<em>In Vivo</em> 4-Dimensional Tracking of Hematopoietic Stem and Progenitor Cells in Adult Mouse Calvarial Bone Marrow

Through a delicate balance between quiescence and proliferation, self renewal and production of differentiated progeny, hematopoietic stem cells (HSCs) ...

Imperial College London

&#x8868;&#x76AE;&#x5C4F;&#x969C;&#x4F53;&#x8868;&#x4EE5;&#x9002;&#x5E94;&#x533A;&#x57DF;&#x73AF;&#x5883;&#x538B;&#x529B;&#x7684;&#x4E0D;&#x540C;&#x800C;&#x4E0D;&#x540C;&#x3002;&#x533A;&#x57DF;&#x76AE;&#x80A4;&#x5C4F;&#x969C;&#x53D8;&#x5316;&#x7531;&#x5171;&#x540C;&#x7684;&#x89D2;&#x8D28;&#x5F62;&#x6210;&#x7EC6;&#x80DE;&#x524D;&#x4F53;&#x4ECE;&#x7AD9;&#x70B9;&#x4F9D;&#x8D56;&#x8868;&#x76AE;&#x5206;&#x5316;&#x548C;&#x5F80;&#x5F80;&#x8868;&#x73B0;&#x4E3A;&#x7279;&#x5B9A;&#x4E8E;&#x7AD9;&#x70B9;&#x7684;&#x76AE;&#x80A4;&#x75BE;&#x75C5;&#x6216;&#x8FC7;&#x654F;&#x3002;&#x6709;&#x673A;&#x6784;&#x7F51;&#x7AD9;&#x76F8;&#x5173;&#x771F;&#x76AE;&#x7F16;&#x5236;&#x65B9;&#x6848;&#x7684;&#x8868;&#x76AE;&#x5206;&#x5316;&#x8868;&#x76AE;&#x54CD;&#x5E94;&#x901A;&#x8FC7;&#x6539;&#x53D8;&#x5173;&#x952E;&#x5C4F;&#x969C;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#xFF0C;&#x4F46;&#x5C1A;&#x672A;&#x5B9A;&#x4E49;&#x7684;&#x5E95;&#x5C42;&#x673A;&#x5236;&#x7684;&#x6709;&#x529B;&#x8BC1;&#x636E;&#x3002;&#x672C;&#x571F;&#x9176;&#x7FA4;&#x96C6;&#x8FDB;&#x884C;&#x7F16;&#x7801;&#x8868;&#x8FBE;&#x5728;&#x8EAB;&#x4F53;&#x8868;&#x9762;&#x4E0A;&#x7684;&#x5C4F;&#x969C;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x548C;&#x672C;&#x571F;&#x7FA4;&#x96C6;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x6444;&#x52A8;&#x76F8;&#x8FDE;&#x5171;&#x540C;&#x533A;&#x57DF;&#x76AE;&#x80A4;&#x75BE;&#x75C5;&#x94F6;&#x5C51;&#x75C5;&#x3002;&#x672C;&#x571F;&#x5C0F;&#x7C7B;&#x5305;&#x62EC;&#x7AEF;&#x53EF;&#x8868;&#x793A;&#x4E0A;&#x6216;&#x8005;&#x5916;&#x90E8;&#x969C;&#x788D;&#x5F62;&#x6210;&#x76AE; &#xFF08;&#x5982;&#x76AE;&#x80A4;&#xFF09; &#x6216;&#x4E0E;&#x4E0D;&#x90A3;&#x4E48;&#x4E25;&#x683C;&#x7684;&#x969C;&#x788D; (&#x4F8B;&#x5982;&#x820C;) &#x5185;&#x90E8;&#x7684;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x4E00;&#x79CD;&#x590D;&#x6742;&#x7684;&#x6545;&#x4E8B;&#x540C;&#x6E90;&#x76D2;&#x57FA;&#x56E0;&#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50; PBX1&#x3001; PBX2 &#x548C; Pknox &#xFF08;&#x540C;&#x7CFB;&#x7269;&#x7684;&#x679C;&#x8747; Extradenticle &#x548C;&#x51DD;&#x56FA;&#x8840;&#x80F8;&#xFF09; &#x4F18;&#x5148;&#x89C4;&#x8303;&#x5185;&#x90E8; LCE &#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#xFF0C;&#x800C;&#x5916;&#x90E8;&#x7ADE;&#x4E89;&#x6027;&#x7ED3;&#x5408; SP1 &#x548C; SP3&#x3002;&#x5206;&#x5C42;&#x9CDE;&#x72B6;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6545;&#x4E8B;&#x86CB;&#x767D;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x6444;&#x52A8;&#x5C06;&#x4EA7;&#x751F;&#x5916;&#x90E8;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x5305;&#x62EC;&#x5185;&#x90E8;&#x5C4F;&#x969C;&#x5F02;&#x5E38;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5F97;&#x51FA;&#x7684;&#x7ED3;&#x8BBA;&#x8868;&#x76AE;&#x5C4F;&#x969C;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#xFF0C;&#x6BD4;&#x5982;&#x672C;&#x571F;&#x9176;&#x7FA4;&#x96C6;&#xFF0C;&#x53D7;&#x6545;&#x4E8B; homeodomain &#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50;&#x751F;&#x4EA7;&#x533A;&#x57DF;&#x7684;&#x8868;&#x76AE;&#x5C4F;&#x969C;&#x3002;

&#x6545;&#x4E8B; homeodomain &#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x8C03;&#x8282;&#x7279;&#x5B9A;&#x4E8E;&#x7AD9;&#x70B9;&#x7684;&#x7EC8;&#x7AEF;&#x5206;&#x5316;&#x3001; &#x672C;&#x571F;&#x57FA;&#x56E0;&#x548C;&#x8868;&#x76AE;&#x5C4F;&#x969C;&#x3002;

The epidermal barrier varies over the body surface to accommodate regional environmental stresses. Regional skin barrier variation is produced by site-dependent epidermal differentiation from common keratinocyte precursors and often manifests as site-specific skin disease or irritation. There is strong evidence for body-site-dependent dermal programming of epidermal differentiation in which the epidermis responds by altering expression of key barrier proteins, but the underlying mechanisms have not been defined. The LCE multigene cluster encodes barrier proteins that are differentially expressed over the body surface, and perturbation of LCE cluster expression is linked to the common regional skin disease psoriasis. LCE subclusters comprise genes expressed variably in either external barrier-forming epithelia (e.g. skin) or in internal epithelia with less stringent barriers (e.g. tongue). We demonstrate here that a complex of TALE homeobox transcription factors PBX1, PBX2 and Pknox (homologues of Drosophila Extradenticle and Homothorax) preferentially regulate external rather than internal LCE gene expression, competitively binding with SP1 and SP3. Perturbation of TALE protein expression in stratified squamous epithelia in mice produces external but not internal barrier abnormalities. We conclude that epidermal barrier genes, such as the LCE multigene cluster, are regulated by TALE homeodomain transcription factors to produce regional epidermal barriers.

TALE homeodomain proteins regulate site-specific terminal differentiation, LCE genes and epidermal barrier.

Le barri&#xE8;re de l&#x26;#39;&#xE9;piderme varie sur la surface du corps pour recevoir r&#xE9;gionales stress environnementaux. R&#xE9;gional de variation de la barri&#xE8;re cutan&#xE9;e est produite par le site d&#xE9;pendant de la diff&#xE9;renciation &#xE9;pidermique de communes pr&#xE9;curseurs de k&#xE9;ratinocytes et se manifeste souvent par maladies de la peau sp&#xE9;cifique au site ou de l&#x26;#39;irritation. Il existe des preuves solides pour le corps-d&#xE9;pendante du site de programmation par voie cutan&#xE9;e de la diff&#xE9;renciation &#xE9;pidermique dans lequel l&#x26;#39;&#xE9;piderme r&#xE9;agit en modifiant l&#x26;#39;expression de prot&#xE9;ines cl&#xE9;s barri&#xE8;re, mais les m&#xE9;canismes sous-jacents n&#x26;#39;ont pas &#xE9;t&#xE9; d&#xE9;finis. Le cluster multig&#xE9;nique codant des prot&#xE9;ines LCE barri&#xE8;re qui sont exprim&#xE9;s de fa&#xE7;on diff&#xE9;rentielle sur la surface du corps, et la perturbation de l&#x26;#39;expression du cluster LCE est li&#xE9;e &#xE0; la commune de psoriasis cutan&#xE9; r&#xE9;gionale de la maladie. Sous-groupes LCE comprennent des g&#xE8;nes exprim&#xE9;s de fa&#xE7;on variable dans les deux externes formant barri&#xE8;re &#xE9;pith&#xE9;liums (la peau par exemple) ou dans les &#xE9;pith&#xE9;liums interne avec des obstacles moins strictes (la langue par exemple). Nous d&#xE9;montrons ici que d&#x26;#39;un complexe de facteurs de transcription &#xE0; hom&#xE9;obo&#xEE;te CONTE PBX1, PBX2 et Pknox (homologues de la drosophile et Extradenticle homothorax) pr&#xE9;f&#xE9;rentiellement r&#xE9;guler externe plut&#xF4;t que l&#x26;#39;expression du g&#xE8;ne LCE interne, la concurrence liaison avec SP1 et SP3. La perturbation de l&#x26;#39;expression des prot&#xE9;ines TALE dans les &#xE9;pith&#xE9;liums pavimenteux souris produit des anomalies barri&#xE8;re externe mais pas interne. Nous concluons que les g&#xE8;nes de barri&#xE8;re &#xE9;pidermiques, telles que le cluster multig&#xE9;nique LCE, sont r&#xE9;gis par des facteurs de transcription &#xE0; hom&#xE9;odomaine TALE pour produire r&#xE9;gionales barri&#xE8;res &#xE9;pidermiques.

Prot&#xE9;ines &#xE0; hom&#xE9;odomaine TALE R&#xE9;glementer la diff&#xE9;renciation terminale du site-sp&#xE9;cifique, les g&#xE8;nes LCE et la barri&#xE8;re &#xE9;pidermique

Die epidermale Barriere schwankt mit der K&ouml;rperoberfl&auml;che, regionale Umwelteinfl&uuml;sse unterzubringen. Regionale Haut-Barriere-Variation wird produziert von Website-abh&auml;ngige epidermaler Differenzierung aus gemeinsamen Keratinozyten Vorl&auml;ufersubstanzen und manifestiert sich oft als ortsspezifische Hautkrankheit oder Reizung. Es gibt deutliche Hinweise f&uuml;r K&ouml;rper-Website-abh&auml;ngigen dermal Programmierung der epidermalen Differenzierung in der Epidermis reagiert durch die Ver&auml;nderung der Expression der Proteine wichtige Barriere, sondern die zugrunde liegenden Mechanismen nicht definiert wurden. LCE multigene Cluster codiert Barrier-Proteine, die &uuml;ber die K&ouml;rperoberfl&auml;che differentiell exprimiert werden und St&ouml;rung der LCE Cluster Ausdruck kn&uuml;pft an die gemeinsame regionale Haut Krankheit Psoriasis. LCE Subclusters umfassen wechselnd in beiden externen Barriere-bildenden Epithelien (z.B. Haut) oder in internen Epithelien mit minderen Barrieren (z. B. Zunge) ausgedr&uuml;ckten Gene. Wir zeigen hier, dass ein Komplex von TALE Homeobox Transkription PBX1 Faktoren, PBX2 und Pknox (homologe Taufliege Extradenticle und Homothorax) bevorzugt Regeln extern anstelle der internen LCE-Genexpression, konkurrierend mit SP1 und SP3 binden. St&ouml;rung der TALE Proteinexpression in geschichteten Plattenepithel Epithelien in den M&auml;usen produziert externe aber nicht innere Barriere Anomalien. Wir schlie&szlig;en, dass die epidermale Barriere-Gene, wie die LCE multigene Cluster, TALE Hom&ouml;odom&auml;ne Transkriptionsfaktoren, regionale epidermale Barrieren zu produzieren geregelt sind.

TALE Hom&ouml;odom&auml;ne Proteine regulieren standortspezifische terminal Differenzierung, LCE-Gene und epidermale Barriere.

La barriera epidermica varia sopra la superficie del corpo per accogliere sollecitazioni ambientali regionali. Variazione di barriera della pelle regionale &egrave; prodotta da dipendenti dal sito differenziazione epidermica da precursori dei cheratinociti comuni e spesso si manifesta come malattia della pelle site-specific o irritazione. C&#39;&egrave; forte evidenza per programmazione dermica corpo-sito-dipendente di differenziazione epidermica, in cui l&#39;epidermide reagisce alterando l&#39;espressione delle proteine chiave barriera, ma non sono stati definiti i meccanismi sottostanti. Il cluster multigene LCE codifica barriera proteine differenzialmente espressi sopra la superficie del corpo, e perturbazione di espressione cluster LCE &egrave; legata alla comune psoriasi malattia della pelle regionale. LCE subclusters comprendono geni espressi variabilmente in entrambi esterni epiteli che formano barriera (ad esempio la pelle) o in epitelio interno con meno severe barriere (ad esempio la lingua). Qui dimostriamo che un complesso di trascrizione homeobox racconto fattori PBX1, PBX2 e Pknox (omologhi della drosofila Extradenticle e Homothorax) preferenzialmente regolamentare esterno anzich&eacute; interno dell&#39;espressione genica LCE, associazione competitivamente con SP1 e SP3. Perturbazione dell&#39;espressione della proteina racconto nell&#39;epitelio squamoso stratificato nei topi produce anomalie barriera esterno ma non interno. Concludiamo che geni barriera epidermica, ad esempio il cluster multigene LCE, sono regolati da racconto homeodomain transcription factors per produrre barriere regionali epidermiche.

Proteine homeodomain racconto regolano differenziazione terminale site-specific, geni LCE e barriera epidermica.

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TALE&#x30DB;&#x30E1;&#x30AA;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306F;&#x3001;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x56FA;&#x6709;&#x306E;&#x5206;&#x5316;&#x3001;LCE&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3068;&#x8868;&#x76AE;&#x30D0;&#x30EA;&#x30A2;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;

&#xD45C; &#xD53C; &#xC7A5;&#xBCBD; &#xC9C0;&#xC5ED; &#xD658;&#xACBD; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xB9DE;&#xAC8C; &#xC2E0;&#xCCB4; &#xD45C;&#xBA74;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xB2EC;&#xB77C; &#xC9D1;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC9C0;&#xC5ED; &#xD53C;&#xBD80; &#xC7A5;&#xBCBD; &#xBCC0;&#xD615; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; keratinocyte &#xC804;&#xC870;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8; &#xC885;&#xC18D; &#xD45C; &#xD53C; &#xBD84;&#xD654;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC0DD;&#xC0B0; &#xB418; &#xACE0; &#xC790;&#xC8FC; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xBCC4; &#xD53C;&#xBD80;&#xBCD1; &#xC774;&#xB098; &#xC5FC;&#xC99D;&#xC73C;&#xB85C; &#xC2B9;&#xAC1D; &#xBA85;&#xB2E8;. &#xD45C; &#xD53C; &#xBD84;&#xD654; &#xD45C; &#xD53C; &#xC8FC;&#xC694; &#xC7A5;&#xBCBD; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xD45C;&#xD604;&#xC744; &#xBCC0;&#xACBD; &#xD558; &#xC5EC; &#xC751;&#xB2F5; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC815;&#xC758; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC740; &#xAE30;&#xBCF8; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC758; &#xC2DC;&#xCCB4; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8; &#xC885;&#xC18D; &#xD53C;&#xBD80; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB798;&#xBC0D;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xC99D;&#xAC70;&#xAC00; &#xC788;&#xB2E4;. LCE multigene &#xD074;&#xB7EC;&#xC2A4;&#xD130; &#xCC28;&#xB3D9; &#xBAB8; &#xD45C;&#xBA74;&#xC5D0; &#xD45C;&#xD604; &#xB418;&#xB294; &#xC7A5;&#xBCBD; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC778;&#xCF54;&#xB529;&#xD558;&#xACE0; LCE &#xD074;&#xB7EC;&#xC2A4;&#xD130; &#xC2DD;&#xC758; &#xC12D; &#xB3D9; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xC9C0;&#xC5ED; &#xD53C;&#xBD80; &#xC9C8;&#xD658; &#xAC74; &#xC120; &#xC5F0;&#xACB0; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. LCE subclusters &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC911; &#xC678;&#xBD80; &#xBC30;&#xB9AC;&#xC5B4;&#xB97C; &#xD615;&#xC131; &#xC0C1;&#xD53C; (&#xC608;&#xB97C; &#xB4E4;&#xBA74; &#xD53C;&#xBD80;) &#xB610;&#xB294; &#xB35C; &#xC5C4;&#xACA9;&#xD55C; &#xC7A5;&#xBCBD; (&#xC608;: &#xD600;)&#xC73C;&#xB85C; &#xB0B4;&#xBD80; &#xC0C1;&#xD53C; &#xBCC0;&#xD568;&#xC5C6;&#xC774; &#xD45C;&#xD604;&#xC73C;&#xB85C; &#xAD6C;&#xC131; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC5EC;&#xAE30; &#xC774;&#xC57C;&#xAE30; homeobox &#xC804;&#xC0AC;&#xC758; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xC694;&#xC778; PBX1, PBX2 &#xBC0F; Pknox (&#xCD08;&#xD30C;&#xB9AC; Extradenticle&#xC640; Homothorax&#xC758; homologues) &#xC6B0;&#xC120;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xADDC;&#xC81C; &#xC678;&#xBD80; &#xBCF4;&#xB2E4;&#xB294; &#xB0B4;&#xBD80; LCE &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604;, &#xACBD;&#xC7C1;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; s p 1&#xC640; s p 3&#xC640; &#xD568;&#xAED8; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;. &#xC950;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xCE35; &#xC0C1;&#xB41C; &#xD3B8;&#xD3C9; &#xC0C1;&#xD53C;&#xC5D0; &#xC774;&#xC57C;&#xAE30; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC2DD;&#xC758; &#xC12D; &#xB3D9; &#xC678;&#xBD80; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xD558;&#xC9C0; &#xB0B4;&#xBD80; &#xC7A5;&#xBCBD; &#xC774;&#xC0C1; &#xC0DD;&#xC131;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xACB0;&#xB860; LCE multigene &#xD074;&#xB7EC;&#xC2A4;&#xD130; &#xB4F1; &#xD45C; &#xD53C; &#xC7A5;&#xBCBD; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC0DD;&#xC0B0; &#xC9C0;&#xC5ED; &#xD45C; &#xD53C; &#xC7A5;&#xBCBD; &#xC774;&#xC57C;&#xAE30; homeodomain &#xC804;&#xC0AC; &#xC778;&#xC790;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xADDC;&#xC81C; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC774;&#xC57C;&#xAE30; homeodomain &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xBCC4; &#xD130;&#xBBF8;&#xB110; &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654;, LCE &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC0F; &#xD45C; &#xD53C; &#xC7A5;&#xBCBD; &#xADDC;&#xC81C;.

La barrera epid&#xE9;rmica var&#xED;a sobre la superficie del cuerpo para acomodar las tensiones ambientales regionales. La variaci&#xF3;n regional barrera de la piel es producido por el sitio dependiente de la diferenciaci&#xF3;n epid&#xE9;rmica de precursores comunes de queratinocitos y, a menudo se manifiesta como enfermedad de la piel espec&#xED;fica del sitio o la irritaci&#xF3;n. Hay una fuerte evidencia para el cuerpo-dependiente del sitio de programaci&#xF3;n d&#xE9;rmica de la diferenciaci&#xF3;n epid&#xE9;rmica en la que la epidermis responde al alterar la expresi&#xF3;n de prote&#xED;nas de barrera clave, pero los mecanismos subyacentes no han sido definidos. El grupo multig&#xE9;nica LCE codifica las prote&#xED;nas de barrera que se expresan diferencialmente en la superficie del cuerpo, y la perturbaci&#xF3;n de la expresi&#xF3;n del cl&#xFA;ster LCE est&#xE1; relacionado con el com&#xFA;n de la psoriasis regional de enfermedad de la piel. Subgrupos LCE incluyen genes que se expresan de forma variable, ya sea en la barrera externa de formaci&#xF3;n de los epitelios (piel) o en el epitelio interno con barreras menos estrictos (por ejemplo, la lengua). Estamos aqu&#xED; demostrar que un conjunto de factores de transcripci&#xF3;n homeobox TALE PBX1, PBX2 y Pknox (hom&#xF3;logos de Drosophila y Extradenticle homot&#xF3;rax) preferentemente regular externa en lugar de la expresi&#xF3;n del gen interno de LCE, uni&#xF3;n competitiva con SP1 y SP3. Perturbaci&#xF3;n de la expresi&#xF3;n de prote&#xED;nas en CUENTO epitelio escamoso estratificado en ratones produce anomal&#xED;as de la barrera externa, sino interna no. Llegamos a la conclusi&#xF3;n de que los genes epid&#xE9;rmicos de barrera, como el grupo multig&#xE9;nica LCE, est&#xE1;n regulados por factores de transcripci&#xF3;n TALE homeodominio regionales para producir barreras epid&#xE9;rmicas.

Las prote&#xED;nas TALE homeodominio Regular sitio espec&#xED;fico de la diferenciaci&#xF3;n terminal, los genes y la LCE barrera epid&#xE9;rmica

The protein iASPP (encoded by PPP1R13L) is an evolutionarily conserved p53 inhibitor, the expression of which is often upregulated in human cancers. We have recently shown that iASPP is a crucial regulator of epidermal homeostasis. Here, we report that iASPP also acts as autophagy inhibitor in keratinocytes. Our data show that depletion of iASPP protects keratinocytes from apoptosis by modulating the expression of Noxa (also known as PMAIP1). In our model, iASPP expression can affect the fission-fusion cycle, mass and shape of mitochondria. iASPP-silenced keratinocytes display disorganization of cytosolic compartments and increased metabolic stress caused by deregulation of mTORC1 signaling. Moreover, increased levels of lipidated LC3 protein confirmed the activation of autophagy in iASPP-depleted cells. We have identified a novel mechanism modulating autophagy in keratinocytes that relies upon iASPP expression specifically reducing the interaction of Atg5-Atg12 with Atg16L1, an interaction that is essential for autophagosome formation or maturation. Using organotypic culture, we further explored the link between autophagy and differentiation, and we showed that impairing autophagy affects epidermal terminal differentiation. Our data provide an alternative mechanism to explain how epithelial integrity is maintained against environmental stressors and might also improve the understanding of the etiology of skin diseases that are characterized by defects in differentiation and DNA damage responses.

Olufolake Akinduro

Department of Life Sciences

Imperial College London

In Vivo 4-Dimensional Tracking of Hematopoietic Stem and Progenitor Cells in Adult Mouse Calvarial Bone Marrow

Olufolake Akinduro

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Imperial College London

In Vivo 4-Dimensional Tracking of Hematopoietic Stem and Progenitor Cells in Adult Mouse Calvarial Bone Marrow

Department of Life Sciences