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<em>Ex Vivo</em> Culture of Primary Human Fallopian Tube Epithelial Cells

Epithelial ovarian cancer is a leading cause of female cancer mortality in the United States. In contrast to other women-specific cancers, like breast and ...

Dana-Farber Cancer Institute

Boston, MA

Acetilaci&oacute;n aberrante ha estado fuertemente vinculada a la tumorig&eacute;nesis, y la modulaci&oacute;n de acetilaci&oacute;n a trav&eacute;s de la focalizaci&oacute;n de la histona desacetilasas (HDAC) est&aacute; cobrando creciente ritmo como una estrategia terap&eacute;utica viable. Una pantalla de p&eacute;rdida de funci&oacute;n del genoma hab&iacute;a identificado HR23B, que lleva prote&iacute;nas de carga ubiquitinated al proteasoma, como un determinante de la sensibilidad de la apoptosis inducida por el inhibidor HDAC. HR23B tambi&eacute;n regula la sensibilidad de la c&eacute;lula de tumor a drogas que act&uacute;an directamente en el proteasoma. La respuesta de las c&eacute;lulas tumorales a inhibidores de la HDAC influye en el nivel de HR23B, y HR23B se encuentra en niveles elevados en el linfoma cut&aacute;neo de c&eacute;lulas T in situ, una malignidad que responde favorablemente a la terapia basado en inhibidores HDAC. Estos resultados sugieren que la actividad desregulada proteasoma contribuye a la actividad anticancerosa de inhibidores de la HDAC.

Pantalla de p&eacute;rdida de funci&oacute;n del genoma revela un papel importante para el proteasoma en la apoptosis inducida por el inhibidor HDAC.

&#xD0C8; &#xC120; acetylation tumorigenesis, &#xAC15;&#xB825; &#xD558; &#xAC8C; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB418;&#xC5B4; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; acetylation &#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; deacetylases (HDACs)&#xC744; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xD1B5;&#xD574; &#xBCC0;&#xC870;&#xB294; &#xAC00;&#xB2A5;&#xD55C; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC804;&#xB7B5;&#xC73C;&#xB85C; &#xC99D;&#xAC00; &#xC18D;&#xB3C4; &#xC218;&#xC9D1; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xAC8C;&#xB188; &#xC804;&#xCCB4; &#xC190;&#xC2E4;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC758; &#xD654;&#xBA74; &#xC2DD;&#xBCC4; HDAC &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; &#xC720;&#xB3C4; apoptosis&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAC10;&#xB3C4; &#xD589;&#xB82C;&#xC2DD;&#xC73C;&#xB85C; ubiquitinated &#xD654;&#xBB3C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC740; &#xD504;&#xB85C;&#xD14C;&#xC544;&#xC880;&#xC5D0; &#xC154;&#xD2C0; HR23B. Hr23b&#xB294; &#xB610;&#xD55C; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;&#xB294; &#xD504;&#xB85C;&#xD14C;&#xC544;&#xC880;&#xC5D0; &#xC9C1;&#xC811; &#xC57D;&#xBB3C;&#xC744; &#xAC10;&#xB3C4; &#xC81C;&#xC5B4; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. HR23B &#xC218;&#xC900;&#xC758; HDAC &#xC800; &#xD574;&#xC81C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC751;&#xB2F5;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBC0F; HR23B &#xD53C;&#xBD80; T &#xC138;&#xD3EC; &#xB9BC;&#xD504; &#xC885; &#xD604;&#xC7A5;&#xC5D0;&#xC11C; HDAC &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC5D0; &#xAE30;&#xCD08;&#xB97C; &#xB454; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xD638;&#xC758;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBC18;&#xC751; &#xD558;&#xB294; &#xC545;&#xC131; &#xC885;&#xC591;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB192;&#xC740; &#xC218;&#xC900;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB41C;&#xB2E4;. &#xC774; &#xACB0;&#xACFC; &#xADDC;&#xC81C; &#xC644;&#xD654; &#xD504;&#xB85C;&#xD14C;&#xC544;&#xC880; &#xD65C;&#xB3D9; HDAC &#xC800; &#xD574;&#xC81C;&#xC758; &#xD56D; &#xC554; &#xC81C; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xAC8C;&#xB188; &#xC804;&#xCCB4; &#xC190;&#xC2E4;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC758; &#xD654;&#xBA74; HDAC &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; &#xC720;&#xB3C4; apoptosis&#xC5D0; &#xD504;&#xB85C;&#xD14C;&#xC544;&#xC880;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xACC4;&#xC2DC; &#xD55C;&#xB2E4;.

Acetilazione aberrante &egrave; stato fortemente collegato alla tumorigenesi, e la modulazione di acetilazione attraverso targeting deacetylases dell&#39;istone (HDACs) sta raccogliendo ritmo crescente come una valida strategia terapeutica. Un perdita di funzione di genome-wide schermo identificata HR23B, che fa la spola proteine ubiquitarie cargo per il proteasoma, come un determinante di sensibilit&agrave; per apoptosi indotta da inibitori HDAC. HR23B governa anche la sensibilit&agrave; delle cellule tumorali ai farmaci che agiscono direttamente sul proteasoma. Il livello di HR23B influenza la risposta delle cellule tumorali a inibitori dell&#39;HDAC, e HR23B si trova a livelli elevati nel linfoma cutaneo T cell in situ, un tumore maligno che risponde favorevolmente alla terapia basata su inibitori HDAC. Questi risultati suggeriscono che attivit&agrave; del proteasoma deregolamentato contribuisce all&#39;attivit&agrave; antitumorale di inibitori di HDAC.

Perdita di funzione genome-wide screen rivela un ruolo importante per il proteasoma nell&#39;apoptosi indotta da inibitori HDAC.

&#x7570;&#x5E38;&#x306E;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x306F;&#x816B;&#x760D;&#x5F62;&#x6210;&#x306B;&#x5F37;&#x304F;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3057;&#x3001;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;&#x8131;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30EB;&#x3092; &#xFF08;HDACs&#xFF09; &#x3092;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3092;&#x901A;&#x3058;&#x3066;&#x306E;&#x5909;&#x8ABF;&#x304C;&#x5B9F;&#x5B58;&#x3057;&#x5F97;&#x308B;&#x6CBB;&#x7642;&#x6226;&#x7565;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x306E;&#x30DA;&#x30FC;&#x30B9;&#x3092;&#x96C6;&#x3081;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x6A5F;&#x80FD;&#x55AA;&#x5931;&#x753B;&#x9762;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x8377;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x306B; HDAC &#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x8A98;&#x5C0E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306E;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x898F;&#x5B9A;&#x8981;&#x56E0;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x30B7;&#x30E3;&#x30C8;&#x30EB; HR23B &#x8B58;&#x5225;&#x3002;HR23B &#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x306B;&#x76F4;&#x63A5;&#x884C;&#x52D5;&#x85AC;&#x306B;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x611F;&#x5EA6;&#x3092;&#x652F;&#x914D;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306B; HDAC &#x306E;&#x6291;&#x5236;&#x5264; HR23B &#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;&#x3057;&#x3001;HR23B &#x9AD8;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3067;&#x306E;&#x76AE;&#x819A; T &#x7D30;&#x80DE;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x816B; in situ &#x597D;&#x610F;&#x7684; HDAC &#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x6CBB;&#x7642;&#x306B;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3059;&#x308B;&#x60AA;&#x6027;&#x816B;&#x760D;&#x3067;&#x767A;&#x898B;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x898F;&#x5236;&#x7DE9;&#x548C;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x6D3B;&#x6027; HDAC &#x306E;&#x6291;&#x5236;&#x5264;&#x306E;&#x6297;&#x304C;&#x3093;&#x6D3B;&#x6027;&#x306B;&#x5BC4;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x6A5F;&#x80FD;&#x55AA;&#x5931;&#x753B;&#x9762; HDAC &#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x8A98;&#x5C0E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x4E59;&#x9170;&#x5316;&#x5F02;&#x5E38;&#x5F3A;&#x70C8;&#x6302;&#x94A9;&#x80BF;&#x7624;&#x53D1;&#x751F;&#xFF0C;&#x548C;&#x901A;&#x8FC7;&#x9488;&#x5BF9;&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x5316;&#x9176; &#xFF08;HDACs&#xFF09; &#x7684;&#x4E59;&#x9170;&#x5316;&#x8C03;&#x63A7;&#x6B63;&#x5728;&#x6536;&#x96C6;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x53EF;&#x884C;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x6218;&#x7565;&#x6B65;&#x4F10;&#x65E5;&#x76CA;&#x52A0;&#x5FEB;&#x3002;&#x5168;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x529F;&#x80FD;&#x635F;&#x5931;&#x7684;&#x5C4F;&#x5E55;&#x786E;&#x5B9A; HR23B&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D;&#x5F80;&#x8FD4;&#x8D27;&#x7269;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x6CDB;&#x7D20;&#x5316;&#x5230;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4F53;&#xFF0C;&#x4F5C;&#x4E3A; HDAC &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x7684;&#x654F;&#x611F;&#x6027;&#x51B3;&#x5B9A;&#x56E0;&#x7D20;&#x3002;HR23B &#x8FD8;&#x89C4;&#x5B9A;&#x4E86;&#x76F4;&#x63A5;&#x5BF9;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4F53;&#x7684;&#x836F;&#x7269;&#x5BF9;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x654F;&#x611F;&#x6027;&#x3002;HR23B &#x7684;&#x6C34;&#x5E73;&#x5F71;&#x54CD; HDAC &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#xFF0C;&#x5BF9;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x53CD;&#x5E94;&#x548C; HR23B &#x5728;&#x76AE;&#x80A4; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7624;&#x539F;&#x4F4D;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x4F18;&#x54CD;&#x5E94; HDAC &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x7597;&#x6CD5;&#x7684;&#x6076;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x4E2D;&#x627E;&#x5230;&#x5728;&#x9AD8;&#x6C34;&#x5E73;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x653E;&#x677E;&#x7BA1;&#x5236;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4F53;&#x6D3B;&#x52A8;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x6297;&#x764C;&#x6D3B;&#x6027;&#x7684; HDAC &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x3002;

&#x5168;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x529F;&#x80FD;&#x635F;&#x5931;&#x7684;&#x5C4F;&#x5E55;&#x663E;&#x793A;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4F53; HDAC &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4E2D;&#x53D1;&#x6325;&#x91CD;&#x8981;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

Aberrant acetylation has been strongly linked to tumorigenesis, and the modulation of acetylation through targeting histone deacetylases (HDACs) is gathering increasing pace as a viable therapeutic strategy. A genome-wide loss-of-function screen identified HR23B, which shuttles ubiquitinated cargo proteins to the proteasome, as a sensitivity determinant for HDAC inhibitor-induced apoptosis. HR23B also governs tumor cell sensitivity to drugs that act directly on the proteasome. The level of HR23B influences the response of tumor cells to HDAC inhibitors, and HR23B is found at high levels in cutaneous T cell lymphoma in situ, a malignancy that responds favorably to HDAC inhibitor-based therapy. These results suggest that deregulated proteasome activity contributes to the anticancer activity of HDAC inhibitors.

Genome-wide loss-of-function screen reveals an important role for the proteasome in HDAC inhibitor-induced apoptosis.

Ac&eacute;tylation aberrante a &eacute;t&eacute; fortement li&eacute;e &agrave; la tumorigen&egrave;se et la modulation d&#39;ac&eacute;tylation par ciblage des histones d&eacute;sac&eacute;tylases (HDAC) recueille un rythme croissant comme une strat&eacute;gie th&eacute;rapeutique viable. Un &eacute;cran de perte de fonction du g&eacute;nome identifi&eacute; HR23B, dont les navettes ubiquitin&eacute;es prot&eacute;ines de cargaison pour le prot&eacute;asome, comme un d&eacute;terminant de la sensibilit&eacute; de l&#39;apoptose induite par l&#39;inhibiteur d&#39;HDAC. HR23B r&eacute;git &eacute;galement la sensibilit&eacute; cellulaire tumorale &agrave; des m&eacute;dicaments qui agissent directement sur le prot&eacute;asome. Le niveau de HR23B influe sur la r&eacute;ponse des cellules tumorales aux inhibiteurs d&#39;HDAC et HR23B se trouve &agrave; des niveaux &eacute;lev&eacute;s en cutan&eacute; T cell lymphoma in situ, une tumeur maligne qui r&eacute;pond favorablement &agrave; la th&eacute;rapie ax&eacute;e sur l&#39;inhibiteur d&#39;HDAC. Ces r&eacute;sultats sugg&egrave;rent que l&#39;activit&eacute; du prot&eacute;asome d&eacute;r&eacute;glement&eacute; contribue &agrave; l&#39;activit&eacute; anticanc&eacute;reuse des inhibiteurs d&#39;HDAC.

G&eacute;nome-large perte de fonction &eacute;cran r&eacute;v&egrave;le un r&ocirc;le important pour le prot&eacute;asome dans l&#39;apoptose induite par l&#39;inhibiteur d&#39;HDAC.

Aberrant Acetylierung zu Tumorentstehung stark verbunden worden, und die Beeinflussung der Acetylierung durch targeting Histon Deacetylases (HDACs) sammelt zunehmende Tempo als tragf&auml;hige therapeutische Strategie. Ein genomweiten Loss of Function Bildschirm identifiziert HR23B, die Ubiquitinated Ladung Proteine an das Proteasom als Bestimmungsgr&ouml;&szlig;e Empfindlichkeit f&uuml;r HDAC-Inhibitor-induzierten Apoptose springt. HR23B regelt auch Tumor Zelle Empfindlichkeit gegen&uuml;ber Medikamenten, die direkt auf das Proteasom zu handeln. Das Niveau des HR23B beeinflusst die Reaktion der Tumorzellen auf HDAC-Inhibitoren und HR23B findet sich auf hohem Niveau in kutanes T-Zell-Lymphom in-situ, eine Hyperkalz&auml;mie, die positiv auf HDAC-Inhibitor-Therapie reagiert. Diese Ergebnisse legen nahe, dass deregulierte Proteasom-Aktivit&auml;t an die krebsbek&auml;mpfende Aktivit&auml;t von HDAC-Inhibitoren beitr&auml;gt.

Genomweiten Verlustfunktion der Bildschirm zeigt eine wichtige Rolle f&uuml;r das Proteasom in HDAC-Inhibitor-induzierten Apoptose.

&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x53BB;&#x4E59;&#x9170;&#x9176; (HDAC) &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x662F;&#x6025;&#x8BCA;&#x764C;&#x75C7;&#x836F;&#x7269;&#x3002;HR23B &#x662F;&#x5728;&#x5168;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x529F;&#x80FD;&#x635F;&#x5931;&#x7684;&#x5C4F;&#x5E55;&#x4E2D;&#x5F71;&#x54CD;&#x5BF9; HDAC &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x7684;&#x654F;&#x611F;&#x6027;&#x786E;&#x5B9A;&#x5019;&#x9009;&#x4EBA;&#x764C;&#x75C7;&#x751F;&#x7269;&#x6807;&#x8BB0;&#x7269;&#x3002;&#x56E0;&#x4E3A; HDAC &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x5728;&#x76AE;&#x80A4; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7624; (CTCL) &#x53D1;&#x73B0;&#x4E34;&#x5E8A;&#x5B9E;&#x7528;&#x7A0B;&#x5E8F;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F1A;&#x8BC4;&#x4F30; HR23B CTCL &#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x663E;&#x793A; HR23B &#x7BA1;&#x8F96; CTCL &#x7EC6;&#x80DE;&#x5BF9; HDAC &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x7684;&#x654F;&#x611F;&#x6027;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4F53;&#x6D3B;&#x6027;&#x901A;&#x8FC7;&#x673A;&#x5236;&#x53D6;&#x51B3;&#x4E8E; HR23B&#xFF0C;&#x64A4;&#x9500;&#x5728; HDAC &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x6CBB;&#x7597; CTCL &#x7EC6;&#x80DE;&#x548C; HDAC &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x63D0;&#x9AD8;&#x8BA4;&#x8BC6; CTCL &#x7EC6;&#x80DE;&#x5BF9;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4F53;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;HR23B &#x5BF9; HDAC &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x7684;&#x4E34;&#x5E8A;&#x53CD;&#x5E94;&#x7684;&#x9884;&#x6D4B;&#x80FD;&#x529B;&#x901A;&#x8FC7;&#x5206;&#x6790; CTCL &#x6D3B;&#x68C0;&#x4ECE;&#x4E8C;&#x671F;&#x4E34;&#x5E8A;&#x8BD5;&#x7528;&#x9636;&#x6BB5;&#x91C7;&#x53D6;&#x7684;&#x552F;&#x4E00;&#x96C6;&#x5408;&#x8FDB;&#x884C;&#x8C03;&#x67E5;&#x5728; HR23B &#x8868;&#x8FBE;&#x4E0E; HDAC &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x4E34;&#x5E8A;&#x54CD;&#x5E94;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x9891;&#x7E41;&#x5DE7;&#x5408;&#x7684;&#x60C5;&#x51B5;&#x4E0B;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x4E3A;&#x6CBB;&#x7597;&#x764C;&#x75C7;&#x548C;&#x589E;&#x52A0;&#x9A71;&#x52A8;&#x5668;&#x7FFB;&#x8BD1;&#x57FA;&#x4E8E;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x5BA4;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x7EB3;&#x5165;&#x4E34;&#x5E8A;&#x5B9E;&#x7528;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x652F;&#x6301;&#x4E2A;&#x6027;&#x5316;&#x7684;&#x533B;&#x5B66;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3002;

HR23B &#x662F;&#x5BF9; HDAC &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x7597;&#x6CD5;&#x80BF;&#x7624;&#x654F;&#x611F;&#x6027;&#x7684;&#x751F;&#x7269;&#x6807;&#x8BB0;&#x7269;&#x3002;

Histone deacetylase (HDAC) inhibitors are emergent cancer drugs. HR23B is a candidate cancer biomarker identified in a genome-wide loss-of-function screen which influences sensitivity to HDAC inhibitors. Because HDAC inhibitors have found clinical utility in cutaneous T-cell lymphoma (CTCL), we evaluated the role of HR23B in CTCL cells. Our results show that HR23B governs the sensitivity of CTCL cells to HDAC inhibitors. Furthermore, proteasome activity is deregulated in HDAC inhibitor-treated CTCL cells through a mechanism dependent upon HR23B, and HDAC inhibitors sensitize CTCL cells to the effects of proteasome inhibitors. The predictive power of HR23B for clinical response to HDAC inhibitors was investigated through an analysis of a unique collection of CTCL biopsies taken from a phase II clinical trial, where there was a frequent coincidence between HR23B expression and clinical response to HDAC inhibitor. Our study supports the personalized medicine approach for treating cancer and the increasing drive to translate laboratory-based findings into clinical utility.

HR23B is a biomarker for tumor sensitivity to HDAC inhibitor-based therapy.

Inhibiteurs d&#39;histone d&eacute;sac&eacute;tylase (HDAC) sont des m&eacute;dicaments contre le cancer &eacute;mergente. HR23B est un biomarqueur du cancer de candidat identifi&eacute; dans un &eacute;cran de perte de fonction du g&eacute;nome qui influe sur la sensibilit&eacute; aux inhibiteurs d&#39;HDAC. Parce que les inhibiteurs d&#39;HDAC ont trouv&eacute; l&#39;utilit&eacute; clinique dans le lymphome cutan&eacute; &agrave; cellules T (CTCL), nous avons &eacute;valu&eacute; le r&ocirc;le de HR23B dans les cellules de S&Eacute;ZARY. Nos r&eacute;sultats montrent que la HR23B r&eacute;git la sensibilit&eacute; des cellules de S&Eacute;ZARY aux inhibiteurs d&#39;HDAC. En outre, l&#39;activit&eacute; du prot&eacute;asome est d&eacute;r&eacute;glement&eacute;e dans les cellules de S&Eacute;ZARY trait&eacute;es inhibiteur HDAC par un m&eacute;canisme d&eacute;pendant de la HR23B, et inhibiteurs d&#39;HDAC sensibiliser aux effets des inhibiteurs du prot&eacute;asome, les cellules de S&Eacute;ZARY. Le pouvoir pr&eacute;dictif de la HR23B pour une r&eacute;ponse clinique aux inhibiteurs d&#39;HDAC a &eacute;tudi&eacute; au moyen de l&#39;analyse d&#39;une collection unique de biopsies LCCT tir&eacute;es d&#39;un essai de phase II clinique, o&ugrave; il y avait une co&iuml;ncidence fr&eacute;quente entre HR23B expression et de la r&eacute;ponse clinique &agrave; l&#39;inhibiteur d&#39;HDAC. Notre &eacute;tude soutient l&#39;approche de la m&eacute;decine personnalis&eacute;e pour le traitement du cancer et le lecteur de plus en plus &agrave; traduire les r&eacute;sultats en laboratoire en utilit&eacute; clinique.

HR23B est un biomarqueur de la sensibilit&eacute; de la tumeur &agrave; la th&eacute;rapie ax&eacute;e sur l&#39;inhibiteur d&#39;HDAC.

Histon-Deacetylase (HDAC)-Inhibitoren sind emergent Krebsmedikamente. HR23B ist ein Kandidat Krebs Biomarker identifiziert in einer genomweiten Loss of Function Bildschirm, der Sensibilit&auml;t f&uuml;r HDAC-Inhibitoren beeinflusst. Da HDAC-Inhibitoren klinischen Nutzen im kutanen T-Zell-Lymphome (CTCL) gefunden haben, werteten wir die Rolle des HR23B in CTCL Zellen. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die HR23B die Empfindlichkeit des CTCL Zellen auf HDAC-Inhibitoren regiert. Dar&uuml;ber hinaus Proteasom-Aktivit&auml;t wird durch einen Mechanismus abh&auml;ngig von HR23B in HDAC-Inhibitor behandelten CTCL Zellen dereguliert und HDAC-Inhibitoren sensibilisieren CTCL Zellen, um die Auswirkungen der Proteasom-Hemmer. Die Vorhersagekraft der HR23B f&uuml;r klinische Reaktion auf HDAC-Inhibitoren wurde untersucht durch eine Analyse der eine einzigartige Sammlung von CTCL Biopsien entnommen aus einer Phase-II-Studie, wo es h&auml;ufig zuf&auml;llig zwischen HR23B Ausdruck und klinische Reaktion auf HDAC-Inhibitor. Unsere Studie unterst&uuml;tzt den personalisierte Medizin-Ansatz zur Behandlung von Krebs und das zunehmende Laufwerk, Labor-basierten Erkenntnisse in klinischen Nutzen zu &uuml;bersetzen.

HR23B ist ein Biomarker f&uuml;r Tumor Sensibilit&auml;t f&uuml;r HDAC-Inhibitor-Therapie.

Gli inibitori dell&#39;istone deacetylase (HDAC) sono farmaci anti-tumorali emergente. HR23B &egrave; un biomarcatore di cancro candidato identificato in una schermata di perdita di funzione del genome-wide che influenza la sensibilit&agrave; agli inibitori di HDAC. Poich&eacute; gli inibitori dell&#39;HDAC hanno trovato utilit&agrave; clinica nel linfoma cutaneo a cellule T (CTCL), abbiamo valutato il ruolo di HR23B in cellule di CTCL. I nostri risultati mostrano che HR23B governa la sensibilit&agrave; delle cellule CTCL a inibitori di HDAC. Inoltre, attivit&agrave; del proteasoma &egrave; liberalizzato in cellule CTCL trattate con inibitori dell&#39;HDAC attraverso un meccanismo dipendente da HR23B, e gli inibitori dell&#39;HDAC sensibilizzano le cellule CTCL per gli effetti degli inibitori del proteasoma. Il potere predittivo del HR23B per la risposta clinica per gli inibitori dell&#39;HDAC &egrave; stato studiato attraverso l&#39;analisi di una collezione unica di biopsie CTCL prelevati da una fase di sperimentazione clinica II, dove c&#39;era una frequente coincidenza tra espressione HR23B e risposta clinica all&#39;inibitore HDAC. Il nostro studio sostiene l&#39;approccio di medicina personalizzata per il trattamento del cancro e la crescente unit&agrave; di tradurre i risultati di laboratorio in utilit&agrave; clinica.

HR23B &egrave; un biomarker per la sensibilit&agrave; del tumore alla terapia basata su inibitori HDAC.

&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;&#x8131;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x9175;&#x7D20; &#xFF08;HDAC&#xFF09; &#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306E;&#x5275;&#x767A;&#x304C;&#x3093;&#x306E;&#x85AC;&#x3067;&#x3059;&#x3002;HR23B HDAC &#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53CA;&#x307C;&#x3059;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x6A5F;&#x80FD;&#x55AA;&#x5931;&#x753B;&#x9762;&#x3067;&#x8B58;&#x5225;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x5019;&#x88DC;&#x764C;&#x30D0;&#x30A4;&#x30AA; &#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x3067;&#x3059;&#x3002;HDAC &#x306E;&#x6291;&#x5236;&#x5264;&#x306F;&#x76AE;&#x819A; T &#x7D30;&#x80DE;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x816B; (CTCL) &#x306E;&#x81E8;&#x5E8A;&#x7684;&#x6709;&#x7528;&#x6027;&#x3092;&#x767A;&#x898B;&#x3057;&#x305F;&#x306E;&#x3067;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306F; CTCL &#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; HR23B &#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;HR23B CTCL &#x7D30;&#x80DE; HDAC &#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3078;&#x306E;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x3092;&#x652F;&#x914D;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x6D3B;&#x6027; HDAC &#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x51E6;&#x7406; CTCL &#x7D30;&#x80DE;&#x306E; HR23B &#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3059;&#x308B;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x901A;&#x3058;&#x3066;&#x81EA;&#x7531;&#x5316;&#x3067;&#x3059;&#x3001;HDAC &#x306E;&#x6291;&#x5236;&#x5264; CTCL &#x7D30;&#x80DE;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x306B;&#x654F;&#x611F;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;HR23B &#x306E;&#x4E88;&#x6E2C;&#x529B;&#x306F; HDAC &#x306E;&#x6291;&#x5236;&#x5264;&#x306E;&#x81E8;&#x5E8A;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x3001;&#x30D5;&#x30A7;&#x30FC;&#x30BA; II &#x81E8;&#x5E8A;&#x8A66;&#x9A13;&#x304B;&#x3089;&#x64AE;&#x5F71; CTCL &#x751F;&#x691C;&#x306E;&#x30E6;&#x30CB;&#x30FC;&#x30AF;&#x306A;&#x30B3;&#x30EC;&#x30AF;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306E;&#x5206;&#x6790;&#x3092;&#x901A;&#x3058;&#x3066;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x305F; HR23B &#x5F0F;&#x3068; HDAC &#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306E;&#x81E8;&#x5E8A;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3068;&#x983B;&#x7E41;&#x306B;&#x5076;&#x7136;&#x304C;&#x305D;&#x3053;&#x306B;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;&#x304C;&#x3093;&#x3068;&#x81E8;&#x5E8A;&#x7684;&#x6709;&#x7528;&#x6027;&#x306B;&#x5B9F;&#x9A13;&#x5BA4;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B9;&#x306E;&#x8ABF;&#x67FB;&#x7D50;&#x679C;&#x3092;&#x7FFB;&#x8A33;&#x3059;&#x308B;&#x5897;&#x52A0;&#x30C9;&#x30E9;&#x30A4;&#x30D6;&#x3092;&#x6CBB;&#x7642;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C0;&#x30FC;&#x30E1;&#x30A4;&#x30C9;&#x533B;&#x7642;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3092;&#x30B5;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

HR23B HDAC &#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x305F;&#x6CBB;&#x7642;&#x6CD5;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x816B;&#x760D;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x306E;&#x30D0;&#x30A4;&#x30AA; &#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

&#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; deacetylase (HDAC) &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xB294; &#xC751;&#xAE09; &#xC554; &#xC57D;&#xBB3C;. Hr23b&#xB294; &#xD6C4;&#xBCF4; &#xC554; biomarker HDAC &#xC800; &#xD574;&#xC81C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBBFC;&#xAC10;&#xB3C4; &#xC88C;&#xC6B0; &#xD558;&#xB294; &#xAC8C;&#xB188; &#xC804;&#xCCB4; &#xC190;&#xC2E4;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5; &#xD654;&#xBA74;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD655;&#xC778; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. HDAC &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; &#xC784;&#xC0C1; &#xC720;&#xD2F8;&#xB9AC;&#xD2F0; &#xD53C;&#xBD80; T-&#xC138;&#xD3EC; &#xB9BC;&#xD504; &#xC885; (CTCL)&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xACAC;, &#xC6B0;&#xB9AC; CTCL &#xC140;&#xC758; hr23b&#xC758; &#xC5ED;&#xD560; &#xD3C9;&#xAC00;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; HR23B CTCL &#xC140; HDAC &#xC800; &#xD574;&#xC81C;&#xC758; &#xAC10;&#xB3C4; &#xC81C;&#xC5B4;&#xB97C; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xD504;&#xB85C;&#xD14C;&#xC544;&#xC880; &#xD65C;&#xB3D9; HDAC &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; &#xCE58;&#xB8CC; CTCL &#xC140;&#xC5D0; HR23B&#xC5D0; &#xC758;&#xC874; &#xD558;&#xB294; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xADDC;&#xC81C; &#xC644;&#xD654;&#xC640; HDAC &#xC800; &#xD574;&#xC81C; &#xAC10;&#xAD11; &#xD504;&#xB85C;&#xD14C;&#xC544;&#xC880; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC;&#xB97C; CTCL &#xC140;. &#xB2E8;&#xACC4; II &#xC784;&#xC0C1; &#xC2E4;&#xD5D8;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC00;&#xC838;&#xC628; CTCL biopsies&#xC758; &#xB3C5;&#xD2B9;&#xD55C; &#xCEEC;&#xB809;&#xC158;&#xC758; &#xBD84;&#xC11D;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC784;&#xC0C1; &#xC751;&#xB2F5; HDAC &#xC800; &#xD574;&#xC81C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; hr23b&#xC758; &#xC608;&#xCE21; &#xB2A5;&#xB825;&#xC740; &#xC870;&#xC0AC; HR23B &#xD45C;&#xD604;&#xACFC; HDAC &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC784;&#xC0C1; &#xC751;&#xB2F5; &#xC0AC;&#xC774;&#xC758; &#xBE48;&#xBC88;&#xD55C; &#xC6B0;&#xC5F0;&#xC774; &#xC5C8;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; &#xC99D;&#xAC00; &#xB4DC;&#xB77C;&#xC774;&#xBE0C; &#xBC88;&#xC5ED; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC18C; &#xAE30;&#xBC18; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xC784;&#xC0C1; &#xC720;&#xD2F8;&#xB9AC;&#xD2F0;&#xB97C; &#xC554; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xB9DE;&#xCDA4;&#xB41C; &#xC758;&#xD559; &#xC811;&#xADFC;&#xC744; &#xC9C0;&#xC6D0; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

HR23B &#xC885;&#xC591; &#xAC10;&#xB3C4; HDAC &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC5D0; &#xAE30;&#xCD08;&#xB97C; &#xB454; &#xCE58;&#xB8CC;&#xB97C; &#xC704;&#xD55C; biomarker &#xC774;&#xB2E4;.

Inhibidores de histona deacetilasa (HDAC) son f&aacute;rmacos contra el c&aacute;ncer emergente. HR23B es un biomarcador del c&aacute;ncer candidato identificado en una pantalla de p&eacute;rdida de funci&oacute;n del genoma que influye en la sensibilidad a los inhibidores de la HDAC. Porque los inhibidores de la HDAC han encontrado utilidad cl&iacute;nica en el linfoma cut&aacute;neo de c&eacute;lulas T (LCCT), evaluamos el papel de HR23B en c&eacute;lulas de LCCT. Nuestros resultados muestran que HR23B regula la sensibilidad de las c&eacute;lulas de LCCT a inhibidores de la HDAC. Adem&aacute;s, actividad del proteasoma es desregulado en c&eacute;lulas de LCCT tratadas con inhibidor HDAC mediante un mecanismo dependiente de HR23B, y los inhibidores de la HDAC sensibilizar las c&eacute;lulas CTCL a los efectos de los inhibidores del proteosoma derivados. El poder predictivo de HR23B para la respuesta cl&iacute;nica a los inhibidores de HDAC fue investigado mediante un an&aacute;lisis de una colecci&oacute;n &uacute;nica de las biopsias de LCCT tomadas desde una fase de ensayo cl&iacute;nico II, donde hab&iacute;a una coincidencia frecuente entre la expresi&oacute;n de HR23B y la respuesta cl&iacute;nica al inhibidor de HDAC. Nuestro estudio apoya el enfoque de la medicina personalizada para el tratamiento del c&aacute;ncer y la creciente unidad para traducir los resultados de laboratorio en utilidad cl&iacute;nica.

Susan Fotheringham

Department of Medical Oncology

Dana-Farber Cancer Institute

Ex Vivo Culture of Primary Human Fallopian Tube Epithelial Cells

Susan Fotheringham

.css-o250i3{font-size:18px;font-family:Open Sans,sans-serif;line-height:21.6px;}Department of Medical Oncology

Dana-Farber Cancer Institute

Ex Vivo Culture of Primary Human Fallopian Tube Epithelial Cells

Department of Medical Oncology