The authors would like to thank Ivan Hanigan for his support in extracting and interpreting the ultraviolet radiation satellite data. The work was supported by the NHMRC Career Development Award (Clinical) to HB [ID628856], NHMRC Project Grant [1032484], NHMRC Center for Research Excellence [Grant ID 1001216] and the MSBase Foundation. The MSBase Foundation is a not-for-profit organization that receives support from Merck Serono, Biogen Idec, Novartis Pharma, Bayer-Schering, Sanofi-Aventis and BioCSL. RL is supported by a NHMRC Career Development Award [ID 1004898].

NOTA: Cada paso descrito corresponde a una sección de código Stata con el mismo número en el archivo de código proporcionado. Nombres de los comandos de Stata se han cursiva en el siguiente protocolo. 1. Preparar y Trazar la recaída Onset datos observados <ol><li> Abra un archivo de hacerlo haciendo clic en el botón &quot;Editor de Nueva Do-file&quot; y utilice el comando generará para calcular el número de inicios de recaída con fecha a cada uno de los doce meses del calendario para cada uno de los tres niveles geográficos a modelar: ubicación, hemisferio y global. Comandos de acción haciendo clic en el botón &quot;Ejecutar (hacer)&quot; do-archivo de acción en el archivo-do. </li><li> Utilice la swilk o comando sktest para probar la distribución subyacente de los recuentos de recaída de normalidad utilizando un Shapiro-Wilk o prueba de Jarque-Bera modificado para datos de recaída ubicación agregados o desglosar los datos de recaída nivel de pacientes, respectivamente. Seleccione código y haga clic en &quot;Ejecutar (hacer)&quot;. <br /&gt; NOTA: En presencia de asimetría significativa, aplicar una transformación logarítmica natural y posteriormente probar la recaída variable de recuento de log-transformado para la normalidad aproximada por volver a aplicar el de Shapiro-Wilk o modificado prueba de Jarque-Bera según corresponda 38,39. </li><li> Utilice el comando generará para crear un nuevo &quot;north_month&quot; variable para compensar por 6 para permitir el trazado de dos recaídas del hemisferio norte y sur de la temporada a lo largo del mismo eje horizontal sur meses calendario hemisferio. Seleccione código y haga clic en &quot;Ejecutar (hacer)&quot;. <ol><li> Gráfico de un diagrama de dispersión de los observados inicios de recaída mensuales con la frecuencia de recaídas en el eje Y y el mes calendario en el eje x para cada hemisferio con el comando de dispersión de dos vías. Repita el procedimiento para cada lugar. Observe el patrón de picos y valles en la aparición de recaídas durante el año calendario por ver cada parcela en el visor gráfico de la abre automáticamente a la pantalla. </li></ol></li><li> Utilice el comando radar paradibujar diagramas de radar de la distribución de la frecuencia de las recaídas por mes calendario con cada eje de radar captura de un solo mes ordenado en sentido horario. Seleccione código y haga clic en &quot;Ejecutar (hacer)&quot;. <ol><li> Repita para todos los sitios. Observe el patrón de picos y valles en la aparición de recaídas durante el año calendario por ver cada parcela en el visor gráfico de la abre automáticamente a la pantalla. </li></ol></li><li> Ejecute el comando Seast para aplicar la prueba de la estacionalidad de un Edward a través de los datos de recaída observadas. 40-42 Repetir para todos los niveles geográficos. </li></ol> 2. Modelo de construcción y Selección <ol><li> Utilice el comando generará para especificar las funciones trigonométricas seno anuales ciclo y coseno para ser utilizadas en la regresión. Seleccione código y haga clic en &quot;Ejecutar (hacer)&quot;. </li><li> Utilice el comando regresión especificar la forma del modelo base con el recuento de las recaídas como la variable de resultado dependiente y los términos seno y coseno calculadosen el paso 2.1 como las variables explicativas primarios. <ol><li> Add-ubicación específica UVR 37 para el modelo base como covariable de ajuste adicional y utilice la opción aweight peso analítico para ponderar el modelo para el número de pacientes aportados por cada ubicación. Seleccione código y haga clic en &quot;Ejecutar (hacer)&quot;. NOTA: Anote el coeficiente de modelo de determinación (R 2) y el error residual en la ventana de resultados que se abre automáticamente a la pantalla. La radiación ultravioleta: normal UVR Daily ambiente eritematógeno ponderado para cada mes desde 1979 hasta 2004 inclusive se obtiene de la Espectrómetro Administración Nacional de Aeronáutica y del Espacio Sonda Tierra cartográfico del ozono total para todas las ubicaciones individuales incluidos en el análisis 37. </li></ol></li><li> Guarde el registro de modelo de predicción mensual (recaída) mediante el comando de predecir. Convertir las recaídas de registro de nuevo a los recuentos de recaída enteros por exponentiating el término log (recaída) mediante el genercomando comió. Seleccione código y haga clic en &quot;Ejecutar (hacer)&quot;. Repita para todos los sitios. </li><li> Superposición de las estimaciones de recaída mensuales pronosticados exponenciadas de 2,3 sobre los datos de recaída mensuales observadas utilizando el comando de dispersión de dos vías. Seleccione código y haga clic en &quot;Ejecutar (hacer)&quot;. <ol><li> Repita para todos los sitios. Ver cada parcela en el visor gráfico. </li></ol></li><li> Utilice el comando regresión para expandir el modelo especificado en el 2,2 por adición de una armónica par seno / coseno adicional. Seleccione código y haga clic en &quot;Ejecutar (hacer)&quot;. NOTA: Anote el error residual y el coeficiente de determinación. Guardar y transformar las estimaciones modelo según 2.3 y el modelo parcela calcula sobre los datos observados como por 2,4. Repita para todos los sitios. </li><li> Utilice el comando regresión para ampliar aún más el modelo especificado en 2,2 mediante la adición de dos pares de seno / coseno armónicos adicionales. Seleccione código y haga clic en &quot;Ejecutar (hacer)&quot;. NOTA: Anote los residuos y el coeficiente dedeterminación. Comparar este modelo directamente con el modelo base utilizando una prueba de razón de verosimilitud. Utilice el comando pos-estimación ic estat para generar Akaike y de información bayesiano Criterios. Guardar y transformar las estimaciones modelo según 2.3 y el modelo parcela calcula sobre los datos observados como por 2,4. Repita para todos los niveles geográficos. </li></ol> 3. Estimación de Pico recaída Probabilidad <ol><li> Utilice la combinación no lineal de los estimadores de función (nlcom) para calcular la estimación puntual y el intervalo de confianza del 95% para el desplazamiento de fase, utilizando el modelo que mejor se ajusta identificados a partir de los pasos 2.1 a 2.6. Seleccione código y haga clic en &quot;Ejecutar (hacer)&quot;. <ol><li> Convertir estas estimaciones puntuales e intervalos de confianza asociados a números que representan fechas del calendario de frecuencia pico recaída (T max) y la frecuencia de recaídas artesa (T min), donde 1 = 1 ° de enero y 365 = 31 de diciembre y T max = desfase + (365/4) yT min = desfase + ((365/4) * 3). Repita para todos los niveles geográficos. Partido T max y T min a una fecha del calendario a través del archivo look-up Excel. </li></ol></li><li> Utilice el comando generará para calcular la diferencia de pico a valle (T max menos T min) para cada ubicación, estandarizado por cada 100 pacientes por sitio. Utilice una prueba de suma de rangos de Wilcoxon para comparar estandarizada diferencia de pico a valle por rango de latitud. Seleccione código y haga clic en &quot;Ejecutar (hacer)&quot;. </li></ol> 4. Modelado de Datos de Radiación Ultravioleta <ol><li> Comando use Ejecutar para cargar los datos de UVR. Calcula UVR mensual promedio para cada lugar con el comando egen. Seleccione código y haga clic en &quot;Ejecutar (hacer)&quot;. </li><li> Graficar un diagrama de dispersión de UVR mensual (eje y) por mes calendario (eje x) para cada lugar de utilizar la función de dispersión de dos vías. Ver cada parcela en el visor gráfico de la abre automáticamente a la pantalla. </li><li> Repscomer el paso 1.2 para los datos UVR y utilice el comando regresión para especificar un modelo de base de la tendencia UVR anual a nivel de ubicación en la que se especifica UVR mensualmente como las variables de resultado a cargo y las funciones trigonométricas seno y coseno especificados en el paso 2.1 se incorporan en el modelo como las variables explicativas. </li><li> Repita los pasos 2.4 a 2.6 para el modelo UVR y limitarse exclusivamente a los modelos específicos de la ubicación. Se trata de volver a ejecutar el comando de dispersión de dos vías para superponer las estimaciones previstas en los datos observados y usando el comando regresión para ejecutar las alternativas modelo armónicas ampliadas. </li><li> Usando el modelo que mejor se ajusta de UVR mensual específico para los lugares identificados en los pasos 4.2 a través de 4.4 utilice el comando generará para calcular la estimación puntual de cambio de fase y el intervalo de confianza del 95% asociado a UVR aplicando nuevamente las fórmulas de doble ángulo especificado en el paso 3.1 . Calcular T min (fecha de la artesa UVR) para cada ubicación usando ªe fórmula descrita en el paso 3.1. Seleccione código y haga clic en &quot;Ejecutar (hacer)&quot;. </li></ol> 5. Modelización-UVR-artesa a una recaída de pico Lag <ol><li> Anexar las fechas de modelo-estimado de artesa UVR de temporada desde el paso 4.5 y fechas pico de recaída del paso 3.1 para cada lugar con el comando de combinación. Utilice el comando generará para calcular el tiempo transcurrido en meses entre la fecha a través UVR y posterior fecha pico de recaída. Seleccione código y haga clic en &quot;Ejecutar (hacer)&quot;. </li><li> Utilice el comando sktest para probar la variable de retraso UVR-artesa a la recaída de las horas punta para las salidas significativas de la normalidad mediante una prueba de Shapiro-Wilk Seleccionar código y haga clic en &quot;Ejecutar (hacer)&quot;. </li><li> Anexar datos de latitud nivel ubicación para el conjunto de datos con el comando de combinación. Convertir latitud relativa a la latitud absoluta utilizando la función abs (x). Seleccione código y haga clic en &quot;Ejecutar (hacer)&quot;. </li><li> Usando el comando regresión, o probar la linealidadf la relación entre retraso y latitud absoluta mediante la ejecución de ambas regresiones lineales y cuadráticas y la comparación de los residuos. Seleccione código y haga clic en &quot;Ejecutar (hacer)&quot;. </li><li> Usando regresión, especifique un lineal significa modelo de regresión con el retraso de la RUV-artesa a la recaída de las horas punta como la variable de resultado dependiente y latitud absoluta en unidades de 10 grados como la variable predictora. Peso el modelo para el número de pacientes aportados por cada ubicación utilizando las aweights opción de regresión. Seleccione código y haga clic en &quot;Ejecutar (hacer)&quot;. </li><li> Utilice el comando de dispersión de dos vías para trazar latitud absoluta en el eje y contra-UVR-canal-de recaída-lag en meses en el eje x. Superposición de una línea de mejor ajuste con la opción gráfica lfit. Visualice los pesos relativos de cada paciente ubicación utilizando la opción pesos analíticos aweight. Seleccione código y haga clic en &quot;Ejecutar (hacer)&quot;. </li></ol> 6. Análisis de sensibilidad de recaída a nivel de paciente Propensities <ol><li> Utilice el comando mepossion para especificar una mezcla de efectos de regresión de Poisson, donde el recuento mensual de recaída es la variable de resultado dependiente, las funciones trigonométricas seno y coseno especificados en el paso 2.1 se incorporan de nuevo en el modelo como variables fijas, EDSS inicial, edad a la MS inicio y la exposición antes del tratamiento modificador de la enfermedad específica MS se incluyen como posibles factores de confusión y el identificador único del paciente se especifica como un efecto aleatorio. Seleccione código y haga clic en &quot;Ejecutar (hacer)&quot;. </li><li> Repita los pasos 2.4 a 2.6 para identificar el modelo de Poisson mejor ajuste. Se trata de volver a ejecutar el comando de dispersión de dos vías para superponer las estimaciones previstas en los datos observados y usando el comando regresión para ejecutar las alternativas modelo armónicas ampliadas. </li><li> Utilice la combinación no lineal de los estimadores de función (nlcom) para calcular la estimación puntual y el intervalo de confianza del 95% para el desplazamiento de fase y calcular la fechade la frecuencia de pico de recaída. Comparar los resultados con el análisis primario. </li><li> Utilice el comando generará recalcular lag UVR-artesa a la recaída-pico en meses para cada lugar, como se describe en el paso 5.1, el uso de los pacientes a nivel de estimaciones de los modelos Poisson de la fecha pico recaída derivados en el paso 6.3. Seleccione código y haga clic en &quot;Ejecutar (hacer)&quot;. </li><li> Utilice el comando regresión para remodelar la latitud absoluta como predictor de retraso, como se describe en el paso 5.5 y comparar resultados con el análisis primario. Seleccione código y haga clic en &quot;Ejecutar (hacer)&quot;. </li></ol>

Tim Spelman recibido honorarios por asesoría y financiamiento para viajes de Biogen Idec Inc; Orla Gray recibió apoyo para viajes de Biogen Idec, Merck Serono y Novartis; compensación por servir en consejos asesores científicos de Biogen Idec, Genzyme, Novartis y Merck Serono; Robyn Lucas no reveló ningún intereses en competencia y Helmut Butzkueven recibió una compensación por servir en las juntas de asesoramiento científico y como consultor de Biogen Idec y Novartis; honorarios de los altavoces de Biogen Idec Australia, Merck Serono Australia, y Novartis Australia; viajar apoyo de Biogen Idec Australia y Merck Serono Australia; apoyo a la investigación de la Fundación CASS (Australia), Merck Serono Australia, el Royal Melbourne Hospital de Amigos de la Fundación Neurociencias, y la Universidad de Melbourne.

The protocol described herein details a systematic regression based technique, guided by visual plot analysis, of global MS relapse onset data. It takes as a starting point a relatively simple descriptive analysis of relapse data from 20 countries across both hemispheres, allowing the user to explore theories regarding the temporality of relapse onset timing in MS and testing these theories formally through the use of trigonometric models. Through a step-wise process of first plotting global relapse onset data and then s...

La forma más común de la esclerosis múltiple (EM) es esclerosis múltiple remitente recurrente (EMRR). EMRR se caracteriza por deterioros episódicos en la función neurológica, seguido de la recuperación parcial o completa. A nivel mundial, la incidencia y la prevalencia de SM aumentan al aumentar la distancia lejos del ecuador en ambos hemisferios. 1-3 Si la frecuencia de eventos de recaídas que se producen específicamente en EMRR también varían con la latitud, y si hay alguna variación estacional subyacente en tal asociación, aún no está claro. Para los estudios que exploran fecha estacionalidad en el tiempo de recaída se han limitado a centros clínicos individuales, lo que limita las inferencias respecto a las tendencias estacionales en el momento de recaída a ubicaciones geográficas solitarios y por lo tanto incapaces de explorar las influencias latitudinales amplios. 4-14 Estos estudios se han limitado aún más por pequeña muestra tamaños y datos de recaída escasas. Un 2000 meta-análisis de diez estudios de los centros clínicos en Europa, los Estados Unidos y Canadá, donde cada estudio incluido un mínimo de treinta casos de informes de la temporada de aparición de recaídas, describen una clara tendencia estacional en el momento de la aparición de recaídas, con recaídas en horas pico en primavera y con una depresión de invierno 4 . Tendencias anuales cíclicas similares en el inicio se han observado en la posterior, aunque más pequeños, estudios en Japón 15 y España 16. Sin embargo, un estudio de Estados Unidos comparables no pudo corroborar este patrón 17. Hasta la fecha, estos estudios y observaciones se han limitado al hemisferio norte. El grupo de estudio MSBase analizó recientemente una gran base de datos mundial de las recaídas de EM a través de ambos hemisferios norte y sur para explorar las tendencias de temporada en el momento de la aparición de recaídas, además de influencias latitudinales sobre la relación entre la probabilidad de pico de recaídas y la radiación ultravioleta de temporada (UVR) artesa 18 . Central de estos métodos fue la aplicación de la regresión trigonométricapara visualizar y evaluar las tendencias en el tiempo de inicio y UVR distribuciones de recaída. El objetivo general de este estudio fue probar la hipótesis de que la variación temporal en el momento de la aparición de recaídas en la EM varía previsiblemente con la temporada, tanto en los hemisferios norte y sur y este estacionalidad fue influenciado por la latitud. La justificación para el uso de modelos trigonométrica para investigar estas preguntas era su flexibilidad para la caracterización de los fenómenos de dos o tres dimensiones que se sabe o se sospecha que describir formas o patrones discretos, predecibles y consistentes, tales como el ciclo anual de máximos y mínimos comunes observadas en fenómenos biológicos o epidemiológicos que posee la estacionalidad. 19-22 Una desventaja de series de tiempo convencional análisis, incluyendo el análisis de Fourier, es la presunción de que las series temporales a menudo se caracteriza por procesos estocásticos. 21,23,24 Por el contrario, la incorporación de funciones trigonométricas into un modelo tipo de regresión tiene la ventaja de facilitar tanto la exploración de las estructuras regulares y sistemáticas de datos periódicos, mientras que la explotación de la estructura del modelo de regresión para explorar otros correlatos o ajustar por factores de confusión de la estacionalidad. Regresión trigonométricas previamente se ha utilizado ampliamente en la literatura epidemiológica médica para explorar la temporalidad en temas tan diversos infecciosa detección de brotes de la enfermedad, el papel de los ritmos circadianos en todo, desde autonómica disfunción del sistema nervioso de desprendimiento placentario prematuro a través de correlaciones estacionales de malformaciones congénitas y el calendario de presentaciones de accidente y de emergencia. 25-32 Tal modelado normalmente exige muestras de mayor tamaño que más análisis de series de tiempo convencional y, como tal, esta es la primera vez que se ha aplicado a un conjunto de datos mundial de la EM aparición de recaídas. Regresión trigonométricas como se describe aquí es la herramienta adecuada para los investigadores que exploran cualquier phenomena que se conoce o se sospecha de la bicicleta de forma sistemática en el tiempo. No sólo se puede modelar como ayudar a caracterizar y visualizar estos patrones, permite además al usuario explorar los conductores potenciales y correlatos de estas tendencias. En relación con el ejemplo concreto de MS aparición de recaídas se presenta aquí, el uso de dispersión y gráficos de residuos para visualizar y evaluar cómo de cerca un modelo de formulario trigonométrica hipótesis encaja los datos constituye el paso crítico en la determinación de: 1) si los datos observados proporcionan evidencia suficiente para apoyar una hipótesis de la estacionalidad o de otras tendencias temporales en el momento de la aparición de recaídas; y 2) si la frecuencia y la disposición de las funciones seno y coseno que definen un modelo trigonométrica en particular es adecuada para permitir el uso de este modelo para la posterior inferencia y predicción. Modelos de regresión también permite el control de los factores de confusión importantes de cualquier efecto estacional o latitudinal observada como a nivel de pacientepropensión a la recaída, en particular los factores que en sí mismos son variables en el tiempo, como la duración de la exposición antes de la recaída en el tratamiento de drogas modificadoras de la enfermedad de Duchenne (DMD). Aislar predictores y correlatos de temporización aparición de recaídas en la EM geográficas y temporales independientes tiene el potencial para guiar la investigación biológica en los mecanismos de eventos de recaída, que a su vez puede informar el desarrollo de intervenciones terapéuticas futuras destinadas a prevenir o retrasar la exacerbación de la enfermedad. El Registro MSBase Pacientes con EM que aportaron datos de recaída a este análisis se obtienen del registro internacional MSBase. Establecido en 2004, el registro recopila longitudinalmente, la actividad demográfica de la enfermedad, el examen clínico y las características de investigación y las métricas de consentir los pacientes que asisten a la EM clínica utilizando un sistema de propiedad y operación médico basado en Internet. 33 centros miembros siguen un protoc comúnol que define el conjunto de datos mínimo requerido para ser subido a intervalos regulares convenidos para asegurar los datos de resultado como eventos de recaída se compilan de forma coherente y prospectiva. La fecha de inicio de la recaída se incluye como una variable de conjunto de datos mínimo obligatorio. Además los datos clínicos relevantes asociadas a estos eventos de recaída se recoge habitualmente incluyendo el tratamiento con corticosteroides y sistema funcional afectado. El uso del sistema iMed común de entrada de datos más asegura un enfoque unificado a través de centros de recogida y presentación de datos. Este proyecto tiene la aprobación del Comité de Ética en Investigación Humana o la exención en cada centro contribuye. El consentimiento informado de acuerdo a las leyes locales de todos los pacientes incluidos en el análisis es obligatorio. Criterios de inclusión Un total de 9811 pacientes que contribuyen 32,762 eventos de recaída fueron incluidos en el análisis. MS Clínica centros con un mínimo de 20 pacientes registrados consentido, uploaded y seguimiento en el registro a partir del 1 de diciembre de 2013 (fecha de la compilación de datos) fueron elegibles para su inclusión en el análisis. Para asegurar que todos los eventos de recaída incluidos en el análisis fueron observados prospectivamente, solamente recaen inicios de fecha posterior a la primera evaluación de la discapacidad del paciente registrado (con el Kurtzke Expanded Disability Status Score (EDSS)) se incluyeron en el análisis. Todos los pacientes que aportaron datos de recaída al análisis satisfacían los criterios diagnósticos formales para la EM. 34,35 Medidas de resultado Este estudio considera dos resultados principales: 1) si hubo variación temporal en la probabilidad de aparición de recaídas en el ámbito de la ubicación geográfica, el hemisferio y / o mundial; y 2) si existía una relación entre la latitud y el rezago, en meses, entre el momento de la artesa UVR de temporada y el pico de la recaída fecha probabilidad posterior. El grupo hypothe MSBase Estudiotamaño que los niveles absolutos de vitamina D son más bajos en las regiones más alejadas de los nadires D nivel de población estacional vitamina ecuador y en la localización específica probable que se alcancen antes tras el solsticio de invierno en lugares tan distantes, entonces el efecto de los niveles bajos de vitamina D en el aumento de la EM probabilidad de recaída describiría asimismo de los patrones temporales y latitudinales. Definición y fechas recaída Una recaída se definió como la aparición de nuevos síntomas o exacerbación de los síntomas existentes persisten durante al menos 24 horas, en la ausencia de enfermedad o fiebre concurrente, y que se producen por lo menos 30 días después de un ataque anterior. Esta definición previamente se ha aplicado en un análisis fenotipo recaída MSBase. 36 El período de seguimiento para cada paciente elegible a través del cual los eventos de recaída se pudo observar fue definida como el período que abarca la fecha de la primera evaluación EDSS hasta la fecha de la más recienteEvaluación EDSS registrado en el registro antes de los datos de extracto de datos y compilación. En los casos en que no estaba disponible o no puede ser determinada por un mes en particular el día exacto de la aparición de recaídas, clínicas utilizan ya sea el 1 o 15 días del mes como fechas predeterminadas. De los 32,762 recaídas analizados en este informe, 7.913 (24,2%) y 4594 (14,0%) se registraron en la 1 ª y 15 ª día del mes, respectivamente, significativamente mayor que las proporciones registradas en cualquier otro día del mes que oscilaba de 0,8% a través de 5,6%. Para corregir esto, recaídas grabadas a ambos el 1 de 15 días del mes fueron asignados al azar a un día dentro de un intervalo de 15 días cada lado de estas dos fechas predeterminadas. La validez interna de este enfoque se confirmó mediante análisis de sensibilidad que demostró que la estimación de modelado de la fecha pico de recaída con fecha predeterminada aleatorización no fue significativamente diferente de un model uso de ya sea el original fechas excluyendo fechas defecto reportado por completo.

<table border="0" cellpadding="0" cellspacing="0" width="816">
	<tbody>
		<tr height="42">
			<td height="42" style="height:42px;width:216px;">Stata SE Version 13</td>
			<td style="width:136px;">StataCorp, College Station, Texas</td>
			<td style="width:119px;">Version 13</td>
			<td style="width:345px;">Statistical analysis software used for analysis</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:216px;">Microsoft Excel 2010</td>
			<td style="width:136px;">Microsoft</td>
			<td style="width:119px;">2010</td>
			<td>Spreadsheet program for calendar date look-up</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

a method of trigonometric modelling of seasonal variation demonstrated with multiple sclerosis relapse data

This report describes a novel Stata-based application of trigonometric regression modelling to 55 years of multiple sclerosis relapse data from 46 clinical centers across 20 countries located in both hemispheres. Central to the success of this method was the strategic use of plot analysis to guide and corroborate the statistical regression modelling. Initial plot analysis was necessary for establishing realistic hypotheses regarding the presence and structural form of seasonal and latitudinal influences on relapse probability and then testing the performance of the resultant models. Trigonometric regression was then necessary to quantify these relationships, adjust for important confounders and provide a measure of certainty as to how plausible these associations were. Synchronization of graphing techniques with regression modelling permitted a systematic refinement of models until best-fit convergence was achieved, enabling novel inferences to be made regarding the independent influence of both season and latitude in predicting relapse onset timing in MS. These methods have the potential for application across other complex disease and epidemiological phenomena suspected or known to vary systematically with season and/or geographic location.

La aplicación de la regresión trigonométrica de 32,762 eventos de recaída procedentes de 46 centros clínicos en 20 países fue la base para proporcionar un argumento estadístico defendible para la observación de que el tiempo de aparición de recaídas en la EM es cíclico y estacional a través de ambos hemisferios y que la duración entre estacional artesa UVR y el pico de la recaída posterior se correlaciona con la latitud. Crítica a esta era la confianza en el análisis complot para guiar el proceso necesar...

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A Method of Trigonometric Modelling of Seasonal Variation Demonstrated with Multiple Sclerosis Relapse Data

Combining plot analysis with trigonometric regression is a robust method for exploring complex, cyclical phenomena such as relapse onset timing in multiple sclerosis (MS). This method enabled unbiased characterisation of seasonal trends in relapse onset permitting novel inferences around the influence of seasonal variation, ultraviolet radiation (UVR) and latitude.

Un método de trigonométricas Modelización de Variación Estacional demostrada con Esclerosis Múltiple La recaída de datos

This report describes a novel Stata-based application of trigonometric regression modelling to  55 years of multiple sclerosis relapse data from 46 ...

a-method-trigonometric-modelling-seasonal-variation-demonstrated-with

Research

JoVE Journal

Medicine

10.6K vistas.  Royal Melbourne Hospital. Combining plot analysis with trigonometric regression is a robust method for exploring complex, cyclical phenomena such as relapse onset timing in multiple sclerosis (MS). This method enabled unbiased characterisation of seasonal trends in relapse onset permitting novel inferences around the influence of seasonal variation, ultraviolet radiation (UVR) and latitude. 

Video: A Method of Trigonometric Modelling of Seasonal Variation Demonstrated with Multiple Sclerosis Relapse Data

A Protocol for Comprehensive Assessment of Bulbar Dysfunction in Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS)

Improved methods for assessing bulbar impairment are necessary for expediting diagnosis of bulbar dysfunction in ALS, for predicting disease progression across speech subsystems, and for addressing the critical need for sensitive outcome measures for ongoing experimental treatment trials. To address this need, we are obtaining longitudinal profiles of bulbar impairment in 100 individuals based on a comprehensive instrumentation-based assessment that yield objective measures. Using instrumental approaches to quantify speech-related behaviors is very important in a field that has primarily relied on subjective, auditory-perceptual forms of speech assessment1. Our assessment protocol measures performance across all of the speech subsystems, which include respiratory, phonatory (laryngeal), resonatory (velopharyngeal), and articulatory. The articulatory subsystem is divided into the facial components (jaw and lip), and the tongue. Prior research has suggested that each speech subsystem responds differently to neurological diseases such as ALS. The current protocol is designed to test the performance of each speech subsystem as independently from other subsystems as possible. The speech subsystems are evaluated in the context of more global changes to speech performance. These speech system level variables include speaking rate and intelligibility of speech.
The protocol requires specialized instrumentation, and commercial and custom software. The respiratory, phonatory, and resonatory subsystems are evaluated using pressure-flow (aerodynamic) and acoustic methods. The articulatory subsystem is assessed using 3D motion tracking techniques. The objective measures that are used to quantify bulbar impairment have been well established in the speech literature and show sensitivity to changes in bulbar function with disease progression. The result of the assessment is a comprehensive, across-subsystem performance profile for each participant. The profile, when compared to the same measures obtained from healthy controls, is used for diagnostic purposes. Currently, we are testing the sensitivity and specificity of these measures for diagnosis of ALS and for predicting the rate of disease progression. In the long term, the more refined endophenotype of bulbar ALS derived from this work is expected to strengthen future efforts to identify the genetic loci of ALS and improve diagnostic and treatment specificity of the disease as a whole. The objective assessment that is demonstrated in this video may be used to assess a broad range of speech motor impairments, including those related to stroke, traumatic brain injury, multiple sclerosis, and Parkinson disease.

A Protocol for Comprehensive Assessment of Bulbar Dysfunction in Amyotrophic Lateral Sclerosis ALS

Objective assessments of the physiological mechanisms that support speech are needed to monitor disease onset and progression in persons with ALS and to quantify treatment effects in clinical trials. In this video, we present a comprehensive, instrumentation-based protocol for quantifying speech motor performance in clinical populations.

Un Protocolo de Evaluación Integral de la disfunción bulbar de la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ALS)

Improved methods for assessing bulbar impairment are necessary for expediting diagnosis of bulbar dysfunction in ALS, for predicting disease progression ...

Investigación

Medicina

Clinical Testing and Spinal Cord Removal in a Mouse Model for Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS)

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal neurodegenerative disorder resulting in progressive degeneration of motoneurons. Peak of onset is around 60 years for the sporadic disease and around 50 years for the familial disease. Due to its progressive course, 50% of the patients die within 30 months of symptom onset. In order to evaluate novel treatment options for this disease, genetic mouse models of ALS have been generated based on human familial mutations in the SOD gene, such as the SOD1 (G93A) mutation. Most important aspects that have to be evaluated in the model are overall survival, clinical course and motor function. Here, we demonstrate the clinical evaluation, show the conduction of two behavioural motor tests and provide quantitative scoring systems for all parameters. Because an in depth analysis of the ALS mouse model usually requires an immunohistochemical examination of the spinal cord, we demonstrate its preparation in detail applying the dorsal laminectomy method. Exemplary histological findings are demonstrated. The comprehensive application of the depicted examination methods in studies on the mouse model of ALS will enable the researcher to reliably test future therapeutic options which can provide a basis for later human clinical trials.

Clinical Testing and Spinal Cord Removal in a Mouse Model for Amyotrophic Lateral Sclerosis ALS

A mouse model for amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is examined clinically and behaviorally. As a prerequisite for an accompanying immunohistological analysis the preparation of the spinal cord is depicted in detail.

Los ensayos clínicos y de eliminación de la médula espinal en un modelo murino de esclerosis lateral amiotrófica (ELA)

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal neurodegenerative disorder resulting in progressive degeneration of motoneurons. Peak of onset is around 60 ...

Utility of Dissociated Intrinsic Hand Muscle Atrophy in the Diagnosis of Amyotrophic Lateral Sclerosis

The split hand phenomenon refers to predominant wasting of thenar muscles and is an early and specific feature of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). A novel split hand index (SI) was developed to quantify the split hand phenomenon, and its diagnostic utility was assessed in ALS patients. The split hand index was derived by dividing the product of the compound muscle action potential (CMAP) amplitude recorded over the abductor pollicis brevis and first dorsal interosseous muscles by the CMAP amplitude recorded over the abductor digiti minimi muscle. In order to assess the diagnostic utility of the split hand index, ALS patients were prospectively assessed and their results were compared to neuromuscular disorder patients. The split hand index was significantly reduced in ALS when compared to neuromuscular disorder patients (P&#60;0.0001). Limb-onset ALS patients exhibited the greatest reduction in the split&#160;hand index, and a value of 5.2 or less reliably differentiated ALS from other neuromuscular disorders. Consequently, the split&#160;hand index appears to be a novel diagnostic biomarker for ALS, perhaps facilitating an earlier diagnosis.

Dissociated atrophy of intrinsic hand muscles, termed the split hand, appears to be a specific feature of amyotrophic lateral sclerosis (ALS).&#160;Consequently, a novel neurodiagnostic test, termed the split hand&#160;index, was developed to quantify the clinical phenomenon of the split hand, which differentiated ALS from mimic disorders.

Utilidad de la disociada intrínseca Mano Atrofia muscular en el diagnóstico de la esclerosis lateral amiotrófica

The split hand phenomenon refers to predominant wasting of thenar muscles and is an early and specific feature of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). A ...

The Multiple Sclerosis Performance Test (MSPT): An iPad-Based Disability Assessment Tool

Precise measurement of neurological and neuropsychological impairment and disability in multiple sclerosis is challenging. We report a new test, the Multiple Sclerosis Performance Test (MSPT), which represents a new approach to quantifying MS related disability. The MSPT takes advantage of advances in computer technology, information technology, biomechanics, and clinical measurement science. The resulting MSPT represents a computer-based platform for precise, valid measurement of MS severity. Based on, but extending the Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC), the MSPT provides precise, quantitative data on walking speed, balance, manual dexterity, visual function, and cognitive processing speed. The MSPT was tested by 51 MS patients and 49 healthy controls (HC). MSPT scores were highly reproducible, correlated strongly with technician-administered test scores, discriminated MS from HC and severe from mild MS, and correlated with patient reported outcomes. Measures of reliability, sensitivity, and clinical meaning for MSPT scores were favorable compared with technician-based testing. The MSPT is a potentially transformative approach for collecting MS disability outcome data for patient care and research. Because the testing is computer-based, test performance can be analyzed in traditional or novel ways and data can be directly entered into research or clinical databases. The MSPT could be widely disseminated to clinicians in practice settings who are not connected to clinical trial performance sites or who are practicing in rural settings, drastically improving access to clinical trials for clinicians and patients. The MSPT could be adapted to out of clinic settings, like the patient&#8217;s home, thereby providing more meaningful real world data. The MSPT represents a new paradigm for neuroperformance testing. This method could have the same transformative effect on clinical care and research in MS as standardized computer-adapted testing has had in the education field, with clear potential to accelerate progress in clinical care and research.

The Multiple Sclerosis Performance Test MSPT: An iPad-Based Disability Assessment Tool

Precise measurement of neurological and neuropsychological impairment and disability in multiple sclerosis is challenging. We report methodologic details on a new test, the Multiple Sclerosis Performance Test (MSPT). This new approach to the objective of quantification of MS related disability provides a computer-based platform for precise, valid measurement of MS severity.

La prueba de la esclerosis múltiple de rendimiento (MSPT): Una Herramienta de Evaluación de Discapacidad Basado iPad

Precise measurement of neurological and neuropsychological impairment and disability in multiple sclerosis is challenging. We report a new test, the ...

Adapted Resistance Training Improves Strength in Eight Weeks in Individuals with Multiple Sclerosis

Hip weakness is a common symptom affecting walking ability in people with multiple sclerosis (MS). It is known that resistance strength training (RST) can improve strength in individuals with MS, however; it remains unclear the duration of RST that is needed to make strength gains and how to adapt hip strengthening exercises for individuals of varying strength using only resistance bands. This paper describes the methodology to set up and implement an adapted resistance strength training program, using resistance bands, for individuals with MS. Directions for pre- and post-strength tests to evaluate efficacy of the strength-training program are included. Safety features and detailed instructions outline the weekly program content and progression. Current evidence is presented showing that significant strength gains can be made within 8 weeks of starting a RST program. Evidence is also presented showing that resistance strength training can be successfully adapted for individuals with MS of varying strength with little equipment.

Hip weakness is a common symptom affecting walking ability in people with multiple sclerosis. Isolated muscle strengthening is a useful method to target specific weaknesses. This protocol describes a progressive resistance-training program using exercise bands to increase hip muscle strength.

Entrenamiento de la resistencia Adaptado mejora la fuerza en ocho semanas en personas con esclerosis múltiple

Hip weakness is a common symptom affecting walking ability in people with multiple sclerosis (MS). It is known that resistance strength training (RST) can ...

A Protocol for the Use of Remotely-Supervised Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) in Multiple Sclerosis (MS)

Transcranial direct current stimulation (tDCS) is a noninvasive brain stimulation technique that uses low amplitude direct currents to alter cortical excitability. With well-established safety and tolerability, tDCS has been found to have the potential to ameliorate symptoms such as depression and pain in a range of conditions as well as to enhance outcomes of cognitive and physical training. However, effects are cumulative, requiring treatments that can span weeks or months and frequent, repeated visits to the clinic. The cost in terms of time and travel is often prohibitive for many participants, and ultimately limits real-world access. 
Following guidelines for remote tDCS application, we propose a protocol that would allow remote (in-home) participation that uses specially-designed devices for supervised use with materials modified for patient use, and real-time monitoring through a telemedicine video conferencing platform. We have developed structured training procedures and clear, detailed instructional materials to allow for self- or proxy-administration while supervised remotely in real-time. The protocol is designed to have a series of checkpoints, addressing attendance and tolerability of the session, to be met in order to continue to the next step. The feasibility of this protocol was then piloted for clinical use in an open label study of remotely-supervised tDCS in multiple sclerosis (MS). This protocol can be widely used for clinical study of tDCS.

A Protocol for the Use of Remotely-Supervised Transcranial Direct Current Stimulation tDCS in Multiple Sclerosis MS

The goal of this pilot study is to describe a protocol for the remotely-supervised delivery of transcranial direct current stimulation (tDCS) so that the procedure maintains standards of in-clinic practice, including safety, reproducibility, and tolerability. The feasibility of this protocol was tested in participants with multiple sclerosis (MS).

Un protocolo para el uso de forma remota Supervisado-transcraneal directa Estimulación actual (tDCS) en la esclerosis múltiple (EM)

Transcranial direct current stimulation (tDCS) is a noninvasive brain stimulation technique that uses low amplitude direct currents to alter cortical ...

Bioluminescence and Near-infrared Imaging of Optic Neuritis and Brain Inflammation in the EAE Model of Multiple Sclerosis in Mice

Experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) in SJL/J mice is a model for relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS). Clinical EAE scores describing motor function deficits are basic readouts of the immune-mediated inflammation of the spinal cord. However, scores and body weight do not allow for an in vivo assessment of brain inflammation and optic neuritis. The latter is an early and frequent manifestation in about 2/3 of MS patients. Here, we show methods for bioluminescence and near-infrared live imaging to assess EAE evoked optic neuritis, brain inflammation, and blood-brain barrier (BBB) disruption in living mice using an in vivo imaging system. A bioluminescent substrate activated by oxidases primarily showed optic neuritis. The signal was specific and allowed the visualization of medication effects and disease time courses, which paralleled the clinical scores. Pegylated fluorescent nanoparticles that remained within the vasculature for extended periods of time were used to assess the BBB integrity. Near-infrared imaging revealed a BBB leak at the peak of the disease. The signal was the strongest around the eyes. A near-infrared substrate for matrix metalloproteinases was used to assess EAE-evoked inflammation. Auto-fluorescence interfered with the signal, requiring spectral unmixing for quantification. Overall, bioluminescence imaging was a reliable method to assess EAE-associated optic neuritis and medication effects and was superior to the near-infrared techniques in terms of signal specificity, robustness, ease of quantification, and cost.

We show a technique for in vivo live bioluminescence and near-infrared imaging of optic neuritis and encephalitis in the experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) model for multiple sclerosis in SJL/J mice.

La bioluminiscencia e infrarrojo cercano de imagen de la neuritis óptica y la inflamación cerebral en el modelo de EAE de esclerosis múltiple en ratones

Experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) in SJL/J mice is a model for relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS). Clinical EAE scores describing ...

Precision Implementation of Minimal Erythema Dose (MED) Testing to Assess Individual Variation in Human Inflammatory Response

Minimal erythema dose (MED) testing is frequently used in clinical settings for determining the smallest amount of ultraviolet (UV) irradiation necessary to produce erythema (inflammatory reddening) on the surface of the skin. In this context, the MED is regarded as a key factor in determining starting doses for UV phototherapy for common skin conditions such as psoriasis and eczema. In research settings, MED testing also has potential to be a powerful tool for assessing within- and between-persons variation in inflammatory responses. However, MED testing has not been widely adopted for use in research settings, likely owing to a lack of published guidelines, which is a barrier to obtaining reproducible results from this assay. Also, protocols and equipment for establishing MED vary widely, making it difficult to compare results across laboratories. Here, we describe a precise and reproducible method to induce and measure superficial erythema using newly designed protocols and methods that can easily be adapted to other equipment and laboratory environments. The method described here includes detail on procedures that will allow extrapolation of a standardized dosage schedule to other equipment so that this protocol can be adapted to any UV radiation source.

Precision Implementation of Minimal Erythema Dose MED Testing to Assess Individual Variation in Human Inflammatory Response

Minimal erythema dose (MED) testing is used to establish dosage schedules for ultraviolet radiation phototherapy. It can assess individual variation in inflammatory response but lacks methodology for achieving reproducible results. Here, we present a precision implementation of MED and demonstrate its ability to capture individual variation in inflammatory response.

Implementación de precisión de pruebas mínimas de dosis de eritema (MED) para evaluar la variación individual en la respuesta inflamatoria humana

Minimal erythema dose (MED) testing is frequently used in clinical settings for determining the smallest amount of ultraviolet (UV) irradiation necessary ...

A Pre-clinical Rat Model for the Study of Ischemia-reperfusion Injury in Reconstructive Microsurgery

Ischemia-reperfusion injury is the main cause of flap failure in reconstructive microsurgery. The rat is the preferred preclinical animal model in many areas of biomedical research due to its cost-effectiveness and its translation to humans. This protocol describes a method to create a preclinical free skin flap model in rats with ischemia-reperfusion injury. The described 3 cm x 6 cm rat free skin flap model is easily obtained after the placement of several vascular ligatures and the section of the vascular pedicle. Then, 8 h after the ischemic insult and completion of the microsurgical anastomosis, the free skin flap develops the tissue damage. These ischemia-reperfusion injury-related damages can be studied in this model, making it a suitable model for evaluating therapeutic agents to address this pathophysiological process. Furthermore, two main monitoring techniques are described in the protocol for the assessment of this animal model: transit-time ultrasound technology and laser speckle contrast analysis.

Here, we describe a pre-clinical animal model for studying the pathophysiology of ischemia-reperfusion injury in reconstructive microsurgery. This free skin flap model based on the superficial caudal epigastric vessels in the rat may also allow for the evaluation of different therapies and compounds to counteract ischemia-reperfusion injury-related damage.

Un modelo preclínico de rata para el estudio de la lesión por isquemia-reperfusión en microcirugía reconstructiva

Ischemia-reperfusion injury is the main cause of flap failure in reconstructive microsurgery. The rat is the preferred preclinical animal model in many ...

Imaging Features of Systemic Sclerosis-Associated Interstitial Lung Disease

Early diagnosis of systemic sclerosis-related interstitial lung disease (SSc-ILD) is important to enable treatment to be administered with minimal delay. However, diagnosing SSc-ILD is challenging because key symptoms are non-specific. High-resolution computed tomography (HRCT) of the chest is recognized as a sensitive imaging method for diagnosing and assessing SSc-ILD. Exposure of patients to ionizing radiation may be considered as a limitation, although methodological steps may be taken to moderate this. We present practical recommendations for performing HRCT scans and interpreting the results. Key features of SSc-ILD on HRCT include a non-specific interstitial pneumonia (NSIP) pattern with peripheral ground-glass opacities and extensive traction bronchiectasis. Despite similarities between SSc-ILD and idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), HRCT can be used to differentiate between these conditions: in SSc-ILD compared with IPF, there is a greater proportion of ground-glass opacity and fibrosis is less coarse. A dilated, air-filled esophagus with diameter &#62;10 mm, suggestive of esophageal dysmotility is commonly seen in SSc-ILD. Pulmonary artery size greater than the adjacent ascending aorta suggests coexistent pulmonary hypertension. Nodules must be monitored due to the increased risk of lung cancer. A large extent of disease on HRCT (&#8805;20%) or a high fibrosis score suggests an increased risk of mortality. HRCT is central to diagnosing SSc-ILD, and serial assessments can be helpful in monitoring disease progression or treatment response.

Here, we present practical recommendations for performing thoracic high-resolution computed tomography for diagnosing and assessing systemic sclerosis-related interstitial lung disease.

Características de la imagen de la enfermedad pulmonar intersticial asociada a la esclerosis sistémica

Early diagnosis of systemic sclerosis-related interstitial lung disease (SSc-ILD) is important to enable treatment to be administered with minimal delay. ...