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Stereotaxic Injection of a Viral Vector for Conditional Gene Manipulation in the Mouse Spinal Cord

Intraparenchymal injection of a viral vector enables conditional gene manipulation in distinct populations of neurons or particular regions of the central ...

Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)

&#x5174;&#x594B;&#x6027;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x80CC;&#x6839;&#x8282;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x88AB;&#x8BA4;&#x4E3A;&#x5728;&#x795E;&#x7ECF;&#x75C5;&#x7406;&#x6027;&#x75BC;&#x75DB;&#x4E2D;&#x53D1;&#x6325;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x79BB;&#x5B50;&#x901A;&#x9053;&#x8868;&#x8FBE;&#x6216;&#x5F53;&#x524D;&#x632F;&#x5E45;&#x7684;&#x4F17;&#x591A;&#x53D8;&#x5316;&#x62A5;&#x544A;&#x540E;&#x5207;&#x65AD;&#xFF0C;&#x4F46;&#x5230;&#x76EE;&#x524D;&#x4E3A;&#x6B62;&#x5174;&#x594B;&#x6027;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x611F;&#x89C9;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x4E0E;&#x79BB;&#x5B50;&#x901A;&#x9053;&#x6539;&#x5EFA;&#x65E0;&#x76F4;&#x63A5;&#x76F8;&#x5173;&#x6027;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4E86;&#x3002;&#x5750;&#x9AA8;&#x795E;&#x7ECF;&#x635F;&#x4F24;&#x540E;&#x6211;&#x4EEC;&#x4E0B;&#x5BA1;&#x8BAE;&#x4E86;&#x5168;&#x7EC6;&#x80DE;&#x819C;&#x7247;&#x94B3;&#x8BB0;&#x5F55;&#x3001; &#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x4E2D;&#x578B;&#x611F;&#x89C9;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x4ECE;&#x6210;&#x5E74;&#x9F20;&#x8170;&#x80CC;&#x6839;&#x795E;&#x7ECF;&#x8282;&#x5206;&#x79BB;&#x7684;&#x7535;&#x6D3B;&#x52A8;&#x5BF9;&#x9499;&#x7A33;&#x6001;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x5207;&#x65AD;&#x7684;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x5174;&#x594B;&#x6027;&#x7684;&#x4E2D;&#x578B;&#x7684;&#x611F;&#x89C9;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D; 25%&#x5236;&#x5B9A;&#x6D88;&#x9632;&#x53CD;&#x590D;&#x7684;&#x503E;&#x5411;&#x589E;&#x52A0;&#x3002;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7A81;&#x53D1;&#x653E;&#x7535;&#x6240;&#x9700;&#x7684;&#x6761;&#x4EF6;&#x662F;&#x80DE;&#x5185; Ca2 + &#x7F13;&#x51B2;&#x533A;&#x9AD8;&#x6D53;&#x5EA6;&#x7684;&#x5B58;&#x5728;&#x3002;&#x4E3B;&#x8981;&#x4F5C;&#x7528;&#x5C31;&#x662F;&#x8981;&#x6269;&#x5927;&#x589E;&#x52A0;&#x5728;&#x9608;&#x503C;&#x7535;&#x6D41;&#x548C;&#x660E;&#x663E;&#x8F93;&#x5165;&#x7535;&#x963B;&#xFF0C;&#x5207;&#x65AD;&#x6240;&#x81F4;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x63D0;&#x4F9B;&#x8BC1;&#x636E;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528; Ca2 +-&#x4F9D;&#x8D56;&#x673A;&#x5236;&#x4E2D;&#x7684;&#x5174;&#x594B;&#x6027;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x611F;&#x89C9;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x63A7;&#x5236;&#x3002;

&#x611F;&#x89C9;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x5174;&#x594B;&#x6027;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x9499;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x3002;

Hyperexcitability of axotomized dorsal root ganglion neurons is thought to play a role in neuropathic pain. Numerous changes in ionic channels expression or current amplitude are reported after an axotomy, but to date no direct correlation between excitability of axotomized sensory neurons and ionic channels alteration has been provided. Following sciatic nerve injury, we examined, under whole-cell patch clamp recording, the effects of calcium homeostasis on the electrical activity of axotomized medium-sized sensory neurons isolated from lumbar dorsal root ganglia of adult mice. Axotomy induced an increase in excitability of medium sensory neurons among which 25% develop a propensity to fire repetitively. The condition necessary to get burst discharge in axotomized neurons was the presence of a high intracellular Ca2+ buffer concentration. The main effect was to amplify the increase in threshold current and apparent input resistance induced by axotomy. These data supply evidence for a role of Ca2+-dependent mechanisms in the control of excitability of axotomized sensory neurons.

Calcium dependence of axotomized sensory neurons excitability.

Une hyperexcitabilit&eacute; des neurones des ganglions de la racine dorsale axotomis&eacute;s est pens&eacute;e pour jouer un r&ocirc;le dans la douleur neuropathique. De nombreux changements dans l&#39;expression des canaux ioniques ou l&#39;amplitude du courant sont signal&eacute;s apr&egrave;s une axotomie, mais jusque n&#39;ici aucune corr&eacute;lation directe entre l&#39;excitabilit&eacute; des neurones sensoriels axotomis&eacute;s et alt&eacute;ration des canaux ioniques a &eacute;t&eacute; fourni. Apr&egrave;s blessure du nerf sciatique, nous avons examin&eacute;, sous patch de cellules enti&egrave;res clamp d&#39;enregistrement, les effets de l&#39;hom&eacute;ostasie du calcium sur l&#39;activit&eacute; &eacute;lectrique du axotomis&eacute;s moyennes des neurones sensitifs isol&eacute;s des ganglions de la racine dorsale lombaire de souris adultes. Axotomie induit une augmentation de l&#39;excitabilit&eacute; des neurones sensoriels moyennes, parmi lesquels 25 % d&eacute;veloppent une propension &agrave; feu de fa&ccedil;on r&eacute;p&eacute;titive. La condition n&eacute;cessaire pour obtenir la d&eacute;charge de rafale dans les neurones axotomis&eacute;s &eacute;tait la pr&eacute;sence d&#39;une forte concentration intracellulaire Ca2 + tampon. Le principal effet &eacute;tait d&#39;amplifier l&#39;augmentation de la r&eacute;sistance d&#39;entr&eacute;e seuil actuel et apparent, induite par une axotomie. Ces donn&eacute;es fournissent une preuve pour un r&ocirc;le de Ca2 +-m&eacute;canismes d&eacute;pendants dans le contr&ocirc;le de l&#39;excitabilit&eacute; des neurones sensoriels axotomis&eacute;s.

D&eacute;pendance calcique de l&#39;excitabilit&eacute; des neurones sensoriels axotomis&eacute;s.

Ipereccitabilit&agrave; dei neuroni del ganglio di regenerativo spinali &egrave; pensato per svolgere un ruolo nel dolore neuropatico. Numerosi cambiamenti nell&#39;espressione di canali ionici o ampiezza corrente sono riportati dopo un axotomy, ma ad non oggi nessuna correlazione diretta tra eccitabilit&agrave; dei neuroni sensoriali regenerativo e alterazione dei canali ionici &egrave; stato fornito. A seguito di lesione del nervo sciatico, che abbiamo esaminato, in cellule intere patch clamp di registrazione, gli effetti dell&#39;omeostasi del calcio sull&#39;attivit&agrave; elettrica del regenerativo neuroni sensoriali medie isolato dai gangli spinali lombari di topi adulti. Axotomy indotta da un aumento di eccitabilit&agrave; dei neuroni sensoriali medi tra cui 25% sviluppano una propensione al fuoco ripetutamente. La condizione necessaria per ottenere scarico burst in neuroni regenerativo era la presenza di un&#39;alta Ca2 + tampone concentrazione intracellulare. L&#39;effetto principale &egrave; stato per amplificare l&#39;aumento soglia corrente e apparente ingresso resistenza indotta da axotomy. Questi dati forniscono prove per un ruolo del Ca2 +-dipendente da meccanismi di controllo dell&#39;eccitabilit&agrave; dei neuroni sensoriali regenerativo.

Dipendenza di calcio dell&#39;eccitabilit&agrave; dei neuroni sensoriali regenerativo.

Axotomized &#x5F8C;&#x6839;&#x795E;&#x7D4C;&#x7BC0;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x8208;&#x596E;&#x6027;&#x795E;&#x7D4C;&#x56E0;&#x6027;&#x75BC;&#x75DB;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3059;&#x3068;&#x8003;&#x3048;&#x3089;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30A4;&#x30AA;&#x30F3; &#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x5F0F;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x96FB;&#x6D41;&#x632F;&#x5E45;&#x306E;&#x591A;&#x6570;&#x306E;&#x5909;&#x66F4;&#x3001;&#x81A0;&#x5F8C;&#x5831;&#x544A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;axotomized &#x611F;&#x899A;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x8208;&#x596E;&#x6027;&#x3068;&#x30A4;&#x30AA;&#x30F3; &#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x3068;&#x76F4;&#x63A5;&#x7684;&#x306A;&#x76F8;&#x95A2;&#x95A2;&#x4FC2;&#x306F;&#x306A;&#x3044;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5750;&#x9AA8;&#x795E;&#x7D4C;&#x5916;&#x50B7;&#x5F8C;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x3001;&#x4E0B;&#x5168;&#x7D30;&#x80DE;&#x30D1;&#x30C3;&#x30C1;&#x30AF; &#x30E9;&#x30F3;&#x30D7;&#x8A18;&#x9332;&#x3001;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0;&#x304C;&#x6210;&#x4F53;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x8170;&#x90E8;&#x5F8C;&#x6839;&#x795E;&#x7D4C;&#x7BC0;&#x304B;&#x3089;&#x5206;&#x96E2;&#x3055;&#x308C;&#x305F; axotomized &#x4E2D;&#x898F;&#x6A21;&#x611F;&#x899A;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x96FB;&#x6C17;&#x7684;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306B;&#x53CA;&#x307C;&#x3059;&#x5F71;&#x97FF;&#x306E;&#x691C;&#x8A0E;&#x3002;&#x81A0;&#x5897;&#x52A0;&#x9593;&#x3067;&#x7E70;&#x308A;&#x8FD4;&#x3057;&#x706B;&#x707D;&#x6027;&#x5411; 25 &#xFF05; &#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x4E2D;&#x306E;&#x611F;&#x899A;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x8208;&#x596E;&#x6027;&#x306B;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;Axotomized &#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E; burst &#x653E;&#x96FB;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x306A;&#x6761;&#x4EF6;&#x306F;&#x3001;&#x9AD8;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185; ca 2 + &#x30D0;&#x30C3;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x6FC3;&#x5EA6;&#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x4E3B;&#x306A;&#x52B9;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x3057;&#x304D;&#x3044;&#x5024;&#x96FB;&#x6D41;&#x3068;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306A;&#x5165;&#x529B;&#x62B5;&#x6297;&#x81A0;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x5897;&#x52A0;&#x3092;&#x5897;&#x5E45;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306E; ca 2 + &#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3092;&#x4F9B;&#x7D66;-axotomized &#x611F;&#x899A;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x8208;&#x596E;&#x6027;&#x306E;&#x5236;&#x5FA1;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3059;&#x308B;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3002;

Axotomized &#x611F;&#x899A;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x8208;&#x596E;&#x6027;&#x306E;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x3002;

Axotomized &#xC9C0; &#xB8E8;&#xD2B8; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC808; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; Hyperexcitability neuropathic &#xACE0;&#xD1B5;&#xC5D0; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD560; &#xC0DD;&#xAC01;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xC628; &#xCC44;&#xB110; &#xC2DD; &#xB610;&#xB294; &#xC804;&#xB958; &#xC9C4;&#xD3ED;&#xC758; &#xC218;&#xB9CE;&#xC740; &#xBCC0;&#xD654;&#xB97C; axotomy &#xD6C4; &#xBCF4;&#xACE0; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC81C;&#xACF5; &#xB0A0;&#xC9DC; axotomized &#xAC10;&#xAC01; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xD765;&#xBD84; &#xBC0F; &#xC774;&#xC628; &#xCC44;&#xB110; &#xBCC0;&#xACBD; &#xC0AC;&#xC774;&#xC758; &#xC9C1;&#xC811;&#xC801;&#xC778; &#xC0C1;&#xAD00; &#xAD00;&#xACC4;&#xAC00; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC88C; &#xACE8; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC190;&#xC0C1;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xAC80;&#xC0AC;, &#xC804;&#xCCB4; &#xC140; &#xD328;&#xCE58; &#xD074;&#xB7A8;&#xD504; &#xB179;&#xC74C;, &#xCE7C;&#xC298; &#xD56D;&#xC0C1;&#xC131; axotomized &#xC911;&#xC18C; &#xAC10;&#xAC01; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC131;&#xC778; &#xC0DD;&#xC950;&#xC758; &#xC911;&#xCD94; &#xC694; &#xCD94; &#xC9C0; &#xB8E8;&#xD2B8;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xACE0;&#xB9BD;&#xC758; &#xC804;&#xAE30; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xBBF8;&#xCE58;&#xB294; &#xC601;&#xD5A5;&#xC5D0;&#xC11C;. Axotomy &#xC911; 25% &#xAC1C;&#xBC1C; &#xBC18;&#xBCF5; &#xD574; &#xC131;&#xD5A5; &#xC911;&#xAC04; &#xAC10;&#xAC01; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xD765;&#xBD84;&#xC758; &#xC99D;&#xAC00; &#xC720;&#xBC1C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Axotomized &#xC2E0;&#xACBD;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xD30C;&#xC5F4; &#xBC29;&#xC804; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xC870;&#xAC74;&#xC774; &#xB192;&#xC740; &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; Ca2 + &#xBC84;&#xD37C; &#xB18D;&#xB3C4;&#xC758; &#xC874;&#xC7AC; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC8FC;&#xC694; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC99D;&#xAC00; &#xC784;&#xACC4;&#xAC12; &#xD604;&#xC7AC;&#xC640; &#xBA85;&#xBC31;&#xD55C; &#xC785;&#xB825;&#xB41C; &#xC800;&#xD56D; axotomy&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC99D;&#xD3ED; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130;&#xB294; Ca2 +&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC99D;&#xAC70;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5;-axotomized &#xAC10;&#xAC01; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xD765;&#xBD84;&#xC758; &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864;&#xC774; &#xC885;&#xC18D; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;.

Axotomized &#xAC10;&#xAC01; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD765;&#xBD84;&#xC758; &#xCE7C;&#xC298; &#xC758;&#xC874;&#xC131;

Hiperexcitabilidad de las neuronas de ganglio de ra&iacute;z dorsal axotomized se cree que desempe&ntilde;an un papel en el dolor neurop&aacute;tico. Numerosos cambios en la expresi&oacute;n de canales i&oacute;nicos o amplitud actual se divulgan despu&eacute;s un axotom&iacute;a, pero hasta la fecha ninguna correlaci&oacute;n directa entre la excitabilidad de las neuronas sensoriales axotomized y alteraci&oacute;n de los canales i&oacute;nicos se ha proporcionado. Despu&eacute;s de lesi&oacute;n del nervio ci&aacute;tico, examinamos, debajo de la abrazadera del remiendo de c&eacute;lulas completas de grabaci&oacute;n, los efectos de la homeostasis del calcio sobre la actividad el&eacute;ctrica de axotomized neuronas sensoriales con medianas aislado de los ganglios de la ra&iacute;z de dorsal lumbar de ratones adultos. Axotom&iacute;a indujo un aumento en la excitabilidad de las neuronas sensoriales medianas entre los cuales 25% desarrollan una propensi&oacute;n al fuego repetitivamente. La condici&oacute;n necesaria para la descarga de la explosi&oacute;n en las neuronas axotomized era la presencia de una alta Ca2 + tamp&oacute;n concentraci&oacute;n intracelular. El efecto principal fue amplificar el aumento en el umbral actual y aparente resistencia de entrada inducida por axotom&iacute;a. Estos datos proporcionar evidencia para un papel de Ca2 +-dependientes mecanismos en el control de la excitabilidad de las neuronas sensoriales axotomized.

Dependencia de calcio de la excitabilidad de las neuronas sensoriales axotomized.

&#x7C7B;&#x56FA;&#x9187;&#x65BD;&#x52A0;&#x5F71;&#x54CD;&#x57FA;&#x56E0;&#x8F6C;&#x5F55;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5185;/&#x6838;&#x53D7;&#x4F53;&#x5728;&#x4EE3;&#x7406;&#x957F;&#x671F;&#x8C03;&#x8282;&#x8BB8;&#x591A;&#x751F;&#x7406;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x7C7B;&#x56FA;&#x9187;&#x6FC0;&#x7D20;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x753E;&#x4F53;&#x53EF;&#x4E5F;&#x8FC5;&#x901F;&#x8C03;&#x8282;&#x7EC6;&#x80DE;&#x819C;&#x5174;&#x594B;&#x6027;&#x548C;&#x7A81;&#x89E6;&#x4F20;&#x9012;&#x7684;&#x79BB;&#x5B50;&#x901A;&#x9053;&#xFF0C;&#x4E5F;&#x5C31;&#x662F;&#x8BF4;&#xFF0C;&#x79BB;&#x5B50;&#x578B;&#x795E;&#x7ECF;&#x9012;&#x8D28;&#x53D7;&#x4F53;&#x6216;&#x7535;&#x538B;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027; Ca2 + &#x6216; K + &#x901A;&#x9053;&#x4E0E;&#x4EA4;&#x4E92;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#xFF0C;&#x4F4D;&#x4E8E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8D28;&#x819C;&#x7684; G &#x86CB;&#x767D;&#x5076;&#x8054;&#x53D7;&#x4F53;&#x7684;&#x5404;&#x79CD;&#x7269;&#x79CD;&#x7684;&#x5B55;&#x6FC0;&#x7D20;&#x7684;&#x514B;&#x9686;&#x5DF2;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x795E;&#x7ECF;&#x753E;&#x4F53;&#x7C7B;&#x56FA;&#x9187;/&#x8FD8;&#x53EF;&#x4EE5;&#x901A;&#x8FC7;&#x76F4;&#x63A5;&#x4E0E;&#x7279;&#x5B9A;&#x7684;&#x819C;&#x53D7;&#x4F53;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x5F71;&#x54CD;&#x7B2C;&#x4E8C;&#x4FE1;&#x4F7F;&#x901A;&#x8DEF;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x5BA1;&#x67E5;&#x7C7B;&#x56FA;&#x9187;/&#x795E;&#x7ECF;&#x753E;&#x4F53;&#x7684;&#x8C03;&#x5236;&#x7684;&#x7A81;&#x89E6;&#x4F20;&#x9012;&#x548C;&#x6B65;&#x4E4B;&#x9065;&#x751F;&#x4EA7;&#x4E2D;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x753E;&#x4F53;&#x8FD9;&#x79CD;&#x8C03;&#x8282;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x8BC1;&#x636E;&#x4E2D;&#x6709;&#x7275;&#x8FDE;&#x7684;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x8BC1;&#x636E;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x63D0;&#x51FA;&#x4E00;&#x4E9B;&#x5173;&#x4E8E;&#x690E;&#x677F;&#x4E8C;&#x810A;&#x9AD3;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x7A81;&#x89E6;&#x4F20;&#x9012;&#x6211;&#x4EEC;&#x6700;&#x8FD1;&#x7ED3;&#x679C;&#x5E76;&#x663E;&#x793A;&#x5185;&#x6E90;&#x6027; 5alpha &#x51CF;&#x5C11;&#x795E;&#x7ECF;&#x753E;&#x4F53;&#x53F6;&#x7247;&#x4E8C;&#x5728;&#x5F53;&#x5730;&#x751F;&#x4EA7;&#x548C;&#x708E;&#x6027;&#x75BC;&#x75DB;&#x671F;&#x95F4;&#x548C;&#x53D1;&#x5C55;&#xFF0C;&#x8C03;&#x8282;&#x7A81;&#x89E6; &gamma;-&#x6C28;&#x57FA;&#x4E01;&#x9178;&#x53D7;&#x4F53; A(GABAA) &#x51FD;&#x6570;&#x3002;5Alpha &#x51CF;&#x5C11;&#x795E;&#x7ECF;&#x753E;&#x4F53;&#x7684;&#x751F;&#x4EA7;&#x662F;&#x7531;&#x5916;&#x56F4;&#x7684;&#x82EF;&#x4E8C;&#x6C2E;&#x5353;&#x53D7;&#x4F53; (PBR) &#x542F;&#x52A8; neurosteroidogenesis &#x7684;&#x7B2C;&#x4E00;&#x6B65;&#x901A;&#x8FC7;&#x8DE8;&#x5185;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x819C;&#x523A;&#x6FC0;&#x80C6;&#x56FA;&#x9187;&#x7684;&#x6613;&#x4F4D;&#x7684;&#x5185;&#x6E90;&#x6027;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x63A7;&#x5236;&#x7684;&#x3002;&#x672A;&#x6210;&#x719F;&#x52A8;&#x7269;&#x4E2D;&#x89C2;&#x5BDF;&#x5230;&#x7684;&#x8865;&#x54C1; neurosteroidogenesis &#x88AB;&#x51CF;&#x5C11;&#x53D1;&#x80B2;&#xFF0C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x52A0;&#x901F; GABAA &#x53D7;&#x4F53;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x5FAE;&#x578B;&#x6291;&#x5236;&#x7A81;&#x89E6;&#x540E;&#x7535;&#x6D41;&#x7684; (mIPSC) &#x52A8;&#x529B;&#x5B66;&#x5728;&#x6210;&#x4EBA;&#x4E2D;&#x89C2;&#x5BDF;&#x5230;&#x7684;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x3002;PBR &#x523A;&#x6FC0;&#x5BFC;&#x81F4;&#x7684;&#x5B89;&#x57FA; mIPSCs &#x5EF6;&#x4F38;&#x5728;&#x6240;&#x6709;&#x5E74;&#x9F84;&#x548C;&#x708E;&#x6027;&#x75BC;&#x75DB;&#x671F;&#x95F4;&#x6CE8;&#x610F;&#x5230;&#x3002;Neurosteroidogenesis &#x53EF;&#x80FD;&#x810A;&#x9AD3;&#x4E00;&#x7EA7;&#x81F3;&#x5C11;&#x53D1;&#x6325;&#x91CD;&#x8981;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x63A7;&#x5236;&#x7684;&#x75DB;&#x3002;

&#x5FEB;&#x901F; nongenomic &#x5BF9;&#x5BF9;&#x7A81;&#x89E6;&#x4F20;&#x9012;&#x548C;&#x5185;&#x6E90;&#x6027;&#x795E;&#x7ECF;&#x753E;&#x4F53;&#x810A;&#x67F1;&#x75BC;&#x75DB;&#x901A;&#x8DEF;&#x4E2D;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x7C7B;&#x56FA;&#x9187;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;

Steroids exert long-term modulatory effects on numerous physiological functions by acting at intracellular/nuclear receptors influencing gene transcription. Steroids and neurosteroids can also rapidly modulate membrane excitability and synaptic transmission by interacting with ion channels, that is, ionotropic neurotransmitter receptors or voltage-dependent Ca2+ or K+ channels. More recently, the cloning of a plasma membrane-located G protein-coupled receptor for progestins in various species has suggested that steroids/neurosteroids could also influence second-messenger pathways by directly interacting with specific membrane receptors. Here we review the experimental evidence implicating steroids/neurosteroids in the modulation of synaptic transmission and the evidence for a role of endogenously produced neurosteroids in such modulatory effects. We present some of our recent results concerning inhibitory synaptic transmission in lamina II of the spinal cord and show that endogenous 5alpha-reduced neurosteroids are produced locally in lamina II and modulate synaptic gamma-aminobutyric acid A(GABAA) receptor function during development, as well as during inflammatory pain. The production of 5alpha-reduced neurosteroids is controlled by the endogenous activation of the peripheral benzodiazepine receptor (PBR), which initiates the first step of neurosteroidogenesis by stimulating the translocation of cholesterol across the inner mitochondrial membrane. Tonic neurosteroidogenesis observed in immature animals was decreased during postnatal development, resulting in an acceleration of GABAA receptor-mediated miniature inhibitory postsynaptic current (mIPSC) kinetics observed in the adult. Stimulation of the PBR resulted in a prolongation of GABAergic mIPSCs at all ages and was observed during inflammatory pain. Neurosteroidogenesis might play an important role in the control of nociception at least at the spinal cord level.

Fast nongenomic effects of steroids on synaptic transmission and role of endogenous neurosteroids in spinal pain pathways.

St&eacute;ro&iuml;des exercent des effets modulateurs &agrave; long terme sur nombreuses fonctions physiologiques en agissant au niveau des r&eacute;cepteurs intracellulaires/nucl&eacute;aire qui influent sur la transcription du g&egrave;ne. Les st&eacute;ro&iuml;des et les neurosteroids peuvent moduler aussi rapidement excitabilit&eacute; membranaire et la transmission synaptique en interagissant avec les canaux ioniques, c&#39;est-&agrave;-dire les r&eacute;cepteurs ionotropiques neurotransmetteur ou Ca2 + voltage-d&eacute;pendant ou canaux K +. Plus r&eacute;cemment, le clonage d&#39;un membrane plasmique-situ&eacute; G r&eacute;cepteur coupl&eacute; aux prot&eacute;ines des progestatifs chez diverses esp&egrave;ces a sugg&eacute;r&eacute; que les st&eacute;ro&iuml;des/neurosteroids pourrait aussi influencer second messager voies en interagissant directement avec les r&eacute;cepteurs membranaires sp&eacute;cifiques. Ici nous passons en revue la preuve exp&eacute;rimentale impliquant des st&eacute;ro&iuml;des/neurosteroids dans la modulation de la transmission synaptique et la preuve d&#39;un r&ocirc;le de neurosteroids endog&egrave;ne produit des effets modulateurs. Nous pr&eacute;senter quelques-uns de nos r&eacute;sultats r&eacute;cents concernant la transmission synaptique inhibitrice dans lame II de la moelle &eacute;pini&egrave;re et montrent qu&#39;endog&egrave;nes neurosteroids 5alpha-r&eacute;duits sont produits localement dans le limbe II et moduler la fonction des r&eacute;cepteurs synaptiques acide gamma - aminobutyrique A(GABAA) au cours du d&eacute;veloppement, ainsi qu&#39;au cours de la douleur inflammatoire. La production de neurosteroids 5alpha-r&eacute;duit est contr&ocirc;l&eacute;e par l&#39;activation endog&egrave;ne du r&eacute;cepteur des benzodiaz&eacute;pines p&eacute;riph&eacute;riques (CPR), qui lance la premi&egrave;re &eacute;tape du neurosteroidogenesis en stimulant la translocation du cholest&eacute;rol &agrave; travers la membrane mitochondriale interne. Tonique neurosteroidogenesis observ&eacute;es chez les animaux immatures a diminu&eacute; au cours du d&eacute;veloppement postnatal, entra&icirc;nant une acc&eacute;l&eacute;ration de GABAA miniature m&eacute;di&eacute;e par les r&eacute;cepteurs inhibiteur postsynaptique actuel (mIPSC) cin&eacute;tique observ&eacute;e chez l&#39;adulte. Stimulation de la RBP a donn&eacute; lieu &agrave; une prolongation de GABAergique mIPSCs &agrave; tous les &acirc;ges et a &eacute;t&eacute; observ&eacute;e au cours de la douleur inflammatoire. Neurosteroidogenesis pourrait jouer un r&ocirc;le important dans le contr&ocirc;le de la nociception au moins au niveau de la moelle &eacute;pini&egrave;re.

Nongenomic rapide des effets des st&eacute;ro&iuml;des sur la transmission synaptique et le r&ocirc;le des neurosteroids endog&egrave;ne dans les voies de la douleur de la colonne vert&eacute;brale.

Gli steroidi esercitano effetti a lungo termine modulatrice su numerose funzioni fisiologiche agendo a recettori intracellulari/nucleare che influenzano la trascrizione del gene. Steroidi e neurosteroids possono anche rapidamente modulare eccitabilit&agrave; di membrana e trasmissione sinaptica interagendo con scanalature dello ione, che &egrave;, i recettori del neurotrasmettitore ionotropici o voltaggio-dipendenti Ca2 + o canali del K +. Pi&ugrave; recentemente, la clonazione di un membrana plasmatica-trova G protein-coupled recettore per progestinici in varie specie ha suggerito che gli steroidi/neurosteroids potrebbe influenzare anche percorsi secondo messaggero interagendo direttamente con i recettori di membrana specifici. Qui recensiamo le prove sperimentali implicando steroidi/neurosteroids nella modulazione della trasmissione sinaptica e la prova per un ruolo di neurosteroids endogena prodotta in tali effetti schematizzati. Noi presentiamo alcuni dei nostri risultati recenti riguardanti la trasmissione sinaptica inibitoria nella lamina II del midollo spinale e mostrare che endogena neurosteroids 5alfa-ridotti sono prodotte localmente nella lamina II e modulano la funzione di recettore A(GABAA) sinaptica acido gamma - aminobutirrico durante lo sviluppo, cos&igrave; come durante il dolore infiammatorio. La produzione di neurosteroids 5alfa-ridotti &egrave; controllata dall&#39;attivazione endogena del recettore periferico delle benzodiazepine (PBR), che avvia il primo passo di neurosteroidogenesis stimolando la traslocazione del colesterolo attraverso la membrana mitocondriale interna. Tonico neurosteroidogenesis osservati negli animali immaturi era diminuito durante lo sviluppo postnatale, risultante in un&#39;accelerazione di GABAA miniatura mediata dal recettore inibitorio postsinaptico corrente (mIPSC) cinetica osservata nell&#39;adulto. Stimolazione della PBR ha portato in un prolungamento di GABAergic mIPSCs a tutti i secoli e fu osservata durante il dolore infiammatorio. Neurosteroidogenesis potrebbe giocare un ruolo importante nel controllo della nocicezione, almeno a livello del midollo spinale.

Effetti nongenomic veloce degli steroidi sulla trasmissione sinaptica e il ruolo di neurosteroids endogeno nelle vie del dolore spinale.

&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x306F;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53CA;&#x307C;&#x3059;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;/&#x6838;&#x5185;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306B;&#x4F5C;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x591A;&#x69D8;&#x306A;&#x751F;&#x7406;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x9577;&#x671F;&#x5909;&#x8ABF;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x767A;&#x63EE;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x3068;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x3082;&#x6025;&#x901F;&#x306B;&#x8208;&#x596E;&#x6027;&#x819C;&#x3001;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x4F1D;&#x9054;&#x30A4;&#x30AA;&#x30F3; &#x30C1;&#x30E3;&#x30F3;&#x30CD;&#x30EB;&#x3001;&#x3064;&#x307E;&#x308A;&#x3001;&#x30A4;&#x30AA;&#x30CE;&#x30C8;&#x30ED;&#x795E;&#x7D4C;&#x4F1D;&#x9054;&#x7269;&#x8CEA;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x96FB;&#x4F4D;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027; ca 2 + &#x307E;&#x305F;&#x306F; K + &#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x819C;&#x306B;&#x3042;&#x308B; G &#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5171;&#x5F79;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x69D8;&#x3005; &#x306A;&#x7A2E;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30CB;&#x30F3;&#x30B0;&#x76F4;&#x63A5;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x819C;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3068;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;/&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x304C;&#x7B2C; 2 &#x30E1;&#x30C3;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B8;&#x30E3;&#x30FC;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3082;&#x5F71;&#x97FF;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;/&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x306E;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x4F1D;&#x9054;&#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x52B9;&#x679C;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x5185;&#x751F;&#x7684;&#x751F;&#x7523;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x306E;&#x8A3C;&#x62E0;&#x306E;&#x5909;&#x8ABF; implicating &#x5B9F;&#x9A13;&#x7684;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3092;&#x78BA;&#x8A8D;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x3001;&#x810A;&#x9AC4;&#x306E;&#x30E9;&#x30DF;&#x30CA; II &#x306E;&#x6291;&#x5236;&#x6027;&#x306E;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x4F1D;&#x9054;&#x306B;&#x95A2;&#x3059;&#x308B;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x6210;&#x679C;&#x306E;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x3092;&#x63D0;&#x793A;&#x3001;&#x5185;&#x56E0;&#x6027; 5 alpha &#x524A;&#x6E1B;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9; II &#x306E;&#x8449;&#x8EAB;&#x5730;&#x5143;&#x3067;&#x751F;&#x7523;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x708E;&#x75C7;&#x6027;&#x75BC;&#x75DB;&#x306E;&#x4E2D;&#x306B;&#x3060;&#x3051;&#x3067;&#x306A;&#x304F;&#x3001;&#x958B;&#x767A;&#x4E2D;&#x306B;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x306E; &gamma;-&#x30A2;&#x30DF;&#x30CE;&#x916A;&#x9178; A(GABAA) &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;5 Alpha &#x524A;&#x6E1B;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x306E;&#x751F;&#x7523;&#x306F;&#x3001;&#x5185;&#x306E;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x819C;&#x306B;&#x30B3;&#x30EC;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x306E;&#x8EE2;&#x6D41;&#x3092;&#x523A;&#x6FC0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066; neurosteroidogenesis &#x306E;&#x6700;&#x521D;&#x306E;&#x30B9;&#x30C6;&#x30C3;&#x30D7;&#x3092;&#x958B;&#x59CB;&#x5468;&#x8FBA;&#x306E;&#x30D9;&#x30F3;&#x30BE;&#x30B8;&#x30A2;&#x30BC;&#x30D4;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; &#xFF08;PBR&#xFF09; &#x306E;&#x5185;&#x56E0;&#x6027;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5236;&#x5FA1;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5F37;&#x58EE;&#x5264; neurosteroidogenesis &#x306E;&#x672A;&#x719F;&#x306A;&#x89B3;&#x5BDF;&#x4E2D;&#x306B;&#x5927;&#x4EBA;&#x3092;&#x89B3;&#x5BDF; GABAA &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x30DF;&#x30CB;&#x30C1;&#x30E5;&#x30A2;&#x6291;&#x5236;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x96FB;&#x6D41; (mIPSC) &#x52D5;&#x614B;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3001;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x523A;&#x6FC0;&#x3001;PBR &#x306E; gaba &#x4F5C;&#x52D5;&#x6027; mIPSCs &#x306E;&#x5EF6;&#x9577;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x5E74;&#x9F62;&#x7D50;&#x679C;&#x3057;&#x3001;&#x708E;&#x75C7;&#x6027;&#x306E;&#x75DB;&#x307F;&#x306B;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;Neurosteroidogenesis &#x93AE;&#x75DB;&#x52B9;&#x679C;&#x306E;&#x5236;&#x5FA1;&#x306B;&#x304A;&#x3044;&#x3066;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x306F;&#x5C11;&#x306A;&#x304F;&#x3068;&#x3082;&#x810A;&#x9AC4;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3067;&#x518D;&#x751F;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x810A;&#x9AC4;&#x306E;&#x75DB;&#x899A;&#x4F1D;&#x5C0E;&#x8DEF;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x5185;&#x56E0;&#x6027;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x306E;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x4F1D;&#x9054;&#x3068;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x306E;&#x9AD8;&#x901F;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x7684;&#x52B9;&#x679C;&#x3002;

&#xC2A4;&#xD14C;&#xB85C;&#xC774;&#xB4DC;&#xB294; &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; &#xD575; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xC804;&#xC0AC;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBBF8;&#xCE58;&#xB294;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC791;&#xB3D9; &#xD558; &#xC5EC; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xC0DD;&#xB9AC; &#xC801; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC5D0; &#xC7A5;&#xAE30; modulatory &#xD6A8;&#xACFC; &#xBC1C;&#xD718;. &#xC2A4;&#xD14C;&#xB85C;&#xC774;&#xB4DC;&#xC640; neurosteroids&#xB294; &#xB610;&#xD55C; &#xAE09;&#xC18D; &#xD558; &#xAC8C; &#xB9C9; &#xD765;&#xBD84; &#xD558; &#xACE0; &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4; &#xC804;&#xC1A1;&#xC744; &#xC774;&#xC628; &#xCC44;&#xB110;, &#xC989;, ionotropic &#xC2E0;&#xACBD; &#xC804;&#xB2EC; &#xBB3C;&#xC9C8; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xB610;&#xB294; &#xC804;&#xC555; &#xC885;&#xC18D; Ca2 + &#xB610;&#xB294; K + &#xCC44;&#xB110; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC870;&#xC808; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB354; &#xCD5C;&#xADFC;&#xC5D0;, &#xC218;&#xC6A9; &#xC6D0;&#xD615;&#xC9C8; &#xB9C9;&#xC5D0; &#xC704;&#xCE58;&#xD55C; G &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xACB0;&#xD569; &#xCCB4; &#xD669; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xC885;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBCF5;&#xC81C; &#xC2A4;&#xD14C;&#xB85C;&#xC774;&#xB4DC;/neurosteroids &#xD2B9;&#xC815; &#xB9C9; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC640; &#xC9C1;&#xC811; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xB450; &#xBC88;&#xC9F8; &#xBA54;&#xC2E0;&#xC800; &#xACBD;&#xB85C; &#xC601;&#xD5A5; &#xB610;&#xD55C; &#xC218; &#xC81C;&#xC548; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC2A4;&#xD14C;&#xB85C;&#xC774;&#xB4DC;/neurosteroids &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4; &#xC804;&#xC1A1; &#xBC0F; modulatory &#xAC19;&#xC740; &#xD6A8;&#xACFC; endogenously &#xC0DD;&#xC0B0;&#xB41C; neurosteroids&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC99D;&#xAC70;&#xC758; &#xBCC0;&#xC870;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xB8E8; &#xC2E4;&#xD5D8; &#xC99D;&#xAC70;&#xB97C; &#xAC80;&#xD1A0;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xCC99;&#xC218;&#xC758; lamina II&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC5B5;&#xC81C; &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4; &#xC804;&#xC1A1;&#xC5D0; &#xAD00;&#xD55C; &#xCD5C;&#xADFC; &#xACB0;&#xACFC;&#xC758; &#xC77C;&#xBD80;&#xB97C; &#xC81C;&#xC2DC; &#xD558; &#xACE0; &#xC0DD; 5alpha &#xAC10;&#xC18C; neurosteroids lamina II&#xC5D0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB85C;&#xCEEC;&#xB85C; &#xC0DD;&#xC0B0; &#xBC0F; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xBFD0;&#xB9CC; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; &#xC5FC;&#xC99D; &#xC131; &#xD1B5;&#xC99D; &#xC911; &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4; &#xAC10;&#xB9C8;-aminobutyric &#xC0B0; A(GABAA) &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xC870;&#xC808;. 5Alpha &#xAC10;&#xC18C; neurosteroids&#xC758; &#xC0DD;&#xC0B0; &#xC0DD; &#xC8FC;&#xBCC0; benzodiazepine &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; (PBR) &#xB0B4;&#xBD80; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xB9C9;&#xC5D0; &#xAC78;&#xCCD0; &#xCF5C;&#xB808;&#xC2A4;&#xD14C;&#xB864;&#xC758; &#xC804; &#xC88C;&#xB97C; &#xC790;&#xADF9; &#xD558; &#xC5EC; neurosteroidogenesis&#xC758; &#xCCAB; &#xBC88;&#xC9F8; &#xB2E8;&#xACC4;&#xB294; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC81C;&#xC5B4; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5B4; &#xB824; &#xC11C; &#xB3D9;&#xBB3C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAD00;&#xCC30; &#xD1A0; &#xB2C9; neurosteroidogenesis &#xC18D;&#xB3C4; GABAA &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;-&#xC911;&#xC7AC; &#xBBF8;&#xB2C8;&#xC5B4;&#xCC98; &#xAE08;&#xC9C0; postsynaptic &#xC804;&#xB958; (mIPSC) &#xB860;&#xC740; &#xC131;&#xC778;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAD00;&#xCC30;&#xC758; &#xAC00;&#xC18D;&#xC5D0; &#xB530;&#xB978; &#xC0B0; &#xD6C4; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xAC10;&#xC18C; &#xD588;&#xB2E4;. PBR&#xC758; &#xC790;&#xADF9; &#xC5F0;&#xB839;&#xB300; &#xBAA8;&#xB450;&#xC5D0;&#xC11C; GABAergic Mipscs&#xC758; &#xC5F0;&#xC7A5; &#xADC0;&#xCC29;&#xB418; &#xACE0; &#xC5FC;&#xC99D; &#xC131; &#xD1B5;&#xC99D; &#xC911;&#xC5D0; &#xAD00;&#xCC30; &#xB418;&#xB294;. Neurosteroidogenesis &#xCC99;&#xC218; &#xC218;&#xC900;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC801;&#xC5B4;&#xB3C4; nociception &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC7AC;&#xC0DD; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4; &#xC804;&#xC1A1; &#xBC0F; &#xCC99;&#xCD94; &#xD1B5;&#xC99D; &#xACBD;&#xB85C;&#xC5D0; &#xC0DD; neurosteroids&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC2A4;&#xD14C;&#xB85C;&#xC774;&#xB4DC;&#xC758; &#xBE60;&#xB978; nongenomic &#xD6A8;&#xACFC;.

Esteroides ejercen efectos moduladores a largo plazo en numerosas funciones fisiol&oacute;gicas actuando en receptores intracelulares nuclear que influyen en la transcripci&oacute;n gen&eacute;tica. Esteroides y neuroesteroides pueden tambi&eacute;n r&aacute;pidamente modular la excitabilidad de la membrana y transmisi&oacute;n sin&aacute;ptica interactuando con canales i&oacute;nicos, es decir, receptores de neurotransmisores ionotr&oacute;picos o dependientes de voltaje Ca2 + o canales de K +. M&aacute;s recientemente, la clonaci&oacute;n de un receptor de G prote&iacute;na-junt&oacute; membrana plasm&aacute;tica-situado para progestinas en varias especies ha sugerido que los esteroides/neuroesteroides tambi&eacute;n podr&iacute;a influir v&iacute;as de segundo mensajero interactuando directamente con receptores de membrana espec&iacute;ficos. Aqu&iacute; repasamos las evidencias experimentales que comprometen a esteroides/neuroesteroides en la modulaci&oacute;n de la transmisi&oacute;n sin&aacute;ptica y la evidencia de un papel de neuroesteroides end&oacute;geno producido en tales efectos moduladores. Presentamos algunos de nuestros &uacute;ltimos resultados sobre la transmisi&oacute;n sin&aacute;ptica inhibitoria en la l&aacute;mina II de la m&eacute;dula espinal y demuestran que neuroesteroides 5alpha-reducido end&oacute;genos se producen localmente en la l&aacute;mina II y modulan la funci&oacute;n del receptor de GABA sin&aacute;ptica A(GABAA) durante el desarrollo, as&iacute; como durante el dolor inflamatorio. La producci&oacute;n de neuroesteroides 5alpha-reducido es controlada por la activaci&oacute;n end&oacute;gena de los receptores de la benzodiacepina perif&eacute;rica (PBR), que inicia el primer paso de neurosteroidogenesis estimulando la translocaci&oacute;n de colesterol a trav&eacute;s de la membrana mitocondrial interna. T&oacute;nico neurosteroidogenesis observado en animales inmaduros disminuy&oacute; durante el desarrollo postnatal, dando por resultado una aceleraci&oacute;n de GABAA miniatura mediada por receptor inhibitorio postsin&aacute;ptico actual (mIPSC) cin&eacute;tica observada en el adulto. Estimulaci&oacute;n de la PBR dio lugar a una prolongaci&oacute;n de mIPSCs GABA&eacute;rgico en todos las edades y se observ&oacute; durante el dolor inflamatorio. Neurosteroidogenesis podr&iacute;a jugar un papel importante en el control de la nocicepci&oacute;n por lo menos en el nivel de la m&eacute;dula espinal.

Nongenomic r&aacute;pida de efectos de los esteroides en la transmisi&oacute;n sin&aacute;ptica y el papel de neuroesteroides end&oacute;gena en v&iacute;as del dolor espinal.

&#xC601; (10-15 &#xC77C; &#xC774;&#xC804;) &#xC950;&#xC758; &#xCC99;&#xC218; &#xC870;&#xAC01;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB179;&#xC74C; &#xC804;&#xCCB4; &#xC140; &#xD328;&#xCE58; &#xD074;&#xB7A8;&#xD504;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC774; &#xD2B9;&#xC9D5; &#xACE0; lamina II &#xBC0F; laminae III IV &#xB4F1; &#xCABD; &#xBFD4;&#xC758; &#xAC01;&#xAC01; nociceptive &#xBE44; nociceptive &#xAC10;&#xAC01; &#xC815;&#xBCF4; &#xCC98;&#xB9AC;&#xC5D0; &#xAD00;&#xB828; &#xD558;&#xB294; &#xC5B5;&#xC81C; &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4; &#xC804;&#xC1A1;&#xC758; &#xC18D;&#xC131;&#xC744; &#xBE44;&#xAD50;. &#xBAA8;&#xB450; (100%)&#xC758; laminae III IV &#xB274;&#xB7F0; lamina II &#xB274;&#xB7F0;&#xC758; 55%&#xB9CC; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xAC10;&#xB9C8;-aminobutyric &#xC0B0; (GABA) ergic &#xBC0F; glycinergic &#xC785;&#xB825; &#xBC1B;&#xC558;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Lamina II &#xB274;&#xB7F0;&#xC758; &#xB098;&#xBA38;&#xC9C0; 45 %gabaergic &#xB0C5;&#xB9CC; &#xBC1B;&#xC558;&#xB2E4;. &#xBC1B;&#xB294; &#xC720;&#xC77C;&#xD55C; glycinergic &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4; &#xB274;&#xB7F0; &#xACB0;&#xCF54; &#xAD00;&#xCC30; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4;. 55%&#xC758; GABAergic &#xBC0F; glycinergic &#xC785;&#xB825; &#xBC1B;&#xB294; lamina II &#xB274;&#xB7F0;&#xC758; &#xC0AC;&#xC774;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBAA8;&#xB450;&#xC758; &#xC791;&#xC740; &#xBE44;&#xC728; (&#xC57D; 10%) &#xD63C;&#xD569;&#xB41C; &#xBBF8;&#xB2C8;&#xC5B4;&#xCC98; &#xAE08;&#xC9C0; postsynaptic &#xC804;&#xB958; (mIPSCs), &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4;&#xC758; &#xD558;&#xC704; &#xC9D1;&#xD569;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAE30;&#xB2A5; GABA/&#xAE00;&#xB9AC;&#xC2E0; co-transmission&#xC758; &#xC874;&#xC7AC;&#xB97C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; co-transmission &#xACB0;&#xCF54; laminae III IV &#xB274;&#xB7F0;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAD00;&#xCC30; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xD63C;&#xD569;&#xB41C; Mipscs&#xC640; lamina II&#xC640; III IV laminae &#xC0AC;&#xC774; mIPSCs 3alpha5alpha &#xAC10;&#xC18C; (3alpha5alpha RS) &#xC2A4;&#xD14C;&#xB85C;&#xC774;&#xB4DC; lamina II&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xB0B4; &#xC0DD; &#xD1A0; &#xB2C9; &#xC0DD;&#xC0B0; &#xB54C;&#xBB38; &#xC774;&#xC5C8;&#xB2E4; &#xD0C0;&#xC785; GABAA &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC758; &#xBD95;&#xAD34; &#xC18D;&#xB3C4;&#xC758; &#xCC28;&#xC774;&#xC758; &#xC874;&#xC7AC;. 3Alpha5alpha RS&#xC758; &#xD604;&#xC9C0; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC758; &#xC790;&#xADF9; &#xD6C4;&#xC5D0; &#xD669; &#xCCB4; &#xD638;&#xB974;&#xBAAC;&#xACFC; &#xC870;&#xAC01;&#xC758; &#xBD80; &#xD654;, &#xD669; &#xCCB4; &#xD638;&#xB974;&#xBAAC;&#xC758; &#xD53C;&#xD558; &#xC8FC;&#xC0AC; &#xB098; &#xC720;&#xB3C4; &#xC8FC;&#xBCC0; &#xC5FC;&#xC99D;&#xC758; laminae III IV&#xC5D0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC00;&#xB2A5; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774; GABAergic Mipscs&#xC758; &#xC5F0;&#xC7A5; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; &#xC720;&#xB3C4;&#xC758; laminae III IV &#xD63C;&#xD569;&#xB41C; mIPSCs &#xBAA8;&#xC591;&#xC744; &#xD558;&#xC9C0; &#xBABB;&#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4; lamina II&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xC5B5;&#xC81C; &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4; &#xC804;&#xC1A1; laminae III IV glycinergic &#xC800;&#xD574;&#xC758; &#xC9C0;&#xBC30;&#xC801;&#xC778; &#xC5ED;&#xD560; &#xBC0F; &#xAE30;&#xB2A5; GABA/&#xAE00;&#xB9AC;&#xC2E0; co-transmission&#xC758; &#xBD80;&#xC7AC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD2B9;&#xC9D5;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

GABAergic &#xBC0F; glycinergic &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C; &#xC5B5;&#xC81C; &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4; &#xC804;&#xC1A1; lamina 2 &#xC138; &#xBC0F; 3 &#xC138;-4 &#xC138; &#xC80A;&#xC740; &#xC950; &#xCC99;&#xC218;&#xC758; laminae &#xCC28;&#xB3D9; &#xAE30;&#xC5EC;.

&#x4F7F;&#x7528;&#x4ECE;&#x9752;&#x5C11;&#x5E74; (10-15 &#x5929;&#x8001;) &#x5927;&#x9F20;&#x810A;&#x9AD3;&#x7247;&#x5168;&#x7EC6;&#x80DE;&#x819C;&#x7247;&#x94B3;&#x5F55;&#x5236;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7279;&#x70B9;&#xFF0C;&#x76F8;&#x6BD4;&#x7247;&#x7B2C;&#x4E8C;&#x3001; &#x4E09;&#x3001; &#x56DB;&#x7684;&#x7EB9;&#x5C42;&#x80CC;&#x89D2;&#xFF0C;&#x5206;&#x522B;&#x6240;&#x6D89;&#x53CA;&#x7684;&#x75DB;&#x6E29;&#x89C9;&#x548C;&#x975E;&#x4F24;&#x5BB3;&#x6027;&#x7684;&#x611F;&#x5B98;&#x4FE1;&#x606F;&#x7684;&#x5904;&#x7406;&#x6291;&#x5236;&#x7A81;&#x89E6;&#x4F20;&#x9012;&#x7684;&#x5C5E;&#x6027;&#x3002;&#x6240;&#x6709; (100%) &#x7684;&#x690E;&#x677F; &#x2172;-&#x2173; &#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#xFF0C;&#x4F46;&#x53EA;&#x6709; 55%&#x7684;&#x690E;&#x677F;&#x4E8C;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#xFF0C;&#x6536;&#x5230;&#x6C28;&#x57FA;&#x4E01;&#x9178; (GABA) &#x57C3;&#x5C14;&#x5409;&#x5947;&#x548C;&#x7518;&#x6295;&#x5165;&#x3002;&#x5176;&#x4F59; 45%&#x7684;&#x690E;&#x677F;&#x4E8C;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x6536;&#x5230;&#x53EA;&#x5B89;&#x57FA;&#x7A81;&#x89E6;&#x3002;&#x63A5;&#x6536;&#x552F;&#x4E00;&#x7518;&#x7A81;&#x89E6;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x4ECE;&#x6765;&#x6CA1;&#x6709;&#x89C2;&#x5BDF;&#x5230;&#x3002;&#x63A5;&#x6536;&#x4E01;&#x9178;&#x548C;&#x7518;&#x6295;&#x5165;&#x7684;&#x690E;&#x677F;&#x4E8C;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684; 55%&#xFF0C;&#x6240;&#x6709;&#x663E;&#x793A;&#x6307;&#x793A;&#x7684;&#x5B50;&#x96C6;&#x65F6;&#x7684;&#x7A81;&#x89E6;&#x529F;&#x80FD;&#x7684; GABA/&#x7518;&#x6C28;&#x9178; co-transmission &#x5B58;&#x5728;&#x6DF7;&#x5408;&#x7684;&#x5FAE;&#x578B;&#x6291;&#x5236;&#x7A81;&#x89E6;&#x540E;&#x7535;&#x6D41; &#xFF08;mIPSCs&#xFF09;&#xFF0C;&#x4E00;&#x5C0F;&#x90E8;&#x5206; (&#x7EA6; 10%)&#x3002;&#x8FD9;&#x79CD; co-transmission &#x4ECE;&#x672A;&#x6709;&#x4EBA;&#x690E;&#x677F; &#x2172;-&#x2173; &#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x3002;&#x6DF7;&#x5408;&#x7684; mIPSCs &#x548C; GABAA &#x578B;&#x53D7;&#x4F53;&#x7684; mIPSCs II &#x690E;&#x677F;&#x548C;&#x7EB9;&#x4E09;&#x3001; &#x56DB;&#x5C42;&#x4E4B;&#x95F4;&#x662F;&#x7531;&#x4E8E;&#x5185;&#x6E90;&#x6027;&#x8865;&#x54C1;&#x751F;&#x4EA7;&#x7684;&#x53F6;&#x7247; II 3alpha5alpha &#x51CF;&#x5C11;&#x56FA;&#x9187; (3alpha5alpha-RS) &#x8870;&#x53D8;&#x52A8;&#x529B;&#x5B66;&#x5DEE;&#x5F02;&#x7684;&#x5B58;&#x5728;&#x3002;&#x523A;&#x6FC0;&#x672C;&#x5730;&#x751F;&#x4EA7;&#x7684; 3alpha5alpha RS &#x540E;&#x5B75;&#x5316;&#x7684;&#x5B55;&#x916E;&#x7247;&#x3001; &#x76AE;&#x4E0B;&#x6CE8;&#x5C04;&#x9EC4;&#x4F53;&#x916E;&#x6216;&#x611F;&#x5E94;&#x5468;&#x56F4;&#x708E;&#x662F;&#x53EF;&#x80FD;&#x5728;&#x7EB9;&#x4E09;&#x81F3;&#x56DB;&#x5C42;&#x3002;&#x8FD9;&#x5BFC;&#x81F4;&#x5B89;&#x57FA; mIPSCs &#x7684;&#x5EF6;&#x957F;&#xFF0C;&#x4F46;&#x672A;&#x80FD;&#x4FC3;&#x4F7F;&#x6DF7;&#x5408; mIPSCs &#x4E2D;&#x7EB9;&#x4E09;&#x3001; &#x56DB;&#x5C42;&#x7684;&#x5916;&#x89C2;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x4E0E;&#x690E;&#x677F;&#x4E8C;&#x76F8;&#x6BD4;&#xFF0C;&#x6291;&#x5236;&#x7A81;&#x89E6;&#x4F20;&#x9012;&#x4E2D;&#x7EB9;&#x4E09;&#x3001; &#x56DB;&#x5C42;&#x7684;&#x7279;&#x70B9;&#x662F;&#x7518;&#x6291;&#x5236;&#x5360;&#x4E3B;&#x5BFC;&#x5730;&#x4F4D;&#x4F5C;&#x7528;&#x548C;&#x529F;&#x80FD;&#x7684; GABA/&#x7518;&#x6C28;&#x9178; co-transmission &#x7F3A;&#x5E2D;&#x3002;

&#x690E;&#x677F;&#x4E8C;&#x6291;&#x5236;&#x7A81;&#x89E6;&#x4F20;&#x9012;&#x548C;&#x5E7C;&#x9F20;&#x810A;&#x9AD3;&#x7EB9;&#x4E09;&#x3001; &#x56DB;&#x5C42;&#x4E01;&#x9178;&#x548C;&#x7518;&#x90E8;&#x5206;&#x5DEE;&#x5F02;&#x4F5C;&#x51FA;&#x7684;&#x8D21;&#x732E;&#x3002;

Using whole-cell patch-clamp recordings from spinal cord slices of young (10-15 days old) rats, we have characterized and compared the properties of inhibitory synaptic transmission in lamina II and laminae III-IV of the dorsal horn, which are involved in the processing of nociceptive and non-nociceptive sensory information, respectively. All (100%) of laminae III-IV neurons, but only 55% of lamina II neurons, received both gamma-aminobutyric acid (GABA)ergic and glycinergic inputs. The remaining 45% of lamina II neurons received only GABAergic synapses. Neurons receiving only glycinergic synapses were never observed. Among the 55% of lamina II neurons receiving both GABAergic and glycinergic inputs, all displayed a small proportion (approximately 10%) of mixed miniature inhibitory postsynaptic currents (mIPSCs), indicating the presence of a functional GABA/glycine co-transmission at a subset of synapses. Such a co-transmission was never observed in laminae III-IV neurons. The presence of mixed mIPSCs and the differences in decay kinetics of GABAA-type receptor mIPSCs between lamina II and laminae III-IV were due to the endogenous tonic production of 3alpha5alpha-reduced steroids (3alpha5alpha-RS) in lamina II. Stimulation of the local production of 3alpha5alpha-RS was possible in laminae III-IV after incubation of slices with progesterone, subcutaneous injection of progesterone or induction of a peripheral inflammation. This led to the prolongation of GABAergic mIPSCs, but failed to induce the appearance of mixed mIPSCs in laminae III-IV. Our results indicate that, compared with lamina II, inhibitory synaptic transmission in laminae III-IV is characterized by a dominant role of glycinergic inhibition and the absence of a functional GABA/glycine co-transmission.

Differential contribution of GABAergic and glycinergic components to inhibitory synaptic transmission in lamina II and laminae III-IV of the young rat spinal cord.

En utilisant des enregistrements de patch-clamp de la cellule enti&egrave;re de tranches de moelle &eacute;pini&egrave;re de rats jeunes (10-15 jours), nous avons caract&eacute;ris&eacute; et compar&eacute; les propri&eacute;t&eacute;s de la transmission synaptique inhibitrice dans lame II et lamines III-IV de la corne dorsale, qui interviennent dans le traitement de l&#39;information sensorielle nociceptive et non nociceptive, respectivement. Toutes (100 %) des limbes neurones III-IV, mais seulement 55 % des neurones de limbe II, a re&ccedil;u d&#39;acide gamma - aminobutyrique (GABA) ergic et glycinergic entr&eacute;es. Les 45 % restants des neurones de limbe II a re&ccedil;u seulement les synapses GABAergiques. Neurones recevant des synapses glycinergic seul n&#39;ont &eacute;t&eacute; jamais observ&eacute;es. Parmi les 55 % des neurones II limbe recevant les entr&eacute;es fois GABAergique et glycinergic, tous affichent une faible proportion (environ 10 %) des courants de postsynaptique inhibiteur mixte miniature (mIPSCs), indiquant la pr&eacute;sence d&#39;une fonctionnelle co-transmission GABA/glycine &agrave; un sous-ensemble des synapses. Telle une co-transmission n&#39;a &eacute;t&eacute; jamais observ&eacute;e dans les limbes les neurones III-IV. La pr&eacute;sence de mIPSCs mixtes et les diff&eacute;rences de cin&eacute;tique de la d&eacute;composition du r&eacute;cepteur GABAA-type mIPSCs entre la lame II et III et IV les limbes r&eacute;sultaient de la production endog&egrave;ne de tonique de st&eacute;ro&iuml;des r&eacute;duite en 3alpha5alpha (3alpha5alpha-RS) &agrave; limbe II. Stimulation de la production locale de 3alpha5alpha-r a &eacute;t&eacute; possible dans les limbes III-IV apr&egrave;s incubation des tranches avec la progest&eacute;rone, l&#39;injection sous-cutan&eacute;e de la progest&eacute;rone ou l&#39;induction d&#39;une inflammation p&eacute;riph&eacute;rique. Cela a conduit &agrave; la prolongation de mIPSCs GABAergiques, mais n&#39;a pu induire l&#39;apparition de mIPSCs mixtes dans les limbes III-IV. Nos r&eacute;sultats indiquent que, comparativement &agrave; limbe II, transmission synaptique inhibitrice dans les limbes III-IV se caract&eacute;rise par un r&ocirc;le dominant de l&#39;inhibition de la glycinergic et l&#39;absence d&#39;une fonctionnelle co-transmission de GABA/glycine.

Contribution diff&eacute;rentielle des composants GABAergique et glycinergic &agrave; la transmission synaptique inhibitrice dans lame II et III-IV les limbes de la moelle &eacute;pini&egrave;re de rat jeune.

Utilizzando registrazioni di cellule intere patch-clamp da fettine di midollo spinale dei ratti giovani (10-15 giorni), abbiamo caratterizzato e confrontato le propriet&agrave; di trasmissione sinaptica inibitoria nella lamina II e lamine III e IV del corno dorsale, che sono coinvolti nell&#39;elaborazione delle informazioni sensoriali nocicettivo e non-nocicettivo, rispettivamente. Tutti (100%) di lamine di neuroni di III-IV, ma solo il 55% dei neuroni di lamina II, ha ricevuto sia acido gamma - aminobutirrico (GABA) ergic e ingressi glycinergic. Il restante 45% dei neuroni di lamina II ha ricevuto solo GABAergico sinapsi. Mai sono stati osservati neuroni ricevono sinapsi solo glycinergic. Tra il 55% dei neuroni II lamina ricevono ingressi sia GABAergico e glycinergic, tutte visualizzate una piccola percentuale (10% circa) di correnti di postsynaptic inibitorio misto in miniatura (mIPSCs), che indica la presenza di un co-transmission di GABA/glicina funzionale a un sottoinsieme di sinapsi. Un tale co-transmission &egrave; stato osservato mai in lamine di neuroni di III-IV. La presenza di mIPSCs misti e le differenze nella cinetica di decadimento del recettore GABAA-tipo mIPSCs tra lamina II e III-IV a lamelle erano dovuto la produzione endogena di tonica di steroidi 3alpha5alpha-ridotto (3alpha5alpha-RS) in lamina II. Stimolazione della produzione locale di 3alpha5alpha-RS era possibile in lamine III e IV dopo incubazione delle fette con progesterone, iniezione sottocutanea di progesterone o induzione di un&#39;infiammazione periferici. Questo ha portato al prolungamento di GABAergic mIPSCs, ma non &egrave; riuscito a indurre la comparsa di mIPSCs misto in lamine III e IV. I nostri risultati indicano che, confrontato con lamina II, Trasmissione sinaptica inibitoria in lamine III e IV &egrave; caratterizzata da un ruolo dominante dell&#39;inibizione glycinergic e l&#39;assenza di un funzionale co-transmission GABA/glicina.

Contributo differenziale di GABAergic e glycinergic componenti di trasmissione sinaptica inibitoria nella lamina II e III-IV a lamelle del midollo spinale ratto giovane.

&#x5168;&#x7D30;&#x80DE;&#x30D1;&#x30C3;&#x30C1;&#x30AF;&#x9332;&#x97F3;&#x306E;&#x82E5;&#x8005; &#xFF08;10-15 &#x65E5;&#x53E4;&#x3044;) &#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x810A;&#x9AC4;&#x30B9;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B9;&#x304B;&#x3089;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x7279;&#x5FB4;&#x3057;&#x3001;&#x30E9;&#x30DF;&#x30CA; II &#x306E;&#x53D7;&#x5BB9;&#x3068;&#x975E;&#x4FB5;&#x5BB3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x611F;&#x899A;&#x60C5;&#x5831;&#x306E;&#x51E6;&#x7406;&#x306B;&#x305D;&#x308C;&#x305E;&#x308C;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x8449; III IV&#x3001;&#x810A;&#x9AC4;&#x5F8C;&#x89D2;&#x306E;&#x6291;&#x5236;&#x6027;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x4F1D;&#x9054;&#x306E;&#x7279;&#x6027;&#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3059;&#x3079;&#x3066; (100%) &#x30E9;&#x30DF;&#x30CA; III IV &#x306E;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x30E9;&#x30DF;&#x30CA; &#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E; 55% &#x3060;&#x3051;&#x304C; &gamma;-&#x30A2;&#x30DF;&#x30CE;&#x916A;&#x9178; (GABA) &#x4F5C;&#x52D5;&#x6027;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30B0;&#x30EA;&#x30B7;&#x30F3;&#x4F5C;&#x52D5;&#x6027;&#x795E;&#x7D4C;&#x5165;&#x529B;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x53D6;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x30E9;&#x30DF;&#x30CA; &#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x6B8B;&#x308A;&#x306E; 45 &#xFF05; gaba &#x4F5C;&#x52D5;&#x6027;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x3060;&#x3051;&#x53D7;&#x3051;&#x53D6;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x53D7;&#x4FE1;&#x306E;&#x307F;&#x30B0;&#x30EA;&#x30B7;&#x30F3;&#x4F5C;&#x52D5;&#x6027;&#x795E;&#x7D4C;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;Gaba &#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30B0;&#x30EA;&#x30B7;&#x30F3;&#x4F5C;&#x52D5;&#x6027;&#x795E;&#x7D4C;&#x306E;&#x5165;&#x529B;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x53D6;&#x308B;&#x30E9;&#x30DF;&#x30CA; &#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E; 55 &#xFF05; &#x306E;&#x9593;&#x3067;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD; GABA/&#x30B0;&#x30EA;&#x30B7;&#x30F3; co-transmission &#x30B5;&#x30D6;&#x30BB;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x5C0F;&#x3055;&#x306A;&#x5272;&#x5408; &#xFF08;&#x7D04; 10 &#xFF05;&#xFF09; &#x6DF7;&#x5408;&#x30DF;&#x30CB;&#x30C1;&#x30E5;&#x30A2;&#x6291;&#x5236;&#x6027;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x96FB;&#x6D41; (mIPSCs) &#x306E;&#x8868;&#x793A;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A; co-transmission &#x306F;&#x3001;&#x30E9;&#x30DF;&#x30CA; III IV &#x306E;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306F;&#x6C7A;&#x3057;&#x3066;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3055;&#x308C;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x6DF7;&#x5408; mIPSCs &#x3068; mIPSCs II &#x306E;&#x8449;&#x8EAB;&#x3068;&#x8449; III IV &#x306E;&#x9593; 3alpha5alpha &#x524A;&#x6E1B;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9; &#xFF08;3alpha5alpha-RS&#xFF09; &#x677F; II &#x306E;&#x5185;&#x56E0;&#x6027;&#x5F37;&#x58EE;&#x5264;&#x751F;&#x7523;&#x3057;&#x305F; GABAA &#x578B;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x6E1B;&#x8870;&#x6A5F;&#x69CB;&#x306E;&#x9055;&#x3044;&#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x3002;3Alpha5alpha RS &#x306E;&#x73FE;&#x5730;&#x751F;&#x7523;&#x306E;&#x523A;&#x6FC0;&#x306F;&#x30D7;&#x30ED;&#x30B2;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x30B9;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B9;&#x306E;&#x30A4;&#x30F3;&#x30AD;&#x30E5;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3001;&#x30D7;&#x30ED;&#x30B2;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x76AE;&#x4E0B;&#x6CE8;&#x5C04;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x672B;&#x68A2;&#x708E;&#x75C7;&#x306E;&#x8A98;&#x767A;&#x5F8C;&#x306B;&#x30E9;&#x30DF;&#x30CA; III IV &#x53EF;&#x80FD;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x306F; gaba &#x4F5C;&#x52D5;&#x6027; mIPSCs &#x306E;&#x5EF6;&#x9577;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x3063;&#x305F;&#x304C;&#x3001;&#x30E9;&#x30DF;&#x30CA; III IV &#x3067;&#x6DF7;&#x5408; mIPSCs &#x306E;&#x5916;&#x89B3;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3059;&#x308B;&#x306E;&#x306B;&#x5931;&#x6557;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x305D;&#x308C;&#x3092;&#x8868;&#x3057;&#x3066;&#x30E9;&#x30DF;&#x30CA; II &#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x6291;&#x5236;&#x6027;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x306E;&#x4F1D;&#x9054;&#x30E9;&#x30DF;&#x30CA; III IV &#x30B0;&#x30EA;&#x30B7;&#x30F3;&#x4F5C;&#x52D5;&#x6027;&#x795E;&#x7D4C;&#x6291;&#x5236;&#x306E;&#x652F;&#x914D;&#x7684;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3068;&#x6A5F;&#x80FD; GABA/&#x30B0;&#x30EA;&#x30B7;&#x30F3; co-transmission &#x306E;&#x6B20;&#x5982;&#x304C;&#x7279;&#x5FB4;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

&#x5DEE;&#x52D5;&#x8CA2;&#x732E;&#x3059;&#x308B;&#x6291;&#x5236;&#x6027;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x306E;&#x4F1D;&#x9054;&#x30E9;&#x30DF;&#x30CA; II &#x3068; III IV &#x82E5;&#x3044;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x810A;&#x9AC4;&#x306E; Gaba &#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30B0;&#x30EA;&#x30B7;&#x30F3;&#x4F5C;&#x52D5;&#x6027;&#x795E;&#x7D4C;&#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30CD;&#x30F3;&#x30C8;&#x306E;&#x3002;

Usando grabaciones de patch-clamp de c&eacute;lulas completas de rebanadas de la m&eacute;dula espinal de ratas j&oacute;venes (10-15 d&iacute;as), hemos caracterizado y en comparaci&oacute;n con las propiedades de la transmisi&oacute;n sin&aacute;ptica inhibitoria en la l&aacute;mina II y l&aacute;minas III y IV del cuerno dorsal, que est&aacute;n implicadas en el procesamiento de la informaci&oacute;n sensorial nociceptivo y no nociceptivo, respectivamente. Todos (100%) de l&aacute;minas neuronas III-IV, pero s&oacute;lo el 55% de las neuronas de l&aacute;mina II, recibi&oacute; tanto &aacute;cido gamma - aminobut&iacute;rico (GABA) ergic y glycinergic entradas. El restante 45% de neuronas de l&aacute;mina II recibi&oacute; s&oacute;lo GABA&eacute;rgico sinapsis. Nunca se observaron recibir glycinergic &uacute;nica sinapsis de las neuronas. Entre el 55% de las neuronas II de l&aacute;mina recibir entradas tanto GABA&eacute;rgico y glycinergic, todos muestran una peque&ntilde;a proporci&oacute;n (10% aproximadamente) de corrientes postsin&aacute;ptico inhibitorio de miniatura mixto (mIPSCs), indicando la presencia de un co-transmission de GABA/glicina funcional en un subconjunto de las sinapsis. Tal una co-transmission nunca fue observada en l&aacute;minas las neuronas III-IV. La presencia de mIPSCs mixtos y las diferencias en la cin&eacute;tica de decaimiento del receptor GABAA-tipo mIPSCs entre la l&aacute;mina II y III-IV de l&aacute;minas eran debido a la producci&oacute;n end&oacute;gena de la t&oacute;nica de los esteroides 3alpha5alpha-reducido (3alpha5alpha-RS) en l&aacute;mina II. Estimulaci&oacute;n de la producci&oacute;n local de 3alpha5alpha-RS era posible en l&aacute;minas III-IV despu&eacute;s de la incubaci&oacute;n de rebanadas con progesterona, inyecci&oacute;n subcut&aacute;nea de la progesterona o la inducci&oacute;n de una inflamaci&oacute;n perif&eacute;rica. Esto condujo a la prolongaci&oacute;n de GABA&eacute;rgico mIPSCs, pero no inducir la aparici&oacute;n de mIPSCs mixtos en l&aacute;minas III-IV. Nuestros resultados indican que, en comparaci&oacute;n con la l&aacute;mina II, transmisi&oacute;n sin&aacute;ptica inhibitoria en l&aacute;minas III y IV se caracteriza por un papel dominante de la inhibici&oacute;n de la glycinergic y la ausencia de un co-transmission funcional de GABA/glicina.

Contribuci&oacute;n diferencial de componentes GABA&eacute;rgico y glycinergic a la transmisi&oacute;n sin&aacute;ptica inhibitoria en l&aacute;mina II y l&aacute;minas III-IV de la m&eacute;dula espinal de ratas j&oacute;venes.

&#x6211;&#x4EEC;&#x5BA1;&#x67E5;&#x4E86;&#x5FAE;&#x5206;&#x7684;&#x7A7A;&#x95F4;&#x63A7;&#x5236;&#x5728;&#x672C;&#x56FD;&#x751F;&#x4EA7;&#x7684; 3alpha5alpha &#x51CF;&#x5C11;&#x7C7B;&#x56FA;&#x9187;&#x7684;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x548C;&#x53CA;&#x5176;&#x540E;&#x679C;&#x5BF9; GABA(A) &#x53D7;&#x4F53;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x5FAE;&#x578B;&#x9B54;&#x9B3C; (mIPSCs) &#x5728;&#x7B2C;&#x4E8C;&#x548C;&#x4E09;&#x3001; &#x56DB;&#x7684;&#x5927;&#x9F20;&#x810A;&#x9AD3;&#x80CC;&#x89D2; (DH) &#x7684;&#x53F6;&#x7247;&#x3002;&#x65E9;&#x5728;&#x53D1;&#x80B2; [&#x4EA7;&#x540E;&#x7B2C; 8 (P8) &#x5929;&#x6BD4;&#x5E74;&#x8F7B;]&#xFF0C;mIPSCs &#x663E;&#x793A;&#x5728;&#x7B2C;&#x4E8C;&#x3001; &#x4E09;&#x3001; &#x56DB;&#x56E0;&#x8FDE;&#x7EED;&#x672C;&#x5730;&#x751F;&#x4EA7;&#x7684; 3alpha5alpha &#x51CF;&#x5C11;&#x7C7B;&#x56FA;&#x9187;&#x7684;&#x53F6;&#x7247;&#x7F13;&#x6162;&#x8870;&#x51CF;&#x52A8;&#x529B;&#x5B66;&#x3002;&#x8FD9;&#x88AB;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x8F6C;&#x8FD0;&#x86CB;&#x767D; 18 kDa (TSPO)&#xFF0C;&#x5B83;&#x901A;&#x8FC7;&#x8DE8;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x819C;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x8C03;&#x8282;&#x80C6;&#x56FA;&#x9187;&#x7684;&#x8FD0;&#x8F93;&#x63A7;&#x5236;&#x795E;&#x7ECF;&#x753E;&#x4F53;&#x5408;&#x6210;&#x7684;&#x8865;&#x54C1;&#x6D3B;&#x52A8;&#x3002;TSPO &#x6D3B;&#x52A8; P8 &#x540E;&#x6D88;&#x5931;&#x5728;&#x53F6;&#x7247;&#x4E09;&#x3001; &#x56DB;&#xFF0C;&#x529F;&#x80FD;&#x53F6;&#x7247;&#x4E8C;&#x7F16;&#x7801;&#x540E; P15&#xFF0C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x53F6;&#x7247; mIPSC &#x6301;&#x7EED;&#x65F6;&#x95F4;&#x660E;&#x663E;&#x51CF;&#x5C11;&#x3002;TSPO &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684; 3alpha5alpha &#x51CF;&#x5C11;&#x7C7B;&#x56FA;&#x9187;&#x6FC0;&#x7D20;&#x7684;&#x5408;&#x6210;&#x662F;&#x7A7A;&#x95F4;&#x4E0A;&#x7684;&#x9650;&#x5236;&#xFF0C;&#x56E0;&#x4E3A;&#xFF0C;P9-P15&#xFF0C;&#x5728;&#x6700;&#x5927;&#x53F6;&#x7247; II&#xFF0C;&#x5176;&#x751F;&#x4EA7;&#x65F6;&#x6CA1;&#x6709;&#x8FF9;&#x8C61;&#x7684;&#x5916;&#x6EA2;&#x5230;&#x53F6;&#x7247; &#x2172;-&#x2173; &#x660E;&#x663E;&#x3002;&#x6709;&#x8DA3;&#x7684;&#x662F;&#x540E; P8&#xFF0C;3alpha5alpha &#x51CF;&#x5C11;&#x7C7B;&#x56FA;&#x9187;&#x5408;&#x6210;&#x6240;&#x9700;&#x7684;&#x9176;&#x4ECD;&#x7136;&#x529F;&#x80FD;&#x5728;&#x4E09;&#x3001; &#x56DB;&#x3001; &#x53F6;&#x7247;&#x548C;&#x53EF;&#x80FD;&#x4EA7;&#x751F;&#x8FD9;&#x79CD;&#x4ECE;&#x5404;&#x79CD;&#x524D;&#x4F53;&#x6216;&#x5B55;&#x6FC0;&#x7D20;&#x5355;&#x6B21;&#x76AE;&#x4E0B;&#x6CE8;&#x5C04;&#x540E;&#x7684;&#x7C7B;&#x56FA;&#x9187;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7684;&#x6025;&#x6027;&#x5468;&#x56F4;&#x708E;&#x8DB3;&#x5E95;&#x6CE8;&#x5C04;&#x89D2;&#x53C9;&#x83DC;&#x80F6;&#x3001; &#x6062;&#x590D;&#x5728;&#x53F6;&#x7247; &#x2172;-&#x2173; &#x6700;&#x5927;&#x4ECB;&#x5BFC; TSPO neurosteroidogenesis&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E; GABA(A) &#x53D7;&#x4F53;&#x4ECB;&#x5BFC; mIPSCs &#x5728; &#xE40C; &#x751F;&#x7F72;&#x7684;&#x810A;&#x9AD3;&#x4E2D;&#x7684;&#x8870;&#x53D8;&#x52A8;&#x529B;&#x5B66;&#x4E3B;&#x8981;&#x53D7; 3alpha5alpha &#x51CF;&#x5C11;&#x7684;&#x7C7B;&#x56FA;&#x9187;&#xFF0C;&#x53EF;&#x6D3B;&#x52A8;&#x7684; TSPO &#x8C03;&#x5236;&#x751F;&#x4EA7;&#x4ECE;&#x5FAA;&#x73AF;&#x7C7B;&#x56FA;&#x9187;&#x6FC0;&#x7D20;&#x7684;&#x524D;&#x4F53;&#x548C;/&#x6216;&#x7A7A;&#x95F4;&#x53D7;&#x9650;&#x5236;&#x7684;&#x65B9;&#x5F0F;&#x3002;

GABA(A) &#x53D7;&#x4F53;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x5FAE;&#x578B;&#x9B54;&#x9B3C;&#x7684;&#x5927;&#x9F20;&#x810A;&#x9AD3;&#x80CC;&#x89D2;&#x7684;&#x8870;&#x53D8;&#x52A8;&#x529B;&#x5B66;&#x7684;&#x533A;&#x57DF;&#x5DEE;&#x5F02;&#x53D6;&#x51B3;&#x4E8E;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x8FD0;&#x8F93;&#x7684;&#x80C6;&#x56FA;&#x9187;&#x3002;

We examined the possibility of a differential spatial control in the endogenous production of 3alpha5alpha-reduced steroids and its consequences on GABA(A) receptor-mediated miniature IPSCs (mIPSCs) in laminas II and III-IV of the rat spinal cord dorsal horn (DH). Early in postnatal development [younger than postnatal day 8 (P8)], mIPSCs displayed slow decay kinetics in laminas II and III-IV resulting from a continuous local production of 3alpha5alpha-reduced steroids. This was mediated by the tonic activity of the translocator protein of 18 kDa (TSPO), which controls neurosteroid synthesis by regulating the transport of cholesterol across the mitochondrial membrane system. TSPO activity disappeared in laminas III-IV after P8 and was functionally downregulated in lamina II after P15, resulting in a marked reduction of mIPSC duration in these laminas. TSPO-mediated synthesis of 3alpha5alpha-reduced steroids was spatially restricted, because, at P9-P15, when their production was maximal in lamina II, no sign of spillover to laminas III-IV was apparent. Interestingly, after P8, the enzymes necessary for the synthesis of 3alpha5alpha-reduced steroids remained functional in laminas III-IV and could produce such steroids from various precursors or after a single subcutaneous injection of progesterone. Moreover, induction of an acute peripheral inflammation by intraplantar injection of carrageenan, restored a maximal TSPO-mediated neurosteroidogenesis in laminas III-IV. Our results indicate that the decay kinetics of GABA(A) receptor-mediated mIPSCs in the DH of the spinal cord are primarily controlled by 3alpha5alpha-reduced steroids, which can be produced from circulating steroid precursors and/or in a spatially restricted manner by the modulation of the activity of TSPO.

Regional differences in the decay kinetics of GABA(A) receptor-mediated miniature IPSCs in the dorsal horn of the rat spinal cord are determined by mitochondrial transport of cholesterol.

Nous avons examin&eacute; la possibilit&eacute; d&#39;un contr&ocirc;le spatial diff&eacute;rentielle dans la production endog&egrave;ne de st&eacute;ro&iuml;des 3alpha5alpha-r&eacute;duit et ses cons&eacute;quences sur le GABA receptor-mediated miniature CISP (mIPSCs) en laminas II et III-IV de la corne dorsale de la moelle &eacute;pini&egrave;re de rat (DH). Au d&eacute;but du d&eacute;veloppement postnatal [moins de jours apr&egrave;s la naissance 8 (P8)], mIPSCs affiche cin&eacute;tique lente d&eacute;composition en laminas II et III-IV, r&eacute;sultant d&#39;une production locale continue de st&eacute;ro&iuml;des &agrave; teneur r&eacute;duite en 3alpha5alpha. Cela a &eacute;t&eacute; v&eacute;hicul&eacute;e par l&#39;activit&eacute; tonique de la prot&eacute;ine de translocator de 18 kDa (TSPO), qui contr&ocirc;le la synth&egrave;se neurost&eacute;ro&iuml;des en r&eacute;gulant le transport du cholest&eacute;rol dans le syst&egrave;me de la membrane mitochondriale. TSPO activit&eacute; disparu en laminas III-IV apr&egrave;s P8 et fonctionnellement r&eacute;prim&eacute;s dans lame II apr&egrave;s P15, r&eacute;sultant en une r&eacute;duction marqu&eacute;e de la dur&eacute;e de la mIPSC dans ces laminas. TSPO-mediated synth&egrave;se des st&eacute;ro&iuml;des 3alpha5alpha r&eacute;duite a &eacute;t&eacute; dans l&#39;espace restreinte, car, &agrave; P9-P15, lorsque leur production &eacute;tait maximale dans le limbe II, aucun signe de d&eacute;bordement de laminas III-IV n&#39;&eacute;tait &eacute;vident. Fait int&eacute;ressant, apr&egrave;s P8, les enzymes n&eacute;cessaires &agrave; la synth&egrave;se des st&eacute;ro&iuml;des 3alpha5alpha-r&eacute;duit demeure fonctionnels en laminas III-IV et pourraient produire ces st&eacute;ro&iuml;des de diff&eacute;rents pr&eacute;curseurs ou apr&egrave;s une seule injection sous-cutan&eacute;e de la progest&eacute;rone. En outre, l&#39;induction d&#39;une inflammation p&eacute;riph&eacute;rique par injection intraplantaire de carragh&eacute;nane, restaur&eacute; une neurosteroidogenesis TSPO-mediated maximale en laminas III-IV. Nos r&eacute;sultats indiquent que la cin&eacute;tique de d&eacute;composition de mIPSCs v&eacute;hicul&eacute;e par les r&eacute;cepteurs de GABA dans la DH de la moelle &eacute;pini&egrave;re sont principalement contr&ocirc;l&eacute; par les st&eacute;ro&iuml;des 3alpha5alpha-r&eacute;duit, qui peuvent &ecirc;tre produites par la modulation de l&#39;activit&eacute; du TSPO de pr&eacute;curseurs st&eacute;ro&iuml;des en circulation, ou de mani&egrave;re limit&eacute;e dans l&#39;espace.

Les diff&eacute;rences r&eacute;gionales dans la cin&eacute;tique de d&eacute;composition de la CISP miniature m&eacute;di&eacute;e par les r&eacute;cepteurs GABA dans la corne dorsale de la moelle &eacute;pini&egrave;re de rat sont d&eacute;termin&eacute;s par mitochondriale de transport du cholest&eacute;rol.

Abbiamo esaminato la possibilit&agrave; di un controllo spaziale differenziale nella produzione endogena di steroidi 3alpha5alpha-ridotto e sue conseguenze sulla GABA(A) del recettore-mediata IPSCs miniatura (mIPSCs) in lamine II e III-IV del corno dorsale di midollo spinale ratto (DH). Presto nello sviluppo postnatale [pi&ugrave; giovane di postnatale giorno 8 (P8)], mIPSCs visualizzato cinetica di decadimento lento in lamine II e III-IV risultanti da una continua produzione locale di steroidi 3alpha5alpha ridotto. Questo &egrave; stato mediato dall&#39;attivit&agrave; tonica della proteina translocator del 18 kDa (TSPO), che controlla il neurosteroide sintesi regolando il trasporto del colesterolo attraverso il sistema della membrana mitocondriale. Attivit&agrave; TSPO scomparso in lamine III e IV dopo P8 ed era funzionalmente downregolata lamina II dopo P15, causando una marcata riduzione della durata di mIPSC in queste lamine. Sintesi TSPO-mediata degli steroidi 3alpha5alpha-ridotto era spazialmente limitato, perch&eacute;, a P9-P15, quando la loro produzione era massimo nella lamina II, nessun segno di ricaduta di lamine III e IV era apparente. &Egrave; interessante notare che, dopo P8, gli enzimi necessari per la sintesi degli steroidi 3alpha5alpha-ridotto rimasero funzionali in lamine III e IV e potrebbero produrre tali steroidi da vari precursori o dopo una singola iniezione sottocutanea di progesterone. Inoltre, l&#39;induzione di un&#39;infiammazione acuta periferica intraplantar iniezione di carragenina, restaurato un massimale neurosteroidogenesis TSPO-mediata in lamine III e IV. I nostri risultati indicano che la cinetica di decadimento del GABA(A) mIPSCs recettore-mediata in DH del midollo spinale sono principalmente controllata da steroidi 3alpha5alpha ridotto, che possono essere prodotto da precursori steroidei in circolazione e/o in maniera limitata spazialmente mediante la modulazione dell&#39;attivit&agrave; del TSPO.

Le differenze regionali nella cinetica di decadimento delle IPSCs miniatura mediata dal recettore GABA(A) nel corno dorsale del midollo spinale di topo sono determinate dal trasporto mitocondriale del colesterolo.

&#x305D;&#x306E;&#x7D50;&#x679C; GABA(A) &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3092;&#x5A92;&#x4ECB; - &#x30DF;&#x30CB;&#x30C1;&#x30E5;&#x30A2; ips &#x7D30;&#x80DE; (mIPSCs) &#x7B49;&#x89D2; II &#x3068; III-IV &#x306E;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x810A;&#x9AC4;&#x5F8C;&#x89D2; (DH) &#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x5DEE;&#x5206;&#x7A7A;&#x9593;&#x5236;&#x5FA1; 3alpha5alpha &#x524A;&#x6E1B;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x306E;&#x5185;&#x56E0;&#x6027;&#x751F;&#x7523;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x521D;&#x671F;&#x751F;&#x5F8C;&#x767A;&#x80B2; [&#x751F;&#x5F8C; 8 &#xFF08;P8&#xFF09; &#x3088;&#x308A;&#x3082;&#x82E5;&#x3044;] &#x306B;&#x306F;&#x3001;mIPSCs &#x304C;&#x9045;&#x3044;&#x6E1B;&#x8870;&#x6A5F;&#x69CB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x7B49;&#x89D2; II &#x3068; III IV &#x306E;&#x9023;&#x7D9A;&#x306E;&#x30ED;&#x30FC;&#x30AB;&#x30EB;&#x751F;&#x7523; 3alpha5alpha &#x4F4E;&#x4E0B;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x304B;&#x3089;&#x7D50;&#x679C;&#x306E;&#x8868;&#x793A;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x3001;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x819C;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x5168;&#x4F53;&#x3067;&#x306E;&#x30B3;&#x30EC;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x306E;&#x8F38;&#x9001;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5236;&#x5FA1;&#x3059;&#x308B;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x5408;&#x6210; 18 kDa (TSPO) &#x8F38;&#x9001;&#x4F53;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x5F37;&#x58EE;&#x5264;&#x6D3B;&#x6027;&#x304C;&#x5A92;&#x4ECB;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3002;TSPO &#x6D3B;&#x52D5;&#x7279;&#x6027; III IV P8 &#x5F8C;&#x59FF;&#x3092;&#x6D88;&#x3057;&#x305F;&#x3057;&#x3001;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7684;&#x9999;&#x5473; II &#x3067;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7279;&#x6027;&#x306E; mIPSC &#x671F;&#x9593;&#x306E;&#x9855;&#x8457;&#x306A;&#x524A;&#x6E1B;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3001;P15 &#x5F8C;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x5F7C;&#x3089;&#x306E;&#x751F;&#x7523;&#x306E;&#x30E9;&#x30DF;&#x30CA; II&#x3001;&#x6700;&#x5927;&#x6642; P9-P15&#x3001;&#x6CE2;&#x53CA;&#x306E;&#x7B26;&#x53F7;&#x7279;&#x6027; III IV &#x306B;&#x660E;&#x767D;&#x306A;&#x306A;&#x3044;&#x3001;TSPO &#x5408;&#x6210;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9; 3alpha5alpha &#x524A;&#x6E1B;&#x306E;&#x7A7A;&#x9593;&#x5236;&#x7D04;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x8208;&#x5473;&#x6DF1;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3001;P8, &#x5F8C; 3alpha5alpha &#x524A;&#x6E1B;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x306E;&#x5408;&#x6210;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x306A;&#x9175;&#x7D20;&#x7279;&#x6027; III IV &#x6A5F;&#x80FD;&#x306B;&#x6B8B;&#x3063;&#x305F;&#x3057;&#x3001;&#x69D8;&#x3005; &#x306A;&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#x304B;&#x3089;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x5358;&#x4E00;&#x76AE;&#x4E0B;&#x6CE8;&#x5C04;&#x30D7;&#x30ED;&#x30B2;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x3092;&#x4F5C;&#x308A;&#x51FA;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x30AB;&#x30E9;&#x30AE;&#x30FC;&#x30CA;&#x30F3;&#x3001;&#x30D9;&#x30EB;&#x30AC;&#x30E2;&#x30C3;&#x30C8;&#x6CE8;&#x5165;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x6025;&#x6027;&#x672B;&#x68A2;&#x708E;&#x75C7;&#x306E;&#x8A98;&#x5C0E;&#x7279;&#x6027; III IV &#x3067;&#x306E;&#x6700;&#x5927; TSPO &#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F; neurosteroidogenesis &#x5FA9;&#x5143;&#x3002;GABA(A) &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F; mIPSCs &#x810A;&#x9AC4;&#x306E; DH &#x3067;&#x306E;&#x6E1B;&#x8870;&#x6A5F;&#x69CB;&#x4E3B;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5236;&#x5FA1;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3068;&#x7A7A;&#x9593;&#x7684;&#x5236;&#x9650;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3067;&#x304A;&#x3088;&#x3073;/&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#x5FAA;&#x74B0;&#x304B;&#x3089;&#x3044;&#x305F;&#x3060;&#x3051;&#x305F;&#x306E;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306E;&#x5909;&#x8ABF;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x4F5C;&#x308A;&#x51FA;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B; 3alpha5alpha &#x524A;&#x6E1B;&#x306E;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x810A;&#x9AC4;&#x5F8C;&#x89D2;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; GABA(A) &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x30DF;&#x30CB;&#x30C1;&#x30E5;&#x30A2; ips &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6E1B;&#x8870;&#x6A5F;&#x69CB;&#x306E;&#x5730;&#x57DF;&#x5DEE;&#x306F;&#x30B3;&#x30EC;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x306E;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC6B0;&#xB9AC; 3alpha5alpha &#xAC10;&#xC18C; &#xC2A4;&#xD14C;&#xB85C;&#xC774;&#xB4DC; &#xC0DD; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xCC28;&#xB3D9; &#xACF5;&#xAC04; &#xC81C;&#xC5B4; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131; &#xBC0F; GABA(A)&#xC5D0; &#xADF8; &#xACB0;&#xACFC; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;-&#xC911;&#xC7AC; &#xC18C;&#xD615; IPSCs (mIPSCs) 2 &#xC138;&#xC640; 3 &#xC138;-4 &#xC138; &#xC950; &#xCC99;&#xC218; &#xB4F1; &#xCABD; &#xBFD4; (DH)&#xC758; laminas&#xC5D0;&#xC11C;. [&#xC0B0; &#xD6C4; &#xB370;&#xAC00; 8 (P8) &#xBCF4;&#xB2E4; &#xC5B4;&#xB9B0;] &#xC0B0; &#xD6C4; &#xAC1C;&#xBC1C;, &#xCD08;&#xAE30;&#xC5D0; mIPSCs &#xB290;&#xB9B0; &#xBD80;&#xD328; &#xC18D;&#xB3C4; &#xB860;&#xC744; laminas II&#xC640; III IV 3alpha5alpha &#xAC10;&#xC18C; &#xC2A4;&#xD14C;&#xB85C;&#xC774;&#xB4DC;&#xC758; &#xC9C0;&#xC18D;&#xC801;&#xC778; &#xD604;&#xC9C0; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xACB0;&#xACFC;&#xC5D0; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; 18 kDa (TSPO), &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; &#xBA64;&#xBE0C;&#xB808;&#xC778; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C; &#xC804;&#xCCB4; &#xCF5C;&#xB808;&#xC2A4;&#xD14C;&#xB864;&#xC758; &#xC218;&#xC1A1;&#xC744; &#xC870;&#xC808; &#xD558; &#xC5EC; neurosteroid &#xD569;&#xC131;&#xC744; &#xC81C;&#xC5B4; &#xD558;&#xB294; translocator &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xD1A0; &#xB2C9; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC911;&#xC7AC; &#xD588;&#xB2E4;. TSPO &#xD65C;&#xB3D9;&#xACFC; P8 &#xD6C4; laminas III IV&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC0AC;&#xB77C;&#xC9C4; P15, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; laminas&#xC5D0; mIPSC &#xAE30;&#xAC04; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB41C; &#xAC10;&#xC18C;&#xC5D0; &#xB530;&#xB978; &#xD6C4; downregulated lamina II&#xC5D0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C;. 3Alpha5alpha &#xAC10;&#xC18C; &#xC2A4;&#xD14C;&#xB85C;&#xC774;&#xB4DC;&#xC758; &#xD569;&#xC131; TSPO &#xC911;&#xC7AC; P9-P15&#xC5D0;&#xC11C; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC0DD;&#xC0B0; lamina II&#xC5D0; &#xCD5C;&#xB300;&#xD55C; laminas III IV &#xB2E4;&#xB978; &#xC77C;&#xC758; &#xD754;&#xC801; &#xC774;&#xC5C8;&#xB2E4; &#xBD84;&#xBA85; &#xD558;&#xAE30; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xACF5;&#xAC04;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC81C;&#xD55C; &#xD588;&#xB2E4;. &#xD765;&#xBBF8;&#xB86D;&#xAC8C;&#xB3C4;, P8, &#xD6C4; 3alpha5alpha &#xAC10;&#xC18C; &#xC2A4;&#xD14C;&#xB85C;&#xC774;&#xB4DC;&#xC758; &#xD569;&#xC131;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xD6A8;&#xC18C; laminas III IV&#xC5D0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC720;&#xC9C0; &#xD558; &#xACE0; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xC720;&#xB3C4;&#xCCB4; &#xB610;&#xB294; &#xD669; &#xCCB4; &#xD638;&#xB974;&#xBAAC;&#xC758; &#xB2E8;&#xC77C; &#xD53C;&#xD558; &#xC8FC;&#xC0AC; &#xD6C4; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC2A4;&#xD14C;&#xB85C;&#xC774;&#xB4DC;&#xB97C; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, carrageenan&#xC758; intraplantar&#xB97C; &#xC8FC;&#xC785; &#xD558; &#xC5EC; &#xAE09;&#xC131; &#xC8FC;&#xBCC0; &#xC5FC;&#xC99D;&#xC758; &#xC720;&#xB3C4; &#xCD5C;&#xB300;&#xD55C; TSPO &#xC911;&#xC7AC; neurosteroidogenesis laminas 3 &#xC138;-4 &#xC138;&#xC5D0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCF5;&#xC6D0;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; &#xCC99;&#xC218;&#xC758; &#xC9C0;&#xBA85;&#xC5D0; GABA(A) &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;-&#xC911;&#xC7AC; Mipscs&#xC758; &#xBD80;&#xD328; &#xC18D;&#xB3C4; &#xB860; TSPO&#xC758; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xBCC0;&#xC870;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC2A4;&#xD14C;&#xB85C;&#xC774;&#xB4DC; &#xC720;&#xB3C4;&#xCCB4; &#xC21C;&#xD658;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC0F;/&#xB610;&#xB294; &#xACF5;&#xAC04;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC81C;&#xD55C; &#xB41C; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC73C;&#xB85C; &#xC0DD;&#xC0B0; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xB294; 3alpha5alpha &#xAC10;&#xC18C; &#xC2A4;&#xD14C;&#xB85C;&#xC774;&#xB4DC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC8FC;&#xB85C; &#xC81C;&#xC5B4; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC950; &#xCC99;&#xC218;&#xC758; &#xB4F1; &#xCABD; &#xBFD4;&#xC5D0; GABA(A) &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;-&#xC911;&#xC7AC; &#xBBF8;&#xB2C8;&#xC5B4;&#xCC98; Ipscs&#xC758; &#xBD80;&#xD328; &#xC18D;&#xB3C4; &#xB860; &#xC9C0;&#xC5ED; &#xCC28;&#xC774; &#xCF5C;&#xB808;&#xC2A4;&#xD14C;&#xB864;&#xC758; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xC804;&#xC1A1; &#xD558; &#xC5EC; &#xACB0;&#xC815; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Examinamos la posibilidad de un control espacial diferencial en la producci&oacute;n end&oacute;gena de esteroides 3alpha5alpha-reducido y sus consecuencias en GABA(A) receptor-mediaron miniatura IPSCs (mIPSCs) en l&aacute;minas II y III-IV del cuerno dorsal de la m&eacute;dula espinal de la rata (DH). Temprano en el desarrollo postnatal [menor de d&iacute;a postnatal 8 (P8)], mIPSCs muestra la cin&eacute;tica de decaimiento lento en l&aacute;minas II y III-IV resultantes de una producci&oacute;n local continua de esteroides 3alpha5alpha reducido. Esto fue mediada por la actividad t&oacute;nica de la prote&iacute;na translocador de 18 kDa (TSPO), que controla la s&iacute;ntesis de neuroesteroides regulando el transporte de colesterol a trav&eacute;s del sistema de la membrana mitocondrial. Actividad TSPO desaparecieron en l&aacute;minas III-IV despu&eacute;s de P8 y era funcionalmente o en l&aacute;mina II despu&eacute;s P15, dando por resultado una marcada reducci&oacute;n de la duraci&oacute;n de la mIPSC en estas l&aacute;minas. TSPO mediada por la s&iacute;ntesis de esteroides 3alpha5alpha-reducido era espacial restringida, ya que en P9-P15, cuando su producci&oacute;n m&aacute;xima en l&aacute;mina II, se&ntilde;ales de derrame para l&aacute;minas III-IV no eran aparente. Curiosamente, despu&eacute;s P8, las enzimas necesarias para la s&iacute;ntesis de esteroides 3alpha5alpha-reducido segu&iacute;a siendo funcionales en l&aacute;minas III-IV y podr&iacute;an producir tales esteroides de diversos precursores o despu&eacute;s de una inyecci&oacute;n subcut&aacute;nea de progesterona. Por otra parte, la inducci&oacute;n de una inflamaci&oacute;n perif&eacute;rica aguda por inyecci&oacute;n intraplantar de carragenina, restaurado un m&aacute;ximo neurosteroidogenesis mediada por TSPO en l&aacute;minas III-IV. Nuestros resultados indican que la cin&eacute;tica de decaimiento de GABA(A) mediada por receptor mIPSCs en el DH de la m&eacute;dula espinal son controlados principalmente por esteroides 3alpha5alpha reducido, que pueden ser producidos de circulaci&oacute;n precursores de esteroides o de una manera espacial restringida por la modulaci&oacute;n de la actividad de TSPO.

Las diferencias regionales en la cin&eacute;tica de decaimiento de GABA(A) mediada por receptor miniatura IPSCs en el cuerno dorsal de la m&eacute;dula espinal de rata se determinan por transporte mitocondrial de colesterol.

&#x7619;&#x75D2;&#x662F;&#x6700;&#x4E0D;&#x597D;&#x7406;&#x89E3;&#x7684;&#x6240;&#x6709;&#x4F53;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x611F;&#x5B98;&#xFF0C;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x7684;&#x7535;&#x8DEF;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x79CD;&#x611F;&#x89C9;&#x662F;&#x57FA;&#x7840;&#x7684;&#x754C;&#x5B9A;&#x90FD;&#x5F88;&#x6A21;&#x7CCA;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x5413;&#x4EBA;&#x76F8;&#x5173;&#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50; Bhlhb5 &#x6682;&#x6001;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x4E2D;&#x56FD;&#x5BB6;&#x7684;&#x810A;&#x9AD3;&#x80CC;&#x89D2;&#x548C;&#x4F3C;&#x4E4E;&#x53D1;&#x6325;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x5F62;&#x6210;&#x53CA;&#x5176;&#x8C03;&#x63A7;&#x673A;&#x7406;&#x7619;&#x75D2;&#x6027; (&#x75D2;) &#x7535;&#x8DEF;&#x3002;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7F3A;&#x4E4F; Bhlhb5 &#x5F00;&#x53D1;&#x81EA;&#x5DF1;&#x9020;&#x6210;&#x7684;&#x76AE;&#x80A4;&#x635F;&#x4F24;&#x548C;&#x663E;&#x793A;&#x5927;&#x5927;&#x589E;&#x5F3A;&#x6293;&#x7619;&#x75D2;&#x6027;&#x4EE3;&#x7406;&#x5546;&#x7684;&#x56DE;&#x5E94;&#x3002;&#x901A;&#x8FC7;&#x9057;&#x4F20;&#x7684;&#x547D;&#x8FD0;&#x6620;&#x5C04;&#x548C;&#x6761;&#x4EF6;&#x6D88;&#x878D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x63D0;&#x4F9B; Bhlhb5 &#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x7684;&#x7619;&#x75D2;&#x6027;&#x8868;&#x578B;&#x662F;&#x56E0;&#x4E3A;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x6291;&#x5236; interneurons &#x80CC;&#x89D2;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5B50;&#x96C6;&#x7684;&#x635F;&#x5931;&#x7684;&#x8BC1;&#x636E;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E; Bhlhb5 &#x9700;&#x8981;&#x6291;&#x5236; interneurons&#xFF0C;&#x8C03;&#x8282;&#x76AE;&#x80A4;&#x7619;&#x75D2;&#xFF0C;&#x5E76;&#x63D0;&#x4F9B;&#x8BC1;&#x636E;&#x6291;&#x5236;&#x7A81;&#x89E6;&#x8F93;&#x5165;&#x7684;&#x635F;&#x5931;&#x4F1A;&#x5BFC;&#x81F4;&#x5F02;&#x5E38;&#x7619;&#x75D2;&#x7279;&#x5B9A;&#x4EBA;&#x53E3;&#x7684;&#x751F;&#x5B58;&#x3002;

Bhlhb5 &#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4E2D;&#x75D2;&#x6291;&#x5236; interneurons &#x5728;&#x810A;&#x9AD3;&#x80CC;&#x89D2;&#x548C;&#x9AD8;&#x67B6;&#x7684;&#x635F;&#x5931;&#x3002;

Itch is the least well understood of all the somatic senses, and the neural circuits that underlie this sensation are poorly defined. Here we show that the atonal-related transcription factor Bhlhb5 is transiently expressed in the dorsal horn of the developing spinal cord and appears to play a role in the formation and regulation of pruritic (itch) circuits. Mice lacking Bhlhb5 develop self-inflicted skin lesions and show significantly enhanced scratching responses to pruritic agents. Through genetic fate-mapping and conditional ablation, we provide evidence that the pruritic phenotype in Bhlhb5 mutants is due to selective loss of a subset of inhibitory interneurons in the dorsal horn. Our findings suggest that Bhlhb5 is required for the survival of a specific population of inhibitory interneurons that regulate pruritus, and provide evidence that the loss of inhibitory synaptic input results in abnormal itch.

Loss of inhibitory interneurons in the dorsal spinal cord and elevated itch in Bhlhb5 mutant mice.

D&eacute;mangeaison est le moins bien compris de tous les sens somatiques et les circuits neurones qui sous-tendent cette sensation sont mal d&eacute;finis. Ici, nous montrons que le facteur de transcription li&eacute;s atonale Bhlhb5 est exprim&eacute; transitoirement dans la corne dorsale de la moelle &eacute;pini&egrave;re en d&eacute;veloppement et semble jouer un r&ocirc;le dans la formation et la r&eacute;gulation des circuits prurigineuse (d&eacute;mangeaisons). Souris d&eacute;pourvues de Bhlhb5 d&eacute;veloppent des l&eacute;sions cutan&eacute;es auto-inflig&eacute;es et montrent significativement am&eacute;lior&eacute;s &eacute;gratigner les r&eacute;ponses aux agents prurigineuses. Par ablation g&eacute;n&eacute;tique de sort-cartographie et conditionnelle, nous prouvent que le ph&eacute;notype prurigineuse chez les mutants Bhlhb5 est due &agrave; une perte s&eacute;lective d&#39;un sous-ensemble des interneurones inhibiteurs dans la corne dorsale. Nos r&eacute;sultats sugg&egrave;rent que la Bhlhb5 est n&eacute;cessaire pour la survie d&#39;une population sp&eacute;cifique des interneurones inhibiteurs qui r&eacute;glementent le prurit et fournir la preuve que la perte d&#39;entr&eacute;e synaptique inhibitrice se traduit par une d&eacute;mangeaison anormale.

Perte des interneurones inhibiteurs dans la moelle &eacute;pini&egrave;re dorsale et &eacute;lev&eacute;es itch chez des souris mutantes Bhlhb5.

Prurito &egrave; il meno ben compreso di tutti i sensi somatici e i circuiti neurali che sottendono questa sensazione sono mal definiti. Qui vi mostriamo che il fattore di trascrizione atonale correlati Bhlhb5 transitoriamente &egrave; espresso nel corno dorsale del midollo spinale in via di sviluppo e sembra giocare un ruolo nella formazione e regolazione dei circuiti orticarioidi (prurito). Topi privi Bhlhb5 sviluppano lesioni cutanee autoinflitto e mostrano significativamente migliorati graffiare le risposte agli agenti orticarioidi. Attraverso l&#39;ablazione genetica destino-mappatura e condizionale, forniamo la prova che il fenotipo orticarioidi Bhlhb5 mutanti &egrave; dovuto alla perdita selettiva di un sottoinsieme di inibitorio interneurons nel corno dorsale. I nostri risultati suggeriscono che la Bhlhb5 &egrave; necessaria per la sopravvivenza di una popolazione specifica di interneurons inibitori che regolano il prurito e fornire la prova che la perdita dell&#39;input inibitorio sinaptica provoca prurito anormale.

Perdita di inibitorio interneurons nel midollo spinale dorsale ed elevata prurito nel topo mutante Bhlhb5.

&#x304B;&#x3086;&#x307F;&#x306F;&#x3001;&#x5C11;&#x306A;&#x304F;&#x3068;&#x3082;&#x3082;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x4F53;&#x6027;&#x611F;&#x899A;&#x306E;&#x7406;&#x89E3;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x611F;&#x899A;&#x306E;&#x6839;&#x5E95;&#x306B;&#x3042;&#x308B;&#x795E;&#x7D4C;&#x56DE;&#x8DEF;&#x304C;&#x4E0D;&#x5341;&#x5206;&#x306A;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x7121;&#x8ABF;&#x95A2;&#x9023;&#x8EE2;&#x5199;&#x56E0;&#x5B50; Bhlhb5 &#x306F;&#x4E00;&#x904E;&#x6027;&#x767A;&#x5C55;&#x9014;&#x4E0A;&#x306E;&#x810A;&#x9AC4;&#x306E;&#x5F8C;&#x89D2;&#x3067;&#x8868;&#x73FE;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x5F62;&#x6210;&#x3068;&#x63BB;&#x75D2; (&#x304B;&#x3086;&#x307F;) &#x56DE;&#x8DEF;&#x306E;&#x5236;&#x5FA1;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x8868;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;.Bhlhb5 &#x306B;&#x6B20;&#x3051;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x81EA;&#x3089;&#x62DB;&#x3044;&#x305F;&#x76AE;&#x819A;&#x75C5;&#x5909;&#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3057;&#x3001;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x5F37;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x53CD;&#x5FDC;&#x6027;&#x63BB;&#x75D2;&#x306E;&#x50B7;&#x3092;&#x8868;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B66;&#x7684;&#x904B;&#x547D;&#x30DE;&#x30C3;&#x30D4;&#x30F3;&#x30B0;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6761;&#x4EF6;&#x4ED8;&#x304D;&#x306E;&#x30A2;&#x30D6;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3092; Bhlhb5 &#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306E;&#x63BB;&#x75D2;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x6291;&#x5236;&#x6027;&#x4ECB;&#x5728;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x810A;&#x9AC4;&#x5F8C;&#x89D2;&#x306E;&#x30B5;&#x30D6;&#x30BB;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x640D;&#x5931;&#x306F;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;Bhlhb5 &#x304C;&#x63BB;&#x75D2;&#x75C7;&#x306F;&#x3001;&#x898F;&#x5236;&#x3068;&#x6291;&#x5236;&#x6027;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x5165;&#x529B;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x7570;&#x5E38;&#x304B;&#x3086;&#x307F;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306E;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3059;&#x308B;&#x6291;&#x5236;&#x6027;&#x4ECB;&#x5728;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x7279;&#x5B9A;&#x4EBA;&#x53E3;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

&#x6291;&#x5236;&#x4ECB;&#x5728;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x80CC;&#x5074;&#x810A;&#x9AC4;&#x3068;&#x4E0A;&#x6607;&#x306E;&#x640D;&#x5931; Bhlhb5 &#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x304B;&#x3086;&#x307F;&#x3002;

&#xAC00;&#xB824;&#xC6C0;&#xC740; &#xBAA8;&#xB4E0; &#xCCB4;&#xC138;&#xD3EC; &#xAC10;&#xAC01; &#xC801;&#xC5B4;&#xB3C4; &#xC798; &#xC774;&#xD574; &#xD558; &#xACE0;&#xC774; &#xC13C; &#xC138;&#xC774; &#xC158;&#xC758; &#xAE30;&#xCD08;&#xAC00; &#xB418;&#xB294; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD68C;&#xB85C; &#xAC00;&#xB09C; &#xD558; &#xAC8C; &#xC815;&#xC758; &#xB41C;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xBB34; &#xC870; &#xAD00;&#xB828; &#xC804;&#xC0AC; &#xC778;&#xC790; Bhlhb5 transiently &#xAC1C;&#xBC1C; &#xCC99;&#xC218;&#xC758; &#xB4F1; &#xCABD; &#xBFD4;&#xC5D0; &#xD45C;&#xD604; &#xB41C; &#xACE0; &#xD615;&#xC131; &#xBC0F; pruritic (&#xAC00;&#xB824;&#xC6C0;&#xC99D;) &#xD68C;&#xB85C; &#xADDC;&#xC81C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD560; &#xAC83;&#xC73C;&#xB85C; &#xBCF4;&#xC778;&#xB2E4; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; Bhlhb5 &#xBD80;&#xC871; &#xD55C; &#xC790;&#xAE30; &#xD53C;&#xBD80; &#xBCD1; &#xBCC0; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xACFC; &#xD06C;&#xAC8C; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; pruritic &#xC5D0;&#xC774;&#xC804;&#xD2B8;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5;&#xC744; &#xAE01;&#xC5B4; &#xD45C;&#xC2DC;. &#xC720;&#xC804; &#xC6B4;&#xBA85; &#xB9E4;&#xD551; &#xBC0F; &#xC870;&#xAC74;&#xBD80; &#xC808;&#xC81C;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; Bhlhb5 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC5D0; pruritic &#xD615; &#xC9C0; &#xACBD;&#xC801; &#xAE08;&#xC9C0; &#xC218;&#xC758; &#xBD80;&#xBD84; &#xC9D1;&#xD569;&#xC758; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; &#xC190;&#xC2E4; &#xB54C;&#xBB38;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC99D;&#xAC70;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; Bhlhb5 pruritus, &#xADDC;&#xC81C; &#xD558; &#xACE0; &#xC5B5;&#xC81C; &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4; &#xC785;&#xB825; &#xC190;&#xC2E4; &#xBE44;&#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xAC00;&#xB824;&#xC6C0;&#xC5D0; &#xACB0;&#xACFC; &#xC99D;&#xAC70;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5; &#xD558;&#xB294; &#xAE08;&#xC9C0; &#xC218;&#xC758; &#xD2B9;&#xC815; &#xC778;&#xAD6C;&#xC758; &#xC0DD;&#xC874;&#xC744; &#xC704;&#xD574; &#xD544;&#xC694; &#xD558;&#xB2E4;&#xB294; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC190;&#xC2E4; &#xB4F1; &#xCABD; &#xCC99;&#xC218; &#xBC0F; &#xC0C1;&#xC2B9; &#xB41C; &#xAE08;&#xC9C0; &#xC218;&#xC758; Bhlhb5 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C;&#xAC00; &#xB835; &#xAC8C;.

Prurito es la menos bien entendido de todos los sentidos som&aacute;ticos, y los circuitos neurales que subyacen a esta sensaci&oacute;n son mal definidos. Aqu&iacute; mostramos que el factor de transcripci&oacute;n atonal relacionadas Bhlhb5 transitoriamente se expresa en el cuerno dorsal de la m&eacute;dula espinal en desarrollo y parece desempe&ntilde;ar un papel en la formaci&oacute;n y la regulaci&oacute;n de los circuitos de prurito (picor). Ratones que carecen de Bhlhb5 desarrollan lesiones autoinfligidas y muestran significativamente mejoradas rayar las respuestas a agentes prur&iacute;ticas. A trav&eacute;s de ablaci&oacute;n gen&eacute;tica de asignaci&oacute;n de destino y condicional, Proporcionamos evidencia que el fenotipo prur&iacute;tico en mutantes Bhlhb5 es debido a la p&eacute;rdida selectiva de un subconjunto de interneuronas inhibitorias en el cuerno dorsal. Nuestros resultados sugieren que la Bhlhb5 es necesaria para la supervivencia de una poblaci&oacute;n espec&iacute;fica de interneuronas inhibitorias que regulan el prurito y demostrar que la p&eacute;rdida de entrada sin&aacute;ptica inhibitoria produce picor anormal.

P&eacute;rdida de interneuronas inhibitorias de la m&eacute;dula espinal dorsal y elevado picor en ratones mutantes Bhlhb5.

&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5; BACE1 &#x9176;&#x88C2;&#x65E0;&#x6570;&#x886C;&#x5E95;&#xFF0C;&#x5F88;&#x5927;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x4E0A;&#x672A;&#x77E5;&#x7684;&#x751F;&#x7406;&#x540E;&#x679C;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5148;&#x524D;&#x786E;&#x5B9A;&#x7684;&#x7535;&#x538B;&#x95E8;&#x63A7;&#x94A0;&#x901A;&#x9053; Na (v) 1.1 &#x9AD8;&#x67B6; BACE1 &#x6D3B;&#x52A8;&#x8D21;&#x732E;&#x5BC6;&#x5EA6;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5206;&#x6790;&#x4E86;&#x94A0;&#x901A;&#x9053;&#x4EE3;&#x8C22; BACE1 null &#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x751F;&#x7406;&#x53D8;&#x5316;&#x3002;&#x673A;&#x68B0;&#x5316;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7B2C;&#x4E00;&#x6B21;&#x8BC1;&#x5B9E;&#x5185;&#x6E90;&#x6027; BACE1 &#x8981;&#x6C42;&#x5176;&#x57FA;&#x677F;&#xFF0C;&beta;-&#x4E9A;&#x57FA; Na(v)&beta;(2)&#xFF0C;&#x89C4;&#x7BA1;&#x5B54; &alpha;-&#x4E9A;&#x57FA; Na (v) 1.1 &#x521D;&#x7EA7;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x6C34;&#x5E73;&#x3002;&#x63A5;&#x4E0B;&#x6765;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5728; 1 &#x81F3; 3 &#x4E2A;&#x6708;&#x7684;&#x5E74;&#x9F84;&#x5206;&#x6790; BACE1 null &#x5C0F;&#x9F20;&#x5927;&#x8111;&#x4E2D;&#x7684;&#x94A0;&#x901A;&#x9053; &alpha;-&#x4E9A;&#x5355;&#x4F4D;&#x6C34;&#x5E73;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x4E24;&#x4E2A;&#x5E74;&#x9F84;&#x6BB5;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0; Na (v) 1.1 &#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x6C34;&#x5E73;&#x90FD;&#x663E;&#x8457;&#x4E0B;&#x964D; BACE1 null &#x4E0E;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x5C0F;&#x9F20;&#x5927;&#x8111; BACE1 &#x6742;&#x5408;&#x6027;&#x5C0F;&#x9F20;&#x5927;&#x8111;&#x4E2D;&#x4FDD;&#x6301;&#x4E0D;&#x53D8;&#x3002;&#x6709;&#x8DA3;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x5404;&#x7EA7;&#x7684; Na (v) 1.2 &#x548C; Na (v) 1.6 &alpha;-&#x4E9A;&#x57FA;&#x4EA6;&#x4E0B;&#x8DCC; 1 &#x6708;&#x9F84; BACE1 null &#x5C0F;&#x9F20;&#x3002;BACE1 null &#x5C0F;&#x9F20;&#x6D77;&#x9A6C;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0; Na (v) &#x9C81;&#x68D2; 57%&#x51CF;&#x5C11; 1.1 &#x6C34;&#x5E73;&#x3002;&#x63A5;&#x4E0B;&#x6765;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x4ECE; BACE1 null &#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x6025;&#x6027;&#x5206;&#x79BB;&#x6D77;&#x9A6C;&#x8111;&#x7247;&#x6267;&#x884C;&#x8868;&#x9762;&#x751F;&#x7269;&#x7D20;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x3002;&#x6D77;&#x9A6C;&#x8868;&#x9762; Na (v) 1.1 &#x6C34;&#x5E73;&#x90FD;&#x663E;&#x8457;&#x4E0B;&#x964D;&#xFF0C;&#x4F46; Na (v) 1.2 &#x8868;&#x9762;&#x6C34;&#x5E73;&#x589E;&#x52A0; BACE1 null &#x5C0F;&#x9F20;&#x4E5F;&#x8BB8;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x4E00;&#x79CD;&#x8865;&#x507F;&#x673A;&#x5236;&#x4E3A;&#x51CF;&#x5C11;&#x8868;&#x9762; Na (v) 1.1&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8FD8;&#x53D1;&#x73B0;&#xFF0C;Na(v)&beta;(2) &#x5904;&#x7406;&#x548C; Na (v) 1.1 mRNA &#x6C34;&#x5E73;&#x90FD;&#x663E;&#x8457;&#x4E0B;&#x964D; &#xFF1B; BACE1 null &#x5C0F;&#x9F20;&#x5927;&#x8111;&#x4E2D;&#x3002;&#x8FD9;&#x8868;&#x660E;&#x7B26;&#x5408;&#x8C03;&#x63A7;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x6C34;&#x5E73;&#x7684; &alpha;-&#x4E9A;&#x57FA;&#x7EB3; (v) 1.1 &#x901A;&#x8FC7;&#x5288;&#x88C2;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x9762; Na(v)&beta;(2) BACE1 &#x6D3B;&#x52A8;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x3002;&#x5728;&#x4E00;&#x8D77;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x663E;&#x793A;&#x5185;&#x6E90;&#x6027; BACE1 &#x6D3B;&#x6027;&#x8C03;&#x8282;&#x7535;&#x538B;&#x95E8;&#x63A7;&#x94A0;&#x901A;&#x9053;&#x5728;&#x8001;&#x9F20;&#x7684;&#x5927;&#x8111;&#x4E2D;&#x7684;&#x603B;&#x6570;&#x548C;&#x8868;&#x9762;&#x7684;&#x6C34;&#x5E73;&#x3002;&#x5747;&#x4E0B;&#x8DCC;&#x7684; Na (v) 1.1 &#x548C;&#x9AD8;&#x67B6;&#x8868;&#x9762; Na (v) 1.2 &#x53EF;&#x80FD;&#x4F1A;&#x5BFC;&#x81F4;&#x6263;&#x62BC;&#x8868;&#x578B;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x544A;&#x8BEB;&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5;&#x60A3;&#x8005;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597; BACE1 &#x6D3B;&#x6027;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x53EF;&#x80FD;&#x5F71;&#x54CD; Na (v) 1 &#x4EE3;&#x8C22;&#x548C;&#x6539;&#x53D8;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7EC6;&#x80DE;&#x819C;&#x5174;&#x594B;&#x6027;&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5;&#x60A3;&#x8005;&#x3002;

&#x51CF;&#x5C11;&#x7684;&#x94A0;&#x901A;&#x9053; Na (v) 1.1 &#x5404;&#x7EA7; BACE1 null &#x5C0F;&#x9F20;&#x3002;

The Alzheimer BACE1 enzyme cleaves numerous substrates, with largely unknown physiological consequences. We have previously identified the contribution of elevated BACE1 activity to voltage-gated sodium channel Na(v)1.1 density and neuronal function. Here, we analyzed physiological changes in sodium channel metabolism in BACE1-null mice. Mechanistically, we first confirmed that endogenous BACE1 requires its substrate, the Î²-subunit Na(v)Î²(2), to regulate levels of the pore-forming Î±-subunit Na(v)1.1 in cultured primary neurons. Next, we analyzed sodium channel Î±-subunit levels in brains of BACE1-null mice at 1 and 3 months of age. At both ages, we found that Na(v)1.1 protein levels were significantly decreased in BACE1-null versus wild-type mouse brains, remaining unchanged in BACE1-heterozygous mouse brains. Interestingly, levels of Na(v)1.2 and Na(v)1.6 Î±-subunits also decreased in 1-month-old BACE1-null mice. In the hippocampus of BACE1-null mice, we found a robust 57% decrease of Na(v)1.1 levels. Next, we performed surface biotinylation studies in acutely dissociated hippocampal slices from BACE1-null mice. Hippocampal surface Na(v)1.1 levels were significantly decreased, but Na(v)1.2 surface levels were increased in BACE1-null mice perhaps as a compensatory mechanism for reduced surface Na(v)1.1. We also found that Na(v)Î²(2) processing and Na(v)1.1 mRNA levels were significantly decreased in brains of BACE1-null mice. This suggests a mechanism consistent with BACE1 activity regulating mRNA levels of the Î±-subunit Na(v)1.1 via cleavage of cell-surface Na(v)Î²(2). Together, our data show that endogenous BACE1 activity regulates total and surface levels of voltage-gated sodium channels in mouse brains. Both decreased Na(v)1.1 and elevated surface Na(v)1.2 may result in a seizure phenotype. Our data caution that therapeutic BACE1 activity inhibition in Alzheimer disease patients may affect Na(v)1 metabolism and alter neuronal membrane excitability in Alzheimer disease patients.

Reduced sodium channel Na(v)1.1 levels in BACE1-null mice.

L&#39;enzyme Alzheimer BACE1 fend de nombreux substrats, avec des cons&eacute;quences physiologiques en grande partie inconnus. Nous avons d&eacute;j&agrave; identifi&eacute; la contribution de l&#39;activit&eacute; &eacute;lev&eacute;e de BACE1 canal sodique voltage-d&eacute;pendant Na (v) 1.1 densit&eacute; et la fonction neuronale. Ici, nous avons analys&eacute; les changements physiologiques dans le m&eacute;tabolisme de canal de sodium chez les souris de la BACE1 null. M&eacute;caniquement, nous avons tout d&#39;abord confirm&eacute; que BACE1 endog&egrave;ne son substrat, la sous-unit&eacute; &beta; Na(v)&beta;(2), r&eacute;guler les niveaux de la pore-forming sous-unit&eacute; &alpha; Na (v) 1.1 dans les neurones en culture primaires. Ensuite, nous avons analys&eacute; les taux de sous-unit&eacute; &alpha; de canal de sodium dans le cerveau des souris de BACE1 null &agrave; l&#39;&acirc;ge de 1 &agrave; 3 mois. Aux deux &acirc;ges, nous avons constat&eacute; que des niveaux de prot&eacute;ines 1,1 Na (v) ont &eacute;t&eacute; sensiblement diminu&eacute;es dans BACE1 null par rapport aux cerveaux de souris de type sauvage, restant inchang&eacute; dans le cerveau de souris h&eacute;t&eacute;rozygotes-BACE1. Fait int&eacute;ressant, les niveaux de Na (v) 1.2 et Na (v) 1,6 sous-unit&eacute;s &alpha; a aussi diminu&eacute; chez les souris de BACE1 null de 1 mois. Dans l&#39;hippocampe de souris BACE1 nulle, nous avons constat&eacute; une baisse de 57 % robuste de Na (v) 1,1 niveaux. Ensuite, nous avons effectu&eacute; surface biotinylation des &eacute;tudes dans des tranches d&#39;hippocampe aigu&euml; dissoci&eacute;s des souris BACE1 null. Hippocampe surface Na (v) 1.1 ont consid&eacute;rablement diminu&eacute;, mais Na (v) 1.2 niveaux de surfaces ont augment&eacute; chez les souris de la BACE1 null peut-&ecirc;tre comme un m&eacute;canisme de compensation pour Na de surface r&eacute;duite (v) 1.1. Nous avons &eacute;galement constat&eacute; que le traitement Na(v)&beta;(2) et Na (v) 1.1 taux d&#39;ARNm ont diminu&eacute; significativement dans le cerveau des souris de BACE1 null. Ceci sugg&egrave;re un m&eacute;canisme compatible avec activit&eacute; BACE1 r&eacute;glementant l&#39;ARNm de la sous-unit&eacute; &alpha; Na (v) 1.1 par clivage de la surface de la cellule Na(v)&beta;(2). Ensemble, nos r&eacute;sultats montrent que l&#39;activit&eacute; endog&egrave;ne BACE1 r&eacute;gule le taux de total et surface des canaux sodiques voltage-d&eacute;pendants dans le cerveau de souris. Na (v) 1.1 et &eacute;lev&eacute;e surface Na (v) 1.2 peut entra&icirc;ner un ph&eacute;notype de saisie ont diminu&eacute;. Nos donn&eacute;es attention que l&#39;inhibition de l&#39;activit&eacute; BACE1 th&eacute;rapeutique &agrave; des patients atteints de la maladie d&#39;Alzheimer peut-&ecirc;tre affecter Na (v) 1 m&eacute;tabolisme et modifient l&#39;excitabilit&eacute; de la membrane neuronale dans les patients atteints de la maladie d&#39;Alzheimer.

Canal de teneur r&eacute;duite en sodium Na (v) 1.1 niveaux chez les souris de la BACE1 null.

L&#39;enzima Alzheimer BACE1 fende numerosi substrati, con conseguenze fisiologiche in gran parte sconosciute. In precedenza abbiamo individuato il contributo di elevata attivit&agrave; BACE1 al canale del sodio voltaggio-dipendenti Na (v) 1.1 densit&agrave; e funzione neuronale. Qui, abbiamo analizzato i cambiamenti fisiologici nel metabolismo del canale sodio nei topi BACE1-null. Meccanicistico, in primo luogo abbiamo confermato che endogena BACE1 richiede il suo substrato, il &beta;-subunit&agrave; Na(v)&beta;(2), per regolare i livelli del poro-formando Na subunit&agrave; &alpha; (v) 1.1 in neuroni primari colti. Successivamente, abbiamo analizzato i livelli di &alpha;-subunit&agrave; canale sodio nel cervello di topi BACE1 null 1 e 3 mesi di et&agrave;. Entrambi et&agrave;, abbiamo trovato che livelli di proteina 1.1 Na (v) erano notevolmente diminuiti in BACE1 null versus cervello del mouse wild-type, rimanendo invariata nel cervello del mouse BACE1 eterozigoti. &Egrave; interessante notare, livelli di Na (v) 1.2 e Na (v) 1,6 &alpha;-subunit&agrave; &egrave; diminuito anche in topi BACE1 null 1-mese-vecchio. Nell&#39;ippocampo di topi BACE1 null, abbiamo trovato una diminuzione di 57% robusta di Na (v) 1,1 livelli. Successivamente, abbiamo effettuato studi biotinylation superficie in fette hippocampal acutamente dissociati dai topi BACE1 null. Na superficie ippocampale (v) 1.1 livelli erano significativamente diminuiti, ma Na (v) 1.2 livelli di superfici sono stati aumentati nei topi BACE1 null forse come un meccanismo di compensazione per la ridotta superficie Na (v) 1.1. Abbiamo anche trovato che l&#39;elaborazione Na(v)&beta;(2) e Na (v) 1.1 livelli di mRNA erano significativamente diminuiti nel cervello di topi BACE1-null. Ci&ograve; suggerisce un meccanismo coerenza con l&#39;attivit&agrave; di BACE1 regolando i livelli di mRNA del Na subunit&agrave; &alpha; (v) 1.1 tramite scissione della cellula-superficie Na(v)&beta;(2). Insieme, i nostri dati mostrano che endogena BACE1 attivit&agrave; regola i livelli totali e la superfici dei canali del sodio voltaggio-dipendenti nel cervello del mouse. Sia diminuito Na (v) 1.1 ed elevata superficie Na (v) 1.2 pu&ograve; causare un fenotipo di sequestro. I nostri dati attenzione che l&#39;inibizione di attivit&agrave; BACE1 terapeutico in pazienti di malattia di Alzheimer pu&ograve; influire Na (v) 1 metabolismo e alterare l&#39;eccitabilit&agrave; di membrana neuronale nei pazienti di malattia di Alzheimer.

Canale del sodio ridotto Na (v) 1.1 livelli nei topi BACE1-null.

&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5; BACE1 &#x9175;&#x7D20;&#x4E3B;&#x672A;&#x77E5;&#x306E;&#x751F;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x7D50;&#x679C;&#x306E;&#x591A;&#x6570;&#x306E;&#x57FA;&#x677F;&#x3092;&#x5207;&#x65AD;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x4EE5;&#x524D;&#x306E;&#x96FB;&#x5727;&#x96FB;&#x4F4D;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x30CA;&#x30C8;&#x30EA;&#x30A6;&#x30E0; &#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB; Na (v) 1.1 &#x9AD8; BACE1 &#x6D3B;&#x529B;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3057;&#x305F;&#x5BC6;&#x5EA6;&#x3068;&#x795E;&#x7D4C;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306F; BACE1 null &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30CA;&#x30C8;&#x30EA;&#x30A6;&#x30E0; &#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306E;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x751F;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x5909;&#x5316;&#x3092;&#x5206;&#x6790;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6A5F;&#x68B0;&#x8AD6;&#x7684;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x6700;&#x521D;&#x3001;&#x5185;&#x56E0;&#x6027; BACE1 &#x305D;&#x306E;&#x57FA;&#x677F;&#x3001;&#x7D30;&#x5B54;&#x5F62;&#x6210; &alpha; &#x30B5;&#x30D6;&#x30E6;&#x30CB;&#x30C3;&#x30C8; Na (v) 1.1 &#x57F9;&#x990A;&#x4E00;&#x6B21;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B; &beta; &#x30B5;&#x30D6;&#x30E6;&#x30CB;&#x30C3;&#x30C8; Na(v)&beta;(2)&#x3001;&#x5FC5;&#x8981;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x78BA;&#x8A8D;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6B21;&#x306B;&#x3001;&#x5E74;&#x9F62;&#x306E; 1 &#xFF5E; 3 &#x6708;&#x306B; BACE1 null &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x8133;&#x306E;&#x30CA;&#x30C8;&#x30EA;&#x30A6;&#x30E0; &#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB; &alpha; &#x30B5;&#x30D6;&#x30E6;&#x30CB;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x6FC3;&#x5EA6;&#x3092;&#x5206;&#x6790;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x5E74;&#x9F62;&#x3067;&#x306F; Na (v) 1.1 &#x86CB;&#x767D; BACE1 null &#x306E;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x8133;&#x3068;&#x6709;&#x610F;&#x306B;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x305F;&#x3053;&#x3068; BACE1 &#x30D8;&#x30C6;&#x30ED;&#x63A5;&#x5408;&#x4F53;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x8133;&#x306E;&#x6B8B;&#x308A;&#x3092;&#x767A;&#x898B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x8208;&#x5473;&#x6DF1;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3001;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB; Na (v) 1.2 &#x3068; Na (v) &#x306E; 1.6 &alpha; &#x30B5;&#x30D6;&#x30E6;&#x30CB;&#x30C3;&#x30C8;&#x3082;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x305F; 1 &#x30F6;&#x6708;&#x53E4;&#x3044; BACE1 null &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x3002;BACE1 null &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x6D77;&#x99AC; 1.1 &#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306E; Na (v) &#x306E;&#x5805;&#x7262;&#x306A; 57 &#xFF05; &#x6E1B;&#x5C11;&#x3092;&#x767A;&#x898B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6B21;&#x306B;&#x3001;BACE1 null &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x6025;&#x6027;&#x89E3;&#x96E2;&#x6D77;&#x99AC;&#x30B9;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x8868;&#x9762;&#x30D3;&#x30AA;&#x30C1;&#x30F3;&#x5316;&#x7814;&#x7A76;&#x3092;&#x884C;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x6D77;&#x99AC;&#x8868;&#x9762; Na (v) 1.1 &#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306B;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x305F;&#x306F;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x3001;Na (v) 1.2 &#x304C;&#x8868;&#x9762;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x304C;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x305F; BACE1 null &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x4EE3;&#x511F;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x304A;&#x305D;&#x3089;&#x304F;&#x6E1B;&#x5C11;&#x8868;&#x9762; Na (v) 1.1&#x3002;Na(v)&beta;(2) &#x51E6;&#x7406;&#x3082;&#x3068; Na (v) 1.1 &#x306E; mRNA &#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306F; BACE1 null &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x8133;&#x3067;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x7D30;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x306E; Na(v)&beta;(2) &#x306E; &alpha; &#x30B5;&#x30D6;&#x30E6;&#x30CB;&#x30C3;&#x30C8; Na (v) 1.1 &#x80F8;&#x306E;&#x8C37;&#x9593;&#x3067;&#x306E; mRNA &#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x898F;&#x5236;&#x3059;&#x308B; BACE1 &#x6D3B;&#x52D5;&#x3068;&#x4E00;&#x8CAB;&#x6027;&#x306E;&#x3042;&#x308B;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;&#x5185;&#x56E0;&#x6027; BACE1 &#x6D3B;&#x52D5;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x8133;&#x306E;&#x96FB;&#x5727;&#x96FB;&#x4F4D;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x30CA;&#x30C8;&#x30EA;&#x30A6;&#x30E0; &#x30C1;&#x30E3;&#x30F3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306E;&#x5408;&#x8A08;&#x3068;&#x8868;&#x9762;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x898B;&#x308B;&#x3002;&#x4E21;&#x65B9;&#x306F;&#x3001;1.1 &#x3068;&#x9AD8;&#x8868;&#x9762; Na (v) 1.2&#x3001;&#x767A;&#x4F5C;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x3092;&#x3082;&#x305F;&#x3089;&#x3059;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x30CA; (v) &#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E; BACE1 &#x6D3B;&#x52D5;&#x6291;&#x5236; Na (v) 1 &#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x3092;&#x6CE8;&#x610F;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x3068;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x819C;&#x8208;&#x596E;&#x6027;&#x3092;&#x5909;&#x66F4;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x4F4E;&#x30CA;&#x30C8;&#x30EA;&#x30A6;&#x30E0; &#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB; Na (v) 1.1 BACE1 null &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC54C; &#xCE20; &#xD558;&#xC774; BACE1 &#xD6A8;&#xC18C; &#xACE0;&#xB300;&#xC758; &#xB300;&#xBD80;&#xBD84; &#xC54C; &#xC218; &#xC5C6;&#xB294; &#xC0DD;&#xB9AC; &#xC801; &#xACB0;&#xACFC;&#xC640; &#xC218;&#xB9CE;&#xC740; &#xAE30;&#xD310;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xB192;&#xC740; BACE1 &#xD65C;&#xB3D9; &#xC804;&#xC555; &#xAC1C;&#xD3D0; &#xB098;&#xD2B8;&#xB968; &#xCC44;&#xB110; &#xC5C6;&#xC74C; (v) 1.1&#xC758; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD655;&#xC778; &#xBC00;&#xB3C4; &#xBC0F; &#xC2E0;&#xACBD; &#xAE30;&#xB2A5;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; BACE1 null &#xC950;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xB098;&#xD2B8;&#xB968; &#xCC44;&#xB110; &#xB300;&#xC0AC; &#xC0DD;&#xB9AC; &#xC801; &#xBCC0;&#xD654;&#xB97C; &#xBD84;&#xC11D; &#xD588;&#xB2E4;. Mechanistically, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xBA3C;&#xC800; &#xC0DD; bace1&#xC758; &#xAE30;&#xD310;, &beta; &#xC18C; &#xB2E8;&#xC704; Na(v)&beta;(2) (v) 1.1 &#xAD50;&#xC591;&#xB41C; &#xC8FC; &#xC2E0;&#xACBD;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &alpha; &#xC18C; &#xB2E8;&#xC704; &#xAE30; &#xACF5; &#xD615;&#xC131; Na &#xC218;&#xC900;&#xC758; &#xADDC;&#xC81C; &#xD544;&#xC694;&#xB85C; &#xD655;&#xC778; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB2E4;&#xC74C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; 1, 3 &#xAC1C;&#xC6D4;&#xC5D0; BACE1 null &#xC0DD;&#xC950;&#xC758; &#xB450;&#xB1CC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB098;&#xD2B8;&#xB968; &#xCC44;&#xB110; &alpha; &#xC18C; &#xB2E8;&#xC704; &#xB808;&#xBCA8;&#xC744; &#xBD84;&#xC11D; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB450; &#xB098;&#xAC00;&#xC5D0; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xBC1C;&#xACAC; Na (v) 1.1 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xB808;&#xBCA8; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xB450;&#xB1CC; &#xB300; BACE1 null&#xC5D0;&#xC11C; &#xD06C;&#xAC8C; &#xAC10;&#xC18C; &#xD588;&#xB2E4; BACE1 heterozygous &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBA38;&#xB9AC;&#xC5D0; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xB294; &#xBCC0;&#xACBD; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD765;&#xBBF8;&#xB86D;&#xAC8C;&#xB3C4;, &#xB808;&#xBCA8; &#xC5C6;&#xC74C; (v) 1.2 &#xBC0F; Na (v)&#xC758; 1.6 &alpha; &#xC18C; &#xB2E8;&#xC704; &#xB610;&#xD55C; 1 &#xAC1C;&#xC6D4; BACE1 null &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC10;&#xC18C;. BACE1 null &#xC950;&#xC758; &#xD574; &#xB9C8;&#xC5D0;&#xC11C; 1.1 &#xB808;&#xBCA8; &#xC5C6;&#xC74C; (v)&#xC758; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; 57% &#xAC10;&#xC18C;&#xB97C; &#xBC1C;&#xACAC;. &#xB2E4;&#xC74C;&#xC73C;&#xB85C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; BACE1 null &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2EC;&#xD558;&#xAC8C; &#xB04A;&#xB41C; hippocampal &#xC870;&#xAC01; &#xD45C;&#xBA74; biotinylation &#xC5F0;&#xAD6C; &#xC218;&#xD589;. Hippocampal &#xD45C;&#xBA74; Na (v) 1.1 &#xC218;&#xC900; &#xAC10;&#xC18C; &#xD06C;&#xAC8C; &#xD588;&#xB2E4; &#xB098; (v) 1.2 &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xD45C;&#xBA74; &#xC218;&#xC900; &#xBCF4;&#xC0C1; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC73C;&#xB85C; &#xC544;&#xB9C8;&#xB3C4; &#xAC10;&#xC18C; &#xD45C;&#xBA74; Na (v) 1.1&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; BACE1 null &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC99D;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB610;&#xD55C; Na(v)&beta;(2) &#xCC98;&#xB9AC;&#xB97C; &#xD558;&#xB294; &#xBC1C;&#xACAC;&#xACFC; Na (v) 1.1 mRNA &#xC218;&#xC900; BACE1 null &#xC0DD;&#xC950;&#xC758; &#xB450;&#xB1CC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD06C;&#xAC8C; &#xAC10;&#xC18C; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC81C;&#xC548; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; BACE1 &#xD65C;&#xB3D9; mRNA &#xC218;&#xC900;&#xC758; &alpha; &#xC18C; &#xB2E8;&#xC704; &#xC5C6;&#xC74C; (v) 1.1 &#xBD84;&#xC5F4;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC138;&#xD3EC; &#xD45C;&#xBA74; na(v)&beta;(2)&#xC758; &#xADDC;&#xC81C;&#xC640; &#xC77C;&#xCE58; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD568;&#xAED8;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xC0DD; BACE1 &#xD65C;&#xB3D9; &#xADDC;&#xC81C; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xB450;&#xB1CC;&#xC5D0; &#xC804;&#xC555; &#xAC1C;&#xD3D0; &#xB098;&#xD2B8;&#xB968; &#xCC44;&#xB110;&#xC758; &#xD569;&#xACC4;&#xC640; &#xD45C;&#xBA74; &#xB808;&#xBCA8;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC900;&#xB2E4;. &#xB458; &#xB2E4; &#xAC10;&#xC18C; &#xC5C6;&#xC74C; (v) 1.1 &#xBC0F; &#xB192;&#xC740; &#xD45C;&#xBA74; Na (v) 1.2 &#xBC1C;&#xC791; &#xD615;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xB370;&#xC774;&#xD130; Alzheimer &#xC9C8;&#xD658; &#xD658;&#xC790;&#xC5D0;&#xC11C; &#xCE58;&#xB8CC; BACE1 &#xD65C;&#xB3D9; &#xC800;&#xD574; &#xB098; (v) 1&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBBF8;&#xCE60; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC8FC;&#xC758; &#xB300;&#xC0AC; &#xBCC0;&#xACBD; Alzheimer &#xC9C8;&#xD658; &#xD658;&#xC790;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xB9C9; &#xD765;&#xBD84; &#xD558; &#xACE0;.

&#xCC44;&#xB110; &#xAC10;&#xC18C; &#xB098;&#xD2B8;&#xB968; Na (v) 1.1 BACE1 null &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC218;&#xC900;.

La enzima Alzheimer BACE1 hiende numerosos sustratos, con consecuencias fisiol&oacute;gicas en gran parte desconocidos. Previamente hemos identificado la contribuci&oacute;n de elevada actividad BACE1 canales voltaje-bloqueados del sodio Na (v) 1.1 densidad y funci&oacute;n neuronal. Aqu&iacute;, hemos analizado los cambios fisiol&oacute;gicos en el metabolismo del canal de sodio en ratones BACE1 nulo. Mec&aacute;nico, primero confirmamos que BACE1 end&oacute;geno requiere su sustrato, la subunidad &beta; Na(v)&beta;(2), a regular el nivel de la formaci&oacute;n de poros &alpha;-subunidad Na (v) 1.1 en las neuronas cultivadas de primarias. A continuaci&oacute;n, analizamos los niveles de &alpha;-subunidad de canal de sodio en cerebros de ratones BACE1 nulo en 1 y 3 meses de edad. En ambas edades, encontramos que los niveles de prote&iacute;na 1.1 Na (v) disminuyeron significativamente en BACE1 nulo frente a cerebros de rat&oacute;n de tipo salvaje, permaneciendo invariable en cerebros de rat&oacute;n BACE1-heterozig&oacute;tico. Curiosamente, los niveles de Na (v) 1.2 y Na (v) 1,6 &alpha;-subunidades tambi&eacute;n disminuyeron en ratones de 1 meses BACE1 nulo. En el hipocampo de los ratones BACE1 nulo, encontraron una reducci&oacute;n de 57% robusta de Na (v) 1,1 niveles. A continuaci&oacute;n, realizamos estudios de biotinilaci&oacute;n superficial en rebanadas agudo disociados hipocampales de ratones BACE1 nulo. Na superficie hipocampo (v) 1.1 niveles disminuyeron significativamente, pero Na (v) 1.2 niveles superficiales se incrementaron en ratones BACE1 nulo tal vez como un mecanismo compensatorio para Na superficie reducida (v) 1.1. Tambi&eacute;n encontramos que el procesamiento de Na(v)&beta;(2) y Na (v) 1.1 niveles de mRNA disminuyeron significativamente en cerebros de ratones BACE1 nulo. Esto sugiere un mecanismo consistente con actividad BACE1 regulaci&oacute;n de niveles de mRNA de la subunidad &alpha; Na (v) 1.1 v&iacute;a escote de superficie celular Na(v)&beta;(2). Juntos, nuestros datos muestran que la actividad end&oacute;gena de BACE1 regula los niveles de totales y superficiales de canales voltaje-bloqueados del sodio en cerebros de rat&oacute;n. Ambos disminuci&oacute;n Na (v) 1.1 y elevada superficie Na (v) 1.2 puede resultar en un fenotipo de asimiento. Nuestros datos advierten que la inhibici&oacute;n de actividad BACE1 terap&eacute;utica en pacientes de la enfermedad de Alzheimer puede afectar Na (v) 1 metabolismo y alteran la excitabilidad de la membrana neuronal en pacientes de la enfermedad de Alzheimer.

Canal de reducido de sodio Na (v) 1.1 niveles en ratones BACE1 nulo.

&#x4EE4;&#x4EBA;&#x538C;&#x6076;&#x7684;&#x6307;&#x5BFC;&#x5206;&#x5B50; b (RGMb) &#x662F;&#x4E00;&#x4E2A;&#x9AA8;&#x5F62;&#x6001;&#x53D1;&#x751F;&#x86CB;&#x767D; (BMP) hiv &#x611F;&#x67D3;&#x6291;&#x5236;&#x548C; BMP &#x4FE1;&#x53F7;&#x3001; &#x9AD8;&#x6210;&#x4EBA;&#x80CC;&#x6839;&#x795E;&#x7ECF;&#x8282; (DRG) &#x611F;&#x89C9;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x4E2D;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x589E;&#x654F;&#x5242;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7528;&#x5C0F;&#x9F20; RGMb &#x6572;&#x6765;&#x6DF1;&#x5165;&#x4E86;&#x89E3;&#x5728; DRG RGMb &#x7684;&#x751F;&#x7406;&#x4F5C;&#x7528;&#x548C;&#x5730;&#x5740;&#x662F;&#x5426; BMP &#x4FE1;&#x53F7;&#x4ECB;&#x5BFC; RGMb &#x8C03;&#x5236;&#x5BF9;&#x611F;&#x5B98;&#x8F74;&#x7A81;&#x518D;&#x751F;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;RGMb(-/-) &#x5C0F;&#x9F20;&#x68C0;&#x6D4B;&#x4E0D;&#x5230;&#x6539;&#x53D8;&#x53D1;&#x5C55;&#x7684;&#x671F;&#x7968;&#x548C;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x7684;&#x4EFB;&#x4F55;&#x8BC1;&#x636E;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x65E2;&#x57F9;&#x517B;&#x65B0;&#x751F;&#x513F;&#x6574;&#x4E2A;&#x80CC;&#x6839;&#x8282;&#x5916;&#x690D;&#x4F53;&#x548C;&#x6E38;&#x79BB;&#x80CC;&#x6839;&#x8282;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x4ECE; RGMb(-/-) &#x5C0F;&#x9F20;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x663E;&#x8457;&#x8F83;&#x5C11;&#x548C;&#x8F83;&#x77ED; neurites &#x6BD4;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; littermates&#xFF0C;&#x4ECE;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5B8C;&#x5168;&#x6551;&#x8D77;&#x9AA8;&#x5F62;&#x6001;&#x53D1;&#x751F;&#x86CB;&#x767D;-2 &#x7684;&#x73B0;&#x8C61;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x8111;&#x888B;&#xFF0C;&#x62EE;&#x6297;&#x5185;&#x6E90;&#x6027; BMP &#x4FE1;&#x53F7;&#x5242;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x5929;&#x771F;&#x4EE5;&#x53CA;&#x795E;&#x7ECF;&#x635F;&#x4F24;&#x9884;&#x5904;&#x7406;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6291;&#x5236;&#x8F74;&#x7A81;&#x4E2D;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x80CC;&#x6839;&#x8282;&#x5916;&#x690D;&#x4F53;&#x3002;&#x8111;&#x888B;&#x662F;&#x7F16;&#x7801;&#x5728;&#x80CC;&#x6839;&#x8282;&#x795E;&#x7ECF;&#x635F;&#x4F24;&#x540E;&#xFF0C;&#x5176;&#x8868;&#x8FBE;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x76F8;&#x5173;&#xFF0C;&#x5E76;&#x4E0E;&#x5DF2;&#x77E5;&#x518D;&#x751F;&#x76F8;&#x5173;&#x57FA;&#x56E0;&#xFF0C;&#x800C;&#x5728;&#x80CC;&#x6839;&#x8282;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x5468;&#x56F4;&#x5F25;&#x6F2B;&#x6027;&#x8F74;&#x7D22;&#x635F;&#x4F24;&#x6210;&#x53CD;&#x6BD4;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#xFF0C;&#x51CF;&#x5C11; BMP &#x4FE1;&#x53F7;&#x5728;&#x4F53;&#x5185;&#xFF0C;&#x5B9E;&#x73B0;&#x901A;&#x8FC7; RGMb &#x5220;&#x9664;&#x6216; BMP &#x4E0E;&#x8111;&#x888B;&#xFF0C;&#x8FDF;&#x949D;&#x65E9;&#x671F;&#x8F74;&#x7A81;&#x518D;&#x751F;&#x5750;&#x9AA8;&#x795E;&#x7ECF;&#x6324;&#x538B;&#x4F24;&#x540E;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#x79EF;&#x6781;&#x8C03;&#x8282; RGMb &#x548C; BMP &#x4FE1;&#x53F7;&#x5728;&#x4F53;&#x5916;&#x548C;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x635F;&#x4F24;&#x540E;&#x65E9;&#x671F;&#x8F74;&#x7A81;&#x518D;&#x751F;&#x795E;&#x7ECF;&#x7A81;&#x8D77;&#x548C;&#x8111;&#x888B;&#x7684;&#x8D1F;&#x9762;&#x5F71;&#x54CD;&#x6240;&#x4F5C;&#x51FA;&#x7684;&#x8D21;&#x732E;&#x3002;

BMP hiv &#x611F;&#x67D3;&#x6291;&#x5236; RGMb &#x4FC3;&#x8FDB;&#x5185;&#x6E90;&#x6027; BMP &#x62EE;&#x6297;&#x5242;&#x8111;&#x888B;&#x901A;&#x8FC7;&#x8C03;&#x8282; BMP &#x4FE1;&#x53F7;&#x51CF;&#x5C11;&#x4E86;&#x7A81;&#x8D77;&#x548C;&#x5468;&#x56F4;&#x795E;&#x7ECF;&#x518D;&#x751F;&#x65F6;&#x3002;

Repulsive guidance molecule b (RGMb) is a bone morphogenetic protein (BMP) coreceptor and sensitizer of BMP signaling, highly expressed in adult dorsal root ganglion (DRG) sensory neurons. We used a murine RGMb knock-out to gain insight into the physiological role of RGMb in the DRG, and address whether RGMb-mediated modulation of BMP signaling influences sensory axon regeneration. No evidence for altered development of the PNS and CNS was detected in RGMb(-/-) mice. However, both cultured neonatal whole DRG explants and dissociated DRG neurons from RGMb(-/-) mice exhibited significantly fewer and shorter neurites than those from wild-type littermates, a phenomenon that could be fully rescued by BMP-2. Moreover, Noggin, an endogenous BMP signaling antagonist, inhibited neurite outgrowth in wild-type DRG explants from naive as well as nerve injury-preconditioned mice. Noggin is downregulated in the DRG after nerve injury, and its expression is highly correlated and inversely associated with the known regeneration-associated genes, which are induced in the DRG by peripheral axonal injury. We show that diminished BMP signaling in vivo, achieved either through RGMb deletion or BMP inhibition with Noggin, retarded early axonal regeneration after sciatic nerve crush injury. Our data suggest a positive modulatory contribution of RGMb and BMP signaling to neurite extension in vitro and early axonal regrowth after nerve injury in vivo and a negative effect of Noggin.

The BMP coreceptor RGMb promotes while the endogenous BMP antagonist noggin reduces neurite outgrowth and peripheral nerve regeneration by modulating BMP signaling.

Orientation r&eacute;pulsive mol&eacute;cule b (RGMb) est un cor&eacute;cepteur prot&eacute;ine morphog&eacute;n&eacute;tique (BMP) OS et sensibilisant de BMP signaling, fortement exprim&eacute; dans les neurones sensoriels de la racine dorsale adultes ganglion (DRG). Nous avons utilis&eacute; un knock-out RGMb murin pour mieux comprendre le r&ocirc;le physiologique de RGMb dans le PMSI et attaquer si RGMb-mediated modulation de BMP signaling influe sur la r&eacute;g&eacute;n&eacute;ration axonale sensorielle. Aucun &eacute;l&eacute;ment de preuve pour le d&eacute;veloppement alt&eacute;r&eacute; de la PNS et CNS a &eacute;t&eacute; d&eacute;tect&eacute;e chez des souris RGMb(-/-). Toutefois, les deux cultiv&eacute;s n&eacute;onatales des explants DRG entiers et dissoci&eacute; des neurones de la DRG de RGMb(-/-) souris expos&eacute;es neurites significativement moins et plus courts que ceux du type sauvage de m&ecirc;me port&eacute;e, un ph&eacute;nom&egrave;ne qui pourrait &ecirc;tre enti&egrave;rement sauv&eacute; par BMP-2. En outre, caboche, un antagoniste endog&egrave;ne de signalisation BMP, inhib&eacute;e des neurites des explants de DRG sauvage de na&iuml;ve ainsi que les souris pr&eacute;conditionn&eacute;s &agrave; la blessure du nerf. Caboche est diminu&eacute;e dans le PMSI apr&egrave;s l&eacute;sion nerveuse, et son expression est hautement corr&eacute;l&eacute;s et inversement associ&eacute;e les g&egrave;nes connus associ&eacute;s &agrave; r&eacute;g&eacute;n&eacute;ration, qui sont induites dans le PMSI par l&eacute;sion axonale p&eacute;riph&eacute;rique. Nous montrons que diminu&eacute; BMP signaling in vivo, r&eacute;alis&eacute; par RGMb suppression ou inhibition de BMP avec caboche, retard&eacute;e la r&eacute;g&eacute;n&eacute;ration axonale pr&eacute;coce apr&egrave;s blessure par &eacute;crasement du nerf sciatique. Nos donn&eacute;es sugg&egrave;rent une contribution positive de modulateur de RGMb et BMP de signalisation &agrave; l&#39;extension des neurites in vitro et la repousse axonale pr&eacute;coce apr&egrave;s l&eacute;sion nerveuse in vivo et un effet n&eacute;gatif de la caboche.

Le cor&eacute;cepteur BMP RGMb favorise tandis que la caboche d&#39;antagoniste endog&egrave;ne BMP r&eacute;duit la croissance des neurites et la r&eacute;g&eacute;n&eacute;ration des nerfs p&eacute;riph&eacute;riques en modulant les BMP signaling.

Guida ripugnante molecola b (RGMb) &egrave; un coreceptor di bone morphogenetic protein (BMP) e sensibilizzante di BMP di segnalazione, altamente espresso nei neuroni sensoriali di adulti spinali ganglio (DRG). Abbiamo usato un RGMb murino knock-out per comprendere il ruolo fisiologico di RGMb nel DRG e indirizzo se RGMb-mediata modulazione della segnalazione BMP influenze rigenerazione sensoriale assone. Nessuna prova di alterato sviluppo del PNS e CNS &egrave; stata rilevata nei topi RGMb(-/-). Tuttavia, sia colto tutta DRG neonatali espianti e dissociato neuroni DRG da RGMb(-/-) topi esposti neuriti significativamente meno e pi&ugrave; brevi rispetto a quelli da littermates wild-type, un fenomeno che potrebbe essere completamente salvato da BMP-2. Inoltre, Noggin, antagonista segnalazione BMP endogena, inibito dei neuriti escrescenza nel selvaggio-tipo DRG espianti da ingenuo cos&igrave; come topi condizionati da lesioni dei nervi. Zucca &egrave; downregolata nel DRG dopo lesione del nervo, e sua espressione &egrave; altamente correlato e inversamente associati con i noti geni associati rigenerazione, che sono indotti nel DRG da lesione assonale periferico. Mostriamo che diminuita BMP segnalazione in vivo, raggiunto attraverso RGMb cancellazione o inibizione BMP con zucca, ritardato inizio rigenerazione assonale dopo l&#39;infortunio di schiacciamento del nervo sciatico. I nostri dati suggeriscono un contributo positivo modulatrice di RGMb e BMP segnalazione all&#39;estensione dei neuriti in vitro e primo ricrescita assonale dopo lesione del nervo in vivo e un effetto negativo della zucca.

Il coreceptor BMP RGMb promuove mentre la zucca di antagonista endogena BMP riduce escrescenza dei neuriti e rigenerazione dei nervi periferici modulando la segnalazione BMP.

&#x53CD;&#x767A;&#x30AC;&#x30A4;&#x30C0;&#x30F3;&#x30B9;&#x5206;&#x5B50; b (RGMb) &#x306F;&#x3001;&#x9AA8;&#x5F62;&#x6210;&#x56E0;&#x5B50; (BMP) &#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30B3;&#x30EC;&#x30BB;&#x30D7;&#x30BF;&#x30FC;&#x304A;&#x3088;&#x3073; BMP &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x3001;&#x5927;&#x4EBA;&#x306E;&#x5F8C;&#x6839;&#x795E;&#x7D4C;&#x7BC0; (DRG) &#x611F;&#x899A;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x9AD8;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x5897;&#x611F;&#x5264;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; RGMb &#x306E;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30A2;&#x30A6;&#x30C8; RGMb&#x3001;&#x5F8C;&#x6839;&#x795E;&#x7D4C;&#x7BC0;&#x3067;&#x306E;&#x751F;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x5F79;&#x5272;&#x306B;&#x6D1E;&#x5BDF;&#x529B;&#x3092;&#x5F97;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;BMP &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306E; RGMb &#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x5909;&#x8ABF;&#x611F;&#x899A;&#x8EF8;&#x7D22;&#x518D;&#x751F;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x306B;&#x5BFE;&#x51E6;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x4F7F;&#x7528;&#x3002;RGMb(-/-) &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x5909;&#x66F4;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x958B;&#x767A; PNS &#x3068;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7D4C;&#x7CFB;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x8A3C;&#x62E0;&#x306F;&#x8A8D;&#x3081;&#x3089;&#x308C;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;&#x4E21;&#x65B9;&#x65B0;&#x751F;&#x5150;&#x5168;&#x4F53; DRG &#x5916;&#x690D;&#x7247;&#x57F9;&#x990A;&#x3057;&#x3001;&#x5F8C;&#x6839;&#x795E;&#x7D4C;&#x7BC0;&#x7D30;&#x80DE; RGMb(-/-) &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x306E;&#x540C;&#x8179;&#x4ED4;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x305D;&#x308C;&#x3089;&#x3088;&#x308A;&#x3082;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x5C11;&#x306A;&#x3044;&#x3068;&#x77ED;&#x3044;&#x795E;&#x7D4C;&#x7A81;&#x8D77;&#x5B8C;&#x5168;&#x306B; BMP-2 &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6551;&#x51FA;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x73FE;&#x8C61;&#x5C55;&#x793A;&#x304B;&#x3089;&#x5206;&#x96E2;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x9152;&#x3092;&#x98F2;&#x3080;&#x3053;&#x3068;&#x3001;&#x5185;&#x56E0;&#x6027; BMP &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x62EE;&#x6297;&#x85AC;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; DRG &#x5916;&#x690D;&#x4F53;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x7A81;&#x8D77;&#x4F38;&#x9577;&#x30CA;&#x30A4;&#x30FC;&#x30D6;&#x304B;&#x3089;&#x50B7;&#x5BB3;&#x524D;&#x51E6;&#x7406;&#x4ED8;&#x304D;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x795E;&#x7D4C;&#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x9152;&#x3092;&#x98F2;&#x3080;&#x3053;&#x3068;&#x9999;&#x5473;&#x3001;drg &#x306F;&#x795E;&#x7D4C;&#x640D;&#x50B7;&#x5F8C;&#x3042;&#x308A;&#x305D;&#x306E;&#x5F0F;&#x5F37;&#x76F8;&#x95A2;&#x3068;&#x9006;&#x306E; DRG &#x5468;&#x8FBA;&#x306E;&#x8EF8;&#x7D22;&#x640D;&#x50B7;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x518D;&#x751F;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3059;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3001;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x3001;BMP &#x306E;&#x751F;&#x4F53;&#x5185;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x6E1B;&#x5C11; RGMb &#x524A;&#x9664;&#x307E;&#x305F;&#x306F; BMP &#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x3068;&#x9152;&#x3092;&#x98F2;&#x3080;&#x3053;&#x3068;&#x3001;&#x5750;&#x9AA8;&#x795E;&#x7D4C;&#x632B;&#x5F8C;&#x306E;&#x969C;&#x5BB3;&#x306E;&#x521D;&#x671F;&#x8EF8;&#x7D22;&#x518D;&#x751F;&#x3092;&#x9054;&#x6210;. &#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x5909;&#x8ABF;&#x306E;&#x8CA2;&#x732E; RGMb &#x3068; BMP &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB; in vitro &#x8A66;&#x9A13;&#x304A;&#x3088;&#x3073; in vivo &#x795E;&#x7D4C;&#x640D;&#x50B7;&#x5F8C;&#x65E9;&#x671F;&#x306E;&#x8EF8;&#x7D22;&#x518D;&#x751F;&#x795E;&#x7D4C;&#x7A81;&#x8D77;&#x306E;&#x4F38;&#x5C55;&#x3068;&#x9152;&#x3092;&#x98F2;&#x3080;&#x3053;&#x3068;&#x306E;&#x8CA0;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

BMP &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x795E;&#x7D4C;&#x7A81;&#x8D77;&#x4F38;&#x5C55;&#x3068;&#x672B;&#x68A2;&#x795E;&#x7D4C;&#x518D;&#x751F;&#x306E;&#x5185;&#x56E0;&#x6027;&#x306E; BMP &#x306E;&#x62EE;&#x6297;&#x85AC;&#x982D;&#x304C;&#x8EFD;&#x6E1B;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x4E00;&#x65B9;&#x3001;BMP &#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30B3;&#x30EC;&#x30BB;&#x30D7;&#x30BF;&#x30FC; RGMb &#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xBD88;&#xCF8C; &#xC9C0;&#xB3C4; &#xBD84;&#xC790; b (RGMb)&#xB294; &#xC2E0;&#xD638;, &#xB192;&#xC740; &#xC131;&#xC778; &#xC9C0; &#xB8E8;&#xD2B8; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC808; (DRG) &#xAC10;&#xAC01; &#xC2E0;&#xACBD;&#xC5D0; &#xD45C;&#xD604; &#xB41C; BMP&#xC758; &#xAC10;&#xAD11; &#xBF08; &#xC804;&#xCCB4;&#xC801; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (BMP) coreceptor. Rgmb&#xB294; DRG&#xC5D0;&#xC758; &#xC0DD;&#xB9AC; &#xC801; &#xC5ED;&#xD560;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C;&#xC744; BMP &#xC2E0;&#xD638; &#xBCC0;&#xC870; RGMb &#xC911;&#xC7AC; &#xC601;&#xD5A5; &#xAC10;&#xAC01; &#xCD95; &#xC0AD; &#xC7AC;&#xC0DD; &#xC5EC;&#xBD80;&#xB97C; &#xCC98;&#xB9AC;&#xD560; murine RGMb &#xB178;&#xD06C; &#xC544;&#xC6C3;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. RGMb(-/-) &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; PNS CNS&#xC758; &#xBCC0;&#xACBD;&#xB41C; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC99D;&#xAC70;&#xAC00; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xB458; &#xB2E4; &#xC804;&#xCCB4; &#xC2E0;&#xC0DD;&#xC544; DRG explants &#xAD50;&#xC591; &#xBC0F; RGMb(-/-) &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xC804;&#xC2DC; &#xD604;&#xC800; &#xD558; &#xAC8C; &#xC801;&#xAC8C; &#xD558; &#xACE0; &#xC9E7;&#xC740; neurites &#xBCF4;&#xB2E4; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; littermates&#xC5D0;&#xC11C; BMP-2&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC644;&#xBCBD; &#xD558; &#xAC8C; &#xAD6C;&#xC870; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xD604;&#xC0C1;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0;&#xC11C; DRG &#xB274;&#xB7F0;&#xC744; &#xC5F0;&#xACB0;. &#xB610;&#xD55C;, &#xBA38;&#xB9AC;, &#xC0DD; BMP &#xC2E0;&#xD638; &#xC801; &#xC21C;&#xC9C4;&#xD55C; &#xBFD0;&#xB9CC; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; &#xBD80;&#xC0C1; preconditioned &#xC950; &#xC2E0;&#xACBD;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC57C;&#xC0DD; &#xD615; DRG explants&#xC5D0; neurite &#xD30C;&#xC0DD;&#xBB3C;&#xC744; &#xC800;&#xD574;. &#xBA38;&#xB9AC;&#xB294; DRG&#xC5D0; downregulated &#xC2E0;&#xACBD; &#xC190;&#xC0C1; &#xD6C4; &#xC774;&#xBA70; &#xADF8; &#xC2DD; &#xB192;&#xC740; &#xC0C1;&#xAD00; &#xAD00;&#xACC4;&#xC640; &#xBC18;&#xBE44;&#xB840; &#xC8FC;&#xBCC0; axonal &#xBD80;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C;&#xB294; DRG&#xC5D0; &#xC720;&#xB3C4; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4;&#xB41C; &#xC7AC;&#xC0DD; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC720;&#xC804;&#xC790;, &#xC5F0;&#xAD00;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xAC10;&#xC18C; BMP vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2E0;&#xD638; RGMb &#xC0AD;&#xC81C; &#xB610;&#xB294; &#xBA38;&#xB9AC;, &#xC88C; &#xACE8; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD638;&#xAC10; &#xBD80;&#xC0C1; &#xD6C4; &#xC800; &#xB2A5; &#xC544; &#xCD08;&#xAE30; axonal &#xC7AC;&#xC0DD;&#xC131;&#xC744; BMP &#xC5B5;&#xC81C;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xB2EC;&#xC131; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xB370;&#xC774;&#xD130; RGMb &#xBC0F; neurite &#xD655;&#xC7A5; &#xC2DC;&#xD5D8;&#xAD00; &#xBC0F; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC190;&#xC0C1; &#xD6C4; &#xCD08;&#xAE30; axonal &#xC790;&#xB77C;&#xB098; &#xACE0; &#xBA38;&#xB9AC;&#xC758; &#xBD80;&#xC815;&#xC801; &#xC2E0;&#xD638; BMP&#xC758; &#xAE0D;&#xC815;&#xC801;&#xC778; modulatory &#xAE30;&#xC5EC;&#xB97C; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

BMP coreceptor RGMb &#xCD09;&#xC9C4; &#xC0DD; BMP &#xC801;&#xC5D0; &#xAC8C; &#xBA38;&#xB9AC; BMP &#xC2E0;&#xD638;&#xB97C; &#xBCC0;&#xC870; &#xD558; &#xC5EC; neurite &#xD30C;&#xC0DD;&#xBB3C; &#xBC0F; &#xB9D0; &#xCD08; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC7AC;&#xC0DD;&#xC744; &#xAC10;&#xC18C; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548;.

Direcci&oacute;n repulsiva mol&eacute;cula b (RGMb) es un correceptor de prote&iacute;nas morfogen&eacute;ticas (BMP) de hueso y sensibilizador de BMP, se&ntilde;alizaci&oacute;n, altamente expresada en neuronas sensoriales de adultos ra&iacute;z dorsal ganglio (DRG). Utilizamos un knock-out murino RGMb para profundizar en el papel fisiol&oacute;gico de RGMb en el DRG y direcci&oacute;n si RGMb mediada por modulaci&oacute;n de la se&ntilde;alizaci&oacute;n de BMP influye en regeneraci&oacute;n de axon sensorial. Ninguna evidencia de desarrollo alterado del PNS y CNS fue detectada en ratones RGMb(-/-). Sin embargo, ambos cultivan neonatales todo explantes DRG y disociaron neuronas DRG de RGMb(-/-) ratones exhibieron neuritas significativamente menos y m&aacute;s cortas que las de tipo salvaje hermanos de camada, un fen&oacute;meno que podr&iacute;a ser totalmente rescatado por BMP-2. Por otra parte, Noggin, un antagonista de se&ntilde;alizaci&oacute;n de BMP end&oacute;geno, hab&iacute;a inhibido neurita consecuencia en salvaje-tipo DRG explantes de ingenuo, as&iacute; como ratones precondicionada por lesi&oacute;n de nervio. Noggin es regulada en el DRG despu&eacute;s de lesi&oacute;n del nervio, y su expresi&oacute;n es sumamente correlacionada e inversamente asociado con los genes de regeneraci&oacute;n-asociados conocidos, que son inducidos en el DRG por lesi&oacute;n axonal perif&eacute;rica. Mostramos que disminuy&oacute; BMP se&ntilde;alizaci&oacute;n in vivo, logrado a trav&eacute;s de RGMb eliminaci&oacute;n o inhibici&oacute;n de BMP con Noggin, retardada regeneraci&oacute;n axonal temprana despu&eacute;s de lesi&oacute;n del agolpamiento del nervio ci&aacute;tico. Nuestros datos sugieren una contribuci&oacute;n positiva del modulador de RGMb y BMP se&ntilde;alizaci&oacute;n neurita extensi&oacute;n en vitro y principio rebrote axonal despu&eacute;s de lesi&oacute;n del nervio en vivo y un efecto negativo de Noggin.

El coreceptor BMP RGMb promueve y el end&oacute;geno noggin antagonista BMP reduce la consecuencia neurita y regeneraci&oacute;n del nervio perif&eacute;rico modulando BMP se&ntilde;alizaci&oacute;n.

&#x5468;&#x56F4;&#x795E;&#x7ECF;&#x635F;&#x4F24;&#x6311;&#x8D77;&#x52A0;&#x5267;&#x7684;&#x5174;&#x594B;&#x6027;&#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x611F;&#x89C9; afferents &#x5305;&#x62EC; nociceptors&#xFF0C;&#x5E76;&#x5F15;&#x8D77;&#x5F02;&#x4F4D;&#x5DF4;&#x80FA;&#x548C;&#x76F8;&#x90BB;&#x7684;&#x5B8C;&#x597D;&#x795E;&#x7ECF;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x4E2D;&#x6D3B;&#x52A8;&#x3002;&#x516C;&#x5E03;&#x7684;&#x80A4;&#x6D45;&#x80CC;&#x89D2;&#x611F;&#x89C9; afferents &#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x53D8;&#x9001;&#x5668;&#x662F;&#x810A;&#x9AD3;&#x7684;&#x8C37;&#x6C28;&#x9178;&#x3002;&#x8C37;&#x6C28;&#x9178;&#x5BA1;&#x614E;&#x53C2;&#x4E0E;&#x75DB;&#x89C9;&#x4FE1;&#x53F7;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x75C5;&#x7406;&#x6027;&#x75BC;&#x75DB;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4ECE;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x690E;&#x677F;&#x7684;&#x5927;&#x9F20;&#x80CC;&#x89D2;&#x4E8C;&#x540E;&#x795E;&#x7ECF;&#x635F;&#x4F24; (SNI) &#x7684;&#x6162;&#x6027;&#x795E;&#x7ECF;&#x75C5;&#x7406;&#x6027;&#x75BC;&#x75DB;&#x6A21;&#x578B;&#x8BC4;&#x4F30;&#x7A81;&#x89E6;&#x7684;&#x81EA;&#x53D1;&#x6D3B;&#x52A8;&#x8BB0;&#x5F55;&#x5FAE;&#x578B;&#x5174;&#x594B;&#x6027;&#x7A81;&#x89E6;&#x540E;&#x7535;&#x6D41; (mEPSCs)&#x3002;&#x7EE7; SNI&#xFF0C;&#x589E;&#x52A0;&#x4E86;&#x4E00;&#x500D;&#xFF0C;mEPSCs &#x7684;&#x9891;&#x7387;&#x6307;&#x793A;&#x52A0;&#x5267;&#x4E86;&#x8C37;&#x6C28;&#x9178;&#x91CA;&#x653E;&#x7684;&#x4E3B; afferents &#x6216;&#x810A;&#x67F1; interneurons&#x3002;&#x7B26;&#x5408;&#x8FD9;&#x4E00;&#x53D1;&#x73B0;&#xFF0C;&#x8111;&#x810A;&#x6DB2;&#x8C37;&#x6C28;&#x9178;&#x6D53;&#x5EA6;&#x88AB;&#x63D0;&#x5347;&#x540E; SNI &#x7684; 1 &#x548C; 4 &#x4E2A;&#x661F;&#x671F;&#x3002;&#x53D8;&#x9001;&#x5668;&#x6444;&#x53D6;&#x4E0D;&#x8DB3;&#x4EE5;&#x9632;&#x6B62;&#x5347;&#x80DE;&#x5916;&#x8C37;&#x6C28;&#x9178;&#x7684;&#x8C37;&#x6C28;&#x9178;&#x8F6C;&#x8FD0;&#x4F53;&#x8868;&#x8FBE;&#x4ECD;&#x7136;&#x4FDD;&#x6301;&#x4E0D;&#x53D8;&#x6216;&#x4E0B;&#x964D;&#x3002;2-&#x7532;&#x57FA;-6-(phenylethynyl) &#x62EE;&#x6297;&#x5242;&#x4EE3;&#x8C22;&#x578B;&#x8C37;&#x6C28;&#x9178;&#x53D7;&#x4F53; 5 (mGluR5)&#x3001; &#x76D0;&#x9178;&#x5421;&#x5576;&#x51CF;&#x5C11;&#x7684; mEPSCs &#x5230; preinjury &#x7684;&#x6C34;&#x5E73;&#xFF0C;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x79EF;&#x6781;&#x56DE;&#x9988;&#x673A;&#x5236;&#xFF0C;&#x7531; mGluR5 &#x6FC0;&#x6D3B;&#x4E0B;&#x9AD8;&#x80DE;&#x5916;&#x8C37;&#x6C28;&#x9178;&#x6D89;&#x53CA;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x795E;&#x7ECF;&#x9012;&#x8D28;&#x91CA;&#x653E;&#x7684;&#x9891;&#x7387;&#x3002;&Beta;-&#x5185;&#x9170;&#x80FA;&#x7C7B;&#x6297;&#x751F;&#x7D20;&#x5934;&#x5B62;&#x66F2;&#x677E;&#x6CBB;&#x7597;&#x589E;&#x52A0;&#x540E; SNI&#x3001; &#x51F8;&#x8D77;&#x53D8;&#x9001;&#x5668;&#x5438;&#x6536;&#x548C;&#x964D;&#x4F4E;&#x80DE;&#x5916;&#x8C37;&#x6C28;&#x9178;&#x7684;&#x8C37;&#x6C28;&#x9178;&#x8F6C;&#x8FD0;&#x4F53; 1 (Glt1) &#x80CC;&#x89D2;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x63D0;&#x9AD8;&#x8C37;&#x6C28;&#x9178;&#x95F4;&#x9699;&#x56E0;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x795E;&#x7ECF;&#x9012;&#x8D28;&#x91CA;&#x653E;&#x7684; mGluR5 &#x548C;&#x51CF;&#x6BD2;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x75C5;&#x7406;&#x6027;&#x75BC;&#x75DB;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x884C;&#x4E3A;&#x3002;&#x5E73;&#x8861;&#x8C37;&#x6C28;&#x9178;&#x7684;&#x91CA;&#x653E;&#x548C;&#x5438;&#x6536;&#x540E;&#x795E;&#x7ECF;&#x635F;&#x4F24;&#x5E94;&#x5728;&#x6162;&#x6027;&#x795E;&#x7ECF;&#x75C5;&#x7406;&#x6027;&#x75BC;&#x75DB;&#x7BA1;&#x7406;&#x7684;&#x4E00;&#x9879;&#x91CD;&#x8981;&#x6307;&#x6807;&#x3002;

&#x5468;&#x56F4;&#x795E;&#x7ECF;&#x635F;&#x4F24;&#x4EA7;&#x751F;&#x5E73;&#x8861;&#x8C37;&#x6C28;&#x9178;&#x7684;&#x91CA;&#x653E;&#x548C;&#x5438;&#x6536;&#x7684;&#x810A;&#x9AD3;&#x80CC;&#x89D2;&#x4E4B;&#x95F4;&#x6301;&#x7EED;&#x7684;&#x8F6C;&#x53D8;&#x3002;

Peripheral nerve injury provokes heightened excitability of primary sensory afferents including nociceptors, and elicits ectopic activity in lesioned and neighboring intact nerve fibers. The major transmitter released by sensory afferents in the superficial dorsal horn of the spinal cord is glutamate. Glutamate is critically involved in nociceptive signaling and the development of neuropathic pain. We recorded miniature excitatory postsynaptic currents (mEPSCs) from neurons in lamina II of the rat dorsal horn to assess spontaneous synaptic activity after spared nerve injury (SNI), a model of chronic neuropathic pain. Following SNI, the frequency of mEPSCs doubled, indicating heightened glutamate release from primary afferents or spinal interneurons. Consistent with this finding, glutamate concentrations in the cerebrospinal fluid were elevated at 1 and 4 weeks after SNI. Transmitter uptake was insufficient to prevent the rise in extracellular glutamate as the expression of glutamate transporters remained unchanged or decreased. 2-Methyl-6-(phenylethynyl)pyridine hydrochloride, an antagonist of metabotropic glutamate receptor 5 (mGluR5), reduced the frequency of mEPSCs to its preinjury level, suggesting a positive feedback mechanism that involves facilitation of transmitter release by mGluR5 activation in the presence of high extracellular glutamate. Treatment with the Î²-lactam antibiotic ceftriaxone increased the expression of glutamate transporter 1 (Glt1) in the dorsal horn after SNI, raised transmitter uptake, and lowered extracellular glutamate. Improving glutamate clearance prevented the facilitation of transmitter release by mGluR5 and attenuated neuropathic pain-like behavior. Balancing glutamate release and uptake after nerve injury should be an important target in the management of chronic neuropathic pain.

Peripheral nerve injury produces a sustained shift in the balance between glutamate release and uptake in the dorsal horn of the spinal cord.

L&eacute;sions du nerf p&eacute;riph&eacute;rique provoquent une excitabilit&eacute; accrue des aff&eacute;rences sensorielles primaires incluant des nocicepteurs et provoque des extrasystoles ventriculaires dans les fibres nerveuses intactes l&eacute;s&eacute;s et voisins. L&#39;&eacute;metteur majeur lib&eacute;r&eacute; par les aff&eacute;rences sensorielles dans la corne dorsale superficielle de la moelle &eacute;pini&egrave;re est le glutamate. Glutamate critique participe &agrave; la signalisation nociceptive et le d&eacute;veloppement de la douleur neuropathique. Nous avons enregistr&eacute; les courants postsynaptiques excitateurs miniatures (mEPSCs) des neurones dans le limbe II de la corne dorsale de rat pour &eacute;valuer l&#39;activit&eacute; synaptique spontan&eacute;e apr&egrave;s une l&eacute;sion nerveuse &eacute;pargn&eacute; (SNI), un mod&egrave;le de douleur neuropathique chronique. Suite de SNI, la fr&eacute;quence des mEPSCs doubl&eacute;, indiquant rehauss&eacute; la lib&eacute;ration de glutamate d&#39;aff&eacute;rences primaires ou des interneurones m&eacute;dullaires. Conform&eacute;ment &agrave; cette conclusion, concentration de glutamate dans le liquide c&eacute;phalorachidien est &eacute;lev&eacute;es &agrave; 1 et 4 semaines apr&egrave;s l&#39;arr&ecirc;t SNI. Absorption de l&#39;&eacute;metteur &eacute;tait insuffisante pour emp&ecirc;cher la mont&eacute;e en glutamate extracellulaire comme l&#39;expression des transporteurs de glutamate sont rest&eacute;s stables ou en baisse. 2-M&eacute;thyl - 6-(ph&eacute;nyl&eacute;thynyl) chlorhydrate de pyridine, un antagoniste des r&eacute;cepteurs de glutamate m&eacute;tabotropique 5 (mGluR5), r&eacute;duit la fr&eacute;quence de mEPSCs &agrave; son niveau de neutralisant, ce qui sugg&egrave;re un m&eacute;canisme de r&eacute;troaction positive qui implique la facilitation de la lib&eacute;ration du transmetteur par activation mGluR5 en pr&eacute;sence de glutamate extracellulaire &eacute;lev&eacute;. Le traitement par la ceftriaxone antibiotiques &beta;-lactam augment&eacute; l&#39;expression de glutamate transporteur 1 (Glt1) dans la corne dorsale apr&egrave;s la SNI, l&#39;absorption &eacute;metteur soulev&eacute; et abaiss&eacute; de glutamate extracellulaire. Am&eacute;liorer le d&eacute;gagement de glutamate emp&ecirc;che la facilitation de la lib&eacute;ration des transmetteurs mGluR5 et att&eacute;nu&eacute; les comportement de type douleur neuropathique. &Eacute;quilibrage de la lib&eacute;ration de glutamate et d&#39;absorption apr&egrave;s que l&eacute;sion nerveuse doit &ecirc;tre une cible importante dans la gestion de la douleur neuropathique chronique.

L&eacute;sions du nerf p&eacute;riph&eacute;rique produit un changement durable dans l&#39;&eacute;quilibre entre la lib&eacute;ration de glutamate et de l&#39;absorption dans la corne dorsale de la moelle &eacute;pini&egrave;re.

Lesione del nervo periferico provoca maggiore eccitabilit&agrave; delle afferenze sensoriali primarie inclusi i nocicettori e suscita attivit&agrave; ectopica nelle fibre del nervo intatte elettivamente e limitrofi. Il trasmettitore principale rilasciato da afferenze sensoriali nel corno dorsale superficiale del midollo spinale &egrave; glutammato. Glutammato &egrave; criticamente coinvolti nella segnalazione nocicettivo e lo sviluppo di dolore neuropatico. Abbiamo registrato le miniatura eccitatori postsinaptici correnti (mEPSCs) da neuroni lamina II del corno dorsale di ratto per valutare l&#39;attivit&agrave; sinaptica spontanea dopo lesione del nervo risparmiato (SNI), un modello di dolore neuropatico cronico. A seguito di SNI, la frequenza di mEPSCs raddoppiato, indicando accresciuta rilascio di glutammato da afferenze primarie o interneurons spinale. Coerente con questa constatazione, concentrazioni di glutammato nel liquido cerebrospinale sono stati elevati a 1 e 4 settimane dopo SNI. Assorbimento trasmettitore era insufficiente per prevenire l&#39;aumento del glutammato extracellulare come l&#39;espressione dei trasportatori di glutammato &egrave; rimasto invariato o diminuito. 2-Metil - 6-(phenylethynyl) cloridrato di piridina, un antagonista del recettore del glutammato di metabotropic 5 (mGluR5), ridotto la frequenza di mEPSCs al suo livello preinjury, suggerendo un meccanismo di feedback positivo che coinvolge la facilitazione del rilascio del trasmettitore da mGluR5 attivazione in presenza di alta glutammato extracellulare. Il trattamento con il ceftriaxone antibiotico &beta;-lattamico aumentata espressione del trasportatore del glutammato 1 (Glt1) nel corno dorsale dopo SNI, assorbimento trasmettitore sollevato e abbassato glutammato extracellulare. Migliorare la clearance di glutammato impedito la facilitazione del rilascio del trasmettitore da mGluR5 e attenuato comportamento simile al dolore neuropatico. Bilanciamento del rilascio di glutammato e assorbimento dopo lesione del nervo dovrebbe essere un obiettivo importante nella gestione del dolore neuropatico cronico.

Lesione del nervo periferico produce uno spostamento sostenuto in bilico tra il rilascio di glutammato e assorbimento nel corno dorsale del midollo spinale.

&#x672B;&#x68A2;&#x795E;&#x7D4C;&#x640D;&#x50B7;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x4FB5;&#x5BB3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x5668;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x4E00;&#x6B21;&#x611F;&#x899A;&#x6C42;&#x5FC3;&#x6027;&#x795E;&#x7D4C;&#x306E;&#x9AD8;&#x3081;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x8208;&#x596E;&#x6027;&#x523A;&#x6FC0;&#x3057;&#x3066;&#x7834;&#x58CA;&#x3001;&#x8FD1;&#x96A3;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x305D;&#x306E;&#x307E;&#x307E;&#x795E;&#x7D4C;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x306E;&#x7570;&#x6240;&#x6027;&#x6D3B;&#x52D5;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x51FA;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x7DAD;&#x306E;&#x810A;&#x9AC4;&#x306E;&#x5F8C;&#x89D2;&#x8868;&#x5C64;&#x3067;&#x767A;&#x8868;&#x3057;&#x305F;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x9001;&#x4FE1;&#x6A5F;&#x306F;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x306F;&#x3001;&#x6279;&#x5224;&#x7684;&#x306B;&#x4FB5;&#x5BB3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x6027;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x3068;&#x795E;&#x7D4C;&#x56E0;&#x6027;&#x75BC;&#x75DB;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30E9;&#x30DF;&#x30CA; II &#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x810A;&#x9AC4;&#x5F8C;&#x89D2;&#x306E;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x306E;&#x81EA;&#x767A;&#x795E;&#x7D4C;&#x50B7;&#x5BB3;&#x5F8C; &#xFF08;SNI&#xFF09; &#x6162;&#x6027;&#x795E;&#x7D4C;&#x56E0;&#x6027;&#x75BC;&#x75DB;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x304B;&#x3089;&#x30DF;&#x30CB;&#x30C1;&#x30E5;&#x30A2;&#x8208;&#x596E;&#x6027;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x96FB;&#x6D41; (mEPSCs) &#x3092;&#x8A18;&#x9332;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;SNI &#x6B21;&#x3001;mEPSCs &#x306E; 2 &#x500D;&#x306E;&#x5468;&#x6CE2;&#x6570;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x4E00;&#x6B21;&#x6C42;&#x5FC3;&#x6027;&#x795E;&#x7D4C;&#x3084;&#x810A;&#x9AC4;&#x4ECB;&#x5728;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x653E;&#x51FA;&#x306E;&#x9AD8;&#x307E;&#x308A;&#x3002;&#x4E00;&#x8CAB;&#x6027;&#x306E;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x306E;&#x767A;&#x898B;&#x306F;&#x3001;&#x8133;&#x810A;&#x9AC4;&#x6DB2;&#x4E2D;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x6FC3;&#x5EA6; SNI &#x5F8C; 1 &#xFF5E; 4 &#x9031;&#x9593;&#x3067;&#x4E0A;&#x6607;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;.&#x9001;&#x4FE1;&#x6A5F;&#x306E;&#x5438;&#x53CE;&#x306F;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30DD;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x304C;&#x5909;&#x66F4;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x305F;&#x307E;&#x307E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5916;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x306E;&#x4E0A;&#x6607;&#x3092;&#x9632;&#x6B62;&#x3059;&#x308B;&#x306E;&#x306B;&#x5341;&#x5206;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3002;2-&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB; - 6-(&#x30D5;&#x30A7;&#x30CB;&#x30EB;&#x30A8;&#x30C1;&#x30CB;&#x30EB;) &#x30D4;&#x30EA;&#x30B8;&#x30F3;&#x5869;&#x9178;&#x5869;&#x3001;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x578B;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; 5 &#x306E;&#x62EE;&#x6297;&#x85AC; (mGluR5) &#x6E1B;&#x5C11; mEPSCs &#x9AD8;&#x7D30;&#x80DE;&#x5916;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x5B58;&#x5728;&#x4E0B;&#x3067;&#x306E; mGluR5 &#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x4F1D;&#x9054;&#x7269;&#x8CEA;&#x653E;&#x51FA;&#x306E;&#x4FC3;&#x9032;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x80AF;&#x5B9A;&#x7684;&#x306A;&#x30D5;&#x30A3;&#x30FC;&#x30C9;&#x30D0;&#x30C3;&#x30AF; &#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x51AC;&#x5B63;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x6570;&#x3002;&Beta;-&#x30E9;&#x30AF;&#x30BF;&#x30E0;&#x7CFB;&#x6297;&#x751F;&#x7269;&#x8CEA;&#x30BB;&#x30D5;&#x30C8;&#x30EA;&#x30A2;&#x30AD;&#x30BD;&#x30F3;&#x6CBB;&#x7642; SNI, &#x767A;&#x751F;&#x6A5F;&#x6442;&#x53D6;&#x91CF;&#x53CA;&#x3073;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x7D30;&#x80DE;&#x5916;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x5F8C;&#x306E;&#x810A;&#x9AC4;&#x5F8C;&#x89D2;&#x306E;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30DD;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC; 1 (Glt1) &#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x30AF;&#x30EA;&#x30A2;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x306E;&#x6539;&#x5584;&#x4F1D;&#x9054;&#x7269;&#x8CEA;&#x653E;&#x51FA;&#x306E;&#x4FC3;&#x9032;&#x306F;&#x3001;mGluR5 &#x3068;&#x5F31;&#x6BD2;&#x795E;&#x7D4C;&#x56E0;&#x6027;&#x75BC;&#x75DB;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x52D5;&#x4F5C;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x9632;&#x3050;&#x3002;&#x795E;&#x7D4C;&#x640D;&#x50B7;&#x306F;&#x6162;&#x6027;&#x795E;&#x7D4C;&#x56E0;&#x6027;&#x75BC;&#x75DB;&#x306E;&#x7BA1;&#x7406;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x76EE;&#x6A19;&#x3092;&#x3059;&#x308B;&#x5FC5;&#x8981;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x5F8C;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x653E;&#x51FA;&#x3068;&#x53D6;&#x308A;&#x8FBC;&#x307F;&#x3092;&#x5206;&#x6563;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x672B;&#x68A2;&#x795E;&#x7D4C;&#x640D;&#x50B7;&#x30D0;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9; &#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x653E;&#x51FA;&#x3068;&#x53D6;&#x308A;&#x8FBC;&#x307F;&#x3001;&#x810A;&#x9AC4;&#x306E;&#x5F8C;&#x89D2;&#x3067;&#x6301;&#x7D9A;&#x7684;&#x306A;&#x5909;&#x5316;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xB9D0; &#xCD08; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC190;&#xC0C1; &#xAE30;&#xBCF8; &#xAC10;&#xAC01; afferents nociceptors, &#xB4F1;&#xC758; &#xBC1C;&#xB2EC; &#xB41C; &#xD765;&#xBD84;&#xC744; &#xBD88;&#xB7EC; &#xC77C;&#xC73C;&#xD0A4; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; lesioned &#xBC0F; &#xC778;&#xC811; &#xADF8;&#xB300;&#xB85C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC12C;&#xC720; &#xC18C;&#xC131; &#xD65C;&#xB3D9; elicits. &#xCC99;&#xC218;&#xC758; &#xD45C;&#xBA74; &#xB4F1; &#xCABD; &#xBFD4; &#xAC10;&#xAC01; afferents &#xD558; &#xC5EC; &#xBC1C;&#xD45C; &#xD558;&#xB294; &#xC8FC;&#xC694; &#xC1A1;&#xC2E0;&#xAE30;&#xB294; &#xC870;&#xBBF8;&#xB8CC;. &#xC870;&#xBBF8;&#xB8CC;&#xB294; &#xBE44;&#xD310;&#xC801; nociceptive &#xC2E0;&#xD638; &#xBC0F; neuropathic &#xACE0;&#xD1B5; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xCC38;&#xC5EC; &#xD558;&#xACE0;&#xC788;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; lamina &#xBD10;&#xC11C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC190;&#xC0C1; (SNI) &#xB9CC;&#xC131; neuropathic &#xACE0;&#xD1B5; &#xBAA8;&#xB378; &#xD6C4; &#xC790;&#xBC1C;&#xC801; &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xD3C9;&#xAC00; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC950; &#xB4F1; &#xCABD; &#xBFD4;&#xC758; II&#xC5D0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB274;&#xB7F0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBBF8;&#xB2C8;&#xC5B4;&#xCC98; &#xD765;&#xBD84; &#xC131;&#xC758; postsynaptic &#xC804;&#xB958; (mEPSCs)&#xB97C; &#xAE30;&#xB85D; &#xD588;&#xB2E4;. SNI, 2 &#xBC30;, Mepscs&#xC758; &#xC8FC;&#xD30C;&#xC218;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; &#xAE30;&#xBCF8; afferents &#xB610;&#xB294; &#xCC99;&#xCD94; &#xC218; &#xC0B0; &#xC5FC; &#xB9B4;&#xB9AC;&#xC2A4;&#xB97C; &#xB354;&#xD574;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xBC1C;&#xACAC;&#xACFC; &#xC77C;&#xCE58;, &#xC0B0; &#xC5FC; &#xB18D;&#xB3C4; &#xC911;&#xCD94; &#xC2E0; &#xACBD;&#xACC4;&#xC5D0; SNI &#xD6C4; 1 ~ 4 &#xC8FC;&#xC5D0; &#xC0C1;&#xC2B9; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC1A1;&#xC2E0;&#xAE30; &#xAE00;&#xADC0; &#xC870;&#xBBF8;&#xB8CC; &#xC804;&#xC1A1;&#xAE30;&#xC758; &#xC2DD;&#xC740; &#xB0A8;&#xC544; &#xBCC0;&#xACBD; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xAC70;&#xB098; &#xAC10;&#xC18C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC678; &#xC870;&#xBBF8;&#xB8CC;&#xC758; &#xC99D;&#xAC00; &#xBC29;&#xC9C0; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. 2-&#xBA54; &#xD2F8;-6-(phenylethynyl) pyridine &#xC5FC;, metabotropic glutamate &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; 5&#xC758; &#xC801; (mGluR5) mEPSCs mGluR5 &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB192;&#xC740; &#xC138;&#xD3EC; &#xC678; &#xC870;&#xBBF8;&#xB8CC;&#xC758; &#xC874;&#xC7AC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC1A1;&#xC2E0;&#xAE30; &#xCD9C;&#xC2DC; &#xCD09;&#xC9C4;&#xC744; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xB294; &#xAE0D;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xD53C;&#xB4DC;&#xBC31; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294; preinjury &#xC218;&#xC900;&#xC758; &#xBE48;&#xB3C4;&#xAC00; &#xAC10;&#xC18C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &Beta;-&#xB77D;&#xD0D0; &#xD56D;&#xC0DD;&#xC81C; ceftriaxone &#xCE58;&#xB8CC; SNI, &#xC81C;&#xAE30; &#xC1A1;&#xC2E0;&#xAE30; &#xD1B5;&#xD48D; &#xAD00; &#xBC0F; &#xB0AE;&#xCD98;&#xB41C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC678; &#xC870;&#xBBF8;&#xB8CC; &#xD6C4; &#xB4F1; &#xCABD; &#xBFD4;&#xC5D0; &#xC870;&#xBBF8;&#xB8CC; &#xC804;&#xC1A1;&#xAE30; 1 (Glt1)&#xC758; &#xC2DD;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC870;&#xBBF8;&#xB8CC; &#xD074;&#xB9AC;&#xC5B4;&#xB7F0;&#xC2A4; &#xAC1C;&#xC120; &#xC1A1;&#xC2E0;&#xAE30; &#xCD9C;&#xC2DC; &#xCD09;&#xC9C4;&#xC744; mGluR5 &#xBC0F; &#xAC10;&#xC1E0; neuropathic &#xACE0;&#xD1B5; &#xAC19;&#xC740; &#xB3D9;&#xC791;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC218; &#xC5C6;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBD84;&#xC0B0; &#xC870;&#xBBF8;&#xB8CC; &#xB9B4;&#xB9AC;&#xC2A4; &#xBC0F; &#xD1B5;&#xD48D; &#xAD00; &#xD6C4; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC190;&#xC0C1;&#xC758; &#xB9CC;&#xC131; neuropathic &#xACE0;&#xD1B5; &#xAD00;&#xB9AC;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xB300;&#xC0C1; &#xC774;&#xC5B4;&#xC57C; &#xD55C;&#xB2E4;.

&#xB9D0; &#xCD08; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC190;&#xC0C1; &#xC870;&#xBBF8;&#xB8CC; &#xB9B4;&#xB9AC;&#xC2A4; &#xBC0F; &#xCC99;&#xC218;&#xC758; &#xB4F1; &#xCABD; &#xBFD4;&#xC5D0; &#xD1B5;&#xD48D; &#xAD00; &#xC0AC;&#xC774;&#xC758; &#xADE0;&#xD615;&#xC5D0; &#xC9C0;&#xC18D;&#xC801;&#xC778;&#xB41C; &#xBCC0;&#xD654;&#xB97C; &#xC0DD;&#xC131;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Lesi&oacute;n perif&eacute;rica del nervio provoca excitabilidad aumentada de aferentes sensoriales primarias incluyendo nociceptores y desencadena la actividad ect&oacute;pica en fibras nerviosas de intactas lesionadas y vecinas. El transmisor importante lanzado por aferentes sensoriales en el cuerno dorsal superficial de la m&eacute;dula espinal es glutamato. Glutamato participa cr&iacute;ticamente en se&ntilde;alizaci&oacute;n nociceptivos y el desarrollo del dolor neurop&aacute;tico. Grabamos corrientes postsin&aacute;pticos excitatorios de miniatura (mEPSCs) de las neuronas en la l&aacute;mina II del asta dorsal de la rata para evaluar la actividad sin&aacute;ptica espont&aacute;nea despu&eacute;s de lesi&oacute;n del nervio ahorrado (SNI), un modelo de dolor neurop&aacute;tico cr&oacute;nico. Despu&eacute;s de la SNI, la frecuencia de mEPSCs que se duplic&oacute;, indicando aumenta la liberaci&oacute;n de glutamato de aferentes primarios o interneuronas espinales. Consistente con este hallazgo, las concentraciones de glutamato en el l&iacute;quido cerebroespinal fueron elevadas en 1 y 4 semanas despu&eacute;s de la SNI. Transmisor fue insuficiente para evitar el aumento de glutamato extracelular como la expresi&oacute;n de los transportadores de glutamato se mantuvo sin cambios o disminuci&oacute;n. 2-Metil - 6-(phenylethynyl) clorhidrato de piridina, un antagonista del receptor de glutamato metabotr&oacute;picos 5 (mGluR5), reduce la frecuencia de mEPSCs a su nivel preinjury, sugiriendo un mecanismo de retroalimentaci&oacute;n positiva que implica la facilitaci&oacute;n de la liberaci&oacute;n del transmisor por activaci&oacute;n de mGluR5 en presencia de glutamato extracelular alto. El tratamiento con el ceftriaxone antibi&oacute;ticos &beta;-lact&aacute;micos aument&oacute; la expresi&oacute;n del transportador de glutamato 1 (Glt1) en el cuerno dorsal despu&eacute;s de SNI, absorci&oacute;n de transmisor levantado y glutamato bajado extracelular. Mejorar la separaci&oacute;n de glutamato prevenir la facilitaci&oacute;n de la liberaci&oacute;n de transmisor mGluR5 y atenuada neurop&aacute;tico dolor-como comportamiento. Equilibrar la liberaci&oacute;n de glutamato y absorci&oacute;n despu&eacute;s de lesi&oacute;n del nervio debe ser un objetivo importante en el manejo del dolor neurop&aacute;tico cr&oacute;nico.

Lesi&oacute;n del nervio perif&eacute;rico produce un cambio sostenido en el equilibrio entre la liberaci&oacute;n de glutamato y absorci&oacute;n en el cuerno dorsal de la m&eacute;dula espinal.

Perrine Inquimbert

Département Nociception et Douleur,
Institut des Neurosciences Cellulaires et Intégratives,
Département Nociception et Douleur, Institut des Neurosciences Cellulaires et Intégratives

Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)

Stereotaxic Injection of a Viral Vector for Conditional Gene Manipulation in the Mouse Spinal Cord

Perrine Inquimbert

.css-o250i3{font-size:18px;font-family:Open Sans,sans-serif;line-height:21.6px;}Département Nociception et Douleur,Institut des Neurosciences Cellulaires et Intégratives,Département Nociception et Douleur, Institut des Neurosciences Cellulaires et Intégratives

Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)

Stereotaxic Injection of a Viral Vector for Conditional Gene Manipulation in the Mouse Spinal Cord

Département Nociception et Douleur,
Institut des Neurosciences Cellulaires et Intégratives,
Département Nociception et Douleur, Institut des Neurosciences Cellulaires et Intégratives