Cette travail a été soutenu par Grant No. P50NS071675 (Morris K. Udall Center of Excellence dans le Recherche de Maladie d&#39;Parkinson à L&#39;Institut Feinstein pour la recherche médicale) au document DE à partir de le Institut national de la Troubles Neurologiques et les accidents cérébrovasculaires. Le contenu est uniquement la responsabilité de les auteurs et ne représente pas nécessairement les vues officielles de l&#39;Institut national de la Troubles Neurologiques et Stroke ou le Institutes of Health National. Le parrain n&#39;a pas joué un rôle dans conception de l&#39;étude, collecte, l&#39;analyse et l&#39;interprétation des données, la rédaction de la rapport ou dans la décision de soumettre le papier pour publication.

1. Collecte de données et prétraitement <ol><li> Procédé SSM / PCA peut être appliqué à des images de volumes individuels obtenus à partir de diverses sources et modalités. Plus précisément, sur site imagerie TEP du métabolisme, de préparer un traceur radionucléide approprié tel que le [18 F]-FDG (FDG) et d&#39;administrer à chaque patient. Les patients sont généralement numérisées au repos avec les yeux ouverts, après un jeûne d&#39;au moins 12 heures, au large de médicaments. </li><li> Analyser chaque sujet pour l&#39;évaluation individuelle ou de groupe. Pour motif dérivation, numériser un nombre égal de patients et des contrôles par sexe et par âge comparable. </li><li> Transférer des données à une station de travail et les convertir en un format approprié pour l&#39;analyse de votre plate-forme. Notre PC de fenêtres basé logiciel d&#39;analyse MATLAB (scanvp, ssm_pca, <a href="http://www.feinsteinneuroscience.org" target="_blank">www.feinsteinneuroscience.org</a> ) nécessite analyser ou les images au format nifti (Mayo Clinic, Rochester, MN). Il fournit une conversion routine to transformée GE Advance (Milwaukee, WI, USA) scanner et d&#39;autres images de format pour le format ANALYSER. </li><li> Normaliser l&#39;image de chaque sujet à un espace stéréotaxique commun (par exemple l&#39;Institut neurologique de Montréal [INM]) à l&#39;aide d&#39;un logiciel de neuro-imagerie standard tel que la cartographie paramétrique statistique (SPM) ( <a href="http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm" target="_blank">http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm</a> ) afin qu&#39;il y ait un one-to-one correspondance des valeurs de voxels entre les sujets (figure 2). Masquage de limiter l&#39;analyse à des domaines de la matière grise (figure 3) et la transformation du journal sont décrites dans les prochaines étapes. </li></ol> 2. Effectuer SSM multivariée / PCA Opérations pour multivariée SSM / PCA (figure 4) peuvent être effectuées par un logiciel externe. Les mesures détaillés ci-dessous reflètent les procédures effectuées pour la plupart automatiquement par notre maison-routines (Figure 5) (scanvp / ssmpca, <a href="http://www.feinsteinneuroscience.org" target="_blank">www.feinsteinneuroscience.org</a> également disponible en tant que boîte à outils ssm_pca SPM). <ol><li> données de masque à l&#39;aide d&#39;une image disponible 0/1 pour éliminer les zones indésirables de l&#39;espace voxel comme substance blanche et les ventricules. Utilisation de la routine ssmpca, l&#39;utilisateur bénéficie d&#39;une option pour sélectionner la valeur par défaut ou un autre masque externe (Figure 3) ou d&#39;avoir le programme crée automatiquement un masque en supprimant des valeurs inférieures à un pour cent fixe sélectionnée de la maximale des données de chaque sujet. Masques de sujets individuels sont ensuite multipliés pour déterminer un masque composite. Les zones dans le masque définir un espace commun de voxel non nulle pour l&#39;analyse. </li><li> Autre 3D des données de voxels d&#39;image masqués de chaque sujet à un vecteur ligne continue en ajoutant des lignes de balayage successives à partir de plans consécutifs (figure 4a). Former une matrice de données groupe (D) de sorte que les données de chaque sujet correspond à un r spécifiqueow de la matrice. Chaque colonne représente alors un voxel particulier à travers des sujets. Idéalement, pour la dérivation de biomarqueurs, la matrice sera composé d&#39;un nombre égal de lignes de données de sujets normaux de contrôle et les données sous réserve de la maladie. </li><li> Transformez chaque entrée de données à la forme logarithmique. </li><li> Centre de la matrice de données en soustrayant chaque moyen de ligne ou de l&#39;objet arithmétique à partir des éléments de ligne. La moyenne de toutes les lignes centrées représente un groupe caractéristique signifie l&#39;image du journal appelle un profil de moyenne du groupe (GMP, figure 4a). Soustraire le moyen de colonnes qui sont les éléments de la GMP à partir des éléments de la colonne de la matrice correspondant. Chaque ligne de la double matrice centrée représente une image «résiduel» appelé un profil résiduelle sujet (SRP) dont les éléments représentent écarts par rapport à la fois le sujet et s voxel v signifie un groupe (figure 4b). SRP sv = logD sv - signifier s - GMP v </li><li> Construire le subject par matière matrice de covariance C de la double matrice de données centré composite en calculant la covariance non normalisée entre chaque objet paire i, j de la RDA rangées de matrice évaluée en tant que produit d&#39;éléments de voxel correspondant sommé sur tous les voxels v (figure 4b) . C ij = Σ v (SRP iv x SRP jv) </li><li> Appliquer PCA de la covariance sujet par sujet matrice C. Les résultats seront un ensemble de sujets Partition vecteurs propres associés à des valeurs propres. Pondérer chaque vecteur en multipliant par la racine carrée de sa valeur propre correspondante. L&#39;ensemble des vecteurs propres de pointage est représenté par les colonnes de la matrice résultante S sur la figure 4C. </li><li> Voxel vecteurs propres pour le même ensemble de valeurs propres peuvent être déterminées en appliquant PCA de la colonne par la matrice de covariance de la colonne ou par cette alternative de calcul moins exigeant procéure représenté en (figure 4C). Gauche multiplier la matrice de vecteur de score précédemment obtenu par la matrice SRP transposer en tirer un tableau P de voxel vecteurs propres de modèle dans l&#39;ordre des valeurs propres (figure 4c, de la figure 6, la figure 7a) décroissant. P = SRP T x S Chaque vecteur colonne représente une composante modèle de l&#39;analyse SSM / PCA principale (PC) Image attribué à un pour cent de la variance totale comptabilisée (VAF) correspondant à la taille relative de sa valeur propre. </li></ol> 3. Motif biomarqueurs Dérivation <ol><li> Examiner les résultats de l&#39;analyse précédente pour déterminer les modèles de PC qui sont associés à des valeurs élevées de VAF. Au sein de notre routine, voxel vecteurs de modèle sont transformées en Z afin que leurs valeurs représentent les écarts types positifs et négatifs de leur valeur moyenne. Ils sont ensuite remodelées dans un format d&#39;image avant l&#39;affichage (figure 7a). </li><li&gt; Dans certains cas, des modèles avec des écarts régionaux connus associés à la maladie peuvent être identifiés visuellement. La formulation mathématique considère formes positives et négatives des ordinateurs dérivés comme solutions équivalentes dans ce cas, les deux ordinateurs et leurs scores associés peut être multipliée par moins un pour se conformer à une interprétation correcte physiquement. </li><li> Les scores correspondant à chaque modèle de PC sont affichées sous forme de graphiques à barres et des diagrammes de dispersion (figure 7). Une courbe ROC en option peut être généré (figure 7d). Pour identifier un modèle spécifique à la maladie, remarquez la différenciation des sujets scores entre les patients et les contrôles réfléchis par les p-values ​​des deux tests t d&#39;échantillons et les valeurs de l&#39;ASC correspondants. Limiter l&#39;analyse aux ordinateurs associés à un haut VAF et différenciation forte pour certaines valeurs limites fixes (par exemple, p &lt;0,05 et VAF&gt; 5%). En général, seuls un ou deux ordinateurs satisfont à ce critère pour les données PET. </li><li> Il ya variautres moyens UO pour la sélection de PC qui peuvent être considérées 44. L&#39;intrigue éboulis des valeurs propres successives (figure 6) peut donner une valeur de coupure nette représentée par un coude de la courbe et une forte réduction de la pente de la courbe où les valeurs propres commencent à dégénérer. Une autre approche consiste à inclure tous les ordinateurs qui représentent le top 50% de la variance. Une procédure largement acceptée consiste à calculer l&#39;information Akaike Criterion (AIC) 45 pour déterminer quelle combinaison d&#39;ordinateurs définir le modèle avec la valeur AIC plus faible qui permet de distinguer entre les patients et les contrôles. </li><li> Le PC sélectionné (s) peut être vecteur normalisé et linéairement combinées pour produire un modèle unique liée à la maladie. Notre logiciel utilise en option la fonction glmfit MATLAB pour déterminer des coefficients fondés sur des modèles de régression logistique ou autre qu&#39;appliquée aux scores. Bien que la différenciation des groupes de patients et de contrôle améliore généralement avec les PC supplémentaires pris en compte dans la degroupe rivation, les modèles qui en résultent sont une représentation composite qui pourraient ne pas correspondre à un seul réseau physique ou peuvent intégrer des écarts aberrants (figures 7a et 7c). </li><li> Une validation est nécessaire pour la fiabilité et la portée prospective. rééchantillonnage bootstrap peut être réalisé comme indiqué ci-dessous 8 pour identifier les voxels les plus fiables dans le dataset de dérivation d&#39;origine associé à la moindre déviation standard à motif répété dérivation. Avant validation est effectuée pour tester la sensibilité et la spécificité de la discrimination de groupe indépendant en dérivant scores pour les groupes prospective de patients et les contrôles à l&#39;aide de la méthode d&#39;évaluation note un seul sujet (Figure 4d) décrit dans le prochain segment du protocole. </li></ol> 4. Single-sujet pressenti évaluation Score utilisant un biomarqueur prédéterminée <ol><li> Une fois un motif important de biomarqueurs SSM-SIGa été identifié, une note pour son expression dans un sujet potentiel peut être évalué à partir de l&#39;analyse de cette personne en utilisant un simple calcul du produit vectoriel interne de l&#39;objet SRP vecteur et le vecteur de modèle de SIG (figure 4D, la figure 7d). SCORE = SRP • Modèle </li><li> L&#39;opération précédente est automatisé par notre routine TPR. Cependant, pour tirer indépendamment du sujet PRS vecteur utiliser le masque de SIG intrinsèque associée sur les données transformées journaux et soustraire à la fois la moyenne de l&#39;objet et les valeurs de voxels correspondants de la référence prederived groupe BPF à l&#39;étape 2.4. Ceci assure que les résultats peuvent être comparés à la plage de référence prédéterminée. Scores pour un nouveau groupe peuvent être évalués même comme un ensemble de potentiels scores à sujet unique. Pour une utilisation avec un groupe de référence ou un autre réglage, GMP peut être recalibrée tandis que le modèle est inchangé. </li></ol>

Dr. Eidelberg est répertorié en tant que co-inventeur de deux brevets américains sur l&#39;utilisation de marqueurs d&#39;imagerie pour dépister les patients pour traiter la dysfonction du système nerveux (sans gain financier). Il n&#39;y a pas d&#39;autres informations.

Le modèle SSM / PCA présenté à l&#39;origine par Moeller et al. 4 a évolué 1-3 en une technique simple et robuste pour l&#39;analyse des données de neuro-imagerie. Cependant, il ya eu des ambiguïtés dans l&#39;application de cette méthodologie que nous avons tenté de préciser ici que dans les publications précédentes 5-7,10. Certaines de ces questions ont été abordées dans le texte mais sont remis l&#39;accent ici en raison de leur importance. Comme indiqué dan...

Les maladies neurodégénératives ont été largement étudiés en utilisant des techniques permettant de localiser et de quantifier les anomalies du métabolisme du cerveau ainsi que des méthodes non-déductives qui étudient les interactions régionales 17. Stratégies d&#39;analyse multivariée pilotés par les données, comme l&#39;analyse en composantes principales (ACP) 1,2,4,18 et analyse en composantes indépendantes (ICA) 19,20, ainsi que des techniques supervisées comme moindres carrés partiels (PLS) 21 et les tendances ordinales canoniques analyse des variables aléatoires (TRO / CVA) 22 peut révéler des motifs caractéristiques ou de «réseaux» d&#39;activité interdépendants. Les bases de procédures multivariées, en particulier le modèle de sous-profil à l&#39;échelle (SSM) 1,2,4-6,18 ont été décrits précédemment dans JoVE 3. Cette approche basée sur PCA a été initialement développé pour examiner les relations de covariance fonctionnelles anormales entre les régions du cerveau en images de volumes simples état d&#39;équilibre de la circulation sanguine cérébrale et acq du métabolismeuired à l&#39;état de repos des modalités telles que le PET et SPECT qui présentent des caractéristiques haut rapport signal-bruit. Modèles de SSM spécifiques à la maladie sont des biomarqueurs d&#39;imagerie qui reflètent les différences globales de la topographie régionale chez les patients par rapport aux sujets normaux 7,16 et peut refléter un processus de réseau unique ou l&#39;assimilation de plusieurs fonctions anormales complexes 23. Réseaux cérébraux de modèle de covariance métaboliques sont associées à des valeurs d&#39;expression (sous réserve scores) qui peuvent distinguer entre les groupes normaux et pathologiques et de fournir des mesures fondées sur le réseau qui sont en corrélation avec les évaluations cliniques de sévérité de la maladie. En règle générale, sous réserve scores pour ces modèles augmentent avec la progression de la maladie et peuvent même être exprimées avant l&#39;apparition des symptômes 14,24. En effet, les biomarqueurs de réseau liés à la maladie ont été caractérisées par des troubles neurodégénératifs tels que la maladie de Parkinson 10 (PD), la maladie de Huntington 25 (HD) et de la maladie d&#39;Alzheimer 8 </sup&gt; (AD). Surtout, topographies métaboliques liés à la maladie ont également été identifiés pour les troubles du mouvement parkinsoniens atypiques telles que l&#39;atrophie de système multiple (MSA) et la paralysie supranucléaire progressive (PSP). Ces modèles ont été utilisés de concert pour le diagnostic différentiel des individus avec des &quot;sosies&quot; syndromes cliniquement similaires 12,13,26. En revanche, les méthodes unidimensionnelles voxel IRMf typiques évaluer l&#39;importance des différences entre les patients et les contrôles en grappes cérébrales isolées. Plus récemment, des méthodes ont été développées pour mesurer la connectivité fonctionnelle entre les régions du cerveau diversement définies 27-29. Cette définition de la connectivité fonctionnelle est limitée à l&#39;objet et de la région des interactions et dévie spécifiques du concept original SSM / PCA qui fait référence à l&#39;interconnexion transversale des régions du réseau du cerveau répartis dans l&#39;espace intrinsèques 1,2,23,30. À leur avantage, les plates-formes d&#39;IRM unere facilement installé, largement disponible, non-invasive et nécessitent généralement le temps de balayage plus court que les modalités d&#39;imagerie de radiotraceurs traditionnels tels que le PET ou SPECT entraînant une recrudescence des méthodologies potentielles décrites dans la littérature récente. Cependant, les signaux d&#39;IRMf en fonction du temps obtenues fournissent des mesures indirectes de l&#39;activité neuronale locale 31,32. Les algorithmes d&#39;analyse généralement complexes employées ont été limités par la taille des jeux de données, le bruit physiologique inhérente à signaux IRMf, ainsi que la grande variabilité de l&#39;activité cérébrale qui existe entre les sujets et les régions 19,23. Bien que des informations intéressantes sur l&#39;organisation du cerveau peut être déduite des propriétés des «réseaux» IRMf, ils n&#39;ont pas été suffisamment stable pour être utilisée en tant que biomarqueurs de la maladie fiables. En outre, les topographies de réseau qui en résultent ne sont pas nécessairement équivalents à ceux identifiés à l&#39;aide des méthodes d&#39;imagerie fonctionnelle établis tels que SSM / APC. Pour èmee majeure partie, rigoureuse validation croisée des topographies de IRMf résultant a fait défaut avec quelques exemples d&#39;application réussie de l&#39;avant des modèles dérivés des données de numérisation potentiels de cas isolés. Un avantage de l&#39;analyse de covariance PCA réside dans sa capacité à identifier les sources les plus importantes de la variation des données dans les premières composantes principales, mais il est inefficace si les vecteurs propres de premier plan constituent des facteurs de bruit aléatoire plutôt que la réponse réelle du réseau intrinsèque. En sélectionnant seulement les quelques premiers vecteurs propres et de limiter à ceux qui montrent des différences significatives dans les scores de contrôle du patient par rapport à la normale, nous réduisons considérablement l&#39;influence des éléments sonores. Cependant, à l&#39;approche de base décrite ici, ces mesures peuvent ne pas être suffisante pour générer des estimateurs robustes dans un ensemble de données IRMf typique à l&#39;exception des modalités décrites ci-dessous. Ainsi, en raison de la relation directe de g stable régionallucose métabolisme et l&#39;activité synaptique 33, cette méthodologie a été principalement appliquée à l&#39;analyse de l&#39;état reste FDG PET données. Toutefois, étant donné que le débit sanguin cérébral (CBF) est étroitement associée à l&#39;activité métabolique dans l&#39;état de repos 10,11,34, 35,36 SPECT et plus récemment artérielle marquage de spin (ASL) des méthodes d&#39;imagerie IRM de perfusion 37,38, ont été utilisés pour évaluer l&#39;activité métabolique anormale dans des cas individuels. Cela dit, la dérivation des modèles de covariance spatiale fiables avec IRMf état ​​de repos (rsfMRI) est aussi noté précédemment pas simple 31,32. Même si, SSM / PCA analyse préliminaire des données rsfMRI de patients parkinsoniens et les sujets témoins a révélé quelques homologies topographiques entre les modèles liés à la maladie identifiés à l&#39;aide des deux modalités, le PET et l&#39;amplitude des fluctuations à basse fréquence (ALFF) de BOLD IRMf 39,40 . Enfin, nous notons aussi que cette approche a été appliquée avec succès dans voxel base morphométrie (VBM) des données d&#39;IRM structurelles 41,42, révélant modèles de covariance spatiale distinctifs associés à la perte de volume liée à l&#39;âge et à d&#39;autres comparaisons de VBM et modèles ASL dans les mêmes sujets 43. La relation entre la SSM / PCA topographies de covariance spatiales et des réseaux du cerveau analogues identifiés à l&#39;aide de différentes approches analytiques et plates-formes d&#39;imagerie est un sujet d&#39;enquête en cours.

<table border="1">
 <tbody>
 <tr>
 <td>Name of Equipment</td>
 <td>Company</td>
 <td>Catalog Number</td>
 <td>Comments</td>
 </tr>
 <tr>
 <td></td>
 <td></td>
 <td></td>
 <td>Image Acquisition </td>
 </tr>
 <tr>
 <td>PET Scanner</td>
 <td>GE Medical Systems</td>
 <td>GE Advance</td>
 <td>Any PET, PET/CT and PET/MRI Scanners from GE, Siemens and Philips </td>
 </tr>
 <tr>
 <td>PC Workstations</td>
 <td>Lenovo</td>
 <td>Any</td>
 <td><a href="http://www.lenovo.com/us/en/" target="_blank">http://www.lenovo.com/us/en/</a></td>
 </tr>
 <tr>
 <td></td>
 <td></td>
 <td></td>
 <td>Radiopharmaceuticals </td>
 </tr>
 <tr>
 <td>[18F]-fluorodeoxyglucose</td>
 <td>Feinstein Institute for Medical Research</td>
 <td>Routine Production</td>
 <td>Also distributed by Cardinal Health <a href="http://www.cardinal.com/" target="_blank">http://www.cardinal.com/</a> </td>
 </tr>
 <tr>
 <td></td>
 <td></td>
 <td></td>
 <td>Software </td>
 </tr>
 <tr>
 <td>ScanVP</td>
 <td>Feinstein Institute for Medical Research</td>
 <td>Version 5.9.1, Version 6.2, To be released</td>
 <td><a href="http://www.feinsteinneuroscience.org/" target="_blank">www.feinsteinneuroscience.org</a></td>
 </tr>
 <tr>
 <td>SPM</td>
 <td>The UCL Institute of Neurology</td>
 <td>spm99-spm8</td>
 <td><a href="http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm" target="_blank">http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm</a></td>
 </tr>
 <tr>
 <td>Windows</td>
 <td>Microsoft</td>
 <td>Any</td>
 <td></td>
 </tr>
 <tr>
 <td>Matlab</td>
 <td>Mathworks</td>
 <td>Matlab Version 7.0, 7.3</td>
 <td><a href="http://www.mathworks.com/" target="_blank">http://www.mathworks.com/</a></td>
 </tr>
 <tr>
 <td>JMP</td>
 <td>SAS</td>
 <td>Version 5</td>
 <td><a href="http://www.jmp.com/" target="_blank">http://www.jmp.com/</a></td>
 </tr>
 </tbody>
</table>

identification of disease-related spatial covariance patterns using neuroimaging data

Le modèle de sous-profil à l&#39;échelle (SSM) 1-4 est un algorithme multivarié PCA basée qui identifie les principales sources de variation de patients et les données d&#39;image du cerveau du groupe de contrôle, tout en rejetant moins de composants (figure 1). Appliqué directement à des données de covariance voxel par voxel d&#39;images multimodales état d&#39;équilibre, une image entière ensemble du groupe peut être réduite à quelques motifs importants de covariance linéairement indépendants et les scores de sujet correspondant. Chaque modèle, appelé un groupe de sous-profil invariant (SIG), est une composante principale orthogonale qui représente un réseau réparti dans l&#39;espace de régions du cerveau liées entre fonctionnellement. Grands effets scalaires moyennes mondiales qui peut masquer les petites contributions spécifiques réseau sont éliminés par la conversion logarithmique inhérente et signifient centrage des données 2,5,6. Sujets expriment chacun de ces modèles à un degré variable représentée par un score simple scalaire qui peut corréler avec clin indépendantdescripteurs iCal ou psychométrique 7,8. En utilisant l&#39;analyse de régression logistique des sujets scores (valeurs d&#39;expression de modèle), les coefficients linéaires peuvent être dérivées de combiner plusieurs composants principaux dans des modèles de covariance spatiale liés à la maladie unique, à savoir les réseaux composites avec une meilleure discrimination des patients provenant de sujets témoins en bonne santé 5,6. La validation croisée dans l&#39;ensemble de dérivation peut être réalisée en utilisant des techniques de rééchantillonnage bootstrap 9. Validation avant est facilement confirmé par l&#39;évaluation du score directe des modèles dérivés de séries de données prospectives 10. Une fois validées, les motifs liés à la maladie peuvent être utilisés pour marquer des patients par rapport à un échantillon de référence fixe, souvent l&#39;ensemble des sujets en bonne santé qui ont été utilisées (avec le groupe de la maladie) dans le calcul du modèle original 11. Ces valeurs normalisées peuvent à leur tour être utilisés pour aider dans le diagnostic différentiel et 12,13 pour évaluer la maladieprogression et le traitement des effets au niveau du réseau 7,14-16. Nous présentons un exemple de l&#39;application de cette méthodologie à FDG PET données de patients atteints de la maladie de Parkinson et les contrôles normaux en utilisant notre logiciel maison pour dériver un modèle de covariance caractéristique biomarqueur de la maladie.

Une simple application de l&#39;analyse multivariée SSM / PCA pour dériver un modèle de biomarqueurs neuroimagerie pour PD est illustré ci-dessous. PET FDG images de dix diagnostiqués cliniquement les patients parkinsoniens (6M/4F, 59Y ± sd 7A) d&#39;une durée malade variable (9y ± sd 5a) et dix âge et le sexe des témoins appariés normaux (6M/4F, 58Y ± sd 7A) ont été analysées à l&#39;aide notre routine ssmpca. Les vingt images correspondant spatialement pré-normalisées ont été initialement ...

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Identification of Disease-related Spatial Covariance Patterns using Neuroimaging Data

Techniques multivariées, y compris l&#39;analyse en composantes principales (ACP) ont été utilisées pour identifier les schémas de signature de changement régional dans les images fonctionnelles du cerveau. Nous avons développé un algorithme pour identifier les biomarqueurs du réseau reproductibles pour le diagnostic des maladies neurodégénératives, l&#39;évaluation de la progression de la maladie et l&#39;évaluation objective des effets du traitement dans les populations de patients.

Identification des modèles de covariance spatiale liés à la maladie en utilisant des données de neuro-imagerie

The scaled subprofile model (SSM)1-4 is a multivariate PCA-based algorithm that identifies major sources of variation in patient and control group brain ...

identification-disease-related-spatial-covariance-patterns-using

Research

JoVE Journal

Medicine

15.5K vues.  The Feinstein Institute for Medical Research. Techniques multivariées, y compris l'analyse en composantes principales (ACP) ont été utilisées pour identifier les schémas de signature de changement régional dans les images fonctionnelles du cerveau. Nous avons développé un algorithme pour identifier les biomarqueurs du réseau reproductibles pour le diagnostic des maladies neurodégénératives, l'évaluation de la progression de la maladie et l'évaluation objective des effets du traitement dans l...

Vidéo: Identification of Disease-related Spatial Covariance Patterns using Neuroimaging Data

Identification of Sleeping Beauty Transposon Insertions in Solid Tumors using Linker-mediated PCR

Genomic, proteomic, transcriptomic, and epigenomic analyses of human tumors indicate that there are thousands of anomalies within each cancer genome compared to matched normal tissue. Based on these analyses it is evident that there are many undiscovered genetic drivers of cancer1. Unfortunately these drivers are hidden within a much larger number of passenger anomalies in the genome that do not directly contribute to tumor formation. Another aspect of the cancer genome is that there is considerable genetic heterogeneity within similar tumor types. Each tumor can harbor different mutations that provide a selective advantage for tumor formation2. Performing an unbiased forward genetic screen in mice provides the tools to generate tumors and analyze their genetic composition, while reducing the background of passenger mutations. The Sleeping Beauty (SB) transposon system is one such method3. The SB system utilizes mobile vectors (transposons) that can be inserted throughout the genome by the transposase enzyme. Mutations are limited to a specific cell type through the use of a conditional transposase allele that is activated by Cre Recombinase. Many mouse lines exist that express Cre Recombinase in specific tissues. By crossing one of these lines to the conditional transposase allele (e.g. Lox-stop-Lox-SB11), the SB system is activated only in cells that express Cre Recombinase. The Cre Recombinase will excise a stop cassette that blocks expression of the transposase allele, thereby activating transposon mutagenesis within the designated cell type. An SB screen is initiated by breeding three strains of transgenic mice so that the experimental mice carry a conditional transposase allele, a concatamer of transposons, and a tissue-specific Cre Recombinase allele. These mice are allowed to age until tumors form and they become moribund. The mice are then necropsied and genomic DNA is isolated from the tumors. Next, the genomic DNA is subjected to linker-mediated-PCR (LM-PCR) that results in amplification of genomic loci containing an SB transposon. LM-PCR performed on a single tumor will result in hundreds of distinct amplicons representing the hundreds of genomic loci containing transposon insertions in a single tumor4. The transposon insertions in all tumors are analyzed and common insertion sites (CISs) are identified using an appropriate statistical method5. Genes within the CIS are highly likely to be oncogenes or tumor suppressor genes, and are considered candidate cancer genes. The advantages of using the SB system to identify candidate cancer genes are: 1) the transposon can easily be located in the genome because its sequence is known, 2) transposition can be directed to almost any cell type and 3) the transposon is capable of introducing both gain- and loss-of-function mutations6. The following protocol describes how to devise and execute a forward genetic screen using the SB transposon system to identify candidate cancer genes (Figure 1).

Identification of Sleeping Beauty Transposon Insertions in Solid Tumors using Linker-mediated PCR

A method of identifying unknown drivers of carcinogenesis using an unbiased approach is described. The method uses the Sleeping Beauty transposon as a random mutagen directed to specific tissues. Genomic mapping of transposon insertions that drive tumor formation identifies novel oncogenes and tumor suppressor genes

Identification des<em&gt; Belle au Bois Dormant</em&gt; Insertions de transposons dans les tumeurs solides en utilisant l&#39;éditeur de liens médiée par PCR

Genomic, proteomic, transcriptomic, and epigenomic analyses of human tumors indicate that there are thousands of anomalies within each cancer genome ...

Recherche

Médecine

Detection of Architectural Distortion in Prior Mammograms via Analysis of Oriented Patterns

We demonstrate methods for the detection of architectural distortion in prior mammograms of interval-cancer cases based on analysis of the orientation of breast tissue patterns in mammograms. We hypothesize that architectural distortion modifies the normal orientation of breast tissue patterns in mammographic images before the formation of masses or tumors. In the initial steps of our methods, the oriented structures in a given mammogram are analyzed using Gabor filters and phase portraits to detect node-like sites of radiating or intersecting tissue patterns. Each detected site is then characterized using the node value, fractal dimension, and a measure of angular dispersion specifically designed to represent spiculating patterns associated with architectural distortion.
Our methods were tested with a database of 106 prior mammograms of 56 interval-cancer cases and 52 mammograms of 13 normal cases using the features developed for the characterization of architectural distortion, pattern classification via quadratic discriminant analysis, and validation with the leave-one-patient out procedure. According to the results of free-response receiver operating characteristic analysis, our methods have demonstrated the capability to detect architectural distortion in prior mammograms, taken 15 months (on the average) before clinical diagnosis of breast cancer, with a sensitivity of 80% at about five false positives per patient.

Detection of Architectural Distortion in Prior Mammograms via Analysis of Oriented Patterns

We demonstrate methods for the detection of architectural distortion in prior mammograms. Oriented structures are analyzed using Gabor filters and phase portraits to detect sites of radiating tissue patterns. Each site is characterized and classified using measures to represent spiculating patterns. The methods should assist in the detection of breast cancer.

Détection de distorsion architecturale dans mammographies antérieures<em&gt; Par</em&gt; Analyse des modèles orientés

We demonstrate methods for the detection of architectural distortion in prior mammograms of interval-cancer cases based on analysis of the orientation of ...

Using Continuous Data Tracking Technology to Study Exercise Adherence in Pulmonary Rehabilitation

Pulmonary rehabilitation (PR) is an important component in the management of respiratory diseases. The effectiveness of PR is dependent upon adherence to exercise training recommendations. The study of exercise adherence is thus a key step towards the optimization of PR programs. To date, mostly indirect measures, such as rates of participation, completion, and attendance, have been used to determine adherence to PR. The purpose of the present protocol is to describe how continuous data tracking technology can be used to measure adherence to a prescribed aerobic training intensity on a second-by-second basis.
In our investigations, adherence has been defined as the percent time spent within a specified target heart rate range. As such, using a combination of hardware and software, heart rate is measured, tracked, and recorded during cycling second-by-second for each participant, for each exercise session. Using statistical software, the data is subsequently extracted and analyzed. The same protocol can be applied to determine adherence to other measures of exercise intensity, such as time spent at a specified wattage, level, or speed on the cycle ergometer. Furthermore, the hardware and software is also available to measure adherence to other modes of training, such as the treadmill, elliptical, stepper, and arm ergometer. The present protocol, therefore, has a vast applicability to directly measure adherence to aerobic exercise.

Pulmonary rehabilitation is widely recognized in the management of respiratory diseases. A key component to successful pulmonary rehabilitation is adherence to the recommended exercise training. The purpose of the present protocol is to describe how continuous data tracking technology can be used to precisely measure adherence to a prescribed aerobic training intensity.

Utilisation de la technologie de suivi en continu des données pour étudier exercice adhésion en réadaptation pulmonaire

Pulmonary rehabilitation (PR) is an important component in the management of respiratory diseases. The effectiveness of PR is dependent upon adherence to ...

Microarray-based Identification of Individual HERV Loci Expression: Application to Biomarker Discovery in Prostate Cancer

The prostate-specific antigen (PSA) is the main diagnostic biomarker for prostate cancer in clinical use, but it lacks specificity and sensitivity, particularly in low dosage values1&#8203;&#8203;. &#8216;How to use PSA&#39; remains a current issue, either for diagnosis as a gray zone corresponding to a concentration in serum of 2.5-10 ng/ml which does not allow a clear differentiation to be made between cancer and noncancer2 or for patient follow-up as analysis of post-operative PSA kinetic parameters can pose considerable challenges for their practical application3,4. Alternatively, noncoding RNAs (ncRNAs) are emerging as key molecules in human cancer, with the potential to serve as novel markers of disease, e.g. PCA3 in prostate cancer5,6 and to reveal uncharacterized aspects of tumor biology. Moreover, data from the ENCODE project published in 2012 showed that different RNA types cover about 62% of the genome. It also appears that the amount of transcriptional regulatory motifs is at least 4.5x higher than the one corresponding to protein-coding exons. Thus, long terminal repeats (LTRs) of human endogenous retroviruses (HERVs) constitute a wide range of putative/candidate transcriptional regulatory sequences, as it is their primary function in infectious retroviruses. HERVs, which are spread throughout the human genome, originate from ancestral and independent infections within the germ line, followed by copy-paste propagation processes and leading to multicopy families occupying 8% of the human genome (note that exons span 2% of our genome). Some HERV loci still express proteins that have been associated with several pathologies including cancer7-10. We have designed a high-density microarray, in Affymetrix format, aiming to optimally characterize individual HERV loci expression, in order to better understand whether they can be active, if they drive ncRNA transcription or modulate coding gene expression. This tool has been applied in the prostate cancer field (Figure 1).

Human endogenous retroviruses (HERV), which occupy 8% of the human genome, retain scarce coding capacities but a hundred thousand long terminal repeats (LTRs). A custom Affymetrix microarray was designed to identify individual HERV locus expression and was used on prostate cancer tissues as a proof of concept for future clinical studies.

Identification à base de microréseaux de HERV individuelle Loci Expression: Demande de Découverte de biomarqueurs dans le cancer de la prostate

The prostate-specific antigen (PSA) is the main diagnostic biomarker for prostate cancer in clinical use, but it lacks specificity and sensitivity, ...

In Vivo Tracking of Edema Development and Microvascular Pathology in a Model of Experimental Cerebral Malaria Using Magnetic Resonance Imaging

Cerebral malaria is a sign of severe malarial disease and is often a harbinger of death. While aggressive management can be life-saving, the detection of cerebral malaria can be difficult. We present an experimental mouse model of cerebral malaria that shares multiple features of the human disease, including edema and microvascular pathology. Using magnetic resonance imaging (MRI), we can detect and track the blood-brain barrier disruption, edema development, and subsequent brain swelling. We describe multiple MRI techniques that can visualize these pertinent pathological changes. Thus, we show that MRI represents a valuable tool to visualize and track pathological changes, such as edema, brain swelling, and microvascular pathology, in vivo.

In Vivo Tracking of Edema Development and Microvascular Pathology in a Model of Experimental Cerebral Malaria Using Magnetic Resonance Imaging

We describe a mouse model of experimental cerebral malaria and show how inflammatory and microvascular pathology can be tracked in vivo using magnetic resonance imaging.

Le suivi in vivo du développement de l&#39;œdème et de la pathologie microvasculaire dans un modèle de paludisme cérébral expérimental utilisant l&#39;imagerie par résonance magnétique

Cerebral malaria is a sign of severe malarial disease and is often a harbinger of death. While aggressive management can be life-saving, the detection of ...

High-Throughput Analysis of Optical Mapping Data Using ElectroMap

Optical mapping is an established technique for high spatio-temporal resolution study of cardiac electrophysiology in multi-cellular preparations. Here we present, in a step-by-step guide, the use of ElectroMap for analysis, quantification, and mapping of high-resolution voltage and calcium datasets acquired by optical mapping. ElectroMap analysis options cover a wide variety of key electrophysiological parameters, and the graphical user interface allows straightforward modification of pre-processing and parameter definitions, making ElectroMap applicable to a wide range of experimental models. We show how built-in pacing frequency detection and signal segmentation allows high-throughput analysis of entire experimental recordings, acute responses, and single beat-to-beat variability. Additionally, ElectroMap incorporates automated multi-beat averaging to improve signal quality of noisy datasets, and here we demonstrate how this feature can help elucidate electrophysiological changes that might otherwise go undetected when using single beat analysis. Custom modules are included within the software for detailed investigation of conduction, single file analysis, and alternans, as demonstrated here. This software platform can be used to enable and accelerate the processing, analysis, and mapping of complex cardiac electrophysiology.

This protocol describes the setup and use of ElectroMap, a MATLAB-based open-source software platform for analysis of cardiac optical mapping data. ElectroMap provides a versatile high-throughput tool for analysis of optical mapping voltage and calcium datasets across a wide range of cardiac experimental models.

Analyse à haut débit des données de cartographie optique à l'aide d'ElectroMap

Optical mapping is an established technique for high spatio-temporal resolution study of cardiac electrophysiology in multi-cellular preparations. Here we ...

Virtual Reality Tools for Assessing Unilateral Spatial Neglect: A Novel Opportunity for Data Collection

Unilateral spatial neglect (USN) is a syndrome characterized by inattention to or inaction in one side of space and affects between 23-46% of acute stroke survivors. The diagnosis and characterization of these symptoms in individual patients can be challenging and often requires skilled clinical staff. Virtual reality (VR) presents an opportunity to develop novel assessment tools for patients with USN.
We aimed to design and build a VR tool to detect and characterize subtle USN symptoms, and to test the tool on subjects treated with inhibitory repetitive transcranial magnetic stimulation (TMS) of cortical regions associated with USN.
We created three experimental conditions by applying TMS to two distinct regions of cortex associated with visuospatial processing- the superior temporal gyrus (STG) and the supramarginal gyrus (SMG) - and applied sham TMS as a control. We then placed subjects in a virtual reality environment in which they were asked to identify the flowers with lateral asymmetries of flowers distributed across bushes in both hemispaces, with dynamic difficulty adjustment based on each subject's performance. 
We found significant differences in average head yaw between subjects stimulated at the STG and those stimulated at the SMG and marginally significant effects in the average visual axis.
VR technology is becoming more accessible, affordable, and robust, presenting an exciting opportunity to create useful and novel game-like tools. In conjunction with TMS, these tools could be used to study specific, isolated, artificial neurological deficits in healthy subjects, informing the creation of VR-based diagnostic tools for patients with deficits due to acquired brain injury. This study is the first to our knowledge in which artificially generated USN symptoms have been evaluated with a VR task.

The goal was to design, build, and pilot a novel virtual reality task to detect and characterize unilateral spatial neglect, a syndrome affecting 23-46% of acute stroke survivors, expanding the role of virtual reality in the study and management of neurologic disease.

Outils de réalité virtuelle pour évaluer la négligence spatiale unilatérale : une nouvelle occasion de collecte de données

Unilateral spatial neglect (USN) is a syndrome characterized by inattention to or inaction in one side of space and affects between 23-46% of acute stroke ...

Detection and Removal of Tooth-Colored Composite Resin Using the Fluorescence-Aided Identification Technique

The detection and removal of tooth-colored filling materials is a major challenge for every dentist. The Fluorescence-aided Identification Technique (FIT) is a noninvasive tool to facilitate the distinction of composite resin material from sound tooth substance. Compared to conventional illumination, FIT is a very accurate, reliable, and fast diagnostic method. When composite resin is illuminated with a wavelength of approximately 398 &plusmn; 5 nm, certain fluorescent components make the composite resin appear brighter than the tooth structure. Any fluorescence-inducing light source with the appropriate wavelength can be used for this method. Optimally, this technique is used without additional natural or artificial lighting. The application of FIT can be used for diagnostic purposes, for example, dental charts, and additionally for the complete and minimally invasive removal of composite resin restorations, bracket debonding, and trauma splint removal. The assessment of volumetric changes after composite removal can be provided by overlapping pre- and postoperative scans and subsequent calculation using suitable software.

The Fluorescence-aided Identification Technique is a practicable, fast, and reliable approach for the differentiation of composite resin restorations from tooth substance, and facilitates the minimally invasive and complete removal of composite resin restorations and composite bonded trauma splints.

Détection et élimination de résine composite de couleur dentaire à l’aide de la technique d’identification assistée par fluorescence

The detection and removal of tooth-colored filling materials is a major challenge for every dentist. The Fluorescence-aided Identification Technique (FIT) ...

Visualization of Metabolites Identified in the Spatial Metabolome of Traditional Chinese Medicine Using DESI-MSI

The medicinal use of traditional Chinese medicine is mainly due to its secondary metabolites. Visualization of the distribution of these metabolites has become a crucial topic in plant science. Mass spectrometry imaging can extract huge volumes of data and provide spatial distribution information about these by analyzing tissue slices. With the advantage of high throughput and higher accuracy, desorption electrospray ionization mass spectrometry imaging (DESI-MSI) is often used in biological research and in the study of traditional Chinese medicine. However, the procedures used in this research are complicated and not affordable. In this study, we optimized sectioning and DESI imaging procedures and developed a more cost-effective method to identify the distribution of metabolites and categorize these compounds in plant tissues, with a special focus on traditional Chinese medicines. The study will promote the utilization of DESI in metabolite analysis and standardization of traditional Chinese medicine/ethnic medicine for research-related technologies.

In this study, a series of methods are presented to prepare DESI-MSI samples from plants, and a procedure of DESI assembly installation, MSI data acquisition, and processing is described in detail. This protocol can be applied in several conditions for acquiring spatial metabolome information in plants.

Visualisation des métabolites identifiés dans le métabolome spatial de la médecine traditionnelle chinoise à l’aide de DESI-MSI

The medicinal use of traditional Chinese medicine is mainly due to its secondary metabolites. Visualization of the distribution of these metabolites has ...

Un modèle complet de distribution de la fonction de la graisse hépatique en 3D à l’aide de l’IRM de Dixon

A 3D Quantification Technique for Liver Fat Fraction Distribution Analysis Using Dixon Magnetic Resonance Imaging

This study presents a 3D quantification methodology for the distribution of liver fat fraction (LFF) through the utilization of Dixon MRI image analysis. The central aim is to offer a highly accurate and non-invasive means of evaluating liver fat content. The process involves the acquisition of In-phase and Water-phase images from a Dixon sequence. LFF maps are then meticulously computed voxel by voxel by dividing the Lipid Phase images by the In-phase images. Simultaneously, 3D liver contours are extracted from the In-phase images. These crucial components are seamlessly integrated to construct a comprehensive 3D-LFF distribution model. This technique is not limited to healthy livers but extends to those afflicted by hepatic steatosis. The results obtained demonstrate the remarkable effectiveness of this approach in both visualizing and quantifying liver fat content. It distinctly discerns patterns that differentiate between normal and steatotic livers. By harnessing Dixon MRI to extract the 3D structure of the liver, this method offers precise LFF assessments spanning the entirety of the organ, thereby holding great promise for the diagnosis of hepatic steatosis with remarkable effectiveness.

Pleins feux sur l’auteur : Un outil non invasif pour évaluer et différencier les modèles de graisse dans le foie à l’aide de l’IRM 3D Dixon 

This study introduces a unique 3D quantification method for liver fat fraction (LFF) distribution using Dixon Magnetic Resonance Imaging (Dixon MRI). LFF maps, derived from in-phase and water-phase images, are integrated with 3D liver contours to differentiate LFF patterns between normal and steatotic livers, enabling precise assessment of liver fat content.

Une technique de quantification 3D pour l’analyse de la distribution de la fraction graisseuse du foie à l’aide de l’imagerie par résonance magnétique de Dixon

This study presents a 3D quantification methodology for the distribution of liver fat fraction (LFF) through the utilization of Dixon MRI image analysis. ...