Les protéines peuvent subir de nombreux types de modifications post-traductionnelles, souvent en réponse à des changements dans leur environnement. Ces modifications jouent un rôle important dans la fonction et la stabilité de ces protéines. Les molécules liées de manière covalente comprennent des groupes fonctionnels, tels que méthyle, des groupes acétyle et phosphate, ainsi que de petites protéines, telles que l'ubiquitine. Il existe environ 200 types différents de régulateurs covalents qui ont été identifiés.

Ces groupes modifient des acides aminés spécifiques dans une protéine. Les groupes phosphate ne peuvent être liés de manière covalente qu'aux acides aminés sérine, thréonine et tyrosine, tandis que les groupes méthyle et acétyle ne peuvent être liés qu'à la lysine. Ces groupes sont ajoutés et retirés d'une protéine par une enzyme ou une paire d'enzymes. Par exemple, une acétyltransférase ajoute un groupe acétyle à une protéine et une désacétylase peut l'éliminer. Chacun de ces modificateurs peut avoir des effets différents sur la protéine à laquelle il est attaché en fonction du nombre et de la localisation des modifications. Lorsqu'une seule molécule d'ubiquitine est liée de manière covalente à un certain récepteur de surface cellulaire, cette protéine est ciblée pour l'endocytose ; d'autre part, lorsque plusieurs ubiquitines liées entre elles sont attachées à cette protéine, elle est marquée comme cible pour la dégradation protéolytique.

Une seule protéine peut subir plusieurs modifications simultanément pour contrôler sa fonction. Un exemple bien connu de protéine régulée par de multiples modifications covalentes est la protéine suppresseur de tumeur, p53. p53 subit une variété de modifications en réponse à divers types de stress, y compris les radiations et les cancérogènes. Certaines modifications incluent la phosphorylation, l'acétylation et la sumoylation en réponse aux rayonnements UV et gamma. Les sites et les types de modifications peuvent varier en fonction du facteur de stress. Des études ont montré que les rayonnements UV et gamma peuvent entraîner la phosphorylation de la sérine 33, mais la sérine 392 peut être phosphorylée lorsqu'elle est exposée aux UV mais pas aux rayonnements gamma. D'autres types de stress, tels que l'exposition à l'hypoxie, aux antimétabolites et à l'actinomycine D, peuvent entraîner l'acétylation de p53. Les modifications peuvent également varier entre différents types de cellules et organismes.