כל פנוטיפ סרטני מתחיל כאירוע מוטציה יחיד באחד מתאי אבותיו הקדמונים. במהלך מחזורי חלוקת התא הבאים, תאי הבת מפתחים מוטציות נוספות כדי להשיג אונקוגניות.

ישנם מעל 570 גנים שעוברים מוטציות תכופות בסרטן, ורובם מוטציות סומטיות. משמעות הדבר היא שמוטציות כאלה אינן עוברות בתורשה אלא מתפתחות בתאים הסומטיים של הגוף במהלך חייו של אורגניזם.

עם זאת, מוטציה אחת אינה מספיקה כדי להפוך תא בריא לתא סרטני. לפחות חמישה עד שישה שינויים גנטיים עצמאיים ונדירים ברצף לאורך תקופה של זמן יכולים לגרום לממאירות. תהליך רב-שלבי זה של התפתחות סרטן מוסבר על ידי תיאוריה מרובת פגיעות.

שקול קבוצה של תאים סומטיים בריאים. במקרים נדירים, אחד התאים עשוי לרכוש מוטציה אקראית באחד הגנים המווסתים של מחזור התא שלו - גן X, מה שמאפשר לו להתחלק מעט מהר יותר מהתאים השכנים.

נניח שהמוטציה נותרת ללא תיקון על ידי אנזימי תיקון הדנ"א. במקרה כזה, צאצאי התא הזה יישאו את אותו גן שעבר מוטציה X. עם הזמן, אחד מתאי השבט האלה עשוי לרכוש מוטציה אקראית נוספת בגן אחר, Y.

מוטציה חדשה זו עשויה לאפשר לתאי הבת לצבור מוטציות אקראיות בקצב מהיר יותר משכניהם הבריאים ומתאי שיבוט אחרים.

לאחר מכן, מוטציה שלישית בגן Z, גן קריטי נוסף לסרטן, עשויה לאפשר לתאים להימלט מהתמיינות סופנית ואפופטוזיס. סוגי תאים מוטנטיים כאלה ממשיכים לגדול וליצור מסה של תאים חריגים.

יתר על כן, מוטציה אקראית בגנים של מסלול מטבולי עשויה לאפשר לתאים להגביר את חילוף החומרים כדי לתדלק צמיחה מהירה והיווצרות גידולים.

לדוגמה, מוטציות בגנים קריטיים לסרטן, כגון APC, c-Myc, K-Ras ו- p53, נצפות לעתים קרובות בחולים עם קרצינומה של המעי הגס.