Parce que de nombreux ligands se liant à des récepteurs sont hydrophiles, ils ne traversent pas la membrane cellulaire et donc leur message doit être relayé à un second messager à l’intérieur. Il existe plusieurs voies de seconds messagers, chacune avec sa propre façon de transmettre l’information. Les récepteurs couplés aux protéines G peuvent activer à la fois les voies de seconds messagers du phosphoinositol et de l’AMP cyclique (AMPc). La voie du phosphoinositol est active lorsque le récepteur induit la phospholipase C pour hydrolyser le phospholipide, le biphosphate de phosphatidylinositol (PIP₂), en deux seconds messagers : le diacylglycérol (DAG) et l’inosytol triphosphate (IP₃). Le DAG reste près de la membrane cellulaire et active la protéine kinase C (PKC). L’IP₃ se déplace vers le réticulum endoplasmique (RE) et devient le ligand d’ouverture pour les canaux d’ions calcium sur la membrane du RE, libérant du calcium dans le cytoplasme.

Dans la voie de l’AMPc, le récepteur activé induit l’adénylate cyclase à produire plusieurs copies d’AMPc à partir de molécules voisines d’adénosine triphosphate (ATP). L’AMPc peut stimuler la protéine kinase A (PKA), ouvrir les canaux d’ions calcium et initier l’enzyme Epac (protéine échangeuse activée par AMPc) La guanosine monophosphate cyclique (GMPc) est semblable à l’AMPc. La GMPc est synthétisée à partir des molécules de guanosine triphosphate (GTP) lorsque la guanylyl cyclase est activée. En tant que second messager, la GMPc déclenche la protéine kinase G (PKG). PKG a de nombreuses fonctions qui se chevauchent avec celles de PKA, mais l’expression de PKG est limitée aux tissus vasculaires, aux poumons et au cerveau.

Le triphospholate de phosphatidylinositol (PIP₃) est un second messager dérivé de la phosphorylation de PIP₂. Cet événement est déclenché lorsque les facteurs de croissance se lient aux récepteur de la tyrosine kinase (RTK). Le PIP₃ enrôle Akt (alias la protéine kinase B) à la membrane. Cette kinase est intimement impliquée dans la régulation des voies de survie cellulaires, y compris la prolifération, l’apoptose et la migration.