Determinare la rilevazione del dolore e soglie di tolleranza Utilizzando un approccio integrato, multi-modale Pain Task Batteria

Riepilogo

Human pain models are valuable tools used to assess the analgesic potential of novel compounds and predict their clinical efficacy, especially when used in an integrated manner. Although implementation of these models is complex, with proper execution, the pain models described in this protocol can provide predictive and reliable results.

Abstract

modelli di dolore umani sono utili nel valutare l'effetto analgesico di farmaci, fornendo informazioni sulla farmacologia di un farmaco e identificare popolazioni terapeutici potenzialmente idonei. La necessità di utilizzare una serie completa di modelli di dolore è evidenziato da studi in cui soltanto un unico modello di dolore, pensato per riferirsi alla situazione clinica, dimostra mancanza di efficacia. Non esiste un unico modello sperimentale in grado di simulare la natura complessa del dolore clinico. Il sistema integrato, multi-modale batteria compito dolore qui presentata comprende il compito stimolazione elettrica, compito stimolazione pressione, a freddo compito compressore, il modello infiammatorio UVB che comprende un compito termico e un paradigma per inibitorio condizionata modulazione del dolore. Questi modelli di dolore umani sono stati testati per la validità predicativo e affidabilità, sia di per sé o in combinazione, e può essere utilizzato più volte, in modo rapido, in rapida successione, con onere minimo per il soggetto e con una modesta quantitàdi apparecchiature. Questo permette un farmaco di essere completamente caratterizzata e profilata per effetto analgesico che è particolarmente utile per i farmaci con un romanzo o meccanismo di testata di azione.

Introduzione

modelli di dolore umani sono utili nella valutazione di analgesici, fornendo informazioni sulla farmacologia di un farmaco e identificare le popolazioni terapeutici potenzialmente idonei. Ma il campo è afflitto da studi che producono risultati inconsistenti. La ragione di queste differenze è stato messo giù per l'utilizzo di diversi metodi di valutazione del dolore e le diverse popolazioni soggette ^22. Di prevedere correttamente l'analgesia clinica, è necessario il modello di dolore destra. ^2,13 Tuttavia, la scelta del modello di dolore meccanismo basato ha portato a molti errori nel predire l'efficacia clinica ^11.

La necessità di utilizzare una serie completa di modelli di dolore è evidenziato da studi in cui soltanto un unico modello di dolore, pensato per riferirsi alla situazione clinica, dimostra mancanza di efficacia. Non esiste un unico modello sperimentale in grado di replicare la natura complessa del dolore clinico. Pertanto, un modello di dolore non può essere utilizzato esclusivamente per lo screening del pharmacMeccanismo meto- di azione di un composto destinato per trattare il dolore clinica. Inoltre, l'utilizzo di un pannello di modelli di dolore permette un farmaco di essere completamente caratterizzata e profilato. Ciò è particolarmente utile per farmaci che hanno un romanzo o meccanismo di testata di azione.

Ci sono vari paradigmi per valutare la validità di modelli umani di malattia, come indagare la predittivo animale o, costruire, concomitante o convergenti, discriminante, eziologico, e faccia la validità di un modello ^5. Un modello di dolore può essere considerato un valore più alto e più rilevanti per le malattie umane più criteri soddisfa. Tuttavia, una più semplice misura di validità è quello di valutare la validità predittiva di un modello e l'affidabilità ^6.

Con inizio lo sviluppo di droga fase ci sono anche altre considerazioni che devono essere presi in considerazione per valutare il valore di una misura di farmacodinamica. La valutazione non deve esseretroppo oneroso, non dovrebbe richiedere molto tempo, ei risultati devono essere rapidamente valutabili, la raccolta di dati automatizzata e sicura è desiderabile. Anche la capacità di testare diversi soggetti richiede contemporaneamente apparecchiature tecnicamente standardizzato e ben caratterizzato ^7.

Anche se esistono altre batterie di dolore evocato, il loro obiettivo è più diretto verso la classificazione del dolore e per la valutazione dei meccanismi del dolore fisiopatologici ^19. Eppure altre batterie hanno lo scopo di rappresentare una vasta gamma di fisiopatologia tra cui modelli di dolore per il muscolo e viscerale del dolore ^4. Mentre adatto per le prove in situazioni acute, la loro natura invasiva non li rendono adatti per i test più volte per periodi più lunghi.

I modelli di dolore qui presentati soddisfano molti dei criteri sopra menzionati che li rende particolarmente utili per gli studi clinici in ambedue i soggetti sani e pazienti. La batteria multi-modale compito dolore che è prisentito qui comprende il compito stimolazione elettrica, compito stimolazione pressione, compito compressore freddo, UVB modello infiammatoria che include un'attività termico e una modulazione inibitoria del dolore condizionata (ICPM) paradigma che sfrutta le interazioni tra i compiti I modelli di dolore umano qui presentati sono stati testato per la validità predicativo e affidabilità, sia di per sé o in combinazione.

Protocollo

Etica dichiarazione: Procedure che coinvolgono soggetti umani sono stati approvati dalla Stichting Beoordeling Ethiek Biomedisch Onderzoek (Fondazione BEBO) e la Leiden University Medical Center.

1. attività di valutazione del dolore integrato

NOTA: L'amministrazione compito e l'interfaccia è basata su software Spike2 e un convertitore analogico-digitale che esegue le conversioni necessarie per l'attivazione stimolo e registrazione del segnale. In questo modo l'amministrazione uniforme compito, l'acquisizione dei dati, la manipolazione e lo stoccaggio, e standardizzare la consegna dei compiti controllando l'attrezzatura generazione stimolo pur presentando le istruzioni per il soggetto e il feedback sulla posizione del cursore tramite un secondo monitor.

NOTA: Eseguire le attività in rapida successione e nell'ordine presentato. La durata di eseguire tutte le operazioni è di circa 30 min.

1. punteggio del dolore
   NOTA:Per la maggior parte delle attività, stimoli di intensità progressivamente crescente sono presentati.
   1. Prima del compito, presentare il soggetto con un (EVA) cursore elettronica scala analogica visiva.
   2. Istruire il soggetto per indicare l'intensità del dolore su una scala da 0 (nessuno) a 100 (dolore intollerabile) spostando il cursore da sinistra a destra.
   3. Durante l'allenamento, e quando necessario, fornire i soggetti con definizioni standardizzate (Tabella 1) e le istruzioni.
   4. Informare il soggetto che spostando il cursore tutto a sinistra finisce l'amministrazione dello stimolo doloroso.
   5. Record quando stimolo diventa dolorose (EVA> 0), corrispondente alla soglia di rilevazione del dolore. Record quando il dolore non tollerabile al soggetto (EVA = 100), corrispondente al livello di tolleranza dolore del soggetto e l'area sotto la curva di stimolo-risposta (AUC) è.
      NOTA: Durante l'allenamento, è utile fornire soggetti con uncontesto di intensità del dolore. Dopo ogni compito valutare l'intensità del dolore massima utilizzando un 100 mm EVA, con 0 e 100 definiti come 'nessun dolore' e 'peggior dolore immaginabile', rispettivamente (Tabella 1).

Soglia	Istruzioni verbali a soggetto (durante gli allenamenti e come promemoria)	Con conseguente punteggi EVA
PDT (Detection Pain Threshold)	"Iniziare a spostare gli EVA-cursore quando il primo cambiamento nella sensazione di non doloroso doloroso si fa sentire"	> 0 (= 1)
PTT (Pain Tolleranza Soglia)	"Quando l'intensità del dolore non è più tollerabile"	100 (dolore intollerabile)
Post-operazione VAS	"Un esempio del peggior doloreimmaginabile potrebbe essere un trattamento chirurgico senza anestesia "*	max 100 (peggior dolore immaginabile)

Tabella 1. Definizione standard di VAS anchor-punti * Il dolore è un'esperienza personale unica.; questa definizione è fornita solo per fornire un (nocicettivo) quadro di riferimento coerente e viene scelta come nega un po 'esperienze di perdita, sofferenza psicologica, e il dolore vicaria ^3.

2. stimolazione elettrica Task

NOTA: Il compito è stato dimostrato per valutare principalmente nocicezione generato dalle fibre afferenti sensoriali Aδ e C, che passano segnali nocicettivi dalla periferia al midollo spinale. Le fibre Aδ conducono il segnale relativamente rapidamente, causando il forte localizzazione del dolore e della risposta rapida della colonna vertebrale che viene percepito nel corso di un stimolo elettrico transcutaneo ^9. Il metodo di stimolazione elettrica si riferiscono al me thods descritti in precedenza ^15.

1. Pulire una zona di pelle con il gel preparazione della pelle che ricopre l'osso tibiale, 100 millimetri distale dalla fine caudale della rotula. Se necessario, radere l'area in anticipo.
2. Inserire due elettrodi Ag-AgCl sulla pelle. Posizionare la metà del primo elettrodo (anodo) il 100 mm distalmente all'estremità caudale della rotula. Posizionare la metà del secondo elettrodo (catodo) direttamente (± 135mm) sotto il primo.
3. Registrare la resistenza dei 2 elettrodi con un ohmetro. Assicurarsi che sia <2 kΩ. Facoltativamente, rimuovere gli elettrodi e ri-pulire la pelle con il gel preparazione della pelle. Istruire il soggetto di sedersi comodamente con il loro piatto piede sul pavimento.
4. Collegare gli elettrodi ad uno stimolatore corrente costante e applicare un impulso tetanica da 0 mA a passi di 0,5 mA / s (cutoff 50 mA), con una frequenza di 10 Hz con una durata di 0,2 ms.

3. pressione Stimolazione Task

S copi "> NOTA: Questo metodo dell'induzione dolore di pressione è stato indicato per valutare principalmente nocicezione generato dal muscolo con il contributo minimo da nocicettori cutanei ¹⁷ ed è basata su metodi descritti in precedenza ^16.

1. Inserire un largo 11 cm manicotto del laccio sopra il muscolo gastrocnemio. Istruire il soggetto di sedersi comodamente con il loro piatto piede sul pavimento. Gonfiare con un aumento del tasso di pressione costante di 0,5 kPa / s fino a 100 kPa. Controllare la pressione di un regolatore elettropneumatico.

4. freddo Pressor Task

NOTA: Il compito compressore freddo comporta la sommersione di un arto (in genere una mano) in acqua fredda. E 'utilizzato in studi clinici per indagare le risposte cardiovascolari e nocicezione. E 'anche un metodo per indurre ICPM (precedentemente noto come diffusa nocivi controllo inibitorio (DNIC) -come effetto) ^18. Il metodo del dolore pressorio freddo si basa sulla modalità previdentemente descritto ^8,10.

1. Preparare due, bagni di acqua circolante termostatiche fissati a 35,0 ± 0,5 ° C e 1,0 ± 0,5 ° C.
2. Posizionare un laccio emostatico 35 centimetri sulla non-dominante superiore del braccio del soggetto. Durante l'immersione mano, o regolare la pressione sanguigna manualmente utilizzando un sfigmomanometro o utilizzando un regolatore elettro-pneumatico su misura.
3. Istruire il soggetto di sedersi comodamente con il proprio palmo della mano, le dita divaricate, senza toccare la vasca da bagno e valutano la loro intensità del dolore con gli EVA.
4. Istruire il soggetto a mettere la loro mano non dominante in un bagno di acqua calda per 2 minuti.
5. A 1 min 45 sec gonfiare il bracciale della pressione arteriosa sul loro parte superiore del braccio a 20 mmHg a riposo sotto pressione diastolica.
6. A 2 min istruire il soggetto di spostare la mano dal bagno di acqua calda, mettendo direttamente la loro mano nella vasca d'acqua fredda per la profondità simili.
7. Dopo aver raggiunto la tolleranza al dolore, o di poppaer raggiungere un limite di tempo (120 sec), istruire il soggetto per rimuovere il braccio dall'acqua. A questo punto sgonfiare il bracciale per la pressione del sangue e dare al soggetto un asciugamano per asciugare il loro avambraccio.

5. condizionata dolore modulazione Paradigma

NOTA: ICPM è l'attivazione del meccanismo di dolore modulatorio, come parte del sistema decrescente analgesia endogena ^18. Il grado di ICPM viene valutata confrontando le soglie del dolore elettrici per il singolo paradigma stimolo prima e dopo l'operazione pressoria fredda.

1. Ripetere l'operazione stimolazione elettrica (sezione 2) entro 5 minuti dopo la fine del compito compressore freddo.

6. Ultra-violet infiammazione Modello

NOTA: La UVB "scottature" modello è un modello di dolore in cui l'eritema è indotta sulla pelle esponendo la pelle alla luce UVB in modo ben controllato e riproducibile. Questa esposizione provoca cambiamenti allapelle che porta alla percezione del dolore viene intensificata nella zona interessata (iperalgesia primaria) e viene utilizzato come biomarker per il dolore infiammatorio. Questo modello infiammazione si basa sui metodi precedentemente descritti ^4. Informare i soggetti che l'esposizione UVB può lasciare di lunga durata - pelle (da 6 a 12 mesi), la marcatura / concia e che l'esposizione ai raggi UVB, in generale, è stato collegato a invecchiamento precoce della pelle e tumori della pelle.

1. La determinazione di un soggetto Minimal eritematoso Dose (MED)
   1. Accendere la lampada UVB e lasciarlo scaldare per almeno 10 minuti prima dell'uso. Sostituire i tubi fluorescenti volta uscita è <3,0 mW / cm ² (dopo circa 50 - 100 ore di lavoro).
   2. Istruire il soggetto a stare con la mano destra tenendo la loro spalla sinistra. Posizionare la lampada UVB a destra posteriore / spalla superiore del soggetto, in contatto diretto con la pelle. Solo indurre l'eritema sulla pelle sana, anche dai toni; talpe, tatuaggi, nevo e l'acne devono essere avoided.
   3. Applicare l'esposizione UVB alla visita di screening in dosi ascendenti (vedi tabella 2) a 6 diversi settori di 1 x 1 cm di pelle sul dorso per determinare la dose individuale UVB che produce il primo eritema chiaramente distinguibile (dose eritematoso minima (MED).
   4. Valutare la risposta eritematoso 24 ore (± 2 ore) dopo l'esposizione dei 6 dosi. Determinare il MED visivamente, mediante consensus di due osservatori con buona visione del colore, osservando il dosaggio produce la prima eritema chiaramente distinguibile. Scegli la dose UVB 3 ^° per approssimare la media MED per il rispettivo tipo di pelle ^20.

Tipo di pelle	io	II	III	IV
Dose
# 1	64	126	176	234
# 2	91	177	248	330
# 3	128	251	351	467
# 4	181	355	496	660
# 5	256	502	702	934
# 6	362	710	993	1321

Tabella 2. UVB Dose in base alla tipologia di pelle (MJ / cm ²⁾

2. l'esposizione UVB
   1. Applicare un 3 x 3 cm l'esposizione UVB equivalente a individuo di 3 volte del soggetto MED. Applicare questa esposizione UVB per tornare 24 ore del soggetto prima della prima batteria di compiti / dosaggio. Assicurarsi che l'esposizione UVB produce un omogeneo, zona ben delimitata di eritema cutaneo e iperalgesia.
3. Valutazione della pelle termica soglia di rilevamento
   1. Utilizzando un 3 x 3 cm thermode misurare la soglia termica di rilevazione del dolore sulla normale controlaterale pelle al sito di irradiazione UVB seguito da UVB irradiato pelle. Impostare la temperatura inizialmente a 34 ° C, poi rampa di 0,5 ° C / sec. Registrare la soglia di rilevazione media del dolore del 3 stimoli.

7. Soggetti

NOTA: Oltre ai criteri di selezione standard e di garantire una popolazione soggetta ragionevolmente omogenee dovrebbero essere considerati i seguenti criteri di esclusione. Escludere i soggetti che soddisfano i seguenti criteri:

1. Indicare compiti nocicettivi sono intollerabili allo screening.
2. Raggiungere tolleranza del> 80% di intensità massima di ingresso per il freddo, la pressione e le attività elettrici (per escludere il dolore tolerant individui che possono offuscare un effetto analgesico).
3. Avere clinicamente significativi noto attuale condizione medica,,, particolarmente eventuali condizioni esistenti che potrebbero influenzare la sensibilità al freddo (ad esempio aterosclerosi, malattia di Raynaud, orticaria, ipotiroidismo) o dolore (parestesia, etc.). Utilizzare solo soggetti sani.
4. Utilizzare prescrizione o senza ricetta medica farmaci (soprattutto analgesici) e integratori alimentari a base di erbe / entro 7 giorni o 5 emivite (a seconda più lungo) prima della prima dose del trattamento in studio.
5. Hanno la pelle scura (Fitzpatrick tipo di pelle V o VI), acne diffusa, tatuaggi o cicatrici sulla schiena (a causa di interferenze con il modello UVB).
6. Prendere il sole o hanno utilizzato lettini nei 6 mesi prima dello screening o che non sia esposto a luce solare eccessiva o prendere il sole per tutta la durata dello studio. colorazione della pelle a causa della luce solare e scottature influenzano gli endpoint dello studio UVB.

NOTA: A meno che concontroindicata, le donne dovrebbero essere inclusi e, ove possibile, ciclo mestruale dovrebbe essere sia monitorata e controllata per (ad esempio, il test solo durante la fase luteale).

Risultati

Compito	Gli endpoint
endpoint primari
Task termica (pelle normale)	PDT
Task termica (pelle UVB)	PDT
Task elettrico (compressore pre-freddo)	PTT
Task pressione	PTT
Freddo Pressor Task	PTT
Gli endpoint secondari
Task elettrico (compressore pre-freddo)	PDT, AUC, e post-operazione VAS
Task pressione	PDT, AUC, e post-operazione VAS
Freddo Pressor Task	PDT, AUC, e post-operazione VAS
Dolore condizionata modulazione di risposta (passaggio da pre elettrica e stampa post-freddoo)	PDT, AUC, e post-operazione VAS

Tabella 3. Le variabili di risultato (endpoint) definiti per uno studio. Il dolore di rilevamento di soglia (PDT), Pain Tolleranza soglia (PTT), Area sotto la Visual Analogue Scale (VAS) del dolore curva (AUC), e post-operazione VAS.

La variabile primaria di interesse è il PTT per l'stimoli elettrici, pressione e compiti pressori freddi, e PDT per le (calore) stimoli sulla normale e UVB-pelle esposta (Tabella 3) termiche. I dati raccolti dalle valutazioni modello di dolore devono essere riassunti descrittivamente (valori assoluti e variazione rispetto al basale) con il tempo e il trattamento. Inoltre, i grafici che mostrano la media (95% intervallo di confidenza (CI)) risultato e la variazione media dal basale (95% CI) in ogni punto dal trattamento dovrebbero essere presentati (vedi figure 1 e 2).Risultati seguenti placebo dovrebbero essere relativamente stabili durante il giorno di studio (figure 1 e 2). Risposte analgesiche Per esempio, l'aumento del PDT o PTT, dovrebbe riflettere le proprietà farmacocinetiche del farmaco. Per l'attività del compressore freddo, la relativamente rapida insorgenza d'azione e breve emivita di fentanil e ketamina si riflettono nel allungamento dei tempi di PTT (Figura 1). Al contrario, l'aumento del PTT dopo somministrazione pregabalin rispecchia la farmacocinetica di questo farmaco che ha una più tmax e emivita (Figura 2). L'insensibilità nota del compito pressore freddo per altri analgesici sono presenti da un'assenza piccolo cambiamento dal placebo (figura 1 e 2). Tuttavia, gli altri compiti di questa batteria sono sensibili a questi farmaci per esempio, il modello UVB cattura le proprietà analgesiche della ibuprophen FANS (dati in archivio), consentendo di farmaci per essere pienamente caratterizzate. >

Secondo il disegno finale dello studio, analizzare i endpoint con un'analisi modello misto della varianza (ANOVA) con il trattamento, il tempo, il sesso, il trattamento dal tempo e trattamento sesso come fattori fissi, con soggetto, soggetto mediante trattamento e soggetto dal tempo come fattori casuali e con la misura media di base come covariata.

Figura 1. Effetti della endovenosa Analgesici su Cold Pressor dolore soglie di tolleranza. Andamento nel tempo Esempio di variazione media dal profilo di base in mezzo meno quadrati (95% CI barre di errore) per la soglia di tolleranza del dolore per l'attività del compressore a freddo dopo 30 minuti la somministrazione endovenosa di placebo (cerchio grigio), (S) -ketamine 10 mg (triangolo verde), fentanil 3 mg / kg (piazza magenta), e fenitoina 300 mg (diamante blu).com / file / ftp_upload / 53800 / 53800fig1large.jpg "target =" _ blank "> Clicca qui per vedere una versione più grande di questa figura.

Figura 2. Effetto di analgesici orali nelle fredde Pressor dolore soglie di tolleranza. Andamento nel tempo Esempio di variazione media dal profilo di base in mezzo meno quadrati (95% CI barre di errore) per la soglia di tolleranza del dolore per l'attività del compressore a freddo dopo somministrazione orale di placebo ( cerchio grigio), imipramina 100 mg (triangolo verde), ibuprofene 600 mg (piazza magenta), e pregabalin 300 mg (diamante blu). clicca qui per vedere una versione più grande di questa figura.

Discussione

Per analgesici nuovi e affermati allo stesso modo, un approccio di profilatura si propone che utilizza modelli di dolore multimodale affidabili e predittivi. A differenza di altri compiti dolore più onerose, come la chimica (per esempio, la capsaicina, nervo fattore di crescita) iperalgesia o modelli di dolore viscerale, i compiti del dolore di cui al presente protocollo può essere utilizzato più volte, in modo rapido, in breve successione, con onere minimo per la soggetto con una modesta quantità di apparecchiature. Utilizzando una batteria di biomarcatori di dolore come quello di cui al presente protocollo, le relazioni (plasma) la concentrazione-effetto è possibile stabilire che porta ad una migliore stima della attività farmacologica di un farmaco. In tal modo, scelte più razionali possono essere fatte per quanto riguarda l'effetto terapeutico di un farmaco piuttosto che semplicemente utilizzando dati animali e la dose massima tollerata derivato da eventi avversi ^7.

La progettazione di uno studio clinico utilizzando questi modelli di dolore ha bisogno di un'attenta consideration. Mentre i suddetti modelli di dolore forniscono una base adeguata per lo screening farmaci potenzialmente analgesici, altri fattori devono essere considerati, in particolare tenendo conto dei meccanismi farmacologici del farmaco e la sua farmacocinetica ^21. La pratica standard per la ricerca di analgesici deve essere applicato, compreso l'uso di controlli positivi e la progettazione di studi che sono randomizzati (equilibrato, se del caso), controllato con placebo, e in doppio cieco. Inoltre, è fondamentale che i compiti di dolore vengono eseguite in modo coerente tra i soggetti, con le istruzioni standardizzate e le condizioni ambientali. Mentre non vi è rischio di interazione tra l'attività ad esempio, sensibilizzazione o effetti additivi, attento studio di progettazione e fornitura costante dei compiti riduce al minimo questo. In effetti, una di queste interazioni è sfruttato in questa batteria incorporando paradigma ICPM.

Quando si decide di includere le attività di dolore in uno studio, ilcarico complessivo dello studio deve essere considerato come questo può limitare il numero di bracci di trattamento o il numero di volte che un compito viene ripetuto. Se si utilizzano altri compiti, ad esempio, le misure di sedazione o vigilanza, questo potrebbe limitare il numero totale di operazioni un soggetto in grado di eseguire all'interno di una giornata di studio; Questo è particolarmente vero se popolazioni diverse da soggetti adulti sani sono compresi ad esempio, gli adolescenti o pazienti con dolore cronico.

Una serie di operazioni dolore convalidati presto sviluppo di farmaci è essenziale colmare scoperte in laboratorio e quelli nella situazione clinica, fornire informazioni preziose riguardo al meccanismo di azione di un nuovo farmaco, scegliere la popolazione di pazienti più applicabile da studiare e accertare il test nocicettivo più rilevante per più intensivo PK / PD modellazione. PK / PD modellazione può essere utilizzato per identificare i responder ed i non-responder, meglio stimare il tempo-corso di analgesia o di un aiuto nella sviento di diverse formulazioni ^12. Caratterizzando analgesici in entrambi i soggetti sani e pazienti, è possibile stabilire una connessione tra lo sviluppo traslazionale fase iniziale e la clinica. Può anche essere utilizzato per fornire informazioni sulla fisiologia del dolore e la fisiopatologia in queste popolazioni ^14. Infine, la possibilità di collegare il profilo di efficacia di un farmaco per il profilo dolore di un paziente potrebbe aiutare a guidare trattamenti personalizzati in futuro ^1.

modelli di dolore umani sono preziosi strumenti utilizzati per valutare il potenziale analgesico di nuovi composti e prevedere la loro efficacia clinica. Mentre l'attuazione di questi modelli può essere complesso e sfaccettato, con la corretta esecuzione, questi modelli di dolore in grado di fornire risultati predittivi e affidabili.

Materiali

Name	Company	Catalog Number	Comments
Analogue–to-digital converter	Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK	Power1401mkII
eVAS slider	Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK	custom built
Ag-AgCl electrodes	3M Health Care, St Paul, Canada	Ag-AgCl Red Dot™ 2560 Electrodes
Ohmmeter	Generic device	Not applicable
Constant current stimulator	Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK	DS5
11 cm wide tourniquet cuff	VBM Medizintechnik GmbH, Sulz, Germany	REF 20-90-722	modified with Y-tube connector (REF 88404) so both chambers fill simultaneously
Electro-pneumatic regulator	SMC Corporation, Tokyo, Japan	ITV1030-31F2N3-Q
Warm water bath & thermostat	LAUDA, Germany	Ecoline E125
Cold water bath and thermostat	LAUDA, Germany	Ecoline E212
35 cm tourniquet	VBM Medizintechnik GmbH, Sulz, Germany	REF 20-54-711
Florescent tubes	Philips, Eindhoven, Netherlands	36W TL01 Narrow-band
30 mm x 30 mm thermode	Medoc, Israel	TSA-II (2001) Neurosensory Analyzer
Skin preparation gel	Weaver and Company	Nuprep
Sphygmomanometer	Generic device	Not applicable