Nos gustaría agradecer el regalo del reactor de flujo de vidrio Corning.

las advertencias sanitarias y la especificación de reactivos 
Benzofenona hidrazona: Puede causar irritación del tracto digestivo. Las propiedades toxicológicas de esta sustancia no han sido plenamente investigadas. Puede causar irritación de las vías respiratorias. Las propiedades toxicológicas de esta sustancia no han sido plenamente investigadas. Puede causar irritación de la piel y los ojos irritación 18.
 activado óxido de manganeso (MnO 2): (grado de salud MSDS de 2) peligrosos en caso de contacto con la piel, contacto con los ojos, ingestión e inhalación 19.
 fosfato dibásico de potasio (KH 2 PO 4): (grado de salud MSDS de 2) peligrosos en caso de contacto con la piel, contacto con los ojos, ingestión e inhalación 20.
 diclorometano: (índice de salud MSDS del nominal 2, Fire 1) muy peligrosas en caso de contacto con los ojos (irritante), de ingestión, de la inhalación. Peligroso en caso de contacto con la piel (irritante, permeator). Inflamación del ojo se caracteriza por enrojecimiento, riego y picazón 21.
 1. síntesis de Diphenyldiazomethane (DDM): <ol><li>antes de comenzar la síntesis de DDM, asegurar todos los materiales necesarios enumerados están presentes así como los reactivos necesarios para asegurarse de que puede llevarse a cabo la síntesis adecuada.</li>
	<li>Añadir 10 g (equivalente a.72) anhidro KH 2 PO 4 y 31 g activado dióxido de manganeso, MnO 2 (3,5 equivalentes) a un matraz de fondo redondo cuello 3 de 250 mL (1) y un agitador magnético de.</li>
	<li>Añadir 20 g de benzofenona hidrazona en un frasco separado fondo redondo de 100 mL cuello 2 (2), un agitador magnético y almacenar a temperatura ambiente.</li>
	<li>Añadir 67 mL de diclorometano (DCM) y equipar ambos matraces (1 y 2) con tapones y termómetro termopar.</li>
	<li>Después de la purga ambos frascos con gas inerte durante 15 minutos, aplicar un baño de hielo a la MnO 2 solución (frasco 1) y KH 2 PO 4. Asegurar que la temperatura de la solución permanece constante a 0 ° C durante al menos 30 min</li>
	<li>Después de 30 min de temperatura constante, la transferencia la Benzofenona hidrazona (frasco 2) en el matraz que contiene el KH 2 PO 4 y MnO 2 (frasco 1). Llevar a cabo la reacción durante 24 h llegar a la terminación.</li>
</ol> 2. Purificación de DDM: <ol><li>después de 24 h, añadir 120 mL de pentano a la mezcla de reacción (una solución púrpura profunda, roja).</li>
	<li>Filtro de la solución rápidamente a través del gel de silicona neutra (50-200 μm). Es importante que el tiempo de contacto del producto con la silicona no no exceder 5 minutos DDM es ácido sensible; importante descomposición ocurrirá con mayor tiempo de contacto 22.
	<ol><li>Llevar a cabo la filtración con un embudo de vidrio sinterizado de porosidad media, unido a un sistema de filtración de vacío o un sistema de vacío de campana de humo.</li>
	</ol></li> <li>Transferir el filtrado y eliminar solvente con un evaporador rotatorio de vacío. El producto bruto resultante es un aceite de deep purple.
	<ol><li>Envoltura de aluminio papel de aluminio alrededor del frasco para mantener la luz de la DDM. DDM es sensible a la luz.</li>
	</ol></li> <li>Después de cubrir el matraz con papel de aluminio, almacén puro DDM en el congelador, sellado y bajo una atmósfera de gas inerte.</li>
	<li>Monitor para la cristalización que se produzca, que toma generalmente 2-3 días. Retire la cubeta del congelador y permita que alcance la temperatura ambiente. Es necesario un paso adicional de purificación. Añadir 200 prueba etanol al matraz, filtro y luego utilizar un evaporador rotatorio para eliminar el disolvente restante. En este punto, deben quitarse la mayoría de las impurezas restantes.
	<ol><li>Analizar las profundidades resultantes, rojizas cristales púrpura de DDM por espectroscopía UV. Se midió la absorbencia molar experimental que (ε) 94,8, que valores de literatura. 
		PRECAUCIÓN: A continuación se muestran las advertencias de salud pertinentes y especificaciones de reactivos para el manejo correcto y seguro de llevar a cabo el protocolo de reacción para DDM. Cuando se trata con estas sustancias, asegurar PPE adecuado en todo momento y las condiciones de trabajo bajo una campana de humos. 
		 DDM: prolongada o repetida exposición puede causar reacciones alérgicas en ciertas personas sensibles 23. 
		p-nitrobenzoico ácido: (grado de salud del MSDS de 2) asegurarse de que reactivo se mantiene lejos del calor. Mantener alejado de fuentes de ignición. Recipientes vacíos representan un riesgo de incendio; evaporar el residuo bajo una campana de humos. Todos los equipos que contengan material de la tierra. Caso de ingestión, acúdase inmediatamente al médico y mostrar el envase o la etiqueta. Evite el contacto con ojos y piel 24. 
		Alcohol etílico, prueba 200: (Grado de salud del MSDS de 2, salud calificación de 3) peligrosos en caso de contacto con la piel, el contacto con los ojos y la inhalación. Etanol rápidamente absorbe la humedad del aire y puede reaccionar vigorosamente con oxidantes 25. 
		Tolueno: (Grado de salud del MSDS de 2, salud calificación de 3) peligrosos en caso de contacto con la piel (irritante), de contacto con los ojos (irritante), de ingestión y de inhalación. Ligeramente peligroso en caso de contacto con la piel (permeator). Altamente inflamables 26. 
		o-xileno: posibilidad de (grado de salud del MSDS de 2, salud calificación de 3) de desarrollar efectos teratogénicos, toxicidad del desarrollo al sistema reproductivo en hombres y tóxica si se ingiere a riñones, hígado, tracto respiratorio superior, piel, ojos y central sistema nervioso. Mantener lejos de contacto con la piel (irritante, permeator), contacto con los ojos (irritante), o la ingestión y la inhalación 27.</li>
	</ol></li></ol> 3. Preparar solución de DDM para flujo continuo: <ol><li>enjuague un matraz aforado de 100 mL con etanol a.</li>
	<li>Tare un frasco 6 copita con una balanza analítica y añade.1942 g de DDM en el frasco de dram. Añadir etanol anhidro (5 mL) al frasco en incrementos de 2 a 3 hasta que la DDM entra la solución. Con una pipeta, transferir la solución del frasco 6 copita en el matraz aforado de 100 mL limpio.
	<ol><li>Agrega cuidadosamente etanol hasta que el punto mínimo del menisco se alinee con la línea denotada en el matraz aforado de.</li>
		<li>Agregue 1 mL de tolueno, la norma interna, en el matraz. El matraz aforado ahora puede ser un tope y almacenado hasta que la solución DDM y p-nitrobenzoico ácido solución están listos para la reacción de continuo.</li>
	</ol></li></ol> 4. Preparación de la solución Stock de 0,1 M de p-nitrobenzoico ácido: <ol><li>enjuagar el matraz aforado de 250 mL varias veces con etanol anhidro.</li>
	<li>Tare un frasco 6 copita con una balanza analítica. Añadir 4,1780 g de p-nitrobenzoico ácido en el frasco de dram. Después de agregar el ácido, añadir etanol anhidro (5 mL) en incrementos de 2 a 3 al frasco hasta p-nitrobenzoico ácido entra la solución.
	<ol><li>Con una pipeta, transferir la solución del frasco 6 copita en el matraz aforado de 250 mL limpio.</li>
		<li>Agrega cuidadosamente etanol hasta el punto mínimo del menisco se alinee con la línea de la Fiola.</li>
		<li>Añada 1 mL de o-xileno, el estándar interno en el flpreguntar. El matraz aforado ahora puede ser un tope y almacenado según sea necesario.</li>
	</ol></li></ol> 5. Preparación del Reactor de flujo continuo: <ol><li>Compruebe que el transductor esté conectado a la bomba el controlador en portal A ambos ISCOs y vacío recogiendo vasos en el extremo de cada tubo de salida para recoger soluciones de reacción, residuos y solvente.
	<ol><li>Configuración y compruebe ambos 1 ISCO (p-nitrobenzoico ácido) y CIUO 2 (DDM), como se muestra en la figura 9.</li>
		<li>Configuración cada bomba CIUO con su regulador para controlar independientemente flujos de reactivo. Esto permite que las tasas de flujo independientemente ajustar según sea necesario.</li>
	</ol></li> <li>En un recipiente aparte, añadir 400 mL de etanol. Esto se utilizará para el reactor de.
	<ol><li>Vuelta la válvula de entrada cadera hacia la izquierda hasta que la válvula está completamente abierta (denotado como válvula de A y B, respectivamente). Prensa &#34; flujo constante &#34; en el controlador de la bomba y luego &#34; A &#34;, que denota la entrada que el transductor está vinculado a la CIUO. Esta acción indica al usuario que introduzca la velocidad de flujo deseada.</li>
		<li>Introduce un caudal de &#34; 70 &#34; y pulse &#34; Enter &#34;. Cuando esté listo, &#34; recarga &#34; para comunicarse con el sistema de elaboración de la solución a una velocidad de 70 mL/min</li>
		<li>Comenzar dibujando el solvente etanol a través del tubo de entrada. Tenga en cuenta que si la tasa de flujo se dibuja el solvente en, la tasa de flujo en el ISCOs debe leer-70,0000 mL/min. El nivel del disolvente en el matraz comienza a disminuir. 
		&#8203; Nota: es perfectamente normal si el volumen de solvente no coincide con el volumen que se muestra en el controlador. Aire se dibujarán parcialmente en el sistema así.</li>
	</ol></li> <li>Cuando ISCO 1 y 2 de la CIUO han sido llenados completamente y el controlador indica que esta leyendo &#34; cilindro completo &#34; y &#34; parada &#34;, gire la válvula de entrada A y B totalmente cerrada girando la válvula completamente.</li>
	<li>Abra la válvula de salida que funciona de manera similar a la válvula de entrada, que es la válvula hacia el reactor, girando hacia la izquierda. La válvula de salida se alimenta a través del filtro, la válvula unidireccional y de allí pasado aliviar la presión de la válvula y en el reactor de flujo.</li>
	<li>En este punto, cambiar la velocidad de flujo. El caudal total máxima recomendado en una única prueba no debe exceder los 30 mL/min
	<ol><li>Limpiar cada ISCO por separado, funcionando cada una con un caudal de 30 mL/min.</li>
	</ol></li> <li>Prensa &#34; A &#34; en la CIUO que actualmente ocupa hasta ejecutar el etanol a través del sistema. Cambiar la velocidad de flujo introduciendo el caudal deseado de &#34; 30 &#34;, &#34; entrar &#34; y finalmente &#34; ejecutar &#34;. Esto se comunica con el sistema funcione a una velocidad de 30 mL/min 
	&#8203; Nota: como se equilibra el flujo, el solvente comienza fluyendo a través del sistema.
	<ol><li>Monitor reactor para fugas o bloqueo y que es solvente que fluye a lo largo del reactor entero. Una vez que ambos ISCOs de limpiar 2 - 3 veces, el sistema está ahora listo para funcionar el experimento.</li>
	</ol></li></ol> 6. Configurar el.01 M DDM CIUO 2 bomba: <ol><li>lugar la entrada de la alimentación en el matraz aforado de 100 mL de DDM. Abrir la válvula de entrada B (alimentación 2 en la figura 9).</li>
	<li>Establece el ISCO en un caudal de 70 mL/min comience dibujando la solución hasta que todo se toma la jeringa golpeando &#34; recarga &#34;.</li>
	<li>En cuenta que el volumen de solución en la CIUO y el volumen de solución en el frasco pueden ser ligeramente diferentes. El aire también pasa en la bomba de la CIUO.
	<ol><li>Si hay DDM sobrante después de la CIUO ha alcanzado máximo volumen después de la absorción de la solución, presione &#34; ejecutar &#34; para expulsar el aire que se dibuja junto con el frasco de la entrada. Una vez que DDM comienza empujando hacia fuera, golpeó &#34; parada &#34; y luego &#34; recarga &#34; para comenzar a rellenar la CIUO.</li>
		<li>Repita estos pasos hasta que todos DDM ha tomado (esto se aplicará a p-nitrobenzoico ácido así).</li>
		<li>De flujo de 1 mL de DDM de bomba. Bomba 2 ISCO está ahora lista para funcionar. El nivel de disolvente es en línea y listo para comenzar a fluir a través del reactor de flujo continuo.</li>
	</ol></li> <li>Válvula de cierre entrada B girando la cadera válvula en sentido horario hasta que no se puede activar otro y abrir la válvula de salida que alimenta al reactor de flujo continuo girando el contador de la válvula en sentido horario hasta que esté completamente abierta. Transferir 1 mL de solución de DDM y tolueno en una cubeta para el análisis de UV-Vis.</li>
	<li>Fijar el caudal a 1,42 mL/min. No le pegues a &#34; ejecutar &#34; hasta p-ácido nitrobenzoico CIUO 1 ha sido puesta en marcha por el mismo protocolo en un caudal de 3,58 mL/min y está listo para funcionar en tándem.</li>
</ol> 7. Configuración de la M.1 p - nitrobenzoico ácido ISCO 1 bomba: <ol><li>abrir la bomba de la válvula A de ISCO 1 entrada, con el matraz aforado de 250 mL de p-nitrobenzoico ácido al final el tubo de alimentación.</li>
	<li>Una vez que el tubo quede completamente sumergido en el matraz aforado, establezca el ISCO en un caudal de 70 mL/min. Una vez más, verifique si la velocidad de flujo del controlador Lee 70,00 mL/min a golpear &#34; recarga &#34;.</li>
	<li>Comenzar dibujando la solución hasta que todo se toma la jeringa, utilizando la misma técnica mencionadas anteriormente para obtener la solución en el sistema.</li>
	<li>Cerrar la válvula de entrada girando la válvula de cadera hasta que esté completamente cerrado. Abra la válvula de salida que alimenta al reactor de flujo continuo girando el contador de la válvula en sentido horario hasta que esté completamente abierta.</li>
	<li>Fijar el caudal a 3,58 mL/min. El caudal total incluyendo el 1,42 mL/min de DDM será 5,00 mL/min, para un tiempo de residencia total dentro del reactor de aproximadamente 11 minutos con una relación de 10:1 p-nitrobenzoico ácido DDM.</li>
</ol> 8. Llevar a cabo la reacción en el flujo con la equivalencia Molar de 10:1 de p-nitrobenzoico ácido y DDM: <ol><li>una vez que cada bomba está listo con el reactivo de &#39; se han introducido soluciones s, las válvulas bien ajustadas y las velocidades de flujo correcto, golpe &#34; run &#34; en ambas bombas. Después de la válvula unidireccional ha equilibrado la presión, el reactivo de &#39; soluciones s comenzará a fluir en los módulos del reactor.
	<ol><li>Monitor de flujo. DDM &#39; s alimentación entra en el módulo 1, p-nitrobenzoico ácido &#39; s en módulo 2 y mezcla llevará a cabo en el módulo 3. El tiempo de residencia es de aproximadamente 11 minutos.</li>
		<li>Monitor cambio de color (indicativo del progreso de la reacción). El color en el módulo 2, antes de mezclar, es rosa fuerte. Disminuye la intensidad del color, se convierte en más débil rosa en módulo 3 y rosa pálido en el módulo 4. Después de eso los módulos son incoloros.</li>
	</ol></li></ol> 9. Limpieza del Reactor de flujo continuo: <ol><li>una vez ambas carreras de DDM y p-nitrobenzoico ácido finalizadas, llenan un vaso de precipitados de 400 mL de etanol. Esto servirá para limpiar el reactor y las bombas de la CIUO.</li>
	<li>Gire la válvula de entrada de cadera hacia la izquierda hasta la la válvula está completamente abierta.</li>
	<li>Fijar el caudal a 70, prensa &#34; Enter &#34; y &#34; recarga &#34; para comenzar a dibujar el solvente etanol a través del tubo de entrada (nota que si la tasa de flujo se dibuja el solvente en, la tasa de flujo en el ISCOs debe leer 70 mL/min).</li>
	<li>Una vez se han llenado los ISCOs, el ISCOs se detendrán automáticamente y el controlador leerá &#34; cilindro completo &#34; y &#34; parada &#34;. En este punto, gire la válvula de admisión totalmente cerrada, girando la válvula en sentido horario hasta que la válvula de la cadera no se puede activar más.</li>
	<li>Abra la válvula de salida que funciona de manera similar a la válvula de entrada, girando hacia la izquierda. Los feeds de la válvula de salida a través del filtro, pasa la válvula unidireccional y desde allí fluye a través de la presión de aliviar la válvula y en el reactor de flujo.</li>
	<li>Ajustar el flujo a exceder los 30 mL/min.</li>
	<li>Prensa &#34; A &#34; en la CIUO que actualmente ocupa hasta ejecutar el etanol a través del sistema. Cambiar la velocidad de flujo introduciendo el caudal deseado de &#34; 10 &#34;, golpe &#34; entrar &#34; y luego &#34; ejecutar &#34;. Compruebe el sistema para ver allí no es ninguna salida u obstrucción, y que es solvente que fluye a lo largo de todo el sistema. 
	Nota: Una vez que ambos ISCOs de limpiar 2 veces con etanol y una vez con aire apenas siguiendo los procedimientos señalados, el sistema está ahora listo para funcionar para futuros experimentos.</li>
</ol>

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<li>Kumar, A., et al. <a target="_blank" href="http://akademiai.com/doi/abs/10.1556/JFC-D-14-00009">Continuous-Flow Synthesis of Regioregular Poly(3-Hexylthiophene): Ultrafast Polymerization with High Throughput and Low Polydispersity Index.</a> J Flow Chem. 4 (4), 206-210 (2014).</li>
<li>Helgesen, M., et al. <a target="_blank" href="http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/aenm.201401996/full">Making Ends Meet: Flow Synthesis as the Answer to Reproducible High-Performance Conjugated Polymers on the Scale that Roll-to-Roll Processing Demands.</a> Adv Energy Mater. 5 (9), 1401996(2015).</li>
<li>Grenier, F., et al. <a target="_blank" href="http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.chemmater.5b00083">Electroactive and Photoactive Poly[lsoindigo-alt-EDOT] Synthesized Using Direct (Hetero)Arylation Polymerization in Batch and in Continuous Flow.</a> Chem Mater. 27 (6), 2137-2143 (2015).</li>
<li>Pollet, P., et al. <a target="_blank" href="http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ie801885y">Production of (S)-1-Benzyl-3-diazo-2-oxopropylcarbamic Acid tert-Butyl Ester, a Diazoketone Pharmaceutical Intermediate, Employing a Small Scale Continuous Reactor.</a> Ind Eng Chem Res. 48 (15), 7032-7036 (2009).</li>
<li>Flack, K., et al. <a target="_blank" href="http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/op300106v">Al(OtBu)(3) as an Effective Catalyst for the Enhancement of Meerwein-Ponndorf-Verley (MPV) Reductions.</a> Org Process Res Dev. 16 (3), 1301-1306 (2012).</li>
<li>Aponte-Guzman, J., et al. <a target="_blank" href="http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.iecr.5b02715">A Tandem, Bicatalytic Continuous Flow Cyclopropanation-Homo-Nazarov-Type Cyclization.</a> Ind Eng Chem Res. 54 (39), 9550-9558 (2015).</li>
<li>Liotta, C. L., et al. Synthetic Transformations Employing Continuous Flow. <a target="_blank" href="NULL">ACS- Fall 2013.Synthetic Transformations Employing Continuous Flow</a>. , (2013).</li>
</ol>

Ninguno de los autores dentro de este protocolo tiene intereses financieros en competencia o conflicto de intereses.

Química de flujo ha ganado mucha atención recientemente con un promedio de unos 1.500 publicaciones sobre el tema cada año en áreas de investigación de ingeniería (25%) y química (29%). Muchos procesos de éxito se han realizado en el flujo. En numerosos casos, química de flujo demostró a exhibir funcionamientos superiores a lotes para muchas aplicaciones como las preparaciones de farmacéuticamente activos30,31,32de productos nat...

Ingeniería y química verde están creando un cambio de cultura para la orientación futura de la industria1,2,3,4. Tecnología de flujo continuo ha sido identificada como instrumental por sus ventajas ambientales y económicas aprovechando la mezcla superior, transferencia de calor y ahorro a través de la estrategia "escalado hacia fuera" en contraposición a la tradicional "escalamiento encima de"5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10.
Aunque las industrias de producción de productos de alto valor como la industria farmacéutica han favorecido durante mucho tiempo el procesamiento por lote, las ventajas de la tecnología se han convertido en atractivas debido a la competencia económica y los beneficios de la producción comercial de montaje 11. por ejemplo, cuando lote escalado de procesos, unidades de escala piloto deben ser construidas y operadas para determinar mecanismos de transferencia de masa y preciso de la temperatura. Esto es difícilmente sostenible y resta substancialmente de la vida patentes comercializable del producto. En cambio, proceso de flujo continuo permite las ventajas de escala hacia fuera, eliminando la fase de planta piloto e ingeniería asociaron producción escala-un importante incentivo económico. Más allá del impacto económico, tecnología continua también permite atómica y procesos eficientes de energía. Por ejemplo, mezcla mejorado mejora la transferencia de masa para sistemas bifásicos, lleva a mejores rendimientos, estrategias de recuperación de catalizador y sistemas de reciclaje posterior. Además, la capacidad para administrar con precisión la temperatura de reacción conduce a un control preciso de la reacción cinética y producto distribución12. El control de proceso mejorada, calidad de producto (selectividad de producto) y reproducibilidad son impactantes desde el punto de vista ambiental y financiero.
Reactores de flujo están disponibles comercialmente con una amplia variedad de tamaños y diseños. Además, fácilmente se puede lograr personalización de reactores para satisfacer las necesidades del proceso. Adjunto, divulgamos experimentos llevados a cabo en un reactor de flujo continuo de vidrio (figura 1). La Asamblea de microestructuras (161 mm x 131 mm x 8 mm) de cristal es compatible con una amplia gama de productos químicos y disolventes y es resistente a la corrosión en una amplia gama de temperaturas (-25-200 ° C) y presiones (hasta 18 bares). Las microestructuras y la disposición fueron diseñados para la mezcla de inyección múltiple, de alto rendimiento, tiempo flexible y transferencia de calor precisa. Todas las microestructuras están equipadas con dos capas fluídicas (-25-200 ° C, hasta 3 bar) para el intercambio de calor a ambos lados de la capa de reacción. Tasas de transferencia de calor están proporcional a la superficie de transferencia de calor e inversamente proporcional a su volumen. Estas microestructuras facilitan una óptima relación superficie a volumen para transferencia de calor mejorada. Hay dos tipos de microestructuras (es decir, módulos): "mezcla de" módulos y "lineal" (figura 2). Los módulos de "mezcla" en forma de corazón están diseñados para inducir turbulencia y maximizar la mezcla. En cambio, los módulos lineales proporcionan tiempo de residencia adicional.
Como prueba de concepto, seleccionamos la reacción bien-descrita de diphenyldiazomethane con ácidos carboxílicos13,14,15,16,17. El esquema de reacción se muestra en la figura 3. La transferencia inicial del protón del ácido carboxílico de la diphenyldiazomethane es lenta y es el paso de determinación de tasa. El segundo paso es rápido y produce el producto de la reacción y el nitrógeno. La reacción fue investigada inicialmente para comparar la relativa acidez de ácidos carboxílicos orgánicos en disolventes orgánicos (aprótico y protiques). La reacción es de primer orden en la diphenyldiazomethane y de primer orden en ácidos carboxílicos.
Experimentalmente, la reacción se llevó a cabo en presencia de exceso de ácido carboxílico (10 molares equivalentes). Como consecuencia, la tasa fue de pseudo primer orden con respecto a la diphenyldiazomethane. Entonces, la constante de velocidad de segundo orden puede obtenerse dividiendo la constante de velocidad de primer orden de pseudo obtenidos experimentalmente la concentración inicial del ácido carboxílico. Inicialmente, la reacción de diphenyldiazomethane con el ácido benzoico (pKa = 4.2) fue investigado. Lote, la reacción parece ser relativamente lento, llegando a cerca de 90% conversión en 96 minutos. Como la velocidad de reacción es directamente proporcional a la acidez del ácido carboxílico, elegimos como un socio de la reacción el ácido carboxílico más ácido, p- nitrobenzoico ácido (pKa = 3,4) para acortar el tiempo de reacción. La reacción de p- nitrobenzoico ácido con diphenyldiazomethane en etanol anhidro así fue investigada en lote y flujo (figura 4). Los resultados se proporcionan en detalle en la sección siguiente.
Cuando la reacción se lleva a cabo en etanol, se pueden formar tres productos: (i) Bencidrilo-4-nitrobenzoato, que resulta de la reacción de p- nitrobenzoico ácido con el difenilmetano diazonio intermedio; (ii) éter de etilo de Bencidrilo que se obtiene de la reacción del disolvente, etanol, con el difenilmetano diazonio; y nitrógeno (iii). La distribución del producto no fue estudiada como está bien documentado en la literatura; más bien hemos centrado nuestra atención a la transferencia de tecnología de la reacción por lotes a flujo continuo13,14,15. Experimentalmente se vigiló la desaparición de la diphenyldiazomethane. La reacción procede con un cambio de color vivo, que puede ser observado visualmente por espectroscopía UV-Vis. Esto resulta del hecho de que el diphenyldiazomethane es un compuesto fuertemente púrpura mientras que todos los otros productos de la reacción son incoloros. Por lo tanto, la reacción puede ser monitoreada visualmente de forma cualitativa y cuantitativamente seguida por espectroscopía UV (es decir, desaparición de la absorción de diazomethane difenil en 525 nm). Adjunto, divulgamos primero la reacción de diphenyldiazomethane y p- nitrobenzoico ácido en etanol en lotes en función del tiempo. En segundo lugar, la reacción fue transferida con éxito y llevó a cabo en el reactor de flujo de vidrio. El progreso de la reacción fue comprobado mediante el control de la desaparición de diphenyldiazomethane usando la espectroscopia de UV (en lote y flujo).

<table><tbody><tr><td>Thermometer</td><td>HB-USA/ Enviro-safe</td><td></td><td>Any other instrument scientific company provider works</td></tr><tr><td>Benzophenone hydrazone</td><td>Sigma-Aldrich</td><td></td><td>Store at 2-8 &amp;deg;C, 96% purity</td></tr><tr><td>Activated MnO&lt;span class=&quot;font6&quot;&gt;&lt;sub&gt;2&lt;/sub&gt;&lt;/span&gt;</td><td>Fluka</td><td></td><td>&amp;ge; 90% purity, harmful if inhaled or swallowed. Refer to MSDS for more safety precautions</td></tr><tr><td>Dibasic KH&lt;sub&gt;2&lt;/sub&gt;PO&lt;sub&gt;4&lt;/sub&gt;</td><td>Sigma-Aldrich</td><td></td><td>Serious eye damage, respiratory irritant. Refer to MSDS for more safety precautions</td></tr><tr><td>Dichloromethane (DCM)</td><td>Alfa Aesar</td><td></td><td>&amp;ge; 99.7% purity, argon packed</td></tr><tr><td>Rotovap</td><td>B&amp;uuml;chi</td><td></td><td>accessory parts include Welch self-cleaning dry vacuum model 2027, and Neuberger KNP dry ice trap&amp;nbsp;</td></tr><tr><td>Bump trap</td><td>Chemglass</td><td></td><td>Any other instrument scientific company provider works&amp;nbsp;</td></tr><tr><td>Neutral Silica Gel (50-200 mM)</td><td>Acros Organic/ Sorbent Technology</td><td></td><td>Respiratory irritant if inhaled, refer to MSDS for more safety precautions</td></tr><tr><td>Inert Argon Gas</td><td>Airgas</td><td></td><td>Always ensure proper regulator is in place before using</td></tr><tr><td>Medium Porosity Sintered Funnel Glass Filter</td><td>Sigma-Aldrich</td><td></td><td>Any other instrument scientific company provider works</td></tr><tr><td>Aluminum Foil</td><td>Reynolds Wrap</td><td></td><td>Any other company works. Used to prevent photolytic damage towards DDM</td></tr><tr><td>Para-NO&lt;sub&gt;2&lt;/sub&gt; benzoic acid</td><td>Sigma-Aldrich</td><td></td><td>Skin contact irritant, eye irritant, respiratory irritant. Refer to MSDS for more safety precautions</td></tr><tr><td>Pure ethyl alcohol (200 proof)</td><td>Sigma-Aldrich</td><td></td><td>&amp;ge; 99.5% purity, anhydrous. Highly flammable</td></tr><tr><td>Toluene</td><td>Sigma-Aldrich</td><td></td><td>&amp;ge; 99.8% purity, anhydrous. Skin permeator, flammable</td></tr><tr><td>Ortho-xylene</td><td>Sigma-Aldrich</td><td></td><td>99% purity, anhydrous. Toxic to organs and CNS. Adhere to specifications dictated within MSDS</td></tr><tr><td>Diphenyl diazo methane</td><td>Produced in-house</td><td></td><td>Respiratory irritant, refer to MSDS for more safety precautions</td></tr><tr><td>Corning reactor</td><td>Corning Proprietary</td><td></td><td>Manufactured in 2009. model number MR 09-083-1A</td></tr><tr><td>Stop watch</td><td>Traceable Calibration Control Company</td><td></td><td>Any other company that provides monitoring with laboratory grade accredidation works</td></tr><tr><td>Analytical balance</td><td>Denver Instruments</td><td></td><td>Model M-2201, or any analytical balance that has sub-milligram capabilities</td></tr><tr><td>Dram vials</td><td>VWR</td><td></td><td>2 dram, 4 dram, and 6 dram vials&amp;nbsp;</td></tr><tr><td>Micropipettes</td><td>Eppendorf</td><td></td><td>2-20 &amp;mu;L and 100-1000 &amp;mu;L micropipettes work</td></tr><tr><td>Glass pipettes</td><td>VWR</td><td></td><td>Any other instrument scientific company provider works</td></tr><tr><td>GC-MS</td><td>Shimadzu GC</td><td></td><td>Software associated: GC Real Time Analysis</td></tr><tr><td>GC vials</td><td>VWR</td><td></td><td>Any other providing company works</td></tr><tr><td>Beakers</td><td>Pyrex</td><td></td><td>500 mL beakers&amp;nbsp;</td></tr><tr><td>Syringe pumps</td><td>Sigma Aldrich</td><td></td><td>Teledyne Isco Model 500D</td></tr><tr><td>Relief valve</td><td>Swagelok</td><td></td><td>Spring loaded relieve valve&amp;nbsp;</td></tr><tr><td>One-way valves</td><td>Nupro&amp;nbsp;</td><td></td><td>10 psi grade</td></tr><tr><td>Two-way straight valves</td><td>HiP</td><td></td><td>15,000 psi grade</td></tr></tbody></table>

continuous flow chemistry: reaction of diphenyldiazomethane with p-nitrobenzoic acid

Tecnología de flujo continuo ha sido identificado como instrumental para su medio ambiente y económico ventajas apalancamiento superior mezcla, transferencia de calor y ahorro a través de la estrategia "escalado hacia fuera" en contraposición a la tradicional "escalamiento para arriba". Adjunto, divulgamos la reacción de diphenyldiazomethane con p- nitrobenzoico ácido en modo de lote y de flujo. Para transferir efectivamente la reacción de lote a modo de flujo, es esencial primero conducir la reacción en lote. Como consecuencia, la reacción de diphenyldiazomethane primero fue estudiada en lotes en función de la temperatura, el tiempo de reacción y concentración para obtener la información cinética y parámetros del proceso. La configuración de reactor de flujo de vidrio se describe y combina dos tipos de módulos de reacción con la "mezcla" y "lineal" microestructuras. Finalmente, la reacción de diphenyldiazomethane con p- nitrobenzoico ácido fue con éxito llevado a cabo en el reactor de flujo, con hasta un 95% conversión de la diphenyldiazomethane en el minuto 11. Esta prueba de reacción de concepto tiene como objetivo proporcionar la penetración para que los científicos consideran la competitividad, la sustentabilidad y la versatilidad en su investigación de la tecnología de flujo.

Reacción de lote Diphenyldiazomethane fue elaborado según la literatura28,29. El sólido cristalino púrpura se analizó por H1 NMR, punto de fusión y MS y el compuesto se cristalizó de acetato etílico: éter de petróleo (100: 2). Los análisis fueron consistentes con la estructura y reportó valores de literatura.
La reacción de dip...

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Continuous Flow Chemistry: Reaction of Diphenyldiazomethane with p-Nitrobenzoic Acid

Química de flujo lleva ambiental y ventajas económicas mediante el aprovechamiento de mezcla superior, transferencia de calor y costos beneficios. Aquí, ofrecemos un plan para transferir procesos químicos de lote a modo de flujo. La reacción de diphenyldiazomethane (DDM) con p- nitrobenzoico ácido, realizado en lotes y flujo, fue elegido para la prueba de concepto.

Química en flujo continuo: Reacción de Diphenyldiazomethane con p- nitrobenzoico ácido

Continuous flow technology has been identified as instrumental for its environmental and economic advantages leveraging superior mixing, heat transfer and ...

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Continuous Flow Chemistry: Reaction of Diphenyldiazomethane with p-Nitrobenzoic Acid

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11.4K vistas.  Georgia Institute of Technology. Química de flujo lleva ambiental y ventajas económicas mediante el aprovechamiento de mezcla superior, transferencia de calor y costos beneficios. Aquí, ofrecemos un plan para transferir procesos químicos de lote a modo de flujo. La reacción de diphenyldiazomethane (DDM) con p- nitrobenzoico ácido, realizado en lotes y flujo, fue elegido para la prueba de concepto.

Video: Continuous Flow Chemistry: Reaction of Diphenyldiazomethane with p-Nitrobenzoic Acid

Mizoroki-Heck Cross-coupling Reactions Catalyzed by Dichloro{bis[1,1',1''-(phosphinetriyl)tripiperidine]}palladium Under Mild Reaction Conditions

Dichloro-bis(aminophosphine) complexes of palladium with the general formula of [(P{(NC5H10)3-n(C6H11)n})2Pd(Cl)2] (where n = 0-2), belong to a new family of easy accessible, very cheap, and air stable, but highly active and universally applicable C-C cross-coupling catalysts with an excellent functional group tolerance. Dichloro{bis[1,1',1''-(phosphinetriyl)tripiperidine]}palladium [(P(NC5H10)3)2Pd(Cl)2] (1), the least stable complex within this series towards protons; e.g. in the form of water, allows an eased nanoparticle formation and hence, proved to be the most active Heck catalyst within this series at 100 &#176;C and is a very rare example of an effective and versatile catalyst system that efficiently operates under mild reaction conditions. Rapid and complete catalyst degradation under work-up conditions into phosphonates, piperidinium salts and other, palladium-containing decomposition products assure an easy separation of the coupling products from catalyst and ligands. The facile, cheap, and rapid synthesis of 1,1',1"-(phosphinetriyl)tripiperidine and 1 respectively, the simple and convenient use as well as its excellent catalytic performance in the Heck reaction at 100 &#176;C make 1 to one of the most attractive and greenest Heck catalysts available.
We provide here the visualized protocols for the ligand and catalyst syntheses as well as the reaction protocol for Heck reactions performed at 10 mmol scale at 100 &#176;C and show that this catalyst is suitable for its use in organic syntheses.

Mizoroki-Heck Cross-coupling Reactions Catalyzed by Dichloro{bis[1,1',1''-phosphinetriyltripiperidine]}palladium Under Mild Reaction Conditions

Dichloro{bis[1,1',1''-(phosphinetriyl)tripiperidine]}palladium [(P(NC5H10)3)2Pd(Cl)2] (1) is an easy accessible, cheap, and air stable, but highly active Heck catalyst with an excellent functional group tolerance that efficiently operates under mild reaction conditions to give the coupling products in very high yields.

Mizoroki-Heck reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por dicloro bis {[1,1 &#39;, 1&#39;&#39; - (phosphinetriyl) tripiperidine]} paladio en condiciones de reacción suaves

Dichloro-bis(aminophosphine) complexes of palladium with the general formula of [(P{(NC5H10)3-n(C6H11)n})2Pd(Cl)2] (where n = 0-2), belong to a new family ...

Investigación

Química

Ethylene Polymerizations Using Parallel Pressure Reactors and a Kinetic Analysis of Chain Transfer Polymerization

We demonstrate a method for high-throughput catalyst screening using a parallel pressure reactor starting from the initial synthesis of a nickel &#945;-diimine ethylene polymerization catalyst. Initial polymerizations with the catalyst lead to optimized reaction conditions, including catalyst concentration, ethylene pressure and reaction time. Using gas-uptake data for these reactions, a procedure to calculate the initial rate of propagation (kp) is presented. Using the optimized conditions, the ability of the nickel &#945;-diimine polymerization catalyst to undergo chain transfer with diethylzinc (ZnEt2) during ethylene polymerization was investigated. A procedure to assess the ability of the catalyst to undergo chain transfer (from molecular weight and 13C NMR data), calculate the degree of chain transfer, and calculate chain transfer rates (ke) is presented.

A protocol for the high-throughput analysis of polymerization catalyst, chain transfer polymerizations, polyethylene characterization, and reaction kinetic analysis is presented.

Las polimerizaciones de etileno utilizando reactores de presión paralelas y un análisis cinético de la cadena de transferencia de polimerización

We demonstrate a method for high-throughput catalyst screening using a parallel pressure reactor starting from the initial synthesis of a nickel ...

Palladium N-Heterocyclic Carbene Complexes: Synthesis from Benzimidazolium Salts and Catalytic Activity in Carbon-carbon Bond-forming Reactions

Detailed and generalized protocols are presented for the synthesis and subsequent purification of four palladium N-heterocyclic carbene complexes from benzimidazolium salts. Detailed and generalized protocols are also presented for testing the catalytic activity of such complexes in arylation and Suzuki-Miyaura cross-coupling reactions. Representative results are shown for the catalytic activity of the four complexes in arylation and Suzuki-Miyaura type reactions. For each of the reactions investigated, at least one of the four complexes successfully catalyzed the reaction, qualifying them as promising candidates for catalysis of many carbon-carbon bond-forming reactions. The protocols presented are general enough to be adapted for the synthesis, purification and catalytic activity testing of new palladium N-heterocyclic carbene complexes.

Palladium N-Heterocyclic Carbene Complexes: Synthesis from Benzimidazolium Salts and Catalytic Activity in Carbon-carbon Bond-forming Reactions

Detailed and generalized protocols are presented for the synthesis and subsequent purification of four palladium N-heterocyclic carbene complexes from benzimidazolium salts. The complexes were tested for catalytic activity in arylation and Suzuki-Miyaura reactions. For each reaction investigated, at least one of the four complexes successfully catalyzed the reaction.

Paladio<em&gt; N</em&gt; -Heterocíclicos de los complejos de carburo: Síntesis a partir de sales de benzimidazolio y actividad catalítica en las reacciones de formación de enlaces carbono-carbono

Detailed and generalized protocols are presented for the synthesis and subsequent purification of four palladium N-heterocyclic carbene complexes from ...

Preparation of Stable Bicyclic Aziridinium Ions and Their Ring-Opening for the Synthesis of Azaheterocycles

Bicyclic aziridinium ions were generated by the removal of an appropriate leaving group through internal nucleophilic attack by nitrogen atom in the aziridine ring. The utility of bicyclic aziridinium ions, specifically 1-azoniabicyclo[3.1.0]hexane and 1-azoniabicyclo[4.1.0]heptane tosylate highlighted in the aziridine ring openings by the nucleophile with the release of the ring strain to yield the corresponding ring-expanded azaheterocycles such as pyrrolidine, piperidine and azepane with diverse substituents on the ring in regio- and stereospecific manner. Herein, we report a simple and convenient method for the preparation of the stable 1-azabicyclo[4.1.0]heptane tosylate followed by selective ring opening via a nucleophilic attack either at the bridge or at the bridgehead carbon to yield piperidine and azepane rings, respectively. This synthetic strategy allowed us to prepare biologically active natural products containing piperidine and azepane motif including sedamine, allosedamine, fagomine and balanol in highly efficient manner.

Bicyclic aziridinium ions such as 1-azoniabicyclo[4.1.0]heptane tosylate were generated from 2-[4-tolenesulfonyloxybutyl]aziridine, which was utilized for the preparation of substituted piperidines and azepanes via regio- and stereospecific ring-expansion with various nucleophiles. This highly efficient protocol allowed us to prepare diverse azaheterocycles including natural products such as fagomine, febrifugine analogue and balanol.

Preparación de iones Aziridinium bicíclica estable y su apertura para la síntesis de Azaheterocycles

Bicyclic aziridinium ions were generated by the removal of an appropriate leaving group through internal nucleophilic attack by nitrogen atom in the ...

[(DPEPhos)(bcp)Cu]PF6: A General and Broadly Applicable Copper-Based Photoredox Catalyst

Our group recently reported the use of [(DPEPhos)(bcp)Cu]PF6 as a general copper-based photoredox catalyst which proved efficient to promote the activation of a broad variety of organic halides, including unactivated ones. These can then participate in various radical transformations such as reduction and cyclization reactions, as well as in the direct arylation of several (hetero)arenes. These transformations provide a straightforward access to a range of small molecules of interest in synthetic chemistry, as well as to biologically active natural products. Altogether, [(DPEPhos)(bcp)Cu]PF6 acts as a convenient photoredox catalyst which appears to be an attractive, cheap and complementary alternative to the state-of-the-art iridium- and ruthenium-based photoredox catalysts. Here, we report a detailed protocol for the synthesis of [(DPEPhos)(bcp)Cu]PF6, as well as NMR and spectroscopic characterizations, and we illustrate its use in synthetic chemistry for the direct arylation of (hetero)arenes and radical cyclization of organic halides. In particular, the direct arylation of N-methylpyrrole with 4-iodobenzonitrile to afford&#160;4-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)benzonitrile and the radical cyclization of N-benzoyl-N-[(2-iodoquinolin-3-yl)methyl]cyanamide to afford natural product luotonin A are detailed. The scope and limitations of this copper-based photoredox catalyst are also briefly discussed.

[DPEPhosbcpCu]PF6: A General and Broadly Applicable Copper-Based Photoredox Catalyst

Detailed and general protocols are presented for the synthesis of [(DPEPhos)(bcp)Cu]PF6, a general copper-based photoredox catalyst, and for its use in synthetic chemistry for the direct arylation of C-H bonds in (hetero)arenes and radical cyclization of organic halides.

[(DPEPhos) (BCP) cu] PF6: un catalizador Photoredox general y ampliamente aplicable basado en cobre

Our group recently reported the use of [(DPEPhos)(bcp)Cu]PF6 as a general copper-based photoredox catalyst which proved efficient to promote the ...

A Scalable Balz-Schiemann Reaction Protocol in a Continuous Flow Reactor

The demand for aromatic fluorides is steadily increasing in the pharmaceutical and fine chemical industries. The Balz-Schiemann reaction is a straightforward strategy for preparing aryl fluorides from aryl amines, via the preparation and conversion of diazonium tetrafluoroborate intermediates. However, significant safety risks exist in handling the aryl diazonium salts when scaling up. In order to minimize the hazard, we present a continuous flow protocol that has been successfully performed at a kilogram scale that eliminates the isolation of aryl diazonium salts while facilitating efficient fluorination. The diazotization process was performed at 10 &#176;C with a residence time of 10 min, followed by a fluorination process at 60 &#176;C with a residence time of 5.4 s with about 70% yield. The reaction time has been dramatically reduced by introducing this multi-step continuous flow system.

A detailed scalable continuous flow protocol is presented to synthesize an aryl fluoride from an aryl amine through the Balz-Schiemann reaction.

Un protocolo de reacción Balz-Schiemann escalable en un reactor de flujo continuo

The demand for aromatic fluorides is steadily increasing in the pharmaceutical and fine chemical industries. The Balz-Schiemann reaction is a ...

Molecular Orbital (MO) Theory

Source: Tamara M. Powers, Department of Chemistry, Texas A&#38;M University
This protocol serves as a guide in the synthesis of two metal complexes featuring the ligand 1,1&#39;-bis(diphenylphosphino)ferrocene (dppf): M(dppf)Cl2, where M = Ni or Pd. While both of these transition metal complexes are 4-coordinate, they exhibit different geometries at the metal center. Using molecular orbital (MO) theory in conjunction with 1H NMR and Evans method, we will determine the geometry of these two compounds.

Molecular Orbital MO Theory: Predicting Geometry of Transition Metal Complexes

Teoría del orbital molecular (MO)

Source: Tamara M. Powers, Department of Chemistry, Texas A&#38;M University
This protocol serves as a guide in the synthesis of two metal complexes ...

Educación

JoVE Science Education

Química inorgánica

Carboxylic Acids to Methylesters: Alkylation using Diazomethane

Carboxylic acids react with diazomethane in an ether solvent via alkylation at the carboxylate oxygen atom to give methyl esters of the corresponding acid with excellent yields.
<img alt="Esterification reaction: carboxylic acid with diazomethane formula, chemical process diagram." src="/files/ftp_upload/12349/12349_PT_Figure_1.svg" style="text-align: center; height: 60px;" data-altupdatedat="1747908711000" data-alt="Figure1">
Diazomethane is a yellow gas having a boiling point of −23 °C. It is conveniently prepared by the action of a base on N-methyl-N-nitrosourea or N-methyl-N-nitrosotoluenesulphonamide.
The esterification mechanism involves the protonation of diazomethane by the carboxylic acid to yield a carboxylate salt and methyldiazonium cation. The methyldiazonium cation is highly unstable due to the presence of N≡N, which functions as an excellent leaving group.
<img alt="Chemical reaction, Curtius rearrangement equations, molecular transformation diagram." src="/files/ftp_upload/12349/12349_PT_Figure_2.svg" style="text-align: center; height: 72px;" data-altupdatedat="1747908711000" data-alt="Figure2">
In the final alkylation step, an SN2 attack on the methyldiazonium ion by the carboxylate anion produces a methyl ester, along with the elimination of N2 gas.
<img alt="SN2 reaction mechanism diagram; nucleophile attack on carbonyl, forming new bond, expelling N2." src="/files/ftp_upload/12349/12349_PT_Figure_3.svg" style="text-align: center; height: 70px;" data-altupdatedat="1747908711000" data-alt="Figure3">
However, diazomethane is a potentially explosive gas and requires precautions during its handling and storage. It undergoes spontaneous detonation upon contact with rough or scratched surfaces. Therefore, flame-polished glassware and a blast shield are often recommended in reactions involving diazomethane. Moreover, diazomethane is highly toxic as well as carcinogenic.
Diazomethane decomposes in the presence of heat or light to generate carbenes and eliminate nitrogen.
<img alt="Chemical reaction diagram; azide decomposition to form methylene and nitrogen under heat or light." src="/files/ftp_upload/12349/12349_PT_Figure_4.svg" style="text-align: center; height: 52px;" data-altupdatedat="1747908711000" data-alt="Figure4">

Ácidos carboxílicos a ésteres metílicos: alquilación con diazometano

Carboxylic acids react with diazomethane in an ether solvent&#160;via alkylation at the carboxylate oxygen atom&#160;to give&#160;methyl esters of the ...

Química Orgánica

Unidad 1

TÉRMINOS Y CONCEPTOS CLAVES

Hydrolysis of Chlorobenzene to Phenol: Dow Process

Simple aryl halides do not react with nucleophiles under normal conditions. However, the reaction can proceed under drastic conditions involving high temperatures and high pressure&#160;to give the substituted products. For example,&#160;chlorobenzene is converted to&#160;phenol using&#160;aqueous sodium hydroxide at 350 &#176;C&#160;under high pressure by the Dow process. The reaction follows an elimination-addition mechanism involving a benzyne intermediate. Here, the chloride ion is eliminated to generate the benzyne intermediate. The benzyne intermediate then reacts with the base, followed by&#160;an acid workup that&#160;generates phenol as the final product.

Hidrólisis de clorobenceno a fenol: Proceso Dow

Simple aryl halides do not react with nucleophiles under normal conditions. However, the reaction can proceed under drastic conditions involving high ...

Química en flujo continuo: Reacción de Diphenyldiazomethane con p- nitrobenzoico ácido

Resumen

Explorar más videos

Mizoroki-Heck reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por dicloro bis {[1,1 ', 1'' - (phosphinetriyl) tripiperidine]} paladio en condiciones de reacción suaves

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Paladio

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