The authors would like to thank Ivan Hanigan for his support in extracting and interpreting the ultraviolet radiation satellite data. The work was supported by the NHMRC Career Development Award (Clinical) to HB [ID628856], NHMRC Project Grant [1032484], NHMRC Center for Research Excellence [Grant ID 1001216] and the MSBase Foundation. The MSBase Foundation is a not-for-profit organization that receives support from Merck Serono, Biogen Idec, Novartis Pharma, Bayer-Schering, Sanofi-Aventis and BioCSL. RL is supported by a NHMRC Career Development Award [ID 1004898].

REMARQUE: Chaque étape décrite correspond à une section de code Stata avec le même nombre dans le fichier de code fourni. Les noms de commande Stata sont en italique dans le protocole suivant. 1. Préparer et Tracer la rechute Onset données observées <ol><li> Ouvrir un fichier faire en cliquant sur ​​le bouton &quot;Nouveau Do-fichier Editor&quot; et utilisez la commande de générer pour calculer le nombre de onsets de rechute datées à chacun des douze mois civils pour chacun des trois niveaux géographiques à modéliser: emplacement, hémisphère et mondial. Action Commande en cliquant sur le bouton &quot;Exécuter (le faire)&quot; do-fichier action dans le do-fichier. </li><li> Utilisez la commande sktest swilk ou de tester la distribution sous-jacente des chefs de rechute de la normalité en utilisant un Shapiro-Wilk ou test de Jarque-Bera modifiée pour les données de rechute emplacement d&#39;agrégats ou de ventiler les données de rechute au niveau des patients, respectivement. Sélectionnez le code et cliquez sur &quot;Exécuter (le faire)&quot;. <br /&gt; NOTE: En présence d&#39;obliquité importante, appliquer une transformation logarithmique naturelle et ensuite tester la rechute variable de comptage de transformation logarithmique de normalité approximative en appliquant de nouveau Shapiro-Wilk ou modifié test de Jarque-Bera, le cas échéant 38,39. </li><li> Utilisez la commande de générer de créer un nouveau &quot;north_month&quot; variable pour le sud mois civils de l&#39;hémisphère compensée par 6 pour permettre le traçage des deux rechutes hémisphères nord et sud par saison sur le même axe horizontal. Sélectionnez le code et cliquez sur &quot;Exécuter (le faire)&quot;. <ol><li> Graphique un diagramme de dispersion observées onsets de rechute mensuelles avec la fréquence des rechutes sur l&#39;axe Y et du mois calendaire sur l&#39;axe-x pour chaque hémisphère en utilisant la commande bidirectionnelle de dispersion. Répétez l&#39;opération pour chaque emplacement. Observez modèle de pics et de creux en début de rechute au cours de l&#39;année civile en visualisant chaque parcelle dans le visualiseur graphique l&#39;ouvre automatiquement à l&#39;écran. </li></ol></li><li> Utilisez la commande de radardessiner tracés radar de la distribution de la fréquence des rechutes par mois civil à chaque axe de radar capturant un seul mois ordonnée dans le sens horaire. Sélectionnez le code et cliquez sur &quot;Exécuter (le faire)&quot;. <ol><li> Répétez l&#39;opération pour tous les sites. Observez modèle de pics et de creux en début de rechute au cours de l&#39;année civile en visualisant chaque parcelle dans le visualiseur graphique l&#39;ouvre automatiquement à l&#39;écran. </li></ol></li><li> Exécutez la commande seast d&#39;appliquer le test de l&#39;Edward de la saisonnalité dans les données de rechute observés. 40-42 Répéter pour tous les niveaux géographiques. </li></ol> 2. Construction de modèles et <ol><li> Utilisez la commande de générer de préciser les sinus et cosinus de cycle des fonctions trigonométriques annuels à être utilisées dans la régression. Sélectionnez le code et cliquez sur &quot;Exécuter (le faire)&quot;. </li><li> Utilisez la commande de régression préciser la forme du modèle de base avec le comte rechute comme la variable dépendante des résultats et les termes de sinus et de cosinus calculésà l&#39;étape 2.1 comme les variables explicatives primaires. <ol><li> Ajouter spécifique à l&#39;emplacement UV 37 au modèle de base comme covariable ajustement supplémentaire et utilisez l&#39;option analytique poids aweight pour pondérer le modèle pour le nombre de patients contribué par chaque emplacement. Sélectionnez le code et cliquez sur &quot;Exécuter (le faire)&quot;. REMARQUE: notez le coefficient de modèle de détermination (R 2) et l&#39;erreur résiduelle dans la fenêtre de résultats qui ouvre automatiquement à l&#39;écran. Rayonnement ultraviolet: Daily ambiante UV de érythémateux moyenne pondérée pour chaque mois 1979-2004 inclusivement provenait de l&#39;Ozone Mapping Spectrometer National Aeronautics and Space Administration Earth Probe total pour tous les emplacements individuels inclus dans l&#39;analyse 37. </li></ol></li><li> Stocker le journal de modèle prédit mensuelle (rechute) en utilisant la commande prédire. Autre rechutes journaux retour au compte de rechute entiers par exponentiation le terme log (rechute) en utilisant le genercommande mangé. Sélectionnez le code et cliquez sur &quot;Exécuter (le faire)&quot;. Répétez l&#39;opération pour tous les sites. </li><li> Superposez les estimations de rechute exponentiés prédites mensuels de 2,3 sur les données de rechute mensuels observés en utilisant la commande bidirectionnelle de dispersion. Sélectionnez le code et cliquez sur &quot;Exécuter (le faire)&quot;. <ol><li> Répétez l&#39;opération pour tous les sites. Voir chaque parcelle dans le visualiseur graphique. </li></ol></li><li> Utilisez la commande de régression d&#39;étendre le modèle indiqué au point 2.2 en ajoutant une harmonique paire sinus / cosinus supplémentaire. Sélectionnez le code et cliquez sur &quot;Exécuter (le faire)&quot;. NOTE: Notez l&#39;erreur résiduelle et le coefficient de détermination. Sauver et à transformer les estimations du modèle que par 2,3 et le modèle de terrain estime que plus de données observées que par 2,4. Répétez l&#39;opération pour tous les sites. </li><li> Utilisez la commande de régression pour étendre le modèle indiqué au point 2.2 en ajoutant deux paires supplémentaires sinus / cosinus harmoniques. Sélectionnez le code et cliquez sur &quot;Exécuter (le faire)&quot;. NOTE: Notez les résidus et le coefficient dedétermination. Comparez ce modèle directement avec le modèle de base en utilisant un test du rapport de vraisemblance. Utilisez la commande de post-ic estimation estat de générer des critères Akaike et information bayésien. Sauver et à transformer les estimations du modèle que par 2,3 et le modèle de terrain estime que plus de données observées que par 2,4. Répétez l&#39;opération pour tous les niveaux géographiques. </li></ol> 3. Estimation Pic Relapse Probabilité <ol><li> Utilisez la combinaison non linéaire de la fonction des estimateurs (nlcom) pour calculer l&#39;estimation ponctuelle et l&#39;intervalle de confiance de 95% pour le déphasage, en utilisant le modèle le mieux adapté identifié des étapes 2.1 à 2.6. Sélectionnez le code et cliquez sur &quot;Exécuter (le faire)&quot;. <ol><li> Convertir ces estimations ponctuelles et les intervalles de confiance associés à des nombres représentant les dates du calendrier de pic de fréquence des rechutes (T max) et le creux fréquence des rechutes (T min), où 1 = 1 er Janvier et 365 = 31 Décembre et T max = déphasage + (365/4) etT min = déphasage + ((365/4) * 3). Répétez l&#39;opération pour tous les niveaux géographiques. Matchs T max et T min à une date du calendrier via le fichier look-up Excel. </li></ol></li><li> Utilisez la commande de générer pour calculer la différence de crête à creux (T max moins T min) pour chaque emplacement, normalisé pour 100 patients par site. Utilisez un test de Wilcoxon pour comparer standardisé différence de crête à creux par gamme de latitude. Sélectionnez le code et cliquez sur &quot;Exécuter (le faire)&quot;. </li></ol> 4. Modélisation rayonnement ultraviolet données <ol><li> Commande de l&#39;utilisation de fonctionner pour charger les données de rayons UV. Calculer les rayons UV mensuel médian pour chaque emplacement en utilisant la commande egen. Sélectionnez le code et cliquez sur &quot;Exécuter (le faire)&quot;. </li><li> Graphiquement un nuage de points des rayons UV mensuelle (axe y) par mois civil (axe des x) pour chaque emplacement en utilisant la fonction bidirectionnelle de dispersion. Voir chaque parcelle dans le visualiseur graphique l&#39;ouvre automatiquement à l&#39;écran. </li><li> Représentantmanger l&#39;étape 1.2 pour les données de rayons UV et d&#39;utiliser la commande de régression pour spécifier un modèle de base de la tendance annuelle emplacement niveau RUV où les rayons UV mensuelle est spécifié que les variables des résultats dépendants et les sinus et cosinus fonctions trigonométriques spécifiés à l&#39;étape 2.1 sont incorporées dans le modèle que les variables explicatives. </li><li> Répétez les étapes 2.4 à 2.6 pour le modèle de rayons UV et limitée à des modèles spécifiques à l&#39;emplacement seulement. Cela implique en relançant la commande bidirectionnelle de dispersion de superposer estimations prévues sur des données observées et en utilisant la commande de régression pour exécuter les alternatives de modèles harmoniques élargis. </li><li> En utilisant le modèle le mieux adapté des rayons UV mensuel spécifique à l&#39;emplacement identifié dans les étapes 4.2 à 4.4, utilisez la commande de générer pour calculer le déphasage estimation ponctuelle et associé intervalle de confiance de 95% pour les rayons UV en appliquant à nouveau les formules à double angle spécifié à l&#39;étape 3.1 . Calculer T min (date de cuvette UV) pour chaque emplacement en utilisant ee formule décrite dans l&#39;étape 3.1. Sélectionnez le code et cliquez sur &quot;Exécuter (le faire)&quot;. </li></ol> 5. Modélisation UV-auge à la rechute-pic Lag <ol><li> Ajoutez les dates de modèle-estimée de saison UV creux de l&#39;étape 4.5 et dates de pointe rechute de l&#39;étape 3.1 pour chaque emplacement en utilisant la commande de fusion. Utilisez la commande de générer pour calculer le temps écoulé en mois entre la date de rayons UV auge et rechute date de crête. Sélectionnez le code et cliquez sur &quot;Exécuter (le faire)&quot;. </li><li> Utilisez la commande sktest pour tester la variable de latence-UV-auge à la rechute-pic pour les départs importants de la normalité en utilisant un test de Shapiro-Wilk Sélectionner le code et cliquez sur &quot;Exécuter (le faire)&quot;. </li><li> Ajouter des données de latitude emplacement de niveau de jeu de données en utilisant la commande de fusion. Autre latitude par rapport à la latitude absolue en utilisant la fonction abs (x). Sélectionnez le code et cliquez sur &quot;Exécuter (le faire)&quot;. </li><li> Utilisation de la commande de régression, tester la linéarité of la relation entre décalage et la latitude absolue en exécutant à la fois des régressions linéaires et quadratiques et en comparant les résidus. Sélectionnez le code et cliquez sur &quot;Exécuter (le faire)&quot;. </li><li> Utilisation de régression, spécifiez un linéaire signifie modèle de régression avec un décalage UV-auge à la rechute pointe comme variable dépendante des résultats et la latitude absolue en unités de 10 degrés que la variable prédictive. Poids du modèle pour le nombre de patients contribué par chaque emplacement en utilisant les aweights régressent option. Sélectionnez le code et cliquez sur &quot;Exécuter (le faire)&quot;. </li><li> Utilisez la commande de dispersion de twoway pour tracer latitude absolue sur l&#39;axe des ordonnées et les rayons UV-auge à la rechute-lag en mois sur l&#39;axe des x. Superposer une ligne de meilleur ajustement en utilisant l&#39;option lfit graphique. Visualisez les poids relatifs des patients chaque emplacement en utilisant l&#39;option aweight de poids analytiques. Sélectionnez le code et cliquez sur &quot;Exécuter (le faire)&quot;. </li></ol> 6. Les analyses de sensibilité de rechute au niveau du patient Propensities <ol><li> Utilisez la commande mepossion pour spécifier un à effets mixtes régression de Poisson où nombre mensuel de rechute est la variable dépendante des résultats, les sinus et cosinus fonctions trigonométriques spécifiés à l&#39;étape 2.1 sont encore incorporés dans le modèle que les variables fixes, EDSS de base, à l&#39;âge de début de la SEP et une exposition antérieure à un traitement spécifique MS modificateur de la maladie sont inclus en tant que facteurs de confusion potentiels et identifiant unique du patient est spécifié comme un effet aléatoire. Sélectionnez le code et cliquez sur &quot;Exécuter (le faire)&quot;. </li><li> Répétez les étapes 2.4 à 2.6 pour identifier le modèle de Poisson meilleur montage. Cela implique en relançant la commande bidirectionnelle de dispersion de superposer estimations prévues sur des données observées et en utilisant la commande de régression pour exécuter les alternatives de modèles harmoniques élargis. </li><li> Utilisez la combinaison non linéaire de la fonction des estimateurs (nlcom) pour calculer l&#39;estimation ponctuelle et l&#39;intervalle de confiance de 95% pour le déphasage et de calculer la datedu pic de fréquence des rechutes. Comparer les résultats avec l&#39;analyse primaire. </li><li> Utilisez la commande de générer de recalculer lag-UV-auge à la rechute-pic en mois pour chaque emplacement comme décrit dans l&#39;étape 5.1, en ​​utilisant les estimations de la date pic de rechute modèle de Poisson niveau des patients provenant de l&#39;étape 6.3. Sélectionnez le code et cliquez sur &quot;Exécuter (le faire)&quot;. </li><li> Utilisez la commande de régression pour remodeler latitude absolue comme prédicteur de retard comme décrit dans l&#39;étape 5.5 et comparer les résultats avec l&#39;analyse primaire. Sélectionnez le code et cliquez sur &quot;Exécuter (le faire)&quot;. </li></ol>

Tim Spelman reçu des honoraires de conseil et d&#39;un financement pour Voyage de Biogen Idec Inc; Orla Gris a reçu le soutien de Voyage de Biogen Idec, Merck Serono et Novartis; rémunération pour siéger à des comités consultatifs scientifiques de Biogen Idec, Genzyme, Novartis et Merck Serono; Robyn Lucas n&#39;a pas révélé d&#39;intérêts divergents et Helmut Butzkueven reçu une rémunération pour siéger à des conseils consultatifs scientifiques et comme consultant pour Biogen Idec et Novartis; honoraires de conférencier de Biogen Idec Australie, Merck Serono Australie, et Novartis Australie; le soutien de Biogen Idec Australie et Merck Serono Australie voyager; soutien à la recherche de la Fondation CASS (Australie), Merck Serono Australie, le Royal Melbourne Hospital Amis de la Fondation neurosciences, et l&#39;Université de Melbourne.

Le protocole décrit ici en détail une technique basée sur la régression systématique, guidé par l&#39;analyse de l&#39;intrigue visuelle, des données mondiales de rechute survenue de SEP. Il prend comme point de départ une analyse descriptive relativement simple des données de rechute de 20 pays à travers les deux hémisphères, ce qui permet à l&#39;utilisateur d&#39;explorer les théories relatives à la temporalité du timing de l&#39;apparition de rechute dans la SEP et tester ces théories formellement g...

La forme la plus commune de la sclérose en plaques (MS) est la forme rémittente de la sclérose en plaques (RRMS). RRMS se caractérise par des altérations de la fonction neurologique épisodiques, suivie par la récupération partielle ou complète. Globalement, l&#39;incidence et la prévalence de la SP augmentent avec la distance de l&#39;équateur dans les deux hémisphères. 1-3 Que la fréquence des événements de rechute qui se produisent précisément dans RRMS varient aussi avec la latitude, et si il ya une variation saisonnière sous-jacente à une telle association, reste incertaine. Pour les études de date explorer la saisonnalité dans la synchronisation de rechute ont été limitées aux centres cliniques simples, limitant les déductions concernant les tendances de la saison dans le calendrier de la rechute à des emplacements géographiques solitaires et donc incapables d&#39;explorer les influences de latitude plus larges. 4-14 Ces études ont été en outre limitée par petit échantillon tailles et des données de rechute clairsemées. A 2000 méta-analyse de dix études de centres cliniques EurOPE, les États-Unis et au Canada, où chaque étude a inclus un minimum de trente cas de déclaration de la saison-de-apparition de rechutes, décrit une tendance saisonnière claire dans le moment de l&#39;apparition des rechutes, avec des rechutes pic au printemps et avec un creux de l&#39;hiver 4 . Les tendances annuelles cycliques similaires dans apparition ont été observées dans la suite, quoique plus petits, des études, tant au Japon et en Espagne 16 15. Cependant, une étude comparable aux États-Unis n&#39;a pas réussi à corroborer cette tendance 17. À ce jour, ces études et observations ont été limitées à l&#39;hémisphère nord. Le groupe d&#39;étude MSBase récemment analysé un grand ensemble de données mondiale des poussées dans les deux hémisphères nord et sud pour explorer les tendances saisonnières dans le calendrier de l&#39;apparition de rechute en plus aux influences de latitude sur la relation entre le pic rechute probabilité et le rayonnement ultraviolet de saison (UV) auge 18 . Au centre de ces méthodes a été l&#39;application de la régression trigonométriquede visualiser et d&#39;évaluer les tendances dans le calendrier des distributions de début et de rayons UV rechute. L&#39;objectif global de cette étude était de tester l&#39;hypothèse que la variation temporelle dans le calendrier de l&#39;apparition de rechute dans MS variait prévisible avec la saison dans les deux hémisphères nord et sud et de cette saisonnalité a été influencé par la latitude. La justification de l&#39;utilisation de la modélisation trigonométrique pour enquêter sur ces questions était sa flexibilité pour caractériser les phénomènes à deux ou en trois dimensions qui sont connus ou soupçonnés pour décrire des formes ou des motifs discrets, prévisibles et cohérents, tels que le cycle annuel de pics et de creux couramment observées dans les phénomènes biologiques ou épidémiologiques saisonnalité posséder. 19-22 Un inconvénient de séries chronologiques analyses conventionnelles, y compris l&#39;analyse de Fourier, est la présomption que les séries chronologiques sont souvent caractérisés par des processus stochastiques. 21,23,24 En revanche, incorporant des fonctions trigonométriques iNto un modèle de type de régression a l&#39;avantage de faciliter à la fois l&#39;exploration des structures régulières et systématiques dans les données périodiques tout en exploitant la structure du modèle de régression pour explorer d&#39;autres corrélats ou d&#39;ajuster les facteurs de confusion de la saisonnalité. Régression trigonométrique a déjà été largement utilisé dans la littérature épidémiologique médicale pour explorer la temporalité dans les sujets que la détection des flambées de maladies infectieuses diversifiée, le rôle des rythmes circadiens dans tout, autonome dysfonctionnement du système nerveux à prématuré placentaire décollement grâce aux corrélats saisonnières de malformations congénitales et le calendrier des présentations de l&#39;accident et d&#39;urgence. 25-32 telle modélisation exige généralement des échantillons plus importants que les plus analyses chronologiques classique et en tant que tel est ce la première fois qu&#39;il a été appliqué à un ensemble de données mondiales rechute de la SEP apparition. Régression trigonométrique tel que décrit ici est l&#39;outil approprié pour les enquêteurs d&#39;explorer toute phenomena qui est connue ou suspectée du cyclisme systématiquement au fil du temps. Non seulement une telle modélisation peut aider à caractériser et visualiser ces motifs, il permet en outre à l&#39;utilisateur d&#39;explorer les pilotes et les corrélats de ces tendances potentielles. En ce qui concerne l&#39;exemple spécifique de rechute de la SEP apparition présenté ici, l&#39;utilisation de la dispersion et les parcelles résiduelles de visualiser et d&#39;évaluer à quel point un modèle de formulaire trigonométrique hypothèse correspond aux données constitue l&#39;étape critique dans la détermination: 1) si les données observées fournissent suffisamment de preuves pour soutenir une hypothèse de la saisonnalité ou d&#39;autres tendances temporelles dans le calendrier de l&#39;apparition de récidive; et 2) si la fréquence et la disposition des fonctions sinus et cosinus qui définissent un modèle trigonométrique particulier est suffisante pour permettre l&#39;utilisation de ce modèle pour l&#39;inférence et la prédiction suivante. La modélisation de régression permet également le contrôle des facteurs de confusion importants de tout effet saisonnier ou en latitude observée tels que le niveau du patient-propensions de rechute, en particulier les facteurs qui en eux-mêmes sont variables dans le temps, comme la durée de l&#39;exposition pré-rechute médicament modificateur de la maladie (DMD) traitement. Isoler prédicteurs et corrélats de la synchronisation de l&#39;apparition de rechute dans MS géographiques et temporelles indépendants a le potentiel pour guider la recherche biologique sur les mécanismes d&#39;événements de rechute qui à son tour peut informer le développement de futures interventions de traitement visant à prévenir ou à retarder l&#39;aggravation de la maladie. Le Registre MSBase Patients atteints de SEP qui fournissent des données rechute à cette analyse provenaient du registre de MSBase internationale. Créé en 2004, le registre rassemble longitudinalement, l&#39;activité démographique de la maladie, l&#39;examen clinique et les caractéristiques de l&#39;enquête et les mesures de patients consentants qui fréquentent la clinique de SP en utilisant un système de médecin-détenue et exploitée sur Internet. 33 centres membres suivent une protoc communeol qui définit l&#39;ensemble de données minimum requis pour être téléchargé à intervalles réguliers convenus pour assurer des données de résultats tels que les événements de rechute sont systématiquement et de manière prospective compilés. La date du début de la rechute est inclus comme une variable d&#39;ensemble de données minimum obligatoire. En outre, les données cliniques pertinentes associées à ces événements rechute est couramment recueillies, y compris la corticothérapie et le système fonctionnel concerné. L&#39;utilisation de l&#39;iMed système commun d&#39;entrée de données assure en outre une approche unifiée à travers des centres de collecte de données et de reporting. Ce projet détient l&#39;approbation du Comité d&#39;éthique de la recherche humaine ou d&#39;une exemption à chaque centre contribuer. Le consentement éclairé conformément aux lois locales de tous les patients inclus dans l&#39;analyse est obligatoire. Critère d&#39;intégration Un total de 9811 patients contribuant 32,762 événements de rechute ont été inclus dans l&#39;analyse. Clinique MS centres avec un minimum de 20 patients inscrits consenti, uploaDED et suivis dans le registre à la 1 er Décembre 2013 (date de la compilation des données) étaient admissibles pour l&#39;inclusion dans l&#39;analyse. Pour assurer tous les événements de rechute inclus dans l&#39;analyse prospective ont été observés, seule la rechute onsets datée à la suite de la première évaluation de l&#39;invalidité des patients enregistrés (en utilisant le Kurtzke Expanded Disability Status Score (EDSS)) ont été inclus dans l&#39;analyse. Tous les patients qui fournissent des données de rechute à l&#39;analyse satisfaits critères diagnostiques formelles pour MS. 34,35 Mesures des résultats Cette étude a examiné deux résultats principaux: 1) si il y avait la variation temporelle de la probabilité de survenue de rechute au niveau de l&#39;emplacement géographique, l&#39;hémisphère et / ou à l&#39;échelle mondiale; et 2) si il y avait une relation entre la latitude et le décalage, en mois, entre le moment de la saison UV creux et le pic rechute date de probabilité ultérieure. Le groupe d&#39;étude hypothe MSBasedimensionnés que les niveaux de vitamine D absolus sont plus faibles dans les régions plus éloignées de l&#39;équateur et l&#39;emplacement spécifique population saisonnière niveau vitamine nadirs D sont probablement atteint plus tôt après le solstice d&#39;hiver dans des lieux tels distales, alors l&#39;effet des niveaux de D bas de vitamine sur l&#39;augmentation de MS probabilité de rechute serait similaire décrire ces tendances temporelles et de latitude. Définition et les dates de la rechute Une rechute est définie comme apparition de nouveaux symptômes ou une exacerbation des symptômes persistants existants pendant au moins 24 heures, en l&#39;absence de maladie concomitante ou la fièvre, et produisant au moins 30 jours après une attaque précédente. Cette définition a déjà été appliquée dans un MSBase analyse rechute de phénotype. 36 La période de suivi pour chaque patient éligible à travers laquelle les événements de rechute ont pu être observés a été définie comme la période allant de la date de la première évaluation EDSS jusqu&#39;à la date de la plus récenteÉvaluation EDSS enregistré dans le registre avant les données d&#39;extrait de données et la compilation. Dans les cas où la date exacte du début de rechute était pas disponible ou ne peut pas être déterminé pour un mois donné, les cliniques utilisés soit le 1 er ou le 15 e jour du mois que les dates de défaut. Sur les 32,762 rechutes analysées dans ce rapport, 7913 (24,2%) et 4594 (14,0%) ont été enregistrées sur le 1 er et le 15 e jour du mois, respectivement, sensiblement plus élevé que les proportions enregistrées sur tout autre jour du mois qui variait de 0,8% à 5.6%. Pour corriger ce, rechutes enregistrées soit sur ​​le 1 er 15 e jour du mois ont été randomisés pour une journée dans un intervalle de 15 jours de chaque côté de ces deux dates par défaut. La validité interne de cette approche a été confirmée par des analyses de sensibilité qui a démontré que l&#39;estimation modélisée de pic date de rechute sous la date de randomisation défaut n&#39;a pas été significativement différent d&#39;un model utilisant soit l&#39;original dates ou des dates d&#39;exclusion par défaut signalé entièrement.

<table border="0" cellpadding="0" cellspacing="0" width="816">
	<tbody>
		<tr height="42">
			<td height="42" style="height:42px;width:216px;">Stata SE Version 13</td>
			<td style="width:136px;">StataCorp, College Station, Texas</td>
			<td style="width:119px;">Version 13</td>
			<td style="width:345px;">Statistical analysis software used for analysis</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:216px;">Microsoft Excel 2010</td>
			<td style="width:136px;">Microsoft</td>
			<td style="width:119px;">2010</td>
			<td>Spreadsheet program for calendar date look-up</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

a method of trigonometric modelling of seasonal variation demonstrated with multiple sclerosis relapse data

This report describes a novel Stata-based application of trigonometric regression modelling to 55 years of multiple sclerosis relapse data from 46 clinical centers across 20 countries located in both hemispheres. Central to the success of this method was the strategic use of plot analysis to guide and corroborate the statistical regression modelling. Initial plot analysis was necessary for establishing realistic hypotheses regarding the presence and structural form of seasonal and latitudinal influences on relapse probability and then testing the performance of the resultant models. Trigonometric regression was then necessary to quantify these relationships, adjust for important confounders and provide a measure of certainty as to how plausible these associations were. Synchronization of graphing techniques with regression modelling permitted a systematic refinement of models until best-fit convergence was achieved, enabling novel inferences to be made regarding the independent influence of both season and latitude in predicting relapse onset timing in MS. These methods have the potential for application across other complex disease and epidemiological phenomena suspected or known to vary systematically with season and/or geographic location.

L&#39;application de la régression trigonométrique 32,762 événements rechute provenant de 46 centres cliniques à travers 20 pays a été la base pour fournir un argument statistique défendable pour l&#39;observation que le moment de l&#39;apparition de rechute dans la SEP est cyclique et saisonnier dans les deux hémisphères et que la durée entre saisonnière RUV auge et ultérieure pic de rechute en corrélation avec la latitude. Critique à cette était le recours à l&#39;analyse du tracé pour guider le proc...

Watch this Scientific Journal Video about A Method of Trigonometric Modelling of Seasonal Variation Demonstrated with Multiple Sclerosis Relapse Data at JoVE.com

A Method of Trigonometric Modelling of Seasonal Variation Demonstrated with Multiple Sclerosis Relapse Data

Combining plot analysis with trigonometric regression is a robust method for exploring complex, cyclical phenomena such as relapse onset timing in multiple sclerosis (MS). This method enabled unbiased characterisation of seasonal trends in relapse onset permitting novel inferences around the influence of seasonal variation, ultraviolet radiation (UVR) and latitude.

Une méthode de modélisation trigonométrique de variation saisonnière démontrée avec la sclérose en plaques Relapse données

This report describes a novel Stata-based application of trigonometric regression modelling to  55 years of multiple sclerosis relapse data from 46 ...

a-method-trigonometric-modelling-seasonal-variation-demonstrated-with

Research

JoVE Journal

Medicine

10.6K vues.  Royal Melbourne Hospital. Combining plot analysis with trigonometric regression is a robust method for exploring complex, cyclical phenomena such as relapse onset timing in multiple sclerosis (MS). This method enabled unbiased characterisation of seasonal trends in relapse onset permitting novel inferences around the influence of seasonal variation, ultraviolet radiation (UVR) and latitude. 

Vidéo: A Method of Trigonometric Modelling of Seasonal Variation Demonstrated with Multiple Sclerosis Relapse Data

A Protocol for Comprehensive Assessment of Bulbar Dysfunction in Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS)

Improved methods for assessing bulbar impairment are necessary for expediting diagnosis of bulbar dysfunction in ALS, for predicting disease progression across speech subsystems, and for addressing the critical need for sensitive outcome measures for ongoing experimental treatment trials. To address this need, we are obtaining longitudinal profiles of bulbar impairment in 100 individuals based on a comprehensive instrumentation-based assessment that yield objective measures. Using instrumental approaches to quantify speech-related behaviors is very important in a field that has primarily relied on subjective, auditory-perceptual forms of speech assessment1. Our assessment protocol measures performance across all of the speech subsystems, which include respiratory, phonatory (laryngeal), resonatory (velopharyngeal), and articulatory. The articulatory subsystem is divided into the facial components (jaw and lip), and the tongue. Prior research has suggested that each speech subsystem responds differently to neurological diseases such as ALS. The current protocol is designed to test the performance of each speech subsystem as independently from other subsystems as possible. The speech subsystems are evaluated in the context of more global changes to speech performance. These speech system level variables include speaking rate and intelligibility of speech.
The protocol requires specialized instrumentation, and commercial and custom software. The respiratory, phonatory, and resonatory subsystems are evaluated using pressure-flow (aerodynamic) and acoustic methods. The articulatory subsystem is assessed using 3D motion tracking techniques. The objective measures that are used to quantify bulbar impairment have been well established in the speech literature and show sensitivity to changes in bulbar function with disease progression. The result of the assessment is a comprehensive, across-subsystem performance profile for each participant. The profile, when compared to the same measures obtained from healthy controls, is used for diagnostic purposes. Currently, we are testing the sensitivity and specificity of these measures for diagnosis of ALS and for predicting the rate of disease progression. In the long term, the more refined endophenotype of bulbar ALS derived from this work is expected to strengthen future efforts to identify the genetic loci of ALS and improve diagnostic and treatment specificity of the disease as a whole. The objective assessment that is demonstrated in this video may be used to assess a broad range of speech motor impairments, including those related to stroke, traumatic brain injury, multiple sclerosis, and Parkinson disease.

A Protocol for Comprehensive Assessment of Bulbar Dysfunction in Amyotrophic Lateral Sclerosis ALS

Objective assessments of the physiological mechanisms that support speech are needed to monitor disease onset and progression in persons with ALS and to quantify treatment effects in clinical trials. In this video, we present a comprehensive, instrumentation-based protocol for quantifying speech motor performance in clinical populations.

Un protocole pour l&#39;évaluation globale de la dysfonction bulbaire de la sclérose latérale amyotrophique (SLA)

Improved methods for assessing bulbar impairment are necessary for expediting diagnosis of bulbar dysfunction in ALS, for predicting disease progression ...

Recherche

Médecine

Clinical Testing and Spinal Cord Removal in a Mouse Model for Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS)

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal neurodegenerative disorder resulting in progressive degeneration of motoneurons. Peak of onset is around 60 years for the sporadic disease and around 50 years for the familial disease. Due to its progressive course, 50% of the patients die within 30 months of symptom onset. In order to evaluate novel treatment options for this disease, genetic mouse models of ALS have been generated based on human familial mutations in the SOD gene, such as the SOD1 (G93A) mutation. Most important aspects that have to be evaluated in the model are overall survival, clinical course and motor function. Here, we demonstrate the clinical evaluation, show the conduction of two behavioural motor tests and provide quantitative scoring systems for all parameters. Because an in depth analysis of the ALS mouse model usually requires an immunohistochemical examination of the spinal cord, we demonstrate its preparation in detail applying the dorsal laminectomy method. Exemplary histological findings are demonstrated. The comprehensive application of the depicted examination methods in studies on the mouse model of ALS will enable the researcher to reliably test future therapeutic options which can provide a basis for later human clinical trials.

Clinical Testing and Spinal Cord Removal in a Mouse Model for Amyotrophic Lateral Sclerosis ALS

A mouse model for amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is examined clinically and behaviorally. As a prerequisite for an accompanying immunohistological analysis the preparation of the spinal cord is depicted in detail.

Tests cliniques et retrait de la moelle épinière dans un modèle de souris pour la sclérose latérale amyotrophique (SLA)

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal neurodegenerative disorder resulting in progressive degeneration of motoneurons. Peak of onset is around 60 ...

Utility of Dissociated Intrinsic Hand Muscle Atrophy in the Diagnosis of Amyotrophic Lateral Sclerosis

The split hand phenomenon refers to predominant wasting of thenar muscles and is an early and specific feature of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). A novel split hand index (SI) was developed to quantify the split hand phenomenon, and its diagnostic utility was assessed in ALS patients. The split hand index was derived by dividing the product of the compound muscle action potential (CMAP) amplitude recorded over the abductor pollicis brevis and first dorsal interosseous muscles by the CMAP amplitude recorded over the abductor digiti minimi muscle. In order to assess the diagnostic utility of the split hand index, ALS patients were prospectively assessed and their results were compared to neuromuscular disorder patients. The split hand index was significantly reduced in ALS when compared to neuromuscular disorder patients (P&#60;0.0001). Limb-onset ALS patients exhibited the greatest reduction in the split&#160;hand index, and a value of 5.2 or less reliably differentiated ALS from other neuromuscular disorders. Consequently, the split&#160;hand index appears to be a novel diagnostic biomarker for ALS, perhaps facilitating an earlier diagnosis.

Dissociated atrophy of intrinsic hand muscles, termed the split hand, appears to be a specific feature of amyotrophic lateral sclerosis (ALS).&#160;Consequently, a novel neurodiagnostic test, termed the split hand&#160;index, was developed to quantify the clinical phenomenon of the split hand, which differentiated ALS from mimic disorders.

Utilitaire de dissocié intrinsèque main atrophie musculaire dans le diagnostic de la sclérose latérale amyotrophique

The split hand phenomenon refers to predominant wasting of thenar muscles and is an early and specific feature of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). A ...

The Multiple Sclerosis Performance Test (MSPT): An iPad-Based Disability Assessment Tool

Precise measurement of neurological and neuropsychological impairment and disability in multiple sclerosis is challenging. We report a new test, the Multiple Sclerosis Performance Test (MSPT), which represents a new approach to quantifying MS related disability. The MSPT takes advantage of advances in computer technology, information technology, biomechanics, and clinical measurement science. The resulting MSPT represents a computer-based platform for precise, valid measurement of MS severity. Based on, but extending the Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC), the MSPT provides precise, quantitative data on walking speed, balance, manual dexterity, visual function, and cognitive processing speed. The MSPT was tested by 51 MS patients and 49 healthy controls (HC). MSPT scores were highly reproducible, correlated strongly with technician-administered test scores, discriminated MS from HC and severe from mild MS, and correlated with patient reported outcomes. Measures of reliability, sensitivity, and clinical meaning for MSPT scores were favorable compared with technician-based testing. The MSPT is a potentially transformative approach for collecting MS disability outcome data for patient care and research. Because the testing is computer-based, test performance can be analyzed in traditional or novel ways and data can be directly entered into research or clinical databases. The MSPT could be widely disseminated to clinicians in practice settings who are not connected to clinical trial performance sites or who are practicing in rural settings, drastically improving access to clinical trials for clinicians and patients. The MSPT could be adapted to out of clinic settings, like the patient&#8217;s home, thereby providing more meaningful real world data. The MSPT represents a new paradigm for neuroperformance testing. This method could have the same transformative effect on clinical care and research in MS as standardized computer-adapted testing has had in the education field, with clear potential to accelerate progress in clinical care and research.

The Multiple Sclerosis Performance Test MSPT: An iPad-Based Disability Assessment Tool

Precise measurement of neurological and neuropsychological impairment and disability in multiple sclerosis is challenging. We report methodologic details on a new test, the Multiple Sclerosis Performance Test (MSPT). This new approach to the objective of quantification of MS related disability provides a computer-based platform for precise, valid measurement of MS severity.

Le test de la sclérose en plaques Performance (MSPT): Un outil basé sur iPad évaluation de l&#39;invalidité

Precise measurement of neurological and neuropsychological impairment and disability in multiple sclerosis is challenging. We report a new test, the ...

Adapted Resistance Training Improves Strength in Eight Weeks in Individuals with Multiple Sclerosis

Hip weakness is a common symptom affecting walking ability in people with multiple sclerosis (MS). It is known that resistance strength training (RST) can improve strength in individuals with MS, however; it remains unclear the duration of RST that is needed to make strength gains and how to adapt hip strengthening exercises for individuals of varying strength using only resistance bands. This paper describes the methodology to set up and implement an adapted resistance strength training program, using resistance bands, for individuals with MS. Directions for pre- and post-strength tests to evaluate efficacy of the strength-training program are included. Safety features and detailed instructions outline the weekly program content and progression. Current evidence is presented showing that significant strength gains can be made within 8 weeks of starting a RST program. Evidence is also presented showing that resistance strength training can be successfully adapted for individuals with MS of varying strength with little equipment.

Hip weakness is a common symptom affecting walking ability in people with multiple sclerosis. Isolated muscle strengthening is a useful method to target specific weaknesses. This protocol describes a progressive resistance-training program using exercise bands to increase hip muscle strength.

Formation Résistance adaptée améliore la résistance en huit semaines chez les individus atteints de sclérose en plaques

Hip weakness is a common symptom affecting walking ability in people with multiple sclerosis (MS). It is known that resistance strength training (RST) can ...

A Protocol for the Use of Remotely-Supervised Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) in Multiple Sclerosis (MS)

Transcranial direct current stimulation (tDCS) is a noninvasive brain stimulation technique that uses low amplitude direct currents to alter cortical excitability. With well-established safety and tolerability, tDCS has been found to have the potential to ameliorate symptoms such as depression and pain in a range of conditions as well as to enhance outcomes of cognitive and physical training. However, effects are cumulative, requiring treatments that can span weeks or months and frequent, repeated visits to the clinic. The cost in terms of time and travel is often prohibitive for many participants, and ultimately limits real-world access. 
Following guidelines for remote tDCS application, we propose a protocol that would allow remote (in-home) participation that uses specially-designed devices for supervised use with materials modified for patient use, and real-time monitoring through a telemedicine video conferencing platform. We have developed structured training procedures and clear, detailed instructional materials to allow for self- or proxy-administration while supervised remotely in real-time. The protocol is designed to have a series of checkpoints, addressing attendance and tolerability of the session, to be met in order to continue to the next step. The feasibility of this protocol was then piloted for clinical use in an open label study of remotely-supervised tDCS in multiple sclerosis (MS). This protocol can be widely used for clinical study of tDCS.

A Protocol for the Use of Remotely-Supervised Transcranial Direct Current Stimulation tDCS in Multiple Sclerosis MS

The goal of this pilot study is to describe a protocol for the remotely-supervised delivery of transcranial direct current stimulation (tDCS) so that the procedure maintains standards of in-clinic practice, including safety, reproducibility, and tolerability. The feasibility of this protocol was tested in participants with multiple sclerosis (MS).

Un protocole pour l&#39;utilisation de la distance-Supervisé transcrânienne à courant de stimulation (STCC) dans la sclérose en plaques (MS)

Transcranial direct current stimulation (tDCS) is a noninvasive brain stimulation technique that uses low amplitude direct currents to alter cortical ...

Bioluminescence and Near-infrared Imaging of Optic Neuritis and Brain Inflammation in the EAE Model of Multiple Sclerosis in Mice

Experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) in SJL/J mice is a model for relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS). Clinical EAE scores describing motor function deficits are basic readouts of the immune-mediated inflammation of the spinal cord. However, scores and body weight do not allow for an in vivo assessment of brain inflammation and optic neuritis. The latter is an early and frequent manifestation in about 2/3 of MS patients. Here, we show methods for bioluminescence and near-infrared live imaging to assess EAE evoked optic neuritis, brain inflammation, and blood-brain barrier (BBB) disruption in living mice using an in vivo imaging system. A bioluminescent substrate activated by oxidases primarily showed optic neuritis. The signal was specific and allowed the visualization of medication effects and disease time courses, which paralleled the clinical scores. Pegylated fluorescent nanoparticles that remained within the vasculature for extended periods of time were used to assess the BBB integrity. Near-infrared imaging revealed a BBB leak at the peak of the disease. The signal was the strongest around the eyes. A near-infrared substrate for matrix metalloproteinases was used to assess EAE-evoked inflammation. Auto-fluorescence interfered with the signal, requiring spectral unmixing for quantification. Overall, bioluminescence imaging was a reliable method to assess EAE-associated optic neuritis and medication effects and was superior to the near-infrared techniques in terms of signal specificity, robustness, ease of quantification, and cost.

We show a technique for in vivo live bioluminescence and near-infrared imaging of optic neuritis and encephalitis in the experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) model for multiple sclerosis in SJL/J mice.

Bioluminescence et proche infrarouge Imaging de névrite optique et inflammation du cerveau dans le modèle EAE de la sclérose en plaques chez des souris

Experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) in SJL/J mice is a model for relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS). Clinical EAE scores describing ...

Precision Implementation of Minimal Erythema Dose (MED) Testing to Assess Individual Variation in Human Inflammatory Response

Minimal erythema dose (MED) testing is frequently used in clinical settings for determining the smallest amount of ultraviolet (UV) irradiation necessary to produce erythema (inflammatory reddening) on the surface of the skin. In this context, the MED is regarded as a key factor in determining starting doses for UV phototherapy for common skin conditions such as psoriasis and eczema. In research settings, MED testing also has potential to be a powerful tool for assessing within- and between-persons variation in inflammatory responses. However, MED testing has not been widely adopted for use in research settings, likely owing to a lack of published guidelines, which is a barrier to obtaining reproducible results from this assay. Also, protocols and equipment for establishing MED vary widely, making it difficult to compare results across laboratories. Here, we describe a precise and reproducible method to induce and measure superficial erythema using newly designed protocols and methods that can easily be adapted to other equipment and laboratory environments. The method described here includes detail on procedures that will allow extrapolation of a standardized dosage schedule to other equipment so that this protocol can be adapted to any UV radiation source.

Precision Implementation of Minimal Erythema Dose MED Testing to Assess Individual Variation in Human Inflammatory Response

Minimal erythema dose (MED) testing is used to establish dosage schedules for ultraviolet radiation phototherapy. It can assess individual variation in inflammatory response but lacks methodology for achieving reproducible results. Here, we present a precision implementation of MED and demonstrate its ability to capture individual variation in inflammatory response.

Mise en œuvre avec précision des tests de dose minimale d'érythème (MED) pour évaluer la variation individuelle de la réponse inflammatoire humaine

Minimal erythema dose (MED) testing is frequently used in clinical settings for determining the smallest amount of ultraviolet (UV) irradiation necessary ...

A Pre-clinical Rat Model for the Study of Ischemia-reperfusion Injury in Reconstructive Microsurgery

Ischemia-reperfusion injury is the main cause of flap failure in reconstructive microsurgery. The rat is the preferred preclinical animal model in many areas of biomedical research due to its cost-effectiveness and its translation to humans. This protocol describes a method to create a preclinical free skin flap model in rats with ischemia-reperfusion injury. The described 3 cm x 6 cm rat free skin flap model is easily obtained after the placement of several vascular ligatures and the section of the vascular pedicle. Then, 8 h after the ischemic insult and completion of the microsurgical anastomosis, the free skin flap develops the tissue damage. These ischemia-reperfusion injury-related damages can be studied in this model, making it a suitable model for evaluating therapeutic agents to address this pathophysiological process. Furthermore, two main monitoring techniques are described in the protocol for the assessment of this animal model: transit-time ultrasound technology and laser speckle contrast analysis.

Here, we describe a pre-clinical animal model for studying the pathophysiology of ischemia-reperfusion injury in reconstructive microsurgery. This free skin flap model based on the superficial caudal epigastric vessels in the rat may also allow for the evaluation of different therapies and compounds to counteract ischemia-reperfusion injury-related damage.

Un modèle préclinique de rat pour l'étude des dommages d'ischémie-réperfusion dans la microchirurgie reconstructive

Ischemia-reperfusion injury is the main cause of flap failure in reconstructive microsurgery. The rat is the preferred preclinical animal model in many ...

Imaging Features of Systemic Sclerosis-Associated Interstitial Lung Disease

Early diagnosis of systemic sclerosis-related interstitial lung disease (SSc-ILD) is important to enable treatment to be administered with minimal delay. However, diagnosing SSc-ILD is challenging because key symptoms are non-specific. High-resolution computed tomography (HRCT) of the chest is recognized as a sensitive imaging method for diagnosing and assessing SSc-ILD. Exposure of patients to ionizing radiation may be considered as a limitation, although methodological steps may be taken to moderate this. We present practical recommendations for performing HRCT scans and interpreting the results. Key features of SSc-ILD on HRCT include a non-specific interstitial pneumonia (NSIP) pattern with peripheral ground-glass opacities and extensive traction bronchiectasis. Despite similarities between SSc-ILD and idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), HRCT can be used to differentiate between these conditions: in SSc-ILD compared with IPF, there is a greater proportion of ground-glass opacity and fibrosis is less coarse. A dilated, air-filled esophagus with diameter &#62;10 mm, suggestive of esophageal dysmotility is commonly seen in SSc-ILD. Pulmonary artery size greater than the adjacent ascending aorta suggests coexistent pulmonary hypertension. Nodules must be monitored due to the increased risk of lung cancer. A large extent of disease on HRCT (&#8805;20%) or a high fibrosis score suggests an increased risk of mortality. HRCT is central to diagnosing SSc-ILD, and serial assessments can be helpful in monitoring disease progression or treatment response.

Here, we present practical recommendations for performing thoracic high-resolution computed tomography for diagnosing and assessing systemic sclerosis-related interstitial lung disease.

Caractéristiques d’imagerie de la sclérose systémique associée à la maladie pulmonaire interstitielle

Early diagnosis of systemic sclerosis-related interstitial lung disease (SSc-ILD) is important to enable treatment to be administered with minimal delay. ...