aplicar .
   4. Utilice la función Tijeras para eliminar cualquier área del escaneo que no sea necesaria para crear el entrenador de tareas. Tenga cuidado para asegurarse de que el espacio de la médula ósea permanezca hueco para los entrenadores IO.
      NOTA: Este paso es la primera reducción del segmento de interés a las dimensiones deseadas del entrenador. Las limitaciones de volumen de construcción de la impresora 3D que se utilizará deben considerarse aquí; sin embargo, el segmento puede reducirse aún más en la sección 3.
3. Repita los pasos 2.2.1-2.2.4 para el componente 2) Tejido.
4. Uso del módulo Segmentaciones ; exportar cada componente como un archivo STL.

3.3D Modelado

1. Utilice AutoDesk Meshmixer para recortar aún más los segmentos 3D y reducir la resolución de cada segmento, en términos del número de elementos geométricos, para un rendimiento óptimo dentro de Fusion360.
   1. Confirme que los archivos STL importados tienen la orientación normal del triángulo correcta. Asegúrese de que las normales de cada punto triangular en la dirección de la superficie exterior de la malla. Si la orientación del triángulo es incorrecta, voltee la normal del triángulo realizando la opción Seleccionar | Modificar | Seleccione la función Todo y, a continuación, seleccione la opción Seleccionar | Editar | Función Flip Normals .
   2. Elimine las estructuras no deseadas (por ejemplo, segmentos no deseados de tejido o vasculatura capturados por la TC debido al uso de contraste) de los segmentos STL importados y refine los modelos necesarios para crear el entrenador de tareas. Para refinar el modelo eliminando estructuras no deseadas dentro de los segmentos que pueden haberse incluido inadvertidamente dentro del intervalo de umbral del segmento exportado, utilice la operación Seleccionar , seleccione los triángulos en las estructuras no deseadas y, a continuación, Editar | Descartar.
   3. Después de 3.1.2, utilice el | Editar Herramienta Plane Cut para recortar el modelo para que se ajuste a los límites del volumen de construcción de la impresora 3D. Para reducir la sobrecarga computacional incurrida debido a una resolución geométrica excesiva, reduzca el número de triángulos utilizados para definir el modelo y permitir un rendimiento óptimo en Fusion360. Haga clic en Seleccionar, haga doble clic en cualquier parte de la malla para seleccionar toda la malla y, a continuación, en Editar | Reducir. Para Reducir objetivo, reduzca a un presupuesto triangular de aproximadamente 10,000 caras.
      NOTA: La impresora utilizada actualmente por los autores tiene un volumen máximo de construcción de 250 x 210 x 210 mm; Por lo tanto, el modelo se cortó a una longitud máxima de eje largo de 220-230 mm para permitir que el molde encajara dentro del volumen de construcción de la impresora. El volumen de construcción de la impresora debe dictar la longitud del eje largo haciendo que el modelo sea aproximadamente 20-30 mm más corto. La geometría se puede reducir fácilmente a ~ 10K triángulos sin pérdida de detalles clínicamente relevantes para desarrollar entrenadores de tareas de alta fidelidad.
   4. Elimine o reduzca agujeros e irregularidades superficiales con la herramienta Seleccionar . Una vez seleccionados los triángulos de la malla alrededor del defecto, utilice el comando Seleccionar | Editar| Erase&Fill para mejorar los agujeros superficiales y las irregularidades. Exporte y guarde los modelos terminados utilizando el tipo de archivo STL.
      NOTA: La superficie externa del hueso objetivo para los entrenadores de tareas de la línea interósea requiere un cierre completo; De lo contrario, los medios de tejido fundido entrarán en el espacio de la médula y degradarán el rendimiento del entrenador de tareas.
2. Utilice AutoDesk Fusion360 e importe los modelos de hueso y tejido añadiendo el archivo . STL en el espacio de trabajo como una malla mediante el botón Insertar | Comando Insertar malla .
   1. Convierta las mallas importadas en sólidos BRep deshabilitando la línea de tiempo de Fusion360 y reduciendo el número de triángulos en la malla de destino a <10.000.Seleccione el cuerpo de malla importado y haga clic con el botón derecho. Elija la opción Malla a BRep . Después de que las mallas se hayan convertido en sólidos BReps, reanude la línea de tiempo de Fusion360.
   2. Modifique el sólido para crear el molde del Task Trainer dividiendo el sólido rectangular a lo largo del eje largo del Tissue BRep.
      NOTA: El molde se crea alrededor del BRep de tejido utilizando la función de boceto para construir un cubo o sólido rectangular que abarca el sólido de tejido. El tamaño del molde debe modificarse para cumplir con el volumen máximo de construcción de la impresora 3D seleccionada. Como el molde se divide en dos, la dimensión más larga impresa puede no ser la dimensión más grande del molde final a medida que se unen.
   3. Seleccione 2-3 ubicaciones para los pines de soporte y coloque los componentes del grupo de ensamblaje prediseñados para fijar los huesos del entrenador de tareas. Asegúrese de que las ubicaciones seleccionadas para los pasadores de soporte tengan una amplia estructura de soporte en el hueso alrededor de la cabeza del pasador.
      NOTA: El hueso alrededor de la cabeza del pasador seleccionado no necesita ser perfectamente uniforme, ya que el grupo de ensamblaje también contiene una estructura de soporte cilíndrica sólida, que se fusionará con el hueso. Esta estructura soporta adecuadamente la cabeza del pasador y preserva la colocación anatómica correcta de los huesos dentro del medio tisular.
   4. Importe y coloque un tapón óseo en el espacio de médula abierta del BRep óseo para evitar que los medios de tejido entren en el espacio de la médula ósea y evitar que la médula ósea simulada drene.
   5. Genere una abertura (típicamente de 4-6 cm de diámetro) a través de los moldes en el espacio representado por el sólido Tissue BRep para permitir verter el medio de tejido líquido en el molde.
   6. Una vez que los componentes de los grupos de ensamblaje prediseñados estén posicionados para fijar los huesos en el espacio, realice las funciones de combinación booleana para agregar o cortar los diversos grupos de ensamblaje en los modelos.
      1. Realice un espejo de los objetos antes del paso 3.2.6 para hacer el entrenador de tareas para el lado ipsilateral. Repita los pasos 3.2.3-3.2.5 antes de 3.2.6.
   7. Exportar los componentes finales para imprimir. Seleccione el cuerpo deseado dentro del espacio de trabajo y genere un archivo STL haciendo clic con el botón derecho | Guardar como STL.

4.3D Impresión

1. Con Simplify 3D, coloque el archivo STL en la cama de la impresora 3D para que el programa de corte pueda generar el GCODE necesario para imprimir el elemento. Imprima los componentes con filamento de soporte de impresora 3D de ácido poliláctico (PLA) utilizando una boquilla de 0,4 mm a una temperatura de extremo caliente de 210 °C. Asegúrese de que la configuración utiliza 4 capas superior e inferior y 3 shells perimetrales.
2. Oriente los huesos verticalmente para minimizar el material de soporte requerido dentro de la cavidad de la médula. Imprima con una balsa, una altura de capa de 0,2 mm, un relleno del 20 % y material de soporte completo (desde la cama de impresión y dentro de la impresión). Al imprimir los moldes de tejido, oriente los componentes del molde con la superficie del tejido hacia arriba. Imprima los moldes de tejido sin balsa, altura de capa de 0,3 mm, relleno del 15% y material de soporte completo.
3. Organice los pines de soporte y otros componentes para minimizar el material de soporte: imprima todas las piezas de soporte del pasador con una balsa, una altura de capa de 0,2 mm y un relleno del 20%. Imprima los componentes roscados sin material de soporte a una velocidad reducida, para maximizar la fidelidad de las estructuras de rosca.
4. Una vez seleccionados los parámetros de cada componente, prepare y exporte el archivo GCODE generado por Simplify 3D a una tarjeta SD. Con una Prusa i3 MK3, seleccione el archivo GCODE guardado de la tarjeta SD e imprima con filamento de soporte de impresora 3D PLA de 1,75 mm.

5. Montaje

1. Preparar el medio de tejido.
   NOTA: El nivel actual de dominio de habilidades del alumno puede dictar si se requiere un medio de tejido opaco o transparente. El medio transparente permite al alumno realizar un seguimiento visual de su progreso durante la inserción de IO e identificar más fácilmente los puntos de referencia óseos, mientras que el medio opaco simula mejor la experiencia clínica real.
   1. Mida los siguientes componentes que se utilizarán para crear el medio tisular y reserve (estas cantidades se pueden escalar según sea necesario) 260 g de gelatina sin sabor; si es necesario, 140 g de fibra de cáscara de psyllium finamente molida, con sabor a naranja, sin azúcar (omita este paso para crear un medio transparente); 42 g de clorhexidina al 4% p/v.
      NOTA: La fibra de cáscara de psyllium se puede utilizar para hacer un medio opaco. Este componente debe añadirse inmediatamente después de la gelatina si se desea un medio opaco¹⁶.
   2. Caliente 1000 ml de agua (el grifo es aceptable) a 85 °C.Agregue el agua a un recipiente para mezclar varias veces más grande que el volumen de ingredientes, como un cubo de 18.9 L.
      1. Mientras mezcla vigorosamente la solución de tejido medio, agregue la gelatina, la fibra de cáscara de psyllium y la solución de clorhexidina al agua, en orden, y espere antes de agregar el siguiente ingrediente después de que se incorpore el anterior.
         NOTA: No agregue fibra de cáscara de psyllium si está haciendo un medio transparente.
   3. Calentar la mezcla en un baño de agua a 71 °C durante un mínimo de 4 h para permitir que las burbujas se disipen de la solución. Coloque el recipiente de mezcla en el baño de agua caliente directamente, o transfiera la mezcla a un recipiente separado, como bolsas de almacenamiento de plástico.
   4. Prepare el medio de tejido para verterlo en el molde ensamblado. Asegúrese de que la mezcla sea homogénea y fluida. Mantener la temperatura de la mezcla a 46 °C.
      NOTA: Si el medio tisular no se necesita inmediatamente, puede almacenarse a 4 °C o -20 °C dentro de un recipiente de almacenamiento hasta que sea necesario.
2. Prepare la solución simulada de médula ósea.
   NOTA: La solución simulada de médula ósea puede prepararse con anticipación y almacenarse en un recipiente cubierto a temperatura ambiente hasta que esté lista para su uso.
   1. Mida y mezcle bien 100 g de agua fría (el grifo está bien); 100 g de gel de ultrasonido; y 5 ml de colorante alimentario rojo (opcional, utilizado para mejorar la simulación). Asegúrese de que el producto final sea espeso pero lo suficientemente fluido como para transferirse rápidamente.
3. Asegure el hueso al fondo del molde y ensamble el molde.
   1. Rocíe cada lado de las superficies internas del molde con un agente desmoldeante no basado en silicona, como un aerosol antiadherente para cocinar. Asegure el hueso usando los pasadores de soporte para mantener la posición correcta dentro del espacio del tejido. Asegure los huesos/alfileres al fondo del molde.
   2. Alinee la parte superior del molde con la parte inferior y asegure las dos mitades del molde juntas. Verifique que el tapón óseo esté en posición para evitar que el medio tisular ingrese al espacio de la médula durante el vertido.
4. Coloque el molde de manera que la abertura quede hacia arriba y vierta el medio de tejido a 46 °C en la cavidad del molde. Remedie cualquier fuga del medio tisular del molde usando un recipiente de plumero de aire invertido rociando directamente el medio de tejido caliente con el recipiente para enfriarlo rápidamente. Transfiera el molde lleno a una nevera a 4 °C durante un mínimo de 6 h, o hasta que el medio tisular se haya fraguado.
5. Desmonte el molde y retire el entrenador de tareas y los pasadores de soporte. Retire el tapón óseo, rellene el espacio de la médula con la "médula ósea" simulada creada en 5.2 y vuelva a colocar el tapón óseo. Coloque los entrenadores de tareas en una bolsa de almacenamiento de plástico y guarde el conjunto a 4 °C o -20 °C hasta que sea necesario para el entrenamiento.

6. Entrenamiento de tareas

1. Retire el entrenador de tareas del almacenamiento y deje que alcance la temperatura ambiente. Si aún no está en su lugar, agregue material de médula ósea simulado del paso 5.2 según la instrucción en 5.5.
   NOTA: Permitir que el entrenador se caliente a temperatura ambiente mejora la experiencia de simulación.
2. Realizar entrenamiento en los entrenadores de tareas. Indique a los alumnos que coloquen agujas IO (Figura 2A) y aspiren médula ósea simulada (Figura 2B) según los pasos habituales de la colocación de la línea IO.
3. Después del entrenamiento, desmonte los entrenadores de tareas para recuperar el tejido, el medio y los huesos.
   NOTA: Después de la manipulación, los huesos del entrenador IO tendrán orificios creados por la inserción de la cánula de la línea IO. Estos agujeros pueden rellenarse con PLA usando un bolígrafo de impresora 3D de mano, o alternativamente los huesos pueden descartarse.
4. Volver a montar y reutilizar los materiales recuperados para la formación posterior según la sección 5.Alternativamente, derretir el medio tisular hacia abajo, recuperar según 5.1.4 y almacenar a 4 °C o -20 °C, si no es necesario inmediatamente.

Resultados

Siguiendo el protocolo, el modelado del entrenador de tareas utilizó una tomografía computarizada de un paciente no identificado. Segmentación de las imágenes CT utilizadas 3D Slicer software y Auto Meshmixer para el modelado 3D. Para la impresión 3D, se utilizaron tanto 3D Simplify como la Prusa i3 MK3 (Figura 1). Posteriormente, completamos el ensamblaje de las piezas impresas en 3D, preparamos la mezcla de medios de tejido y vertimos la mezcla de medios en el molde ensamblado del ent...

Discusión

En este protocolo, detallamos el proceso de desarrollo de un entrenador de tareas 3D para entrenar el procedimiento realizado con poca frecuencia y que salva vidas de la colocación de la línea IO. Este protocolo autoguiado utiliza la impresión 3D para producir la mayor parte de las estructuras del modelo, mientras que el resto de los componentes utilizados para ensamblar el entrenador de tareas son materiales ubicuos, fáciles de obtener y no tóxicos que pueden recuperarse y reutilizarse. El entrenador de tareas 3D e...

Materiales

Name	Company	Catalog Number	Comments
3D printer filament, poly-lactic acid (PLA), 1.75 mm	N/A / Hatchbox		Base for 3D printing molds, bone structures, and bone / mold hardware
3D printer, Original Prusa i3 MK3	Prusa		To print molds, bone structures, and bone / mold hardware
bolts, 1/4”, flat / countersunk or round head, various lengths	N/A		Hardware used to hold mold casing halves together during casting
Bucket, 5 gallon, plastic	N/A		To hold tissue media during media preparation
chlorhexidine, 4% solution w/v			Animicrobial additive for tissue media
drill, household 3/8’ chuck	N/A		To stir tissue media during media preparation
food coloring, red (optional)	N/A		Coloring additive for simulated bone marrow
gelatin, unflavored	Knox		Base for tissue media
hex nuts, 1/4”	N/A		Hardware used to hold mold casing halves together during casting
Non-stick cooking spray	N/A		Mold releasing agent
plastic bags, ziplock	Ziplock		To store tissue media
psyllium husk fiber, finely ground, orange flavored, sugar free (optional)	Procter & Gamble	Metamucil	Opacity / Echogenicity additive for tissue media
screwdriver, flat / Phillips (matching bolt hardware)	N/A		To tighten mold casing hardware
silicone gasket cord stock, 3 mm, round, various lengths	N/A		Gasket media for mold casings
spray adhesive, Super 77 (optional)	3M		Agent used to improve bed adhesion during 3D printing
stirring paddle / rod			To stir tissue media during media preparation
turkey baster, household, 60 mL	N/A		To inject simulated bone marrow into bone marrow cavity
ultrasound gel			Base for simulated bone marrow
water, tap			Used in both tissue media and simulated bone marrow