Todo fenótipo de câncer começa como um único evento de mutação em uma de suas células ancestrais. Durante os ciclos de divisão celular subsequentes, as células-filhas desenvolvem mutações adicionais para ganhar oncogenicidade.

Existem mais de 570 genes que são frequentemente mutados no câncer, e a maioria deles são mutações somáticas. Isso significa que essas mutações não são herdadas, mas desenvolvidas nas células somáticas do corpo durante a vida de um organismo.

No entanto, uma única mutação não é suficiente para transformar uma célula saudável em uma célula cancerosa. Pelo menos cinco a seis alterações genéticas independentes e raras em sucessão durante um período de tempo podem resultar em malignidade. Este processo de várias etapas do desenvolvimento do câncer é explicado pela teoria multi-hit.

Considere um grupo de células somáticas saudáveis. Em casos raros, uma das células pode adquirir uma mutação aleatória em um de seus genes reguladores do ciclo celular - o gene X, permitindo que ela se divida um pouco mais rápido do que as células vizinhas.

Suponha que a mutação não seja reparada pelas enzimas de reparo do DNA. Nesse caso, as progênies dessa célula carregarão o mesmo gene X mutado. Com o tempo, uma dessas células clonais pode adquirir outra mutação aleatória em um gene diferente, Y.

Essa nova mutação pode permitir que as células-filhas acumulem mutações aleatórias a uma taxa mais rápida do que suas vizinhas saudáveis e outras células clonais.

Posteriormente, uma terceira mutação no gene Z, outro gene crítico para o câncer, pode permitir que as células escapem da diferenciação terminal e da apoptose. Esses tipos de células mutantes continuam a crescer para formar uma massa de células anormais.

Além disso, uma mutação aleatória nos genes da via metabólica pode permitir que as células aumentem o metabolismo para alimentar o rápido crescimento e a formação de tumores.

Por exemplo, mutações nos genes críticos do câncer, como APC, c-Myc, K-Ras e p53, são frequentemente observadas em pacientes com carcinoma de cólon.