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Reduction in Left Ventricular Wall Stress and Improvement in Function in Failing Hearts using Algisyl-LVR

Injection of  Algisyl-LVR, a treatment under clinical development, is intended to treat  patients with dilated cardiomyopathy. This treatment was recently ...

UCSF/VA Medical Center

Homogeneous contractility is usually assigned to the remote region, border zone (BZ), and the infarct in existing infarcted left ventricle (LV) mathematical models. Within the LV, the contractile function is therefore discontinuous. Here, we hypothesize that the BZ may in fact define a smooth linear transition in contractility between the remote region and the infarct. To test this hypothesis, we developed a mathematical model of a sheep LV having an anteroapical infarct with linearly-varying BZ contractility. Using an existing optimization method (Sun et al., 2009, "A Computationally Efficient Formal Optimization of Regional Myocardial Contractility in a Sheep With Left Ventricular Aneurysm," J. Biomech. Eng., 131(11), pp. 111001), we use that model to extract active material parameter T(max) and BZ width d(n) that "best" predict in-vivo systolic strain fields measured from tagged magnetic resonance images (MRI). We confirm our hypothesis by showing that our model, compared to one that has homogeneous contractility assigned in each region, reduces the mean square errors between the predicted and the measured strain fields. Because the peak fiber stress differs significantly (~15%) between these two models, our result suggests that future mathematical LV models, particularly those used to analyze myocardial infarction treatment, should account for a smooth linear transition in contractility within the BZ.

A novel method for quantifying in-vivo regional left ventricular myocardial contractility in the border zone of a myocardial infarction.

Contractilit&eacute; homog&egrave;ne est habituellement affect&eacute;e &agrave; la r&eacute;gion &eacute;loign&eacute;e, zone frontali&egrave;re (BZ) et l&#39;infarctus dans les mod&egrave;les math&eacute;matiques existants infarci ventricule gauche (VG). Au sein de la LV, la fonction contractile est donc discontinue. Ici, nous &eacute;mettons l&#39;hypoth&egrave;se que le BZ peut en effet d&eacute;finir une transition lin&eacute;aire fluide contractilit&eacute; entre la r&eacute;gion &eacute;loign&eacute;e et l&#39;infarctus. Pour tester cette hypoth&egrave;se, nous avons d&eacute;velopp&eacute; un mod&egrave;le math&eacute;matique d&#39;un mouton LV ayant un infarctus anteroapical avec varie lin&eacute;airement de contractilit&eacute; BZ. &Agrave; l&#39;aide d&#39;une m&eacute;thode d&#39;optimisation existantes (Sun et al., 2009, &laquo; A par le calcul efficace formelle optimisation de r&eacute;gional myocardique contractilit&eacute; dans un mouton avec gauche an&eacute;vrisme ventriculaire, &raquo; J. Biomech. ING., vis&eacute;es, pp. 111001), nous utilisons ce mod&egrave;le pour extraire le param&egrave;tre de mati&egrave;re active t (max) et BZ largeur d(n) qui permettent de pr&eacute;dire &quot;le meilleur&quot; champs de tension systolique in vivo mesur&eacute;e &agrave; partir images tagged r&eacute;sonance magn&eacute;tique (IRM). Nous confirmons notre hypoth&egrave;se en montrant que notre mod&egrave;le, par rapport &agrave; celui qui poss&egrave;de la contractilit&eacute; homog&egrave;ne assign&eacute;e dans chaque r&eacute;gion, permet de r&eacute;duire les erreurs quadratiques moyennes entre les valeurs pr&eacute;dites et les champs de d&eacute;formation mesur&eacute;e. Parce que la r&eacute;sistance de fibre pic diff&egrave;re de fa&ccedil;on significative (environ 15 %) entre ces deux mod&egrave;les, nos r&eacute;sultats sugg&egrave;rent que les futurs mod&egrave;les math&eacute;matiques LV, particuli&egrave;rement ceux qui sont utilis&eacute;s pour analyser le traitement de l&#39;infarctus du myocarde, devraient tenir compte pour une transition lin&eacute;aire fluide dans la contractilit&eacute; dans le BZ.

Une nouvelle m&eacute;thode de quantification in vivo r&eacute;gional contractilit&eacute; ventriculaire gauche myocardique dans la zone frontali&egrave;re d&#39;un infarctus du myocarde.

Contrattilit&agrave; omogeneo &egrave; assegnato solitamente la remota regione di confine della zona (BZ) e l&#39;infarto in modelli matematici esistenti aneurismatico ventricolo sinistro (LV). All&#39;interno di LV, la funzione contrattile &egrave; quindi discontinua. Qui, si ipotizza che il BZ pu&ograve; infatti definire una transizione lineare uniforme nella contrattilit&agrave; tra la regione remota e l&#39;infarto. Per verificare questa ipotesi, abbiamo sviluppato un modello matematico di una pecora LV avendo un infarto anteroapical con contrattilit&agrave; BZ varia linearmente. Utilizzando un metodo di ottimizzazione esistente (Sun et al., 2009, &quot;A computazionalmente efficiente formale ottimizzazione della regionale del miocardio contrattilit&agrave; in un pecora con sinistra aneurisma ventricolare,&quot; J. Biomech. Ing., 131(11), pp 111001), usiamo quel modello per estrarre il parametro materiale attivo T(max) e BZ d(n) larghezza che &quot;migliore&quot; prevedere campi sistolica ceppo in vivo misurate da immagini contrassegnati risonanza magnetica (MRI). Confermiamo la nostra ipotesi, mostrando che il nostro modello, rispetto a uno che ha la contrattilit&agrave; omogeneo assegnate in ogni regione, riduce gli errori di medio quadrato tra il predetto e i campi di sforzo misurato. Perch&eacute; lo stress di fibra picco differisce in modo significativo (~ 15%) tra questi due modelli, il nostro risultato suggerisce che futuri modelli matematici di LV, specialmente quelli utilizzati per analizzare il trattamento di un infarto del miocardio, dovrebbero tenere conto per una transizione lineare uniforme nella contrattilit&agrave; entro il BZ.

Un nuovo metodo per quantificare in vivo regionale sinistra ventricolare contrattilit&agrave; del miocardio nella zona di confine di un infarto del miocardio.

Contractilidad homog&eacute;nea es asignado a la remota regi&oacute;n, zona de la frontera (BZ) y el infarto en modelos matem&aacute;ticos existentes de infartado ventr&iacute;culo izquierdo (VI). Dentro de el LV, la funci&oacute;n contr&aacute;ctil por lo tanto es discontinua. Aqu&iacute;, presumimos que la BZ de hecho puede definir una transici&oacute;n lineal en contractilidad entre la regi&oacute;n remota y el infarto. Para probar esta hip&oacute;tesis, hemos desarrollado un modelo matem&aacute;tico de una oveja LV tener un infarto anteroapical con contractilidad de BZ var&iacute;a linealmente. Utilizando un m&eacute;todo de optimizaci&oacute;n existente (sol et al., 2009, &quot;A computacionalmente eficiente Formal optimizaci&oacute;n de Regional del miocardio contractilidad en unas ovejas con izquierda Ventricular aneurisma&quot; J. Evaluaci&ograve;n. Ing., 131(11), pp. 111001), utilizamos ese modelo para extraer el par&aacute;metro material activo externo y BZ d(n) ancho que &quot;mejor&quot; predecir en vivo campos de tensi&oacute;n sist&oacute;lica medida desde im&aacute;genes de etiquetado de resonancia magn&eacute;tica (MRI). Confirmamos nuestra hip&oacute;tesis demostrando que nuestro modelo, en comparaci&oacute;n con uno que tiene contractilidad homog&eacute;neo en cada regi&oacute;n, reduce los errores cuadr&aacute;ticos entre la prevista y los campos de medici&oacute;n de la tensi&oacute;n. Debido a la tensi&oacute;n de la fibra de pico difiere significativamente (~ 15%) entre estos dos modelos, nuestro resultado sugiere que futuros modelos matem&aacute;ticos de LV, particularmente los que se utilizan para analizar el tratamiento del infarto de miocardio, deber&aacute;n representar una transici&oacute;n lineal en contractilidad dentro el BZ.

Un novedoso m&eacute;todo para la cuantificaci&oacute;n en vivo regional contractilidad ventricular izquierda mioc&aacute;rdica en la zona fronteriza de un infarto de miocardio.

La progressione temporale in ampiezza e della gravit&agrave; della disfunzione contrattile myofiber regionale nel miocardio (BZ) zona confine normalmente perfusi adiacente a un infarto del miocardio (MI) ha dimostrata di essere un&#39;importante caratteristica patofisiologici del processo di rimodellamento avverso in modelli animali di grandi dimensioni. Abbiamo cercato, per la prima volta, per documentare la presenza di alterata contrattilit&agrave; di myofibers nel miocardio umano BZ.

Prima prova della contrattilit&agrave; depressa nella zona di confine di un infarto del miocardio umano.

La progression temporelle dans l&#39;&eacute;tendue et la s&eacute;v&eacute;rit&eacute; de dysfonction contractile myofibrillaire r&eacute;gional dans le myocarde de zone (BZ) normalement perfus&eacute; fronti&egrave;re adjacente &agrave; un infarctus du myocarde (im) s&#39;est av&eacute;r&eacute;e &ecirc;tre une caract&eacute;ristique importante de physiopathologique de la processus de remodelage ind&eacute;sirable dans les mod&egrave;les animaux de grande taille. Nous avons recherch&eacute;, pour la premi&egrave;re fois, afin de documenter la pr&eacute;sence de contractilit&eacute; alt&eacute;r&eacute;e des myofibres dans le myocarde BZ humain.

Premi&egrave;re preuve de la contractilit&eacute; d&eacute;prim&eacute;e dans la zone frontali&egrave;re d&#39;un infarctus du myocarde humain.

The temporal progression in extent and severity of regional myofiber contractile dysfunction in normally perfused border zone (BZ) myocardium adjacent to a myocardial infarction (MI) has been shown to be an important pathophysiologic feature of the adverse remodeling process in large animal models. We sought, for the first time, to document the presence of impaired contractility of the myofibers in the human BZ myocardium.

First evidence of depressed contractility in the border zone of a human myocardial infarction.

We sought to determine regional myofiber stress after Coapsys device (Myocor, Inc, Maple Grove, MN) implantation using a finite element model of the left ventricle (LV). Chronic ischemic mitral regurgitation is caused by LV remodeling after posterolateral myocardial infarction. The Coapsys device consists of a single trans-LV chord placed below the mitral valve such that when tensioned it alters LV shape and decreases chronic ischemic mitral regurgitation.

Patient-specific finite element-based analysis of ventricular myofiber stress after Coapsys: importance of residual stress.

Nous avons voulu d&eacute;terminer la contrainte r&eacute;gionale myofibrillaire post-implantation Coapsys p&eacute;riph&eacute;rique (Myocor, Inc., Maple Grove, MN) &agrave; l&#39;aide d&#39;un mod&egrave;le &eacute;l&eacute;ments finis du ventricule gauche (VG). La r&eacute;gurgitation mitrale isch&eacute;mique chronique est caus&eacute;e par le LV remodelage apr&egrave;s infarctus du myocarde post&eacute;ro-lat&eacute;rales. Le dispositif de Coapsys se compose d&#39;une corde unique trans-LV plac&eacute; en dessous de la valve mitrale telle qu&#39;une fois tendue, il modifie la forme de LV et diminue la r&eacute;gurgitation mitrale isch&eacute;mique chronique.

Patient-sp&eacute;cifique bas&eacute;e sur les &eacute;l&eacute;ments fini analyse de stress myofibrillaire ventriculaire apr&egrave;s Coapsys : importance des contraintes r&eacute;siduelles.

Abbiamo cercato di determinare lo stress myofiber regionale dopo l&#39;impianto del dispositivo (Myocor, Inc., Maple Grove, MN) Coapsys utilizzando un modello agli elementi finiti del ventricolo sinistro (LV). Rigurgito mitrale ischemico cronico &egrave; causato da LV rimodellamento dopo infarto miocardico postero-laterale. Il dispositivo Coapsys &egrave; costituito da una corda singola trans-LV posta sotto la valvola mitrale tale che quando tensionata si altera forma LV e diminuisce il rigurgito mitrale ischemico cronico.

Analisi basate su elementi finiti paziente-specifici di stress myofiber ventricolare dopo Coapsys: importanza di tensioni residue.

Cardiac growth and remodeling in the form of chamber dilation and wall thinning are typical hallmarks of infarct-induced heart failure. Over time, the infarct region stiffens, the remaining muscle takes over function, and the chamber weakens and dilates. Current therapies seek to attenuate these effects by removing the infarct region or by providing structural support to the ventricular wall. However, the underlying mechanisms of these therapies are unclear, and the results remain suboptimal. Here we show that myocardial infarction induces pronounced regional and transmural variations in cardiac form. We introduce a mechanistic growth model capable of predicting structural alterations in response to mechanical overload. Under a uniform loading, this model predicts non-uniform growth. Using this model, we simulate growth in a patient-specific left ventricle. We compare two cases, growth in an infarcted heart, pre-operative, and growth in the same heart, after the infarct was surgically excluded, post-operative. Our results suggest that removing the infarct and creating a left ventricle with homogeneous mechanical properties does not necessarily reduce the driving forces for growth and remodeling. These preliminary findings agree conceptually with clinical observations.

Growth and remodeling of the left ventricle: A case study of myocardial infarction and surgical ventricular restoration.

Croissance cardiaque et transformant sous forme de dilatation de la chambre et l&#39;amincissement de la paroi sont des caract&eacute;ristiques typiques d&#39;insuffisance cardiaque induite par l&#39;infarctus. Au fil du temps, la r&eacute;gion d&#39;infarctus se raidit, le muscle reste reprend de la fonction et la chambre s&#39;affaiblit et se dilate. Les traitements actuels visent &agrave; att&eacute;nuer ces effets, en enlevant la r&eacute;gion infarctus ou en fournissant un soutien structurel &agrave; la paroi ventriculaire. Cependant, les m&eacute;canismes sous-jacents de ces th&eacute;rapies ne sont pas claires, et les r&eacute;sultats restent sous-optimaux. Ici, nous montrons que l&#39;infarctus du myocarde induit des variations r&eacute;gionales et de la transmurale prononc&eacute;es sous forme cardiaque. Nous pr&eacute;sentons un mod&egrave;le de croissance m&eacute;canique capable de pr&eacute;voir des modifications structurales en r&eacute;ponse &agrave; une surcharge m&eacute;canique. Sous une charge uniforme, ce mod&egrave;le pr&eacute;dit une croissance non uniforme. En utilisant ce mod&egrave;le, nous simulons la croissance dans un ventricule gauche sp&eacute;cifique au patient. Nous comparons les deux cas, la croissance dans un coeur infarci, pr&eacute;op&eacute;ratoire, et exclu de croissance au c&oelig;ur m&ecirc;me, apr&egrave;s que l&#39;infarctus a &eacute;t&eacute; chirurgicalement, post-op&eacute;ratoire. Nos r&eacute;sultats sugg&egrave;rent que l&#39;enlever l&#39;infarctus et la cr&eacute;ation d&#39;un ventricule gauche avec des propri&eacute;t&eacute;s m&eacute;caniques homog&egrave;nes ne dispense pas n&eacute;cessairement forces motrices de la croissance et le remodelage. Ces constatations pr&eacute;liminaires rejoins conceptuellement les observations cliniques.

La croissance et le remodelage du ventricule gauche : une &eacute;tude de cas d&#39;infarctus du myocarde et restauration ventriculaire chirurgicale.

Crescita cardiaco e rimodellamento in forma di camera dilatazione e assottigliamento della parete sono tratti distintivi tipici dell&#39;insufficienza cardiaca indotta da infarto. Nel corso del tempo, la regione di infarto si irrigidisce, il restante muscolo assume funzione e della camera si indebolisce e si dilata. Terapie attuali cercano di attenuare questi effetti rimuovendo la regione di infarto o fornendo sostegno strutturale alla parete ventricolare. Tuttavia, i meccanismi sottostanti di queste terapie non sono chiari, e i risultati rimangono non ottimali. Qui vi mostriamo che quello miocardico induce variazioni regionali e transmurale pronunciati in forma cardiaca. Vi presentiamo un modello meccanicistico di crescita in grado di prevedere alterazioni strutturali in risposta al sovraccarico meccanico. Sotto un carico uniforme, questo modello prevede una crescita non uniforme. Utilizzando questo modello, simuliamo la crescita in un ventricolo sinistro paziente-specifici. Confrontiamo due casi, la crescita in un cuore aneurismatico, pre-operatorio, e crescita nel cuore stesso, dopo l&#39;infarto &egrave; stato chirurgicamente esclusi, post-operatorio. I nostri risultati suggeriscono che rimuovendo l&#39;infarto e la creazione di un ventricolo sinistro con caratteristiche meccaniche omogenee non necessariamente ridurre le forze trainanti per la crescita e il rimodellamento. Questi risultati preliminari concettualmente concordano con le osservazioni cliniche.

Crescita e il rimodellamento del ventricolo sinistro: un caso di studio di infarto miocardico e chirurgico restauro ventricolare.

BACKGROUND: Left ventricular (LV) wall stress reduction is a cornerstone in treating heart failure. Large animal models and computer simulations indicate that adding non-contractile material to the damaged LV wall can potentially reduce myofiber stress. We sought to quantify the effects of a novel implantable hydrogel (Algisyl-LVRâ„¢) treatment in combination with coronary artery bypass grafting (i.e. Algisyl-LVRâ„¢+CABG) on both LV function and wall stress in heart failure patients. METHODS AND RESULTS: Magnetic resonance images obtained before treatment (n=3), and at 3months (n=3) and 6months (n=2) afterwards were used to reconstruct the LV geometry. Cardiac function was quantified using end-diastolic volume (EDV), end-systolic volume (ESV), regional wall thickness, sphericity index and regional myofiber stress computed using validated mathematical modeling. The LV became more ellipsoidal after treatment, and both EDV and ESV decreased substantially 3months after treatment in all patients; EDV decreased from 264Â±91ml to 146Â±86ml and ESV decreased from 184Â±85ml to 86Â±76ml. Ejection fraction increased from 32Â±8% to 47Â±18% during that period. Volumetric-averaged wall thickness increased in all patients, from 1.06Â±0.21cm (baseline) to 1.3Â±0.26cm (3months). These changes were accompanied by about a 35% decrease in myofiber stress at end-of-diastole and at end-of-systole. Post-treatment myofiber stress became more uniform in the LV. CONCLUSIONS: These results support the novel concept that Algisyl-LVRâ„¢+CABG treatment leads to decreased myofiber stress, restored LV geometry and improved function.

Algisyl-LVRâ„¢ with coronary artery bypass grafting reduces left ventricular wall stress and improves function in the failing human heart.

Rappel des faits : Gauche r&eacute;duction du stress mur ventriculaire (LV) est une pierre angulaire pour traiter l&#39;insuffisance cardiaque. Mod&egrave;les animaux de grande taille et simulations informatiques indiquent qu&#39;ajout de mati&egrave;re non contractile &agrave; la paroi de LV endommag&eacute;e peut potentiellement r&eacute;duire le stress de la fibre. Nous avons cherch&eacute; &agrave; quantifier les effets d&#39;un traitement de roman hydrogel implantables (Algisyl-LVR &trade;) en combinaison avec pontage coronaire greffage (Algisyl - LVR &trade; + CABG) sur les deux contraintes de fonction et mur LV dans les patients souffrant d&#39;insuffisance cardiaque. M&Eacute;THODES et r&eacute;sultats : images de r&eacute;sonance magn&eacute;tique obtient avant le traitement (n = 3) et &agrave; 3 mois (n = 3) et 6 mois (n = 2) par la suite ont &eacute;t&eacute; utilis&eacute;s pour reconstruire la g&eacute;om&eacute;trie de la LV. La fonction cardiaque a &eacute;t&eacute; quantifi&eacute;e &agrave; l&#39;aide de volume t&eacute;l&eacute;diastolique (EDV), volume t&eacute;l&eacute;systolique (ESV), &eacute;paisseur de paroi r&eacute;gional, index de sph&eacute;ricit&eacute; et le stress de la r&eacute;gionale myofibrillaire calcul&eacute;e &agrave; l&#39;aide de mod&eacute;lisation math&eacute;matique valid&eacute;e. Le LV est devenu plus ellipso&iuml;de apr&egrave;s le traitement, et que EDV et ESV r&eacute;duit substantiellement 3 mois apr&egrave;s le traitement chez tous les patients ; EDV a diminu&eacute; de 264&plusmn;91ml &agrave; 146&plusmn;86ml et ESV est pass&eacute; de 184&plusmn;85ml &agrave; 86&plusmn;76ml. fraction d&#39;&eacute;jection augment&eacute;e de 32&plusmn;8 % &agrave; 47&plusmn;18 % au cours de cette p&eacute;riode. &Eacute;paisseur de paroi de volum&eacute;trie moyenne a augment&eacute; chez tous les patients, de 1.06&plusmn;0.21 cm (base) cm de 1.3&plusmn;0.26 (3 mois). Ces changements &eacute;taient accompagn&eacute;s par une baisse de 35 % fibre de stress &agrave; la fin de la diastole et &agrave; la fin-de-systole. Post-traitement myofibrillaire stress devient plus uniforme dans les CONCLUSIONS de la LV.: ces r&eacute;sultats appuient le concept novateur que Algisyl-LVR &trade; + CABG traitement conduit &agrave; une diminution myofibrillaire stress, restaur&eacute; g&eacute;om&eacute;trie LV et am&eacute;lioration de la fonction.

Algisyl-LVR &trade; avec pontage coronarien r&eacute;duit le stress de la paroi ventriculaire gauche et am&eacute;liore la fonction dans le coeur humain d&eacute;faillante.

SFONDO: Sinistra ventricolare (LV) parete stress reduction &egrave; una pietra miliare nel trattamento di insufficienza cardiaca. Modelli animali di grandi dimensioni e simulazioni al computer indicano che aggiungendo materiale non contrattili al muro danneggiato LV pu&ograve; potenzialmente ridurre lo stress myofiber. Abbiamo cercato di quantificare gli effetti di un trattamento del romanzo hydrogel impiantabili (LVR Algisyl &trade;) in combinazione con bypass coronarico innesto (cio&egrave; Algisyl - LVR &trade; + CABG) su sollecitazione di funzione e parete sia LV in pazienti con scompenso cardiaco. Metodi e risultati: immagini di risonanza magnetica ottenute prima del trattamento (n = 3) e a 3 mesi (n = 3) e 6 mesi (n = 2) in seguito sono stati utilizzati per ricostruire la geometria di LV. Funzione cardiaca &egrave; stato quantificato utilizzando volume fine diastole (EDV), volume end-sistolica (ESV), spessore parete regionale, indice di sfericit&agrave; e regionali myofiber stress calcolati utilizzando modelli matematici validati. Il LV &egrave; diventato pi&ugrave; ellissoidali, dopo il trattamento, e sia EDV ESV diminuito sostanzialmente 3 mesi dopo il trattamento in tutti i pazienti; EDV &egrave; sceso da 264&plusmn;91ml a 146&plusmn;86ml ed ESV &egrave; sceso da 184&plusmn;85ml a 86&plusmn;76ml. frazione di eiezione aumentata dal 32&plusmn;8% al 47&plusmn;18% in quel periodo. Spessore parete media volumetrica &egrave; aumentato in tutti i pazienti, da 1.06&plusmn;0.21 cm (base) a 1.3&plusmn;0.26 cm (3 mesi). Questi cambiamenti sono stati accompagnati da circa una diminuzione del 35% in myofiber stress alla fine della diastole e alla fine della sistole. Lo stress post-trattamento myofiber &egrave; diventato pi&ugrave; uniforme nelle conclusioni del LV.: questi risultati supportano il concetto di romanzo che Algisyl-LVR &trade; + CABG trattamento conduce a myofiber una riduzione dello stress, ripristinato LV geometria e miglioramento della funzione.

Algisyl-LVR &trade; con bypass aortocoronarico riduce lo stress della parete ventricolare sinistra e migliora la funzione nel cuore dell&#39;uomo guasto.

Lik Chuan Lee

Department of Surgery

UCSF/VA Medical Center

Reduction in Left Ventricular Wall Stress and Improvement in Function in Failing Hearts using Algisyl-LVR

Lik Chuan Lee

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UCSF/VA Medical Center

Reduction in Left Ventricular Wall Stress and Improvement in Function in Failing Hearts using Algisyl-LVR

Department of Surgery