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Chemoselective Modification of Viral Surfaces via Bioorthogonal Click Chemistry

The modification of virus particles has received a significant amount of attention for its tremendous potential for impacting gene therapy, oncolytic ...

Stony Brook University

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&#x6539;&#x53D8;&#x817A;&#x75C5;&#x6BD2;&#x901A;&#x8FC7;&#x5355;&#x51FB;&#x4FEE;&#x6539; ErbB &#x7279;&#x5B9A;&#x914D;&#x4F53;&#x7684;&#x53D6;&#x5411;&#x3002;

Methods for targeting oncolytic viruses can increase efficacy and accelerate development. Genetic engineering, the predominant method for changing vector tropism, is limited in scope and often represents the bottleneck for vector development. Metabolic incorporation of an unnatural azido sugar, O-GlcNAz, at a specific site on the adenoviral surface allows chemoselective attachment of affibodies for Her2 or EGF receptors. Modification with these high-affinity, high-selectivity proteins is straightforward and readily generalizable, demonstrates minimal impact on virus physiology, and affords significant increases in gene delivery to cancer cells. As a result, this method has significant potential to increase the efficacy of next-generation viral vectors.

Altering Adenoviral Tropism via Click Modification with ErbB Specific Ligands.

M&eacute;thodes pour cibler les virus oncolytiques peuvent augmenter l&#39;efficacit&eacute; et acc&eacute;l&eacute;rer le d&eacute;veloppement. G&eacute;nie g&eacute;n&eacute;tique, la principale m&eacute;thode pour changer le vecteur tropisme, a une port&eacute;e limit&eacute;e et repr&eacute;sente souvent le goulot d&#39;&eacute;tranglement pour le vecteur de d&eacute;veloppement. Incorporation m&eacute;tabolique d&#39;un sucre artificiel azido, O-GlcNAz, dans un site sp&eacute;cifique sur la surface ad&eacute;noviraux permet &agrave; chimios&eacute;lective attachement d&#39;affibodies pour les r&eacute;cepteurs Her2 ou EGF. Modification avec ces prot&eacute;ines haute affinit&eacute;, haute s&eacute;lectivit&eacute; est simple et facilement g&eacute;n&eacute;ralisables, montre un impact minimal sur la physiologie des virus et conduit &agrave; une augmentation significative dans la livraison de g&egrave;ne aux cellules canc&eacute;reuses. Ainsi, cette m&eacute;thode a un potentiel important d&#39;augmenter l&#39;efficacit&eacute; de la g&eacute;n&eacute;ration des vecteurs viraux.

Modifier le tropisme ad&eacute;noviraux par une Modification de clic avec des Ligands sp&eacute;cifiques ErbB.

Methoden f&uuml;r targeting Onkolytische Viren k&ouml;nnen Wirksamkeit zu erh&ouml;hen und die Entwicklung zu beschleunigen. Gentechnik, die vorherrschende Methode f&uuml;r das &Auml;ndern von Vektor-Tropismus, ist begrenzt und oft den Engpass f&uuml;r Vektor-Entwicklung darstellt. Metabolischen Integration eine unnat&uuml;rliche Azido Zucker, O-GlcNAz, an einem bestimmten Standort adenoviral oberfl&auml;chlich erm&ouml;glicht chemoselektive Befestigung der Affibodies f&uuml;r Her2 oder EGF-Rezeptoren. Umbau mit dieser Proteine hoher Affinit&auml;t, hohe Selektivit&auml;t ist unkompliziert und leicht verallgemeinern, zeigt minimalen Auswirkungen auf die Virus-Physiologie und bietet betr&auml;chtliche Steigerungen der Gen-Lieferung zu Krebszellen. Daher hat diese Methode signifikante Potenzial zur Steigerung der Wirksamkeit von viralen Vektoren der n&auml;chsten Generation.

Adenoviral Tropismus per Click-Umbau mit ErbB-spezifische Liganden zu ver&auml;ndern.

Metodi per il targeting virus oncolytic possono aumentare l&#39;efficacia e accelerare lo sviluppo. Ingegneria genetica, il metodo predominante per cambiare vettore trofismo, &egrave; limitato e spesso rappresenta il collo di bottiglia per lo sviluppo del vettore. Metabolica incorporazione di un innaturale gruppi dello zucchero, O-GlcNAz, presso un sito specifico sulla superficie adenovirale permette chemoselective attacco di affibodies per i recettori Her2 o EGF. Modifica con queste proteine ad alta affinit&agrave;, alta selettivit&agrave; &egrave; semplice e facilmente generalizzabile, dimostra un impatto minimo sulla fisiologia del virus e garantisce un aumento significativo nella consegna del gene in cellule tumorali. Di conseguenza, questo metodo ha un potenziale significativo per aumentare l&#39;efficacia della nuova generazione di vettori virali.

Modifica adenovirale tropismo tramite clic modifica con ErbB specifici ligandi.

&#x816B;&#x760D;&#x6EB6;&#x89E3;&#x6027;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x3092;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C6;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0;&#x3059;&#x308B;&#x65B9;&#x6CD5;&#x306F;&#x3001;&#x52B9;&#x529B;&#x611F;&#x3092;&#x9AD8;&#x3081;&#x308B;&#x3057;&#x3001;&#x958B;&#x767A;&#x3092;&#x52A0;&#x901F;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5DE5;&#x5B66;&#x3001;&#x30D9;&#x30AF;&#x30C8;&#x30EB;&#x306E;&#x89AA;&#x548C;&#x6027;&#x3092;&#x5909;&#x66F4;&#x3059;&#x308B;&#x512A;&#x52E2;&#x306A;&#x65B9;&#x5F0F;&#x306F;&#x3001;&#x30B9;&#x30B3;&#x30FC;&#x30D7;&#x5185;&#x3067;&#x5236;&#x9650;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3001;&#x3057;&#x3070;&#x3057;&#x3070;&#x30D9;&#x30AF;&#x30C8;&#x30EB;&#x958B;&#x767A;&#x306E;&#x30DC;&#x30C8;&#x30EB;&#x30CD;&#x30C3;&#x30AF;&#x3092;&#x8868;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x306E;&#x5B9A;&#x6B3E;&#x306F;&#x3001;&#x4E0D;&#x81EA;&#x7136;&#x306A;&#x30A2;&#x30B8;&#x30C9;&#x30D5;&#x30A7;&#x30CB;&#x30EB;&#x7802;&#x7CD6;&#x3001;O-GlcNAz &#x30A2;&#x30C7;&#x30CE; &#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x8868;&#x9762;&#x4E0A;&#x306E;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x3067;&#x306E;&#x5316;&#x5B66;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x30A2;&#x30BF;&#x30C3;&#x30C1;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8; affibodies Her2 &#x307E;&#x305F;&#x306F; EGF &#x53D7;&#x5BB9;&#x5668;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5909;&#x66F4;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x9AD8;&#x89AA;&#x548C;&#x6027;&#x3001;&#x9AD8;&#x9078;&#x629E;&#x6027;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3067;&#x7C21;&#x5358;&#x3067;&#x5BB9;&#x6613;&#x306B;&#x4E00;&#x822C;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3001;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x751F;&#x7406;&#x5B66;&#x4E0A;&#x306E;&#x6700;&#x5C0F;&#x9650;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3001;&#x304C;&#x3093;&#x7D30;&#x80DE;&#x3078;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x30C7;&#x30EA;&#x30D0;&#x30EA;&#x30FC;&#x306E;&#x6709;&#x610F;&#x306A;&#x5897;&#x52A0;&#x3092; affords &#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x30E1;&#x30BD;&#x30C3;&#x30C9;&#x306F;&#x6B21;&#x4E16;&#x4EE3;&#x306E;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x30D9;&#x30AF;&#x30C8;&#x30EB;&#x306E;&#x52B9;&#x529B;&#x611F;&#x3092;&#x9AD8;&#x3081;&#x308B;&#x5927;&#x304D;&#x306A;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x30AF;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x5909;&#x66F4;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E; ErbB &#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x3068;&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE; &#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x89AA;&#x548C;&#x6027;&#x3092;&#x5909;&#x66F4;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Oncolytic &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4;&#xB97C; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xD558;&#xB294; &#xBC29;&#xBC95; &#xD6A8;&#xB2A5;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00; &#xC2DC;&#xD0AC; &#xC218; &#xC788;&#xC73C;&#xBA70; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC744; &#xAC00;&#xC18D;&#xD654; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC720;&#xC804; &#xACF5;&#xD559; &#xBCA1;&#xD130; tropism&#xC744; &#xBCC0;&#xACBD; &#xD558;&#xB294; &#xC8FC;&#xB41C; &#xBC29;&#xBC95;&#xC740; &#xBC94;&#xC704;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC81C;&#xD55C; &#xD558; &#xACE0; &#xC885;&#xC885; &#xBCA1;&#xD130; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBCD1;&#xBAA9; &#xD604;&#xC0C1;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBD80;&#xC790;&#xC5F0; &#xC2A4;&#xB7EC;&#xC6B4; azido &#xC124;&#xD0D5;, O-GlcNAz adenoviral &#xD45C;&#xBA74;&#xC5D0; &#xD2B9;&#xC815; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xB300;&#xC0AC; &#xC124;&#xB9BD; Her2 &#xB610;&#xB294; EGF &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; affibodies&#xC758; chemoselective &#xCCA8;&#xBD80; &#xD30C;&#xC77C;&#xC744; &#xD5C8;&#xC6A9; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB192;&#xC740; &#xC120;&#xD638;&#xB3C4;, &#xB192;&#xC740; &#xC120;&#xD0DD;&#xB3C4; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC73C;&#xB85C; &#xC218;&#xC815; &#xAC04;&#xB2E8; &#xD558; &#xACE0; &#xC27D;&#xAC8C; &#xBC1B;&#xC544;&#xB4E4;&#xC774;&#xAE30;&#xB294; &#xD558; &#xACE0; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC0DD;&#xB9AC;&#xD559;&#xC5D0; &#xCD5C;&#xC18C;&#xD55C;&#xC758; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC694; &#xADF9;&#xC744; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC804;&#xB2EC;&#xC5D0; &#xC0C1;&#xB2F9;&#xD55C; &#xC99D;&#xAC00;. &#xADF8; &#xACB0;&#xACFC;,&#xC774; &#xBA54;&#xC11C;&#xB4DC;&#xB294; &#xB2E4;&#xC74C; &#xC138;&#xB300; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; &#xBCA1;&#xD130;&#xC758; &#xD6A8;&#xB2A5;&#xC744; &#xB192;&#xC774;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC911;&#xB300; &#xD55C; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xB825;.

ErbB &#xD2B9;&#xC815; Ligands&#xC640; &#xD074;&#xB9AD; &#xC218;&#xC815;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; Adenoviral Tropism&#xC744; &#xBCC0;&#xACBD; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

M&eacute;todos contra virus oncol&iacute;ticos pueden aumentar la eficacia y acelerar el desarrollo. Ingenier&iacute;a gen&eacute;tica, el m&eacute;todo predominante para el cambio de vector tropismo, es limitada en su alcance y a menudo representa el cuello de botella para el desarrollo del vector. Incorporaci&oacute;n metab&oacute;lico de un az&uacute;car azido antinatural, O-GlcNAz, en un sitio espec&iacute;fico en la superficie adenoviral permite estereoselectiva accesorio de affibodies para los receptores Her2 o EGF. Modificaci&oacute;n con estas prote&iacute;nas de alta afinidad, alta selectividad es sencilla y f&aacute;cilmente generalizables, demuestra un impacto m&iacute;nimo sobre la fisiolog&iacute;a de virus y produce un aumento significativo en la entrega de genes a las c&eacute;lulas cancerosas. Como resultado, este m&eacute;todo tiene gran potencial para aumentar la eficacia de la pr&oacute;xima generaci&oacute;n de vectores virales.

Yoon Hyeun Oum

Department of Chemistry

Stony Brook University

Chemoselective Modification of Viral Surfaces via Bioorthogonal Click Chemistry