קביעת איתור כאב ספי סובלנות שימוש משולב, רב מודלי סוללת משימות כאב

Summary

Human pain models are valuable tools used to assess the analgesic potential of novel compounds and predict their clinical efficacy, especially when used in an integrated manner. Although implementation of these models is complex, with proper execution, the pain models described in this protocol can provide predictive and reliable results.

Abstract

מודלי כאב אנושיים שימושיים בהערכת האפקט משכך כאבים של תרופות, מתן מידע על פרמקולוגיה של תרופה ולזהות אוכלוסיות טיפוליות פוטנציאל מתאימים. הצורך להשתמש סוללה מקיפה של מודלים כאב מודגשת על ידי מחקרים לפיה רק ​​מודל כאב יחיד, חשב מתייחסים למצב הקליני, מדגים חוסר יעילות. לא אחת מודל ניסיוני יכול לחקות את האופי המורכב של כאב קליני. סוללת המשימה המשולבת, רב מודלי כאב המובא כאן מקיפה את משימת גירוי החשמלית, משימת גירוי לחץ, משימת Pressor קרה, המודל הדלקתי UVB הכולל משימה תרמית פרדיגמה עבור אפנון כאב מותנה מעכב. מודלי כאב האנושיים אלה נבדקו עבור תקפות ומהימנות פרדיקטיבית הוא בזכות עצמם או ביחד, וניתן להשתמש בו שוב ושוב, במהירות, ברציפות קצרה, עם ניטל מינימאלי למשתתף בניסוי עם כמות צנועהשל ציוד. זה מאפשר תרופה להתאפיין מלא צדודית עבור אפקט משכך כאבים וזה שימושי במיוחד עבור תרופות עם רומן או מנגנון נבדק פעולה.

Introduction

מודלי כאב אנושיים מועילים בהערכת משככי כאבים, מתן מידע על פרמקולוגיה של תרופה וזיהוי אוכלוסיות טיפוליות מתאימות פוטנציאלי. עם זאת בתחום סובל מחקרי מניב ממצאים עקביים. הסיבה להבדלים אלה כבר הניחה על השימוש בשיטות הערכת כאב שונות ואוכלוסיות בנושא אחרות ^22. כדי לחזות קליני שיכוך כאבים בצורה נכונה, מודל הכאב התקין הוא זקוק. ^2,13 עם זאת, בחירת מודל כאב מבוסס מנגנון הובילה כשלים רבים בניבוי יעילות קליני ^11.

הצורך להשתמש סוללה מקיפה של מודלים כאב מודגשת על ידי מחקרים לפיה רק ​​מודל כאב יחיד, חשב מתייחסים למצב הקליני, מדגים חוסר יעילות. לא אחת מודל ניסיוני יכול לשכפל את האופי המורכב של כאב קליני. לכן, מודל כאב אחד לא יכול לשמש אך ורק להקרין את pharmacמנגנון ological פעולה של תרכובת המיועדת לטיפול בכאב קליני. יתר על כן, שימוש פנל של מודלי כאב מאפשר תרופה להתאפיין מלא צדודית. אפשרות זו שימושית במיוחד עבור תרופות שיש להן רומן או מנגנון נבדק הפעולה.

ישנן פרדיגמות שונות להערכת תוקף חיים או מודלים אנושיים של מחלה כגון חוקר את החזוי, לבנות, במקביל או מתכנסים, מבחין, אטיולוגי, ותוקף פני מודל ^5. מודל הכאב יכול להיחשב בעל ערך גבוה יותר ויותר רלוונטי מחלות אנושיות הקריטריונים יותר הוא עונה. עם זאת, במדידה פשוטה יותר של התקפות היא להעריך תוקף הניבוי של מודל ואמינות ^6.

עם פיתוח תרופות בשלב מוקדם יש גם שיקולים אחרים שצריכים להילקח בחשבון על מנת להעריך את הערך של מדידת pharmacodynamic. ההערכה אינה צריכה להיותמדי מכביד, לא צריך לקחת יותר מדי זמן, והתוצאות צריכות להיות במהירות להערכה, איסוף נתונים אוטומטי ומאובטח רצוי. גם היכולת לבדוק מספר נושאים במקביל דורשת ציוד כי מבחינה טכנית סטנדרטי היטב מאופיין ^7.

בעוד סוללות כאבים אחרות עוררו להתקיים, המטרה שלהם מופנה יותר כלפי סיווג כאב להערכת מנגנוני כאב pathophysiological ^19. עם זאת סוללות אחרות שואפות לייצג מגוון רחב של פתופיזיולוגיה כולל דגמי כאב כאבי שרירים קרביים ^4. בעוד מתאים בדיקות במצבים חריפים, טבע פולשנית שלהם לא עושה אותם מתאים לבדיקה שוב ושוב לתקופות ארוכות יותר.

המודלים הכאב המובאים כאן לספק רבים מהקריטריונים הנ"ל מה שהופך אותם שימושית במיוחד עבור מחקרים קליניים בשני נושאים בריאים וחולים. סוללת המשימה רבה מודלי כאב הוא pהפרדיגמה התרעם כאן מקיף את מודל דלקתי חשמל גירוי המשימה, משימת גירוי לחץ, משימת Pressor קרה, UVB הכוללת משימה תרמית אפנון כאב מותנה מעכבות (iCPM) שמנצל אינטראקציות בין משימות מודלי הכאב האנושיים המוצג כאן כבר נבדק עבור תקפות ומהימנות פרדיקטיבית הוא בזכות עצמם והן בשילוב.

Protocol

הצהרה אתיקה: פרוצדורות הקשורות בבני אדם שאושרו על ידי Onderzoek Stichting Beoordeling Ethiek Biomedisch (קרן Bebo) והמרכז הרפואי של אוניברסיטת ליידן.

1. משימות הערכת כאב המשולבת

הערה: ממשל המשימה וממשק מבוסס על תוכנת Spike2 וממיר אנלוגי לספרתי שמבצע את מרות דרושי גירוי מפעיל הקלטת אות. הדבר מבטיח ממשל משימה אחיד, לכידת נתונים, טיפול ואחסון, סטנדרטיזציה מסיירים משימות על ידי שליטה על ציוד הדור הגירוי תוך הצגת הוראות לנושא והמשוב על מצבת מחוון באמצעות צג שני.

הערה: בצע את המשימות ברצף קצר לפי סדר הופעתם. משך ביצוע כל המשימות הוא כ 30 דקות.

1. ניקוד כאב
   הערה:עבור רוב המשימות, גירויים בעוצמה גוברת בהדרגה מוצגים.
   1. לפני המשימה, להציג את הנושא עם סקלתי אנלוגי ויזואלית אלקטרונית (Evas) מחוון.
   2. הדריכו את הנושא כדי לציין את עוצמת הכאב שלהם על סולם בין 0 (ללא) 100 (כאב בלתי נסבל) על ידי הזזת המחוון משמאל לימין.
   3. במהלך אימונים, ובעת צורך, לספק את הנושאים עם הגדרות סטנדרטיות (לוח 1) והוראות.
   4. ליידע את הנושא כי הזזת המחוון כל הדרך שמאלה מסתיים הממשל של הגירוי המכאיב.
   5. שיא כאשר הגירוי הופך כואב (Evas> 0), התואם את סף זיהוי כאב. שיא כאשר הכאב הוא כבר לא נסבל לנושא (Evas = 100), התואם את רמת הסובלנות כאב של הנושא ואת השטח מתחת לעקומה גירוי-תגובה (AUC).
      הערה: במהלך אימונים, זה מועיל לספק נושאים עםבהקשר של עוצמת הכאב. בעקבות כל משימה להעריך את עוצמת הכאב מקסימלי באמצעות 100 מ"מ Evas, עם 0 ו -100 המוגדרים כ- "ללא כאב" ו- "הכאב הכי נורא בעולם", בהתאמה (לוח 1).

סף	הוראות מילוליות לנושא (באימונים, כתזכורת)	וכתוצאה מכך עשרות Evas
PDT (סף זיהוי כאב)	"התחל הזזת Evas-המחוון כאשר השינוי הראשון בתחושה מן הלא כואב כואב מורגש"	> 0 (= 1)
PTT (כאב סובלנות סף)	"כאשר עוצמת הכאב היא כבר לא נסבל"	100 (כאב בלתי נסבל)
פוסט משימה VAS	"דוגמא הכאב הגרוע ביותרשאפשר להעלותו על הדעת יכול להיות טיפול כירורגי ללא הרדמה "*	מקסימום 100 (כאב שניתן להעלות על הדעת הגרוע ביותר)

הגדרות לוח 1. תקן של נקודות עיגון VAS * כאב הוא חוויה אישית ייחודית.; הגדרה זו מסופקת רק כדי לספק מסגרת עקבית (nociceptive) התייחסות נבחרה כפי שהוא קצת שולל בחוויות אובדן, סבלתי נפשית, ואת שילוחית כאב ^3.

2. משימות גירוי חשמליות

הערה: המשימה הוכחה להעריך nociception בעיקר המופק הסיבים מביאים חושי Aδ ו- C, אשר עוברים אותות nociceptive מהפריפריה אל חוט השדרה. הסיבים Aδ לנהל את האות יחסית במהירות, דבר שגרם לוקליזציה כאב חד והתגובה השדרה מהירה הנתפסת במהלך גירוי חשמלי transcutaneous ^9. השיטה של ​​גירוי חשמלי מבוססת על לי thods שתואר לעיל ^15.

1. נקה שטח של עור עם ג'ל כן עור שמעל עצם השוקה, 100 דיסטלי מ"מ מקצה הזנב של פיקת הברך. במידת הצורך, לגלח את האזור לפני כן.
2. מניחים שתי אלקטרודות Ag-AgCl על העור. מניחים באמצע האלקטרודה הראשונה (האנודה) דיסטלי 100 מ"מ עד סוף הזנב של פיקת הברך. מניחים באמצע האלקטרודה השנייה (קטודה) ישירות (± 135 מ"מ) מתחת הראשונה.
3. רשום את ההתנגדות של 2 אלקטרודות באמצעות מד התנגדות. ודא זה <2 קילו-אוהם. לחלופין, להסיר את האלקטרודות מחדש לנקות את העור עם ג'ל הכנת העור. הדרך את הנושא לשבת בנוחות עם שטוח הרגל שלהם על הרצפה.
4. חברו את האלקטרודות ממריץ זרם קבוע ולהחיל דופק tetanic בין 0 mA בצעדים של 0.5 s / mA (גזורים 50 מילי-אמפר), בתדירות של 10 הרץ עם משך זמן של 0.2 ms.

לחץ 3. משימות גירוי

ntent "> הערה: שיטה זו של אינדוקצית לחץ כאב הוכחה להעריך nociception בעיקר שנוצר מן השריר עם תרומה מינימאלית ידי קולטן אזעקה עורית ¹⁷ והוא מבוסס על שיטות שתוארו קודם לכן ^16.

1. הוסף שרוול חוסם עורקים רחבים 11 סנטימטרים מעל שריר הסובך. הדרך את הנושא לשבת בנוחות עם שטוח הרגל שלהם על הרצפה. לנפח עם עלייה בשיעור לחץ מתמיד של 0.5 kPa / s עד 100 kPa. לשלוט על הלחץ עם רגולטור אלקטרו פנאומטי.

משימות 4. קרת Pressor

הערה: משימת Pressor הקרה כרוכה הטבילה של גפיים (בדרך כלל יד) לתוך מים קרים. הוא משמש במחקרים קליניים לחקור תגובות לב וכלי דם nociception. זוהי גם שיטה לגרום iCPM (המוכרת בשם מלא מעכבות רעילות מפוזרת (DNIC)-כמו אפקט) ^18. השיטה של ​​כאב Pressor הקר מבוססת על previ השיטותהמבישה תארה ^8,10.

1. הכן שני מבוקר תרמוסטט, אמבטיות מים במחזור נקבעו על 35.0 ± 0.5 מעלות צלזיוס ו 1.0 ± 0.5 מעלות צלזיוס.
2. מניחים חוסם עורקים 35 ס"מ על הלא דומיננטית העליונה זרועו של הנושא. במהלך טבילת יד, או לווסת את לחץ הדם באופן ידני באמצעות מד לחץ דם או באמצעות רגולטור אלקטרו פנאומטי שהותקן.
3. הדרך את הנושא לשבת בנוחות עם שטוח הדקל שלהם, אצבעות פרושות לרווחה בלי לגעת האמבטיה לדרג עוצמת הכאב שלהם באמצעות Evas.
4. הדריכו את הנושא לשים את היד הלא דומיננטית שלהם לתוך אמבט מים חמים למשך 2 דקות.
5. בשעה 1 דק '45 שניות לנפח את השרוול לחץ דם על העליונה זרועם ל -20 מ"מ כספית מתחת נח לחץ הדם הדיאסטולי.
6. ב -2 דקות, להורות את הנושא להזיז את היד שלהם מן האמבטיה במים חמים, הצבת היד שלהם ישירות לתוך אמבט מים קרים כדי עומק דומה.
7. לאחר שהגיע סובלנות כאב, או אחוריאה לכת מגבלת זמן (120 שניות), להורות את הנושא להסיר זרועם מהמים. בשלב זה להוציא את האוויר השרוול לחץ דם ולתת לנושא מגבת לייבוש האמה שלהם.

5. אוויר כאב אפנון פרדיגמה

הערה: iCPM הוא הפעלה של מנגנון הכאב-modulatory, כחלק של מערכת שיכוך כאבים אנדוגני יורד ^18. מידת iCPM נבחנת על ידי השוואת סף כאב החשמל עבור הפרדיגמה הגירוי היחידה לפני ואחרי משימת Pressor הקרה.

1. חזור על משימת גירוי החשמלית (סעיף 2) בתוך 5 דקות לאחר סיום משימת Pressor הקרה.

דגם דלקת אולטרה סגול 6.

הערה: UVB "השמש לשרוף" המודל הוא מודל הכאב שבו אריתמה מושרה על העור על ידי חשיפת העור לאור UVB באופן מבוקר היטב לשחזור. חשיפה זו גורמת שינוייםעור אשר מוביל תפיסת כאב מתגבר אצל האזור הפגוע (hyperalgesia העיקרי) והוא ממשמש סמן ביולוגי כאב דלקתי. מודל דלקת זה מבוסס על השיטות שתוארו לעיל ^4. Inform נושא בם חשיפת UVB עשויה לעזוב לטווח ארוך (6 - 12 חודשים) עור סימון / שיזוף שחשיפת UVB בכלל נקשרה מוקדם של עור וסרטן עור הזדקנות.

1. קביעת מינון Erythemic המינימאלי של נושא (MED)
   1. להדליק את מנורת UVB ולאפשר לו להתחמם במשך להשתמש לפני 10 דקות לפחות. החזר את צינורות ניאון פעם הפלט הוא <3.0 mW / cm ² (לאחר כ 50 - 100 עובדים שעות).
   2. הדריכו את הנושא לעמוד עם יד ימין שלהם אוחז בכתפו השמאלית שלהם. מניח את מנורת UVB על הגב / הכתף הימנית העליונה של הנושא, במגע ישיר עם העור. רק להשרות את אריתמה על עור בריא אפילו שרירי; שומות, קעקועים, nevus ואקנה חייב להיות avoideד.
   3. החל את חשיפת UVB בביקור ההקרנה במינונים עולים (ראה טבלה 2) עד 6 אזורים שונים 1 x 1 סנטימטר של עור על הגב כדי לקבוע את מינון UVB הפרט שמייצר את אריתמה להבחין בבירור הראשונה (מנת erythemic מינימאלית (MED).
   4. להעריך את hr erythemic תגובה 24 (± 2 שעות) לאחר חשיפת 6 המינונים. קבע את MED ויזואלית, באמצעות הסכמה של שני משקיפים עם ראיית צבעים טובה, על ידי התבוננות אשר מנה מייצר אריתמה להבחין בבירור הראשונה. בחר את מינון UVB 3 ^rd כדי להיות קרובים ככל האפשר MED הממוצע עבור סוג העור בהתאמה ^20.

סוג העור	אני	שני	III	IV
מָנָה
# 1	64	126	176	234
# 2	91	177	248	330
# 3	128	251	351	467
# 4	181	355	496	660
# 5	256	502	702	934
# 6	362	710	993	1321

טבלה 2. UVB מנה משטר לפי סוג העור (MJ / ² ס"מ)

2. חשיפת UVB
   1. החל השווה חשיפה UVB 3 x 3 ס"מ עד הפרט הנושא של פי 3 MED. החל חשיפת UVB זה אל hr 24 גביו של הנושא לפני הסוללה הראשונה של משימות / מינון. ודא חשיפת UVB יוצרת אזור הומוגני, היטב תחום של אריתמה עור hyperalgesia.
3. הערכת סף זיהוי תרמי עור
   1. באמצעות 3 x 3 סנטימטרים thermode למדוד את סף זיהוי כאב תרמית על נגדי לעור רגיל לאתר של קרינת UVB ואחריו עור מוקרן UVB. הגדר את הטמפרטורה בתחילה ל -34 מעלות צלזיוס, אז תעלה ב -0.5 ° C / sec. רשום את סף זיהוי כאב הממוצע של 3 גירויים.

7. נושאים

הערה: בנוסף קריטריוני בחירה סטנדרטיים כדי להבטיח אוכלוסיית נושא הומוגנית למדי קריטריוני הדרה הבאים צריכים להיחשב. אל תכלול נושאים העומדים בקריטריונים הבאים:

1. ציין משימות nociceptive קשים מנשוא בהקרנה.
2. להשיג סובלנות של> 80% של עוצמת הזנה מקסימלית עבור קור, לחץ ומשימות חשמל (להוציא כאב toleranאנשים לא שעשויה לערפל אפקט משכך כאבים).
3. יש כל נוכחי, משמעות קלינית, מצב רפואי ידוע, במיוחד כל תנאים קיימים זה ישפיע רגישות לקור (כגון טרשת עורקת, מחלת ריינו, אורטיקריה, היפותירואידיזם) או כאב (נימול, וכו '). השתמש בריאים בלבד.
4. השתמש תרופות מרשם או ללא מרשם (במיוחד משככי כאבים) ותוספי תזונה / צמחים בתוך 7 ימים או 5 זמן מחצית חיים (ארוך מבין השניים) לפני המנה הראשונה של טיפול.
5. בעלי עור כהה (V סוג עור Fitzpatrick או VI), אקנה נפוץ, קעקועים או הצטלקות על גב (בשל התערבות עם מודל UVB).
6. להשתזף או משתמש במיטות ב 6 החודשים שקדמו הקרנה או אינם מסוגלים לא להיחשף לאור שמש מוגזמת או להשתזף למשך תקופת המחקר. צבע עור בשל אור שמש כוויות שמש להשפיע על נקודות קצה מחקר UVB.

הערה: אם contraindicated, יש לכלול נשים ואיפה מחזור חודשי הניתן יהיה גם פיקוח או מבוקרים (למשל, בדיקות רק בשלב הלוטאלי).

תוצאות

מְשִׁימָה	נקודות קצה
Endpoints הראשי
משימות תרמיות (לעור רגיל)	PDT
משימות תרמיות (Skin UVB)	PDT
משימות חשמל (Pressor מראש קרה)	PTT
משימות לחצו	PTT
משימות קרות Pressor	PTT
מדדים משניים
משימות חשמל (Pressor מראש קרה)	PDT, AUC, ו-משימה פוסט VAS
משימות לחצו	PDT, AUC, ו-משימה פוסט VAS
משימות קרות Pressor	PDT, AUC, ו-משימה פוסט VAS
תגובת אפנון כאב אוויר (שינוי טרום חשמל ולחץ פוסט-קראוֹ)	PDT, AUC, ו-משימה פוסט VAS

לוח 3. משתני התוצאה (Endpoints) מוגדרת למחקר. סף זיהוי כאב (PDT), סף הסובלנות כאב (PTT), השטח מתחת סקאלה אנלוגית ויזואלית (VAS) כאב Curve (AUC), ופוסט-משימה VAS.

התוצאה הראשונית שנבחנה של ריבית הוא PTT עבור גירויים חשמליים, לחץ ומשימות Pressor קרות, ואת PDT עבור הגירויים (חום) תרמית על נורמלי UVB חשוף עור (טבלה 3). נתונים שנאספו מהערכות מודל כאב סיכומם תיאורים (בערכים מוחלטים ושינוי מתחילת מחקר) לפי זמן וטיפול. בנוסף, מגרשים מראים את הממוצע (רווח בר סמך 95% (CI)) תוצאה ואת השינוי הממוצע מתחילת המחקר (95% CI) בכל נקודת זמן על ידי טיפול צריכים להיות מוצגים (ראה איורים 1 ו -2).תוצאות לאחר טיפול פלצבו צריכות להיות יציבות יחסית לאורך כל יום העיון (איורי 1 ו -2). תגובות משככי כאבים כלומר, עליות PDT או PTT, צריך לשקף את מאפייני pharmacokinetic של התרופה. למשימת Pressor הקרה, ההתפתחות המהירה יחסית של פעולת מחצית חיים קצרים של פנטניל ו קטמין משתקפת הגידול פעמי PTT (איור 1). לעומת זאת, גידול PTT לאחר נטילת pregabalin משקף את הפרמקוקינטיקה של התרופה הזו שבה יש tmax ארוך מחצית חיים (איור 2). חוסר הרגישות הידוע של משימת Pressor הקרה עבור משככי כאבים אחרים מוצגת לשם שינוי קטן להיות לעומת פלסבו (איור 1 ו -2). עם זאת, המשימות האחרות סוללה זה רגישות לתרופות אלה למשל, מודל UVB לוכד את כמשכך כאב של ibuprophen NSAID (נתונים על קובץ), המאפשר תרופות להתאפיין מלא. >

בהתאם לעיצוב הסופי של המחקר, לנתח את נקודות קצה עם ניתוח מודל מעורב של שונות (ANOVA) עם טיפול, זמן, מין, טיפול על ידי זמן טיפול לפי מין כגורמים קבועים, עם נושא, נושא על ידי טיפול ובכפוף לפי זמן כגורמים אקראיים עם מדידת הבסיס הממוצעת כמו covariate.

אפקט איור 1. תוך ורידי משככי כאבים על קרת Pressor כאב סובלנות ספים. כמובן זמן דוגמא של השינוי הממוצע מפרופיל בסיס אמצעי רבוע לפחות (95% CI ברי שגיאה) עבור סף סובלנות כאב למשימת Pressor קר לאחר מתן תוך ורידים של 30 דקות פלצבו (עיגול אפור), (S) -ketamine 10 מ"ג (משולש ירוק), פנטניל 3 מיקרוגרם / ק"ג (מרובע מג'נטה), ו פניטואין 300 מ"ג (יהלום כחול).com / קבצים / ftp_upload / 53,800 / 53800fig1large.jpg "target =" _ blank "> לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.

אפקט איור 2. של משככי כאבים שבעל פה על ספי סובלנות קר Pressor כאב. כמובן זמן דוגמא של השינוי הממוצע מפרופיל בסיס אמצעי רבוע לפחות (95% CI ברי שגיאה) עבור סף סובלנות כאב למשימת Pressor קר לאחר מתן אוראלי של פלצבו ( עיגול אפור), imipramine 100 מ"ג (משולש ירוק), איבופרופן 600 מ"ג (מרובע מג'נטה), ו pregabalin 300 מ"ג (יהלום כחול). נא ללחוץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.

Discussion

לקבלת משככי כאבי רומן ותיקות כאחת, גישת פרופיל מוצעת אשר מנצלת מודלי כאב רב מודלים אמינים חזויים. בניגוד משימות כאבים אחרים מכבידות יותר, כגון כימי (למשל, קפסאיצין, גורמים גדילה עצבית) hyperalgesia או מודלי כאב בטן, משימות הכאב המוזכרות בפרוטוקול זה ניתן להשתמש שוב ושוב, במהירות, ברציפות קצרה, עם ניטל מינימאלי עבור נושא ועם כמות של ציוד צנועה. באמצעות סוללה של סמנים ביולוגיים כאב כמו זה שהוזכר בפרוטוקול זה, (פלזמה) יחסים ותוצאת ריכוז ניתן להקים מוביל אמיד טובים יותר של הפעילות הפרמקולוגית של תרופה. ובכך, החלטות הגיוניות יותר יכולות להתבצע לגבי האפקט הטיפולי של תרופה ולא רק באמצעות נתונים חיים והמנה נסבלת המקסימום הנגזרת תופעות לוואי ^7.

העיצוב של מחקר קליני ניצול מודלי כאב אלה צריך שיתוף זהירnsideration. בעוד מודלי הכאב האמורים לספק בסיס מתאים להקרנה במשככי כאבים הפוטנציאלי, גורמים אחרים צריכים להילקח בחשבון, במיוחד בשים לב המנגנונים פרמקולוגיים של התרופה והפרמקוקינטיקה שלה ^21. מקובל למחקר משככי כאבים צריך להיות מיושם, כולל השימוש בקרות חיוביות בעיצוב מחקרים נבחרים באופן אקראי (מאוזן, כאשר הדבר ישים), מבוקר פלצבו, ו-סמיות כפולה. יתר על כן, זה קריטי, כי משימות כאב מבוצעות באופן עקבי בין נושאים, עם הוראות סטנדרטיות ותנאים סביבתיים. אמנם יש סיכון של אינטראקציה בין משימות למשל, רגישות או תופעות כתוסף, עיצוב עיון מדוקדק ומסירה עקבית של משימות ממזער זה. למעשה, אחד של אינטראקציות אלה מנוצל על סוללה זו על ידי שילוב הפרדיגמה iCPM.

כאשר מחליטים לכלול משימות כאב מחקר,הנטל הכולל של המחקר צריך להיחשב זה עשוי להגביל את מספר הטיפולים או את מספר הפעמים משימה חוזרת. אם משימות אחרות משמשות, למשל, צעדים של הרגעה או ערנות, זה עלול להגביל את המספר הכולל של משימות נושא יכול לבצע בתוך יום עיון; זה נכון במיוחד אם אוכלוסיות אחרות שנושאם אדם בוגר בריא כלולות למשל, מתבגר או חולים הסובלים מכאב כרוני.

סדרת משימות כאב תוקף מוקדם בפיתוח תרופות חיונית לגשר ממצאים במעבדה ואלה בסיטואציה הקלינית, לספק מידע רב ערך לגבי מנגנון הפעולה של תרופה חדשה, לבחור את אוכלוסיית החולים המתאימה ביותר להיחקר ו לברר את בדיקת nociceptive הרלוונטית ביותר עבור מודלי PD / PK האינטנסיבית יותר. PK / PD דוגמנות יכולה לשמש לזיהוי מגיבים ושאינם מגיבים, להעריך טוב יותר את הזמן כמובן של שיכוך כאבים או סיוע של developmאף אוזן גרון של ניסוחים שונים ^12. בכך שהיא מכנה משככי כאבים בשתי נבדקים בריאים וחולים, חיבור translational בין פיתוח שלב מוקדם במרפאה ניתן להקים. היא עשויה גם לשמש כדי לספק מידע על פיזיולוגית כאב והפתופיזיולוגיה באוכלוסיות אלה ^14. בסופו של דבר, את היכולת לקשר את פרופיל היעילות של תרופה לפרופיל הכאב של מטופל יכולה לעזור להנחות טיפולים אישית בעתיד ^1.

מודלי כאב אנושיים הם כלים חשובים להשתמש כדי להעריך את פוטנציאל כאבים של תרכובות חדשות ולחזות היעילות הקלינית שלהם. בעוד יישום המודלים אלה יכול להיות מורכב ורבי פנים, עם ביצוע נאה, מודלי כאב אלה יכולים לספק תוצאות חיזוי אמינות.

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
Analogue–to-digital converter	Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK	Power1401mkII
eVAS slider	Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK	custom built
Ag-AgCl electrodes	3M Health Care, St Paul, Canada	Ag-AgCl Red Dot™ 2560 Electrodes
Ohmmeter	Generic device	Not applicable
Constant current stimulator	Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK	DS5
11 cm wide tourniquet cuff	VBM Medizintechnik GmbH, Sulz, Germany	REF 20-90-722	modified with Y-tube connector (REF 88404) so both chambers fill simultaneously
Electro-pneumatic regulator	SMC Corporation, Tokyo, Japan	ITV1030-31F2N3-Q
Warm water bath & thermostat	LAUDA, Germany	Ecoline E125
Cold water bath and thermostat	LAUDA, Germany	Ecoline E212
35 cm tourniquet	VBM Medizintechnik GmbH, Sulz, Germany	REF 20-54-711
Florescent tubes	Philips, Eindhoven, Netherlands	36W TL01 Narrow-band
30 mm x 30 mm thermode	Medoc, Israel	TSA-II (2001) Neurosensory Analyzer
Skin preparation gel	Weaver and Company	Nuprep
Sphygmomanometer	Generic device	Not applicable