Pendant la réplication, un clamp glissant ou pince coulissante, qui est une sous-unité bêta dans les bactéries, ou proliferating cell nuclear antigen-PCNA-chez les eucaryotes, fixe la polymérase à l'ADN à mesure qu'elle se déplace le long du brin, catalysant la nouvelle synthèse de l'ADN. Lorsque cette polymérase réplicative est bloquée sur une base ou une région endommagée, des enzymes spécialisées modifient de façon covalente ce clamp glissant par l'ajout d'ubiquitine ou de protéines SUMO. La modification déclenche la libération de la polymérase réplicative et le recrutement d'une polymérase spéciale, appelée ADN polymérase de translésion ou TLS polymérase, sur le site endommagé par des interactions avec le clamp.

Ensuite, la TLS polymérase insère un nucléotide à travers le site endommagé dans un processus appelé synthèse translésionnelle de l'ADN. Une fois que la chaîne d'ADN naissante s'est étendue au-delà de la lésion, la modification chimique est détachée du clamp. Et la TLS polymérase est commutée avec l'ADN polymérase réplicative de la cellule.

Avec la liaison de la polymérase réplicative, la réplication précise de l'ADN reprend. Contrairement à la réparation des dommages, il n'y a pas de restauration de la séquence d'ADN originale et les dommages, ou lésions, seront toujours présents dans l'ADN. Le phénomène est donc décrit comme une tolérance aux dommages.

Pendant la réplication, alors que certains polymères TLS peuvent ajouter les nucléotides corrects au nouveau brin par hasard, d'autres peuvent être sujets à des erreurs qui donnent lieu à des mutations. Le type de lésion détermine souvent la précision de la polymérase. Par exemple, lorsque l'erreur se trouve sur un site abasique, il n'existe aucune information de codage permettant à la polymérase d'ajouter le bon nucléotide pendant la réplication.

Chez les archées, la polymérase Dpo4 ajoute préférentiellement une adénine en face d'un site abasique. Mais d'autres polymérases peuvent réparer des lésions similaires de différentes manières.