Le rôle biologique de nombreuses protéines dépend de leurs interactions avec leurs ligands, de petites molécules qui se lient à des emplacements spécifiques sur la protéine connus sous le nom de sites de liaison aux ligands. Les sites de liaison aux ligands sont souvent conservés parmi les protéines homologues car ces sites sont critique pour la fonction des protéines.

Les sites de liaison sont souvent situés dans de grandes poches, et si leur emplacement sur la surface d'une protéine est inconnu, il peut être prédit à l'aide de diverses approches. La méthode énergétique analyse informatiquement l'énergie d'interaction de différents résidus d'acides aminés avec le ligand et prédit ceux où l'énergie de liaison est au minimum pour être des sites de liaison potentiels. Cependant, l'examen des séquences conservées est souvent utilisé en conjonction avec d'autres méthodologies pour améliorer davantage cette prédiction. Les résidus structurellement conservés peuvent être utilisés pour faire la distinction entre les sites de liaison et les surfaces de protéines exposées. Les acides aminés, Trp, Phe et Met, sont hautement conservés dans les sites de liaison, et aucune conservation de ce type n'est observée dans le cas des surfaces protéiques exposées.

Divers outils de calcul peuvent prédire les sites de liaison à l'aide d'un mélange de méthodologies de sites de liaison structurels, énergétiques et conservés. ConCavity est un outil qui peut être utilisé pour prédire les poches de liaison de ligand 3D et les résidus de liaison de ligand individuels. L'algorithme utilisé intègre directement des estimations de conservation de séquence évolutive avec une prédiction basée sur la structure. Un autre outil, MONKEY, est utilisé pour identifier les sites de liaison aux facteurs de transcription conservés dans des alignements multispécifiques. Il utilise des modèles de spécificité des facteurs et d'évolution des sites de liaison pour calculer la probabilité que les sites putatifs soient conservés et attribuer une signification statistique à chaque prédiction.