Homing of Hematopoietic Cells to the Bone Marrow

Homing is the phenomenon whereby transplanted hematopoietic cells are able to travel to and engraft or establish residence in the bone marrow.  Various ...

MGH - Massachusetts General Hospital

&#x5375;&#x5DE2;&#x764C;&#x662F;&#x76EE;&#x524D;&#x5728;&#x7F8E;&#x56FD;&#x6700;&#x81F4;&#x547D;&#x7684;&#x5987;&#x79D1;&#x6076;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x3002;&#x867D;&#x7136;&#x5B58;&#x5728;&#x6709;&#x6548;&#x7684;&#x7597;&#x6CD5;&#xFF0C;&#x4F46;&#x5185;&#x6301;&#x7EED;&#x5B58;&#x5728;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x591A;&#x836F;&#x8010;&#x836F;&#x7684;&#x91C7;&#x96C6;&#x5C06;&#x5448;&#x73B0;&#x96BE;&#x4EE5;&#x6349;&#x6478;&#x7684;&#x5375;&#x5DE2;&#x764C;&#x7684;&#x5987;&#x5973;&#x5927;&#x591A;&#x6570;&#x7684;&#x7279;&#x6548;&#x7597;&#x6CD5;&#x3002;&#x4E3A;&#x4E86;&#x66F4;&#x597D;&#x5730;&#x754C;&#x5B9A;&#x7D2B;&#x6749;&#x9187;&#x7684;&#x6297;&#x836F;&#x6027;&#x7684;&#x8FDB;&#x5316;&#xFF0C;&#x5728;&#x4E09;&#x4E2A; SKOV 3 &#x682A;&#x5165;&#x9009;&#x5728;&#x63A5;&#x8FDE;&#x4E0D;&#x65AD;&#x7684;&#x66B4;&#x9732;&#x4E8E;&#x7D2B;&#x6749;&#x9187;&#x7684;&#x542B;&#x91CF;&#x4E0D;&#x65AD;&#x589E;&#x591A;&#x3002;&#x682A;&#x83B7;&#x9009;&#x4EE3;&#x8868;&#x65E9;&#x671F; (0.003 &#x5FAE; M)&#x3001; &#x4E2D;&#x7EA7; (0.03 &#x5FAE; M) &#x548C;&#x665A; (0.3 &#x5FAE; M) &#x7D2B;&#x6749;&#x9187;&#x6297;&#x3002;&#x4ECE;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x884C;&#x3001; SKOV-3(0.003TR)&#x3001; SKOV-3(0.03TR)&#xFF0C;&#x548C; SKOV-3(0.3TR)&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA;&#x7236;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x884C; SKOV-3&#xFF0C;RNA &#x662F;&#x901A;&#x8FC7; cDNA &#x9635;&#x5217;&#x6765;&#x8BC4;&#x4F30;&#x8C08;&#x8BDD;&#x5185;&#x5BB9;&#x8868;&#x8FBE;&#x8C31;&#x8FDB;&#x884C;&#x5206;&#x6790;&#x3002;&#x9635;&#x5217;&#x8FDB;&#x884C;&#x4E86;&#x4F7F;&#x7528;&#x597D;&#x5F97;&#x591A; HG U95Av2 &#x6570;&#x7EC4;&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D;&#x5305;&#x542B;&#x7EA6; 9600 &#x5DF2;&#x77E5;&#x7684;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x57FA;&#x56E0;&#x63A2;&#x9488;&#x3002;&#x4FE1;&#x53F7;&#x5F3A;&#x5EA6;&#x662F;&#x7531;&#x82AF;&#x7247;&#x5957;&#x4EF6; 5.0 &#xFF08;&#x597D;&#x5F97;&#x591A;&#xFF0C;&#x5723;&#x5854;&#x514B;&#x62C9;&#x62C9;&#xFF0C;CA&#xFF09; &#x8BA1;&#x7B97;&#x7684;&#x3002;&#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x6A21;&#x5F0F;&#x7684;&#x597D;&#x5F97;&#x591A;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x6316;&#x6398;&#x5DE5;&#x5177; 3.0 &#x8FDB;&#x884C;&#x5206;&#x6790;&#x4E0E;&#x7B5B;&#x9009;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x6A21;&#x5F0F;&#x6298;&#x53E0;&#x53D8;&#x5316;&#x5728;&#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x4E2D; &#xFF08;&#x6700;&#x5927;&#x503C;&#x9664;&#x4EE5;&#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x7684;&#x6700;&#x5C0F;&#x503C;/&#x57FA;&#x56E0;&#xFF09; &#x548C; &#xFF08;&#x6700;&#x5927;&#x51CF;&#x6700;&#x5C0F;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x503C;/&#x57FA;&#x56E0;&#xFF09; &#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x53D8;&#x5316;&#x3002;&#x8FD9;&#x79CD;&#x5206;&#x6790;&#x9A73;&#x56DE;&#x7EA6; 11,000 &#x7EA6; 12,000 &#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x6A21;&#x5F0F;&#x3002;&#x5269;&#x4F59;&#x7684;&#x5927;&#x7EA6; 1000&#x5E74;&#x8868;&#x8FBE;&#x6A21;&#x5F0F;&#x88AB;&#x89C4;&#x8303;&#x5316;&#x548C;&#x9694;&#x79BB;&#x6210; 20 &#x5206;&#x533A;&#x7684;&#x81EA;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x6620;&#x5C04; (SOM)&#x3002;&#x7531;&#x6B64;&#x4EA7;&#x751F;&#x7684; SOM &#x533A;&#x522B;&#x5DEE;&#x5F02;&#x8868;&#x8FBE;&#x5728;&#x65E9;&#x4E0E;&#x665A;&#x7D2B;&#x6749;&#x9187;&#x6297;&#x4E0E;&#x4E2D;&#x95F4;&#x4F53;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x3002;&#x4F8B;&#x5982;&#xFF0C;&#x591A;&#x836F;&#x8010;&#x836F; 1 &#x8C08;&#x8BDD;&#x5185;&#x5BB9;&#x8868;&#x8FBE;&#x4E0D;&#x63D0;&#x5347;&#x4E0E;&#x7236;&#x6BCD; SKOV-3 SKOV-3(0.003TR) &#x4E2D;&#xFF0C;&#x4F46;&#x6F14;&#x793A;&#x5728; SKOV-3(0.03TR) &#x548C; SKOV-3(0.3TR) &#x7684;&#x9AD8;&#x67B6;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x3002;&#x76F8;&#x6BD4;&#x4E4B;&#x4E0B;&#xFF0C;SOM &#x5206;&#x6790;&#x8868;&#x660E;&#x65E9;&#x671F; (SKOV-3(0.003TR)) &#x8F6C;&#x5F55;&#x53D8;&#x5316;&#x4E2D;&#x5404;&#x79CD;&#x5404;&#x6837;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x6240;&#x6D89;&#x53CA;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x5BB6;&#x65CF;&#x5728;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x957F;/&#x7EF4;&#x4FEE;&#x3001; &#x7EC6;&#x80DE;&#x7ED3;&#x6784;&#x3001; &#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x548C;&#x708E;&#x75C7;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;&#x5728;&#x6570;&#x7EC4;&#x4E2D;&#x7684;&#x4F7F;&#x7528;&#x5206;&#x6790;&#x4E0E;&#x9AD8;&#x5B98;&#x4F1A;&#x8BAE;&#x9010;&#x6B65;&#x7D2B;&#x6749;&#x9187;&#x6297;&#x682A;&#x6210;&#x529F;&#x53EF;&#x4EE5;&#x5B9A;&#x4E49;&#x7684;&#x6297;&#x836F;&#x6027;&#x7684;&#x8FDB;&#x5316;&#x3002;&#x8FD9;&#x79CD;&#x5206;&#x6790;&#x53EF;&#x80FD;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x786E;&#x5B9A;&#x5019;&#x9009;&#x57FA;&#x56E0;&#x5BB6;&#x5EAD;&#x53C2;&#x4E0E;&#x65E9;&#x671F;&#x836F;&#x7269;&#x8010;&#x836F;&#x8868;&#x578B;&#x3002;

&#x4E0D;&#x65AD;&#x6F14;&#x53D8;&#x7684; SKOV 3 &#x4EBA;&#x5375;&#x5DE2;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7D2B;&#x6749;&#x9187;&#x8010;&#x836F;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x8BF4;&#x660E;&#x3002;

Ovarian cancer is currently the most lethal gynecological malignancy in the United States. Although effective therapies exist, the acquisition of multidrug resistance within persisting tumor cells renders curative therapies elusive for the majority of women with ovarian cancer. In an attempt to better define the evolution of paclitaxel resistance, three SKOV-3 sublines were selected during successive rounds of exposure to increasing paclitaxel concentrations. The sublines were selected to represent early (0.003 micro M), intermediate (0.03 micro M), and late (0.3 micro M) paclitaxel resistance. RNA from these cell lines, SKOV-3(0.003TR), SKOV-3(0.03TR), and SKOV-3(0.3TR), as well as the parent cell line SKOV-3, was analyzed by cDNA array to evaluate transcript expression profiles. Arrays were performed using Affymetrix HG-U95Av2 arrays, which contain probes for approximately 9600 known human genes. Signal intensities were calculated by Microarray Suite 5.0 (Affymetrix, Santa Clara, CA). Expression patterns were analyzed by Affymetrix Data Mining Tool 3.0 with filtering of expression patterns for fold change in expression (maximum divided by minimum expression value/gene) and for variation of expression (maximum minus minimum expression value/gene). This analysis dismissed approximately 11,000 of approximately 12,000 expression patterns. The remaining approximately 1000 expression patterns were normalized and segregated into 20 partitions of a self-organizing map (SOM). The resulting SOM discriminates between genes, which are differentially expressed in early versus intermediate versus late paclitaxel resistance. For example, multidrug resistance 1 transcript expression is not elevated in SKOV-3(0.003TR) as compared with parental SKOV-3 but demonstrates elevated expression in SKOV-3(0.03TR) and SKOV-3(0.3TR). In contrast, SOM analysis demonstrates early (SKOV-3(0.003TR)) transcriptional changes in a wide variety of genes, including gene families involved in cell growth/maintenance, cell structure, signal transduction, and inflammatory response. The use of array analysis with SOMs in sublines with progressive paclitaxel resistance can successfully define an evolution of resistance. Such an analysis may be useful at defining candidate gene families involved in the early-drug resistance phenotype.

Molecular description of evolving paclitaxel resistance in the SKOV-3 human ovarian carcinoma cell line.

Cancer de l&#39;ovaire est actuellement la malignit&eacute; gyn&eacute;cologique plus meurtrier aux Etats-Unis. Bien qu&#39;il existent des traitements efficaces, l&#39;acquisition de la multir&eacute;sistance au sein de la persistance de cellules tumorales restitue des th&eacute;rapies curatives insaisissable pour la plupart des femmes atteintes de cancer de l&#39;ovaire. Pour tenter de mieux cerner l&#39;&eacute;volution de la r&eacute;sistance de paclitaxel, trois sous-lign&eacute;es SKOV-3 ont &eacute;t&eacute; s&eacute;lectionn&eacute;es au cours de cycles successifs de l&#39;exposition &agrave; l&#39;augmentation des concentrations de paclitaxel. Les sous-lign&eacute;es ont &eacute;t&eacute; s&eacute;lectionn&eacute;es pour repr&eacute;senter le d&eacute;but (0,003 micro M), interm&eacute;diaire (micro 0,03 M) et r&eacute;sistance de paclitaxel (micro 0,3 M) fin. ARN de ces lign&eacute;es cellulaires, SKOV-3(0.003TR), SKOV-3(0.03TR) et SKOV-3(0.3TR), ainsi que de la lign&eacute;e cellulaire parent SKOV-3, a &eacute;t&eacute; analys&eacute;e par tableau d&#39;ADNc pour &eacute;valuer les profils d&#39;expression de transcription. Tableaux ont &eacute;t&eacute; r&eacute;alis&eacute;s &agrave; l&#39;aide de tableaux d&#39;Affymetrix HG-U95Av2, qui contiennent des sondes pour environ 9600 g&egrave;nes humains connus. Les intensit&eacute;s de signal ont &eacute;t&eacute; calcul&eacute;es par Microarray Suite 5.0 (Affymetrix, Santa Clara, Californie). Profils d&#39;expression ont &eacute;t&eacute; analys&eacute;s par Affymetrix donn&eacute;es Mining Tool 3.0 avec filtrage des mod&egrave;les d&#39;expression de pli changement dans l&#39;expression (maximum divis&eacute; par la valeur d&#39;expression minimale/g&egrave;ne) et pour les variations d&#39;expression (maximum moins expression minimum valeur/g&egrave;ne). Cette analyse a rejet&eacute; environ 11 000 des quelque 12 000 mod&egrave;les d&#39;expression. Les patrons d&#39;expression environ 1000 restants ont &eacute;t&eacute; normalis&eacute;es et r&eacute;parties en 20 partitions d&#39;une carte auto-organisatrice (SOM). Le SOM qui en r&eacute;sulte constitue une discrimination entre les g&egrave;nes qui sont exprim&eacute;s de fa&ccedil;on diff&eacute;rentielle dans t&ocirc;t versus interm&eacute;diaire par rapport &agrave; la r&eacute;sistance fin de paclitaxel. Par exemple, expression de transcription de multir&eacute;sistance 1 n&#39;est pas &eacute;lev&eacute;e en SKOV-3(0.003TR) comparativement aux parents SKOV-3 mais montre une expression &eacute;lev&eacute;e dans SKOV-3(0.03TR) et SKOV-3(0.3TR). En revanche, l&#39;analyse SOM montre (SKOV-3(0.003TR)) transcriptionnelles changements pr&eacute;coces dans une grande vari&eacute;t&eacute; de g&egrave;nes, y compris les familles de g&egrave;nes impliqu&eacute;s dans la croissance de cellule/entretien, structure cellulaire, transduction du signal et la r&eacute;ponse inflammatoire. L&#39;utilisation d&#39;analyse de tableau avec SOMs dans sous-lign&eacute;es avec r&eacute;sistance progressive paclitaxel peut d&eacute;finir avec succ&egrave;s une &eacute;volution de la r&eacute;sistance. Une telle analyse peut &ecirc;tre utile de d&eacute;finir des familles de g&egrave;nes candidats impliqu&eacute;s dans le ph&eacute;notype de r&eacute;sistance aux m&eacute;dicaments au d&eacute;but.

Description mol&eacute;culaire de l&#39;&eacute;volution de la r&eacute;sistance de paclitaxel dans la lign&eacute;e de cellules de carcinome ovarien humain SKOV-3.

Molekulare Beschreibung der entwickelnden Paclitaxel Widerstand im menschlichen SKOV-3 Ovarialkarzinom-Zelllinie.

Cancro ovarico &egrave; attualmente la neoplasia ginecologica pi&ugrave; letale negli Stati Uniti. Anche se esistono terapie efficaci, l&#39;acquisizione di resistenza di multidrug all&#39;interno delle cellule tumorali di persistenza rende terapie curative sfuggente per la maggior parte delle donne con cancro ovarico. Nel tentativo di definire meglio l&#39;evoluzione della resistenza di paclitaxel, tre sublines SKOV-3 sono stati selezionati durante i successivi cicli di esposizione a concentrazioni di paclitaxel in aumento. Il sublines sono stati selezionati per rappresentare i primi (0.003 micro M), intermedio (micro 0,03 M) e fine (0,3 micro M) paclitaxel resistenza. RNA da queste linee cellulari, SKOV-3(0.003TR), SKOV-3(0.03TR) e SKOV-3(0.3TR), come pure la linea cellulare genitore SKOV-3, &egrave; stato analizzato da cDNA array per valutare i profili di espressione di trascrizione. Matrici sono stati eseguiti utilizzando matrici di Affymetrix HG-U95Av2, che contengono le sonde per circa 9600 noti geni umani. Intensit&agrave; di segnale sono stati calcolati da Microarray Suite 5.0 (Affymetrix, Santa Clara, CA). I modelli di espressione sono stati analizzati da Affymetrix Data Mining Tool 3.0 con filtraggio dei pattern di espressione per piega cambiamento nell&#39;espressione (massimo diviso dal valore/gene espressione minima) e per la variazione di espressione (massima meno minima espressione valore/gene). Questa analisi ha respinto circa 11.000 di circa 12.000 modelli di espressione. I restanti modelli di espressione circa 1000 sono stati normalizzati e segregati in 20 partizioni di un self-organizing map (SOM). Il risultante SOM discrimina tra geni differenzialmente espressi presto versus intermedio versus tardo paclitaxel resistenza. Ad esempio, resistenza di multidrug 1 trascrizione espressione non &egrave; elevato nel SKOV-3(0.003TR) rispetto ai genitori SKOV-3 ma dimostra elevata espressione in SKOV-3(0.03TR) e SKOV-3(0.3TR). Al contrario, SOM analisi dimostra precoce (SKOV-3(0.003TR)) transcriptional modifiche in un&#39;ampia variet&agrave; di geni, tra cui le famiglie del gene coinvolte nella crescita cellulare/manutenzione, struttura cellulare, trasduzione del segnale e risposta infiammatoria. L&#39;uso di analisi di matrice con SOMs in sublines con resistenza progressiva paclitaxel pu&ograve; definire con successo un&#39;evoluzione della resistenza. Tale analisi possono essere utile a definire le famiglie di gene candidato coinvolte nel fenotipo di resistenza ai primi farmaci.

Descrizione molecolare di evoluzione paclitaxel resistenza nella linea cellulare di carcinoma ovarico umano SKOV-3.

&#x5375;&#x5DE3;&#x304C;&#x3093;&#x306F;&#x3001;&#x73FE;&#x5728;&#x3001;&#x7C73;&#x56FD;&#x3067;&#x6700;&#x3082;&#x81F4;&#x547D;&#x7684;&#x306A;&#x306E;&#x5A66;&#x4EBA;&#x79D1;&#x60AA;&#x6027;&#x816B;&#x760D;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x52B9;&#x679C;&#x7684;&#x306A;&#x6CBB;&#x7642;&#x6CD5;&#x304C;&#x5B58;&#x5728;&#x3059;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x6C38;&#x7D9A;&#x5316;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x306E;&#x591A;&#x5264;&#x8010;&#x6027;&#x306E;&#x7372;&#x5F97;&#x6839;&#x6CBB;&#x6CBB;&#x7642;&#x5375;&#x5DE3;&#x764C;&#x5973;&#x6027;&#x306E;&#x5927;&#x591A;&#x6570;&#x306E;&#x3068;&#x3089;&#x3048;&#x3069;&#x3053;&#x308D;&#x306E;&#x306A;&#x3044;&#x30EC;&#x30F3;&#x30C0;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x826F;&#x3044;&#x30D1;&#x30AF;&#x30EA;&#x30BF; &#x30AD;&#x30BB;&#x30EB;&#x8010;&#x6027;&#x306E;&#x9032;&#x5316;&#x3092;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x3059;&#x308B;&#x8A66;&#x307F;&#x3067;&#x3001;3 &#x3064; skov &#x6C0F; 3 &#x5408;&#x6D41;&#x30D1;&#x30AF;&#x30EA;&#x30BF; &#x30AD;&#x30BB;&#x30EB;&#x6FC3;&#x5EA6;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3059;&#x308B;&#x9732;&#x51FA;&#x306E;&#x9023;&#x7D9A;&#x30E9;&#x30A6;&#x30F3;&#x30C9;&#x4E2D;&#x306B;&#x9078;&#x3070;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;13 &#x521D;&#x671F; (0.003 &#x30DE;&#x30A4;&#x30AF;&#x30ED; &#x30E1;&#x30FC;&#x30C8;&#x30EB;&#xFF09;&#x3001;&#x4E2D;&#x7D1A; &#xFF08;0.03 &#x30DE;&#x30A4;&#x30AF;&#x30ED; &#x30E1;&#x30FC;&#x30C8;&#x30EB;&#xFF09;&#x3001;&#x5F8C;&#x671F; &#xFF08;0.3 &#x30DE;&#x30A4;&#x30AF;&#x30ED; &#x30E1;&#x30FC;&#x30C8;&#x30EB;) &#x30D1;&#x30AF;&#x30EA;&#x30BF; &#x30AD;&#x30BB;&#x30EB;&#x62B5;&#x6297;&#x3092;&#x8868;&#x3059;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x9078;&#x3070;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A; SKOV-3(0.003TR)&#x3001;SKOV-3(0.03TR)&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073; SKOV-3(0.3TR)&#x3001;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x89AA;&#x30BB;&#x30EB;&#x30E9;&#x30A4;&#x30F3; skov &#x6C0F; 3 &#x304B;&#x3089;&#x306E; RNA &#x8EE2;&#x5199;&#x767A;&#x73FE;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30EB;&#x3092;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3059;&#x308B; cDNA &#x914D;&#x5217;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5206;&#x6790;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30A2;&#x30EC;&#x30A4; &#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30D6;&#x7D04; 9600 &#x306E;&#x65E2;&#x77E5;&#x3072;&#x3068;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x3001;&#x30A2;&#x30D5;&#x30A3;&#x30E1;&#x30C8;&#x30EA;&#x30AF;&#x30B9; HG U95Av2 &#x914D;&#x5217;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x5B9F;&#x884C;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4FE1;&#x53F7;&#x5F37;&#x5EA6;&#x306F;&#x3001;&#x30DE;&#x30A4;&#x30AF;&#x30ED; &#x30A2;&#x30EC;&#x30A4; &#x30B9;&#x30A4;&#x30FC;&#x30C8; 5.0 (&#x30A2;&#x30D5;&#x30A3;&#x30E1;&#x30C8;&#x30EA;&#x30AF;&#x30B9;&#x3001;&#x30B5;&#x30F3;&#x30BF;&#x30AF;&#x30E9;&#x30E9;&#x3001;&#x30AB;&#x30EA;&#x30D5;&#x30A9;&#x30EB;&#x30CB;&#x30A2;) &#x3092;&#x7B97;&#x51FA;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x767A;&#x73FE;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30F3; &#x30A2;&#x30D5;&#x30A3;&#x30E1;&#x30C8;&#x30EA;&#x30AF;&#x30B9; &#x30C7;&#x30FC;&#x30BF; &#x30DE;&#x30A4;&#x30CB;&#x30F3;&#x30B0; &#x30C4;&#x30FC;&#x30EB; 3.0 &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F0F;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30F3;&#x3068;&#x5F0F; (&#x5F0F;&#x306E;&#x6700;&#x5C0F;&#x5024;/&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x30DE;&#x30A4;&#x30CA;&#x30B9;&#x6700;&#x5927;) &#x306E;&#x5909;&#x52D5;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30EB;&#x30C9;&#x306E;&#x5909;&#x66F4;&#x5F0F; (&#x5F0F;&#x306E;&#x6700;&#x5C0F;&#x5024;/&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5206;&#x304B;&#x308C;&#x3066;&#x6700;&#x5927;) &#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30D5;&#x30A3;&#x30EB;&#x30BF; &#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3068;&#x5206;&#x6790;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x5206;&#x6790;&#x306F;&#x3001;&#x7D04; 11,000 &#x7D04; 12,000 &#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30F3;&#x3092;&#x5374;&#x4E0B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6B8B;&#x308A;&#x306E;&#x7D04; 1000&#x5E74;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30F3;&#x6B63;&#x898F;&#x5316;&#x3057;&#x3001;&#x81EA;&#x5DF1;&#x7D44;&#x7E54;&#x5316;&#x30DE;&#x30C3;&#x30D7; (SOM) &#x306E; 20 &#x306E;&#x30D1;&#x30FC;&#x30C6;&#x30A3;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306B;&#x5206;&#x96E2;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x7D50;&#x679C;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x5F97;&#x3089;&#x308C;&#x308B; SOM &#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x65E9;&#x671F;&#x306B;&#x4E2D;&#x7D1A;&#x5F8C;&#x534A;&#x30D1;&#x30AF;&#x30EA;&#x30BF; 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SOM &#x89E3;&#x6790;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;Som &#x3068;&#x914D;&#x5217;&#x5206;&#x6790;&#x30B5;&#x30D6;&#x30E9;&#x30A4;&#x30F3; &#x30D7;&#x30ED;&#x30B0;&#x30EC;&#x30C3;&#x30B7;&#x30D6; &#x30D1;&#x30AF;&#x30EA;&#x30BF; &#x30AD;&#x30BB;&#x30EB;&#x306E;&#x62B5;&#x6297;&#x3067;&#x306E;&#x4F7F;&#x7528;&#x306F;&#x3001;&#x6B63;&#x5E38;&#x306B;&#x8010;&#x6027;&#x306E;&#x9032;&#x5316;&#x3092;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x5206;&#x6790;&#x306F;&#x521D;&#x671F;&#x85AC;&#x5264;&#x8010;&#x6027;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x5019;&#x88DC;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x30D5;&#x30A1;&#x30DF;&#x30EA;&#x30FC;&#x3092;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3067;&#x5F79;&#x306B;&#x7ACB;&#x3064;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;

&#x30D1;&#x30AF;&#x30EA;&#x30BF; &#x30AD;&#x30BB;&#x30EB;&#x62B5;&#x6297; skov &#x6C0F; 3 &#x3072;&#x3068;&#x5375;&#x5DE3;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x30E9;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x9032;&#x5316;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x306E;&#x8AAC;&#x660E;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

&#xB09C;&#xC18C; &#xC554;&#xC740; &#xD604;&#xC7AC; &#xBBF8;&#xAD6D;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC00;&#xC7A5; &#xCE58;&#xBA85;&#xC801;&#xC778; &#xBD80;&#xC778;&#xACFC; &#xC545;&#xC131; &#xC885;&#xC591; &#xC774;&#xB2E4;. &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC778; &#xCE58;&#xB8CC;&#xB294; &#xC874;&#xC7AC; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC720;&#xC9C0; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC; &#xB0B4;&#xC758; multidrug &#xC800;&#xD56D;&#xC740; &#xC778;&#xC218; &#xB80C;&#xB354;&#xB9C1; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC694;&#xBC95; &#xB09C;&#xC18C; &#xC554; &#xC5EC;&#xC131;&#xC758; &#xB300;&#xBD80;&#xBD84;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC560;&#xB9E4;. &#xB354; &#xB098;&#xC740; paclitaxel &#xB0B4;&#xC131;&#xC758; &#xC9C4;&#xD654;&#xB97C; &#xC815;&#xC758; &#xD558;&#xB824;&#xACE0; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;, paclitaxel &#xB18D;&#xB3C4; &#xC99D;&#xAC00;&#xC5D0; &#xB178;&#xCD9C;&#xC758; &#xC5F0;&#xC18D; &#xB77C;&#xC6B4;&#xB4DC; &#xB3D9;&#xC548; &#xC138; SKOV-3 sublines &#xC120;&#xC815; &#xB410;&#xB2E4;. Sublines&#xB294; &#xCD08;&#xAE30; (0.003 &#xB9C8;&#xC774;&#xD06C;&#xB85C; M), &#xC911;&#xAE09; (0.03 &#xB9C8;&#xC774;&#xD06C;&#xB85C; M), &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xB2A6;&#xC740; (0.3 &#xB9C8;&#xC774;&#xD06C;&#xB85C; M) paclitaxel &#xC800;&#xD56D;&#xC744; &#xD45C;&#xD604; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC120;&#xC815; &#xB410;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC140; &#xB77C;&#xC778;, SKOV-3(0.003TR), SKOV-3(0.03TR), SKOV-3(0.3TR), &#xBFD0;&#xB9CC; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; &#xBD80;&#xBAA8; &#xC140; &#xB77C;&#xC778; SKOV 3&#xC5D0;&#xC11C; RNA cDNA array &#xB300; &#xBCF8; &#xC2DD; &#xD504;&#xB85C;&#xD544;&#xC744; &#xD3C9;&#xAC00; &#xD558; &#xC5EC; &#xBD84;&#xC11D; &#xD588;&#xB2E4;. &#xBC30;&#xC5F4; &#xC57D; 9600 &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4;&#xB41C; &#xC778;&#xAC04; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC870;&#xC0AC;&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xB294; Affymetrix HG U95Av2 &#xBC30;&#xC5F4;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC218;&#xD589; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC2E0;&#xD638; &#xAC15;&#xB3C4; Microarray &#xC2A4;&#xC704;&#xD2B8; 5.0 (Affymetrix, &#xC0B0;&#xD0C0; &#xD074;&#xB77C;&#xB77C;, CA)&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xACC4;&#xC0B0; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC2DD; &#xD328;&#xD134; &#xBC30; &#xBCC0;&#xD654; &#xC2DD; (&#xCD5C;&#xB300; &#xCD5C;&#xC18C; &#xC2DD; &#xAC12;/&#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xB85C; &#xB098;&#xB208; &#xAC12;)&#xACFC; &#xC2DD; (&#xCD5C;&#xB300; &#xCD5C;&#xC18C; &#xC2DD; &#xAC12;/&#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xB9C8;&#xC774;&#xB108;&#xC2A4;)&#xC758; &#xBCC0;&#xD615; &#xC2DD; &#xD328;&#xD134;&#xC758; &#xD544;&#xD130;&#xB9C1; Affymetrix &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xB9C8;&#xC774;&#xB2DD; &#xB3C4;&#xAD6C; 3.0&#xC73C;&#xB85C; &#xBD84;&#xC11D; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774; &#xBD84;&#xC11D;&#xC5D0;&#xB294; &#xC57D; 12000 &#xC2DD; &#xD328;&#xD134;&#xC758; &#xC57D; 11, 000&#xC744; &#xAE30; &#xAC01; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB098;&#xBA38;&#xC9C0; &#xC57D; 1000 &#xC2DD; &#xD328;&#xD134; &#xC815;&#xC0C1;&#xD654; &#xD558; &#xACE0; &#xC870;&#xC9C1;&#xD654; &#xC9C0;&#xB3C4; (SOM)&#xC758; 20 &#xBD84;&#xD560;&#xC73C;&#xB85C; &#xCC28;&#xBCC4; &#xD588;&#xB2E4;. &#xADF8; &#xACB0;&#xACFC; &#xC19C; &#xCC28;&#xB3D9;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD45C;&#xD604; &#xB418;&#xB294; &#xCD08; &#xC911;&#xAE09; &#xD6C4;&#xBC18; paclitaxel &#xC800;&#xD56D; &#xB300; &#xB300; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xAC04;&#xC758; &#xCC28;&#xBCC4;. &#xC608;&#xB97C; &#xB4E4;&#xC5B4;, multidrug &#xC800;&#xD56D;&#xC740; 1 &#xB300; &#xBCF8; &#xC2DD; &#xBD80;&#xBAA8;&#xC758; SKOV-3&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; SKOV-3(0.003TR)&#xC5D0; &#xC0C1;&#xC2B9; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC0C1;&#xC2B9;&#xB41C; &#xC2DD; SKOV-3(0.03TR) &#xBC0F; SKOV-3(0.3TR)&#xB97C; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBC18;&#xBA74;, &#xC19C; &#xBD84;&#xC11D;&#xC774; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC77C;&#xCC0D; (SKOV-3(0.003TR)) transcriptional &#xBCC0;&#xD654; &#xC720;&#xC804;&#xC790;, &#xC138;&#xD3EC; &#xC131;&#xC7A5;/&#xC720;&#xC9C0; &#xBCF4;&#xC218;, &#xC140; &#xAD6C;&#xC870;, &#xC2E0;&#xD638; &#xBCC0;&#xD658; &#xBC0F; &#xC5FC;&#xC99D; &#xBC18;&#xC751;&#xC5D0; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xAC00;&#xC871;&#xC744; &#xD3EC;&#xD568; &#xD55C; &#xAD11;&#xBC94;&#xC704; &#xD55C;. &#xC9C4;&#xBCF4;&#xC801;&#xC778; paclitaxel &#xC800;&#xD56D; sublines Soms&#xC640; &#xBC30;&#xC5F4; &#xBD84;&#xC11D;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558;&#xB294; &#xB0B4;&#xC131;&#xC758; &#xC9C4;&#xD654;&#xB97C; &#xC815;&#xC758; &#xC131;&#xACF5;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xAC19;&#xC740; &#xBD84;&#xC11D;&#xC740; &#xD6C4;&#xBCF4; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xAC00;&#xC871; &#xCD08;&#xAE30; &#xC57D;&#xBB3C; &#xC800;&#xD56D; &#xD615;&#xC5D0; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC815;&#xC758;&#xC5D0; &#xC720;&#xC6A9;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC9C4;&#xD654; SKOV 3 &#xC778;&#xAC04; &#xB09C;&#xC18C; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC; &#xB77C;&#xC778;&#xC5D0;&#xC11C; paclitaxel &#xC800;&#xD56D; &#xBD84;&#xC790; &#xC124;&#xBA85;.

C&aacute;ncer de ovario es actualmente la malignidad ginecol&oacute;gica m&aacute;s letal en los Estados Unidos. Aunque existen terapias eficaces, la adquisici&oacute;n de multirresistencia dentro de las c&eacute;lulas del tumor persistente hace terapias curativas para la mayor&iacute;a de las mujeres con c&aacute;ncer de ovario. En un intento de definir mejor la evoluci&oacute;n de la resistencia de paclitaxel, se seleccionaron tres subl&iacute;neas SKOV-3 durante sucesivas rondas de exposici&oacute;n al aumentar las concentraciones de paclitaxel. Las subl&iacute;neas fueron seleccionadas para representar temprano (0.003 micro M), intermedio (micro 0.03 M) y final (micro 0,3 M) paclitaxel resistencia. RNA de estas l&iacute;neas celulares, SKOV-3(0.003TR), SKOV-3(0.03TR) y SKOV-3(0.3TR), as&iacute; como la l&iacute;nea celular de padres SKOV-3, fue analizada por matriz de cDNA para evaluar perfiles de expresi&oacute;n de transcripci&oacute;n. Arreglos de discos se realizaron utilizando matrices de Affymetrix HG-U95Av2, que contienen sondas para aproximadamente 9600 genes humanos conocidos. Intensidades de la se&ntilde;al se calcularon por Microarray Suite 5.0 (Affymetrix, Santa Clara, CA). Se analizaron los patrones de expresi&oacute;n por Affymetrix Data Mining Tool 3.0 con filtrado de patrones de expresi&oacute;n para cambio de doblez en la expresi&oacute;n (m&aacute;ximo dividido por el valor de m&iacute;nima expresi&oacute;n/gen) y variaci&oacute;n de expresi&oacute;n (m&aacute;ximo menos valor m&iacute;nimo expresi&oacute;n del gene). Este an&aacute;lisis despedidos aproximadamente 11.000 de aproximadamente 12.000 patrones de expresi&oacute;n. Los patrones de expresi&oacute;n aproximadamente 1000 restantes fueron normalizados y segregados en 20 particiones de mapa autoorganizado (SOM). El SOM resultante se discrimina entre genes que se expresan diferencialmente en temprano versus intermedio versus tard&iacute;a resistencia de paclitaxel. Por ejemplo, la expresi&oacute;n de transcripci&oacute;n de multirresistencia 1 no es elevado en SKOV-3(0.003TR) en comparaci&oacute;n con los padres SKOV-3 pero demuestra la elevada expresi&oacute;n en SKOV-3(0.03TR) y SKOV-3(0.3TR). En cambio, el an&aacute;lisis SOM demuestra (SKOV-3(0.003TR)) transcripcionales cambios tempranos en una gran variedad de genes, incluyendo familias de genes involucradas en el crecimiento y mantenimiento de la c&eacute;lula, estructura celular, transducci&oacute;n de la se&ntilde;al y respuesta inflamatoria. El uso del an&aacute;lisis de la matriz con SOMs en subl&iacute;neas con resistencia progresiva paclitaxel con &eacute;xito puede definir una evoluci&oacute;n de la resistencia. Este an&aacute;lisis puede ser &uacute;til definir familias g&eacute;nicas de candidato en el fenotipo de la temprano-farmacorresistencia.

Descripci&oacute;n molecular de la evoluci&oacute;n de la resistencia de paclitaxel en la l&iacute;nea de c&eacute;lulas de carcinoma ov&aacute;rico humano SKOV-3.

&#x4EE5;&#x524D;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#xFF0C;&#x65E8;&#x5728;&#x786E;&#x5B9A;&#x7D2B;&#x6749;&#x9187;&#x8010;&#x836F;&#x57FA;&#x56E0;&#x5728;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x5375;&#x5DE2;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x682A; SKOV 3 &#x7D2B;&#x6749;&#x9187;&#x6297;&#x4E9A;&#x786E;&#x5B9A;&#x4E00;&#x79CD;&#x65B0;&#x578B;&#x764C;&#x75C7;&#x777E;&#x4E38;&#x6297;&#x539F;&#xFF0C;&#x7D2B;&#x6749;&#x9187;&#x8010;&#x836F;&#x57FA;&#x56E0; 3 (TRAG-3)&#x3002;&#x8C03;&#x67E5;&#x5EFA;&#x8BAE; TRAG-3&#xFF0C;&#x4F4D;&#x4E8E;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53; Xq28&#xFF0C;&#x4E0D;&#x76F4;&#x63A5;&#x53C2;&#x4E0E;&#x7D2B;&#x6749;&#x9187;&#x8010;&#x836F;&#x8868;&#x578B;&#xFF0C;&#x56E0;&#x4E3A;&#x5B83;&#x88AB;&#x865A;&#x62DF; TRAG 3 &#x53EF;&#x80FD;&#x4F1A;&#x94FE;&#x63A5;&#x5230;&#x90BB;&#x8FD1;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#xFF0C;&#x76F4;&#x63A5;&#x53C2;&#x4E0E;&#x7684;&#x8010;&#x836F;&#x8868;&#x578B;&#xFF0C;&#x6216;&#x53E6;&#x5916;&#xFF0C;TRAG-3 &#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x53EF;&#x80FD;&#x5F52;&#x56E0;&#x4E8E;&#x4E0E;&#x5176;&#x5B83;&#x764C;&#x777E;&#x4E38;&#x6297;&#x539F; coregulation&#x3002;&#x8981;&#x533A;&#x5206;&#x8FD9;&#x4E24;&#x79CD;&#x5047;&#x8BF4;&#xFF0C;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684; TRAG-3 &#x8BA1;&#x7B97;&#xFF0C;&#x8BE5;&#x4FA7;&#x5373;&#x91D1; 2 &#x57FA;&#x56E0;&#x548C;&#x9ED1;&#x8272;&#x7D20;&#x7624;&#x6297;&#x539F;&#x57FA;&#x56E0;&#x7C07;&#x7684;&#x51E0;&#x4E2A;&#x6210;&#x5458;&#x3002;&#x5317;&#x90E8;&#x5206;&#x6790;&#x6F14;&#x793A; MAGE2 &#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x4E2D;&#x91D1; 2 &#x7684;&#x8FC7;&#x5EA6;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x6269;&#x5C55;&#x5230;&#x5176;&#x4ED6;&#x76F8;&#x90BB;&#x548C;&#x4E0D;&#x76F8;&#x90BB;&#x7684;&#x4EE3;&#x8868;&#x764C;&#x777E;&#x4E38;&#x6297;&#x539F;&#x6B64;&#x5206;&#x6790;&#x63ED;&#x793A;&#x4E86;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684; MAGE3&#x3001; MAGE6&#x3001; MAGE11&#x3001; MAGE12&#xFF0C;&#x597D;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x8BA1; 2&#x3001; &#x5E94;&#x53D8;&#x7247; 4&#x3001; &#x8BA1; 5&#x3001; &#x4EE5;&#x53CA;&#x8BA1;-6&#xFF0C;&#x8BA1; 7 &#xFF08;&#x7FA4;&#x96C6;&#x4E0A; Xp11) &#x5728; SKOV-3(TR)&#xFF0C;&#x800C; SKOV-3&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x57FA;&#x4E8E;&#x597D;&#x5F97;&#x591A;&#x7684; SKOV-3 &#x578B;&#x53D8;&#x91CF;&#x7D2B;&#x6749;&#x9187;&#x6297;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x5206;&#x6790;&#x6F14;&#x793A; MAGE &#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x53D1;&#x751F;&#x65E9;&#x5728;&#x53D1;&#x5C55;&#x4E2D;&#x7684;&#x7D2B;&#x6749;&#x9187;&#x8010;&#x836F;&#x8868;&#x578B;&#xFF0C;&#x800C;&#x5E94;&#x53D8;&#x7247;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x53D1;&#x751F;&#x8F83;&#x665A;&#x3002;&#x589E;&#x52A0;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x548C;&#x5375;&#x5DE2;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x8BC4;&#x4EF7;&#x8868;&#x660E;&#x6CD5;&#x5E08;/&#x8BA1;&#x8FC7;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x4E24;&#x79CD;&#x7D2B;&#x6749;&#x9187;&#x3001; &#x963F;&#x9709;&#x7D20;&#x8010;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7CFB;&#xFF0C;&#x800C;&#x8010;&#x5409;&#x897F;&#x4ED6;&#x6EE8;&#x7CFB;&#x7684;&#x51E0;&#x4E2A;&#x5375;&#x5DE2;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC; SKOV-3(GR)&#xFF0C;&#x63ED;&#x793A;&#x4E86;&#x6CD5;&#x5E08;/&#x8BA1;&#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x4E2D;&#x7684;&#x6CA1;&#x6709;&#x53D8;&#x5316;&#x3002;&#x82E5;&#x8981;&#x786E;&#x5B9A;&#x662F;&#x5426;&#x76F4;&#x63A5;&#x4FC3;&#x6210;&#x7684;&#x8010;&#x836F;&#x8868;&#x578B;&#xFF0C;MAGE2 &#x6216; MAGE6&#xFF0C;&#x6CD5;&#x5E08;&#x57FA;&#x56E0;&#x8FC7;&#x8868;&#x8FBE; cDNA &#x5F15;&#x5165;&#x7D2B;&#x6749;&#x9187;&#x654F;&#x611F;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x5375;&#x5DE2;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x682A; OVCAR8&#x3002;MAGE2 &#x548C; MAGE6 transfectants 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium &#x6EB4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6BD2;&#x6027;&#x5206;&#x6790;&#x6F14;&#x793A;&#x901A;&#x8FC7; nonmultidrug &#x7535;&#x963B; 1 &#x673A;&#x5236;&#x7D2B;&#x6749;&#x9187;&#x3001; &#x4E8C;&#x6298;&#x589E;&#x52A0;&#x6297;&#x75C5;&#x8010;&#x963F;&#x9709;&#x7D20;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x5305;&#x62EC;&#x5176;&#x4ED6;&#x836F;&#x7269;&#xFF0C;&#x4F8B;&#x5982;&#x62D3;&#x6251;&#x66FF;&#x5EB7;&#x4E0E;&#x987A;&#x94C2;&#xFF0C;&#x5E74;&#x5229;&#x589E;&#x52A0;&#x3002;MAGE2 &#x6216; MAGE6 &#x9AD8;&#x6548;&#x8868;&#x8FBE;&#x4E5F;&#x8BF1;&#x4F7F; OVCAR8 &#x8F6C;&#x67D3;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x751F;&#x957F;&#x4F18;&#x52BF;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#x7D2B;&#x6749;&#x9187;&#x3001; &#x963F;&#x9709;&#x7D20;&#x8010;&#x836F;&#x7684;&#x4F53;&#x5916;&#x91C7;&#x96C6;&#x4E0E;&#x5404;&#x79CD;&#x5404;&#x6837;&#x7684;&#x5468;&#x8FB9;&#x548C;&#x975E;&#x76F8;&#x90BB;&#x764C;&#x777E;&#x4E38;&#x6297;&#x539F;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x589E;&#x52A0;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x8FD9;&#x4F3C;&#x4E4E;&#x5E76;&#x4E0D;&#x662F;&#x968F;&#x673A;&#x7684;&#x9057;&#x4F20;&#x4E0D;&#x7A33;&#x5B9A;&#x7684;&#x540E;&#x679C;&#x6216; X &#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x6269;&#x589E;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6297;&#x539F;&#xFF0C;&#x7531;&#x4E8E;&#x6709;&#x9650;&#x5728;&#x6B63;&#x5E38;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x4E2D;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x53EF;&#x80FD;&#x9002;&#x5408;&#x63A5;&#x53D7;&#x514D;&#x75AB;&#x6CBB;&#x7597;&#x4E0E;&#x5316;&#x7597;&#x8010;&#x836F;&#x7684;&#x4E0A;&#x76AE;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x65B0;&#x578B;&#x6CBB;&#x7597;&#x7B56;&#x7565;&#x3002;

&#x6CD5;&#x5E08;/&#x5E94;&#x53D8;&#x7247;&#x7D2B;&#x6749;&#x9187;/&#x963F;&#x9709;&#x7D20;&#x6297;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x9AD8;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;

Previous studies directed at identifying paclitaxel resistance genes in a paclitaxel-resistant subclone of the human ovarian cancer cell line SKOV-3 identified a novel cancer testis antigen, Taxol resistance-associated gene 3 (TRAG-3). Because investigation suggested that TRAG-3, located on chromosome Xq28, does not directly participate in the paclitaxel-resistant phenotype, it was hypothesized that TRAG-3 might be linked to a neighboring gene that is directly involved in the drug-resistant phenotype, or alternatively, overexpression of TRAG-3 might be attributable to coregulation with other cancer testis antigens. To distinguish between these two hypotheses, expression of the genes that flank TRAG-3 was evaluated, namely the Centrin 2 gene and several members of the MAGE gene cluster. Northern analysis demonstrates overexpression of MAGE2 but not Centrin 2. Extension of this analysis to other neighboring and non-neighboring representative cancer testis antigens reveals overexpression of MAGE3, MAGE6, MAGE11, and MAGE12, as well as GAGE-2, GAGE-4, GAGE-5, GAGE-6, and GAGE-7 (clustered on Xp11) in SKOV-3(TR), as compared with SKOV-3. In addition, Affymetrix-based analysis of gene expression in SKOV-3 subclones with variable paclitaxel resistance demonstrates MAGE gene overexpression occurs early in the development of the paclitaxel-resistant phenotype, whereas GAGE gene overexpression occurs somewhat later. Evaluation of additional breast and ovarian cancer cell lines reveals MAGE/GAGE overexpression in both paclitaxel- and doxorubicin-resistant cell lines, whereas gemcitabine-resistant subclones of several ovarian cancer cell lines, including SKOV-3(GR), reveals no change in MAGE/GAGE expression. To determine whether MAGE gene overexpression contributes directly to the drug-resistant phenotype, MAGE2 or MAGE6, cDNA was introduced into the paclitaxel-sensitive human ovarian cancer cell line OVCAR8. 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide cytotoxicity analysis of both MAGE2 and MAGE6 transfectants demonstrates a 4-fold increase in resistance to paclitaxel and 2-fold increase in resistance to doxorubicin but not to other drugs, such as topotecan and cisplatin, through a nonmultidrug resistance-1 mechanism. MAGE2 or MAGE6 overexpression also induces a growth advantage in OVCAR8-transfected cells. These studies suggest that the in vitro acquisition of paclitaxel and doxorubicin resistance can be associated with increased expression of a variety of both neighboring and non-neighboring cancer testis antigens genes. This does not appear to be a consequence of random genetic instability or genomic amplification of the X chromosome. These antigens, because of limited expression in normal tissues, may be suitable targets for immunotherapy and novel therapeutic strategies in the treatment of chemotherapy-resistant epithelial tumors.

Overexpression of MAGE/GAGE genes in paclitaxel/doxorubicin-resistant human cancer cell lines.

Des &eacute;tudes ant&eacute;rieures visant &agrave; identifier les g&egrave;nes de r&eacute;sistance de paclitaxel dans un sous-clone r&eacute;sistant au paclitaxel de la lign&eacute;e de cellules de cancer de l&#39;ovaire humain SKOV-3 identifi&eacute; un antig&egrave;ne de testicule cancer roman, g&egrave;ne de r&eacute;sistance associ&eacute;s &agrave; Taxol 3 (TRAG-3). Parce que l&#39;enqu&ecirc;te sugg&egrave;re que TRAG-3, localis&eacute; sur le chromosome Xq28, ne participe pas directement dans le ph&eacute;notype r&eacute;sistant au paclitaxel, il a &eacute;mis l&#39;hypoth&egrave;se que TRAG-3 pourrait &ecirc;tre li&eacute; &agrave; un g&egrave;ne voisin qui est directement impliqu&eacute; dans le ph&eacute;notype r&eacute;sistant aux m&eacute;dicament, ou alternativement, la surexpression de TRAG-3 peut-&ecirc;tre &ecirc;tre attribuable &agrave; la co-r&eacute;gulation avec d&#39;autres antig&egrave;nes du testicule cancer. Faire la distinction entre ces deux hypoth&egrave;ses, l&#39;expression des g&egrave;nes ce flanc que TRAG-3 a &eacute;t&eacute; &eacute;valu&eacute;e, nomm&eacute;ment la centrine 2 g&egrave;nes et plusieurs membres de la groupe de g&egrave;nes MAGE. Analyse du Nord illustre la surexpression de MAGE2 mais pas centrine 2. Extension de l&#39;analyse d&#39;autres antig&egrave;nes de testicule cancer repr&eacute;sentant voisines et les voisins non r&eacute;v&egrave;le la surexpression des MAGE3, MAGE6, MAGE11 et MAGE12, aussi bien que GAGE-2, 4 GAGE, GAGE-5, GAGE-6 et GAGE-7 (ordonn&eacute; en clusters sur Xp11) dans SKOV-3(TR), comparativement &agrave; SKOV-3. En outre, Affymetrix-analyse de l&#39;expression g&eacute;nique dans les sous-clones SKOV-3 avec r&eacute;sistance variable paclitaxel illustre la surexpression de g&egrave;ne MAGE survient t&ocirc;t dans le d&eacute;veloppement du ph&eacute;notype r&eacute;sistant au paclitaxel, tandis que la surexpression de g&egrave;ne GAGE se produit un peu plus tard. &Eacute;valuation du sein suppl&eacute;mentaire et de lign&eacute;es cellulaires de cancer de l&#39;ovaire r&eacute;v&egrave;le MAGE/GAGE surexpression dans les deux lign&eacute;es cellulaires paclitaxel et doxorubicine r&eacute;sistant, consid&eacute;rant qu&#39;il est r&eacute;sistants &agrave; la gemcitabine sous-clones de plusieurs lign&eacute;es cellulaires de cancer de l&#39;ovaire, notamment SKOV-3(GR), ne r&eacute;v&egrave;le aucun changement dans l&#39;expression de MAGE/GAGE. Pour d&eacute;terminer si la surexpression de g&egrave;ne MAGE contribue directement au ph&eacute;notype r&eacute;sistant aux m&eacute;dicament, MAGE2 ou MAGE6, ADNc a &eacute;t&eacute; introduit dans la lign&eacute;e de cellules de cancer de l&#39;ovaire humain paclitaxel sensibles OVCAR8. analyse de cytotoxicit&eacute; 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide de transfectants MAGE2 et MAGE6 montre une augmentation de 4 fois dans la r&eacute;sistance au paclitaxel et augmentation deux fois dans la r&eacute;sistance &agrave; la doxorubicine, mais pas &agrave; d&#39;autres m&eacute;dicaments, tels que le topot&eacute;can et cisplatine, gr&acirc;ce &agrave; un m&eacute;canisme de r&eacute;sistance-1 nonmultidrug. MAGE2 ou MAGE6 surexpression induit &eacute;galement un avantage de croissance dans les cellules transfect&eacute;es OVCAR8. Ces &eacute;tudes montrent que l&#39;acquisition in vitro de la r&eacute;sistance de paclitaxel et doxorubicine peut &ecirc;tre associ&eacute;e &agrave; l&#39;augmentation de l&#39;expression d&#39;une vari&eacute;t&eacute; de voisines et les voisins des g&egrave;nes du cancer des testicules antig&egrave;nes. Cela ne semble pas &ecirc;tre une cons&eacute;quence de l&#39;instabilit&eacute; g&eacute;n&eacute;tique al&eacute;atoire ou amplification g&eacute;nomique du chromosome X. Ces antig&egrave;nes, en raison de l&#39;expression limit&eacute;e dans les tissus normaux, peuvent &ecirc;tre des cibles pour l&#39;immunoth&eacute;rapie et de nouvelles strat&eacute;gies th&eacute;rapeutiques dans le traitement des tumeurs &eacute;pith&eacute;liales r&eacute;sistants &agrave; la chimioth&eacute;rapie.

Surexpression des g&egrave;nes MAGE/GAGE dans les lign&eacute;es de cellules canc&eacute;reuses humaines du paclitaxel/doxorubicine-r&eacute;sistant.

Eine &#xDC;berexpression von MAGE / GAGE-Gene in Paclitaxel / Doxorubicin-resistente humane Krebszelllinien.

Precedenti studi diretti all&#39;identificazione di geni di resistenza di paclitaxel in un subclone paclitaxel-resistenti della linea cellulare di cancro ovarico umano SKOV-3 identificato un antigene di romanzo cancro del testicolo, Taxol resistenza-associated gene 3 (TRAG-3). Perch&eacute; l&#39;indagine ha suggerito che TRAG-3, localizzato sul cromosoma Xq28, non partecipa direttamente al fenotipo paclitaxel-resistente, &egrave; stato ipotizzato che TRAG-3 potrebbe essere legata ad un gene vicino che &egrave; direttamente coinvolto nel fenotipo farmaco-resistente, o in alternativa, la sovraespressione di TRAG-3 potrebbe essere attribuibile alla coregolamentazione con altri antigeni di cancro del testicolo. Per distinguere tra queste due ipotesi, espressione dei geni che fiancheggiano che Trag-3 &egrave; stata valutata, vale a dire il gene Centrin 2 e parecchi membri del mago gene cluster. Analisi del Nord dimostra sovraespressione di MAGE2 ma non Centrin 2. Estensione di questa analisi di altri antigeni di testicolo Cancro rappresentante adiacenti e non adiacenti rivela sovraespressione di MAGE3, MAGE6, MAGE11 e MAGE12, come bene come GAGE-2, GAGE-4, GAGE-5, 6-GAGE e GAGE-7 (cluster su Xp11) in SKOV-3(TR), rispetto ai SKOV-3. Inoltre, Affymetrix-based analysis of gene expression in subclones SKOV-3 con resistenza variabile paclitaxel dimostra sovraespressione genica MAGE si verifica precocemente nello sviluppo del fenotipo paclitaxel-resistente, considerando che la sovraespressione del gene GAGE si verifica un po &#39; pi&ugrave; tardi. Valutazione della mammella supplementare e linee di cellule di carcinoma ovarico rivela MAGE/GAGE sovraespressione in entrambe le linee cellulari resistenti al paclitaxel e doxorubicina, mentre subclones gemcitabina-resistente di diverse linee di cellule di cancro ovarico, tra cui SKOV-3(GR), non rivela nessun cambiamento nell&#39;espressione MAGE/GAGE. Per determinare se la sovraespressione del gene MAGE contribuisce direttamente al fenotipo farmaco-resistente, MAGE2 o MAGE6, il cDNA &egrave; stato introdotto nella linea cellulare di carcinoma ovarico umano sensibile paclitaxel OVCAR8. analisi di citotossicit&agrave; 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromuro di transfettanti sia MAGE2 che MAGE6 dimostra un aumento di 4 volte in resistenza al paclitaxel e 2 volte aumento nella resistenza alla doxorubicina, ma non di altri farmaci, come il topotecano e cisplatino, attraverso un meccanismo di resistenza-1 nonmultidrug. MAGE2 o MAGE6 iperespressione induce anche un vantaggio di crescita nelle celle transfected OVCAR8. Questi studi suggeriscono che l&#39;acquisizione in vitro di paclitaxel e doxorubicina resistenza pu&ograve; essere associato con aumentata espressione di una variet&agrave; di vicini e non vicini geni del cancro testicolo gli antigeni. Questo non sembra essere una conseguenza dell&#39;instabilit&agrave; genetica casuale o amplificazione genomica del cromosoma X. Questi antigeni, a causa della limitata espressione in tessuti normali, possono essere obiettivi adatti per immunoterapia e nuove strategie terapeutiche nel trattamento dei tumori epiteliali chemioterapia-resistenti.

Sovraespressione di geni MAGE/GAGE in linee di cellule tumorali umane paclitaxel/doxorubicina-resistente.

&#x30D1;&#x30AF;&#x30EA;&#x30BF; &#x30AD;&#x30BB;&#x30EB;&#x62B5;&#x6297;&#x6027;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x30D1;&#x30AF;&#x30EA;&#x30BF; &#x30AD;&#x30BB;&#x30EB;&#x8010;&#x6027; subclone &#x3072;&#x3068;&#x5375;&#x5DE3;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x30E9;&#x30A4;&#x30F3; skov &#x6C0F; 3 &#x306E;&#x8B58;&#x5225;&#x76E3;&#x7763;&#x524D;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x65B0;&#x898F;&#x764C;&#x7CBE;&#x5DE3;&#x6297;&#x539F;&#x30BF;&#x30AD;&#x30BD;&#x30FC;&#x30EB;&#x8010;&#x6027;&#x95A2;&#x9023;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50; 3 (TRAG-3) &#x8B58;&#x5225;&#x3002;TRAG-3 Xq28&#x3001;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x4E0A;&#x306B;&#x4F4D;&#x7F6E;&#x306F;&#x3001;&#x76F4;&#x63A5;&#x30D1;&#x30AF;&#x30EA;&#x30BF; &#x30AD;&#x30BB;&#x30EB;&#x8010;&#x6027;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x3092;&#x53C2;&#x52A0;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x8ABF;&#x67FB;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3059;&#x308B;&#x306E;&#x3067;&#x3001;TRAG 3 &#x85AC;&#x5264;&#x8010;&#x6027;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x304C;&#x76F4;&#x63A5;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x96A3;&#x63A5;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306B;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x307E;&#x305F;&#x306F; TRAG 3 &#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x304C;&#x4ED6;&#x764C;&#x7CBE;&#x5DE3;&#x6297;&#x539F;&#x3068; coregulation &#x306B;&#x8D77;&#x56E0;&#x3059;&#x308B;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x3092;&#x7ACB;&#x3066;&#x305F;&#x3002;Centrin 2 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3068;&#x9B54;&#x9053;&#x58EB;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x30AF;&#x30E9;&#x30B9;&#x30BF;&#x30FC;&#x306E;&#x30E1;&#x30F3;&#x30D0;&#x30FC;&#x6570;&#x4EBA;&#x3059;&#x306A;&#x308F;&#x3061; TRAG 3 &#x304C;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x5074;&#x9762;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E; 2 &#x3064;&#x306E;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x306E;&#x9593;&#x306F;&#x3001;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x533A;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3002;&#x5317;&#x306E;&#x5206;&#x6790; MAGE2 &#x304C;&#x306A;&#x3044; Centrin 2 &#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x5206;&#x6790;&#x4ED6;&#x8FD1;&#x96A3;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x8FD1;&#x96A3;&#x306E;&#x975E;&#x4EE3;&#x8868;&#x764C;&#x7CBE;&#x5DE3;&#x6297;&#x539F;&#x3078;&#x306E;&#x62E1;&#x5F35;&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE; MAGE3&#x3001;MAGE6&#x3001;MAGE11&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073; MAGE12&#x3001;&#x3088;&#x304F;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x30B2;&#x30FC;&#x30B8; 2&#x3001;&#x30B2;&#x30FC;&#x30B8; 4, &#x3068;&#x30B2;&#x30FC;&#x30B8; 5&#x3001;&#x30B2;&#x30FC;&#x30B8; 6 &#x30B2;&#x30FC;&#x30B8; 7 (&#x4E0A;&#x30AF;&#x30E9;&#x30B9;&#x30BF;&#x30FC;&#x5316; Xp11&#xFF09; &#x306B;&#x6BD4;&#x3079;&#x3066; skov &#x6C0F; 3 SKOV-3(TR) &#x3067;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x30B2;&#x30FC;&#x30B8;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x5E7E;&#x5206;&#x5F8C;&#x3067;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x4E00;&#x65B9;&#x30A2;&#x30D5;&#x30A3;&#x30E1;&#x30C8;&#x30EA;&#x30AF;&#x30B9; &#x30D9;&#x30FC;&#x30B9;&#x5206;&#x6790; skov &#x6C0F; 3 &#x30B5;&#x30D6;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30F3;&#x5909;&#x6570;&#x30D1;&#x30AF;&#x30EA;&#x30BF; &#x30AD;&#x30BB;&#x30EB;&#x62B5;&#x6297;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x9B54;&#x9053;&#x58EB;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x30D1;&#x30AF;&#x30EA;&#x30BF; &#x30AD;&#x30BB;&#x30EB;&#x8010;&#x6027;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306E;&#x521D;&#x671F;&#x6BB5;&#x968E;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30B2;&#x30E0;&#x30B7;&#x30BF;&#x30D3;&#x30F3;&#x8010;&#x6027;&#x30B5;&#x30D6;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30F3; SKOV-3(GR) &#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x3001;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x5375;&#x5DE3;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x306E;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x306A;&#x3044;&#x9B54;&#x9053;&#x58EB;/&#x30B2;&#x30FC;&#x30B8;&#x5F0F;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x8A55;&#x4FA1;&#x306E;&#x8FFD;&#x52A0;&#x4E73;&#x764C;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x5375;&#x5DE3;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x9B54;&#x9053;&#x58EB;/&#x30B2;&#x30FC;&#x30B8; overexpression &#x4E21;&#x65B9;&#x30D1;&#x30AF;&#x30EA;&#x30BF; &#x30AD;&#x30BB;&#x30EB;&#x3068;&#x30C9;&#x30AD;&#x30BD;&#x30EB;&#x30D3;&#x30B7;&#x30F3;&#x8010;&#x6027;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x3067;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x9B54;&#x9053;&#x58EB;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x306B;&#x76F4;&#x63A5;&#x85AC;&#x5264;&#x8010;&#x6027;&#x8868;&#x73FE;&#x3059;&#x308B; MAGE2 &#x307E;&#x305F;&#x306F; MAGE6&#x3001;&#x5BC4;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x304B;&#x3092;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;cDNA &#x30D1;&#x30AF;&#x30EA;&#x30BF; &#x30AD;&#x30BB;&#x30EB;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x3072;&#x3068;&#x5375;&#x5DE3;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x30E9;&#x30A4;&#x30F3; OVCAR8 &#x306B;&#x5C0E;&#x5165;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium &#x81ED;&#x5316;&#x7D30;&#x80DE;&#x6BD2;&#x6027;&#x89E3;&#x6790;&#x306E; MAGE2 &#x3068; MAGE6 &#x306E;&#x30C1;&#x30ED;&#x30B7;&#x30F3;&#x30EA;&#x30F3; 4 &#x500D;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x62B5;&#x6297;&#x30D1;&#x30AF;&#x30EA;&#x30BF; &#x30AD;&#x30BB;&#x30EB;&#x3068; 2 &#x500D;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x306B;&#x30C9;&#x30AD;&#x30BD;&#x30EB;&#x30D3;&#x30B7;&#x30F3;&#x304C;&#x30C8;&#x30DD;&#x30C6;&#x30AB;&#x30F3;&#x3068;&#x30B7;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30C1;&#x30F3;&#x306A;&#x3069;&#x4ED6;&#x306E;&#x85AC;&#x306B;&#x62B5;&#x6297;&#x6027; nonmultidrug &#x62B5;&#x6297; 1 &#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x901A;&#x3058;&#x3066;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x307E;&#x305F; MAGE2 &#x307E;&#x305F;&#x306F; MAGE6 &#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE; OVCAR8 &#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A7;&#x30AF;&#x30C8;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x751F;&#x80B2;&#x306E;&#x512A;&#x4F4D;&#x6027;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;&#x30D1;&#x30AF;&#x30EA;&#x30BF; &#x30AD;&#x30BB;&#x30EB;&#x3068;&#x30C9;&#x30AD;&#x30BD;&#x30EB;&#x30D3;&#x30B7;&#x30F3;&#x306E;&#x62B5;&#x6297;&#x6027;&#x306E; in vitro &#x306E;&#x7372;&#x5F97;&#x304C;&#x69D8;&#x3005; &#x306A;&#x8FD1;&#x96A3;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x8FD1;&#x96A3;&#x306E;&#x975E;&#x764C;&#x7CBE;&#x5DE3;&#x6297;&#x539F;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x304C;&#x5897;&#x52A0;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x304A;&#x52E7;&#x3081;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x30E9;&#x30F3;&#x30C0;&#x30E0;&#x306A;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x4E0D;&#x5B89;&#x5B9A;&#x6027;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x307E;&#x305F;&#x306F; X &#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x306E;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x306E;&#x5897;&#x5E45;&#x306B;&#x306F;&#x8868;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x6297;&#x539F;&#x306F;&#x514D;&#x75AB;&#x7642;&#x6CD5;&#x3068;&#x5316;&#x5B66;&#x7642;&#x6CD5;&#x62B5;&#x6297;&#x6027;&#x306E;&#x4E0A;&#x76AE;&#x6027;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x6CBB;&#x7642;&#x6226;&#x7565;&#x306B;&#x9069;&#x3057;&#x305F;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x6B63;&#x5E38;&#x7D44;&#x7E54;&#x3067;&#x306E;&#x9650;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x8868;&#x73FE;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30D1;&#x30AF;&#x30EA;&#x30BF; &#x30AD;&#x30BB;&#x30EB;/&#x30C9;&#x30AD;&#x30BD;&#x30EB;&#x30D3;&#x30B7;&#x30F3;&#x8010;&#x6027;&#x3072;&#x3068;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x9B54;&#x9053;&#x58EB;/&#x30B2;&#x30FC;&#x30B8;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x3002;

&#xC778;&#xAC04; &#xB09C;&#xC18C; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC; &#xB77C;&#xC778; SKOV 3&#xC758; paclitaxel &#xB0B4;&#xC131; subclone&#xC5D0;&#xC11C; paclitaxel &#xC800;&#xD56D; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xB97C; &#xD655;&#xC778; &#xAC10;&#xB3C5; &#xC774;&#xC804; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xC18C;&#xC124; &#xC554; &#xACE0;&#xD658; &#xD56D; &#xC6D0;, Taxol &#xC800;&#xD56D; &#xAD00;&#xB828; &#xC720;&#xC804;&#xC790; 3 (TRAG-3). &#xC870;&#xC0AC; &#xC81C;&#xC548; TRAG-3, &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; Xq28&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; paclitaxel &#xC800;&#xD56D; &#xD615;&#xC5D0; &#xC9C1;&#xC811; &#xAD00;&#xC5EC; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;, &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xADF8;&#xAC83;&#xC740; TRAG 3 &#xC57D;&#xBB3C; &#xC800;&#xD56D; &#xD615;&#xC5D0; &#xC9C1;&#xC811; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC778;&#xC811; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xB610;&#xB294; &#xB610;&#xB294; TRAG-3 overexpression coregulation&#xC640; &#xB2E4;&#xB978; &#xC554; &#xACE0;&#xD658; &#xD56D; &#xC6D0;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC778; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xAC00;&#xC124; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC989; 2 Centrin &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC640; &#xB9C8;&#xBC95;&#xC0AC; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xD074;&#xB7EC;&#xC2A4;&#xD130;&#xC758; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xAD6C;&#xC131;&#xC6D0; TRAG 3 &#xD3C9;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4; &#xADF8; &#xCE21;&#xBA74;&#xC774; &#xB450; &#xAC00;&#xC124;, &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xD45C;&#xD604; &#xC0AC;&#xC774;&#xC758; &#xAD6C;&#xBCC4; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBD81;&#xBD80; &#xBD84;&#xC11D; MAGE2 &#xD558;&#xC9C0; Centrin 2&#xC758; overexpression&#xB97C; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB2E4;&#xB978; &#xC778;&#xC811; &#xBC0F; &#xBE44; &#xC778;&#xC811; &#xB300;&#xD45C;&#xC801;&#xC778; &#xC554; &#xACE0;&#xD658; &#xD56D; &#xC6D0;&#xC5D0;&#xC774; &#xBD84;&#xC11D;&#xC758; &#xD655;&#xC7A5; overexpression&#xC744; MAGE3, MAGE6, MAGE11, &#xBC0F; MAGE12, &#xC798;&#xC73C;&#xB85C; &#xAC8C;&#xC774;&#xC9C0;-2&#xB85C;, &#xAC8C;&#xC774;&#xC9C0; 4, &#xAC8C;&#xC774;&#xC9C0; 5, &#xAC8C;&#xC774;&#xC9C0; 6 &#xAC8C;&#xC774;&#xC9C0;-7 (&#xC5D0; &#xD074;&#xB7EC;&#xC2A4;&#xD130; Xp11) SKOV-3&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; SKOV-3(TR)&#xC5D0; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC900;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xAC00;&#xBCC0; paclitaxel &#xC800;&#xD56D; SKOV 3 subclones &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xD45C;&#xD604;&#xC758; Affymetrix &#xAE30;&#xBC18; &#xBD84;&#xC11D;&#xC774; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4; MAGE &#xC720;&#xC804;&#xC790; overexpression paclitaxel &#xBC29;&#xC9C0; &#xD615;&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xCD08;&#xAE30;&#xC5D0; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xB418;&#xAE30; &#xAC8C;&#xC774;&#xC9C0; &#xC720;&#xC804;&#xC790; overexpression &#xB2E4;&#xC18C; &#xB098;&#xC911;&#xC5D0; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xBC18;&#xBA74; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xCD94;&#xAC00; &#xC720; &#xBC29; &#xBC0F; &#xB09C;&#xC18C; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC; &#xB77C;&#xC778; &#xD3C9;&#xAC00; gemcitabine &#xB0B4;&#xC131; subclones SKOV-3(GR)&#xC744; &#xD3EC;&#xD568; &#xD55C; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xB09C;&#xC18C; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC; &#xB77C;&#xC778;&#xC758; &#xB9C8;&#xC220;&#xC0AC;/&#xAC8C;&#xC774;&#xC9C0; &#xC2DD;&#xC5D0; &#xBCC0;&#xD654;&#xAC00; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xBC18;&#xBA74; &#xB450; paclitaxel &#xBC0F; &#xB3C5; &#xC18C; &#xB8E8;&#xBE44; &#xB0B4; &#xC140; &#xB77C;&#xC778;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB9C8;&#xC220;&#xC0AC;/&#xAC8C;&#xC774;&#xC9C0; overexpression&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC900;&#xB2E4;. MAGE &#xC720;&#xC804;&#xC790; overexpression &#xB9C8;&#xC57D; &#xBC29;&#xC9C0; &#xD615;, MAGE2 &#xB610;&#xB294; MAGE6&#xC5D0; &#xC9C1;&#xC811; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD558;&#xB294; &#xC5EC;&#xBD80;&#xB97C; &#xD655;&#xC778; &#xD558;&#xB824;&#xBA74; cDNA paclitaxel&#xC5D0; &#xBBFC;&#xAC10;&#xD55C; &#xC778;&#xAC04; &#xB09C;&#xC18C; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC; &#xB77C;&#xC778; ovcar8&#xC5D0; &#xB3C4;&#xC785; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. MAGE2 &#xBC0F; MAGE6 transfectants&#xC758; 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium &#xD654;&#xC5D0; &#xC138;&#xD3EC; &#xB3C5;&#xC131; &#xBD84;&#xC11D; &#xBCF4;&#xC5EC; paclitaxel 2-fold &#xC99D;&#xAC00; &#xD558;&#xB294; &#xC800;&#xD56D;&#xC5D0; 4-fold &#xC99D;&#xAC00; nonmultidrug &#xC800;&#xD56D; 1 &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xB3C5; &#xC18C; &#xB8E8;&#xBE44; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; topotecan&#xACFC; cisplatin, &#xB4F1;&#xC758; &#xB2E4;&#xB978; &#xC57D;&#xBB3C; &#xC800;&#xD56D;&#xC5D0; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. MAGE2 &#xB610;&#xB294; MAGE6 overexpression &#xB610;&#xD55C; OVCAR8 transfected &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC131;&#xC7A5; &#xC6B0;&#xC704;&#xB97C; &#xC720;&#xB3C4;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; paclitaxel &#xBC0F; &#xB3C5; &#xC18C; &#xB8E8;&#xBE44; &#xC800;&#xD56D; &#xCCB4; &#xC678; &#xC218;&#xC9D1; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xC778;&#xC811; &#xBC0F; &#xBE44; &#xC778;&#xC811; &#xC554; &#xACE0;&#xD658; &#xD56D; &#xC6D0; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xC99D;&#xAC00; &#xC2DD;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC784;&#xC758;&#xC758; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBD88;&#xC548;&#xC815;&#xC131;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; &#xB610;&#xB294; X &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4;&#xC758; &#xAC8C;&#xB188; &#xC99D;&#xD3ED; &#xB418;&#xB3C4;&#xB85D; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xD56D; &#xC6D0; &#xC815;&#xC0C1; &#xC870;&#xC9C1;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC81C;&#xD55C; &#xB41C; &#xC2DD; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; immunotherapy &#xBC0F; &#xD654;&#xD559; &#xC694;&#xBC95; &#xB0B4; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC885;&#xC591;&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC804;&#xB7B5;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC801;&#xD569; &#xD55C; &#xB300;&#xC0C1;&#xC5D0; &#xC788;&#xC744; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Paclitaxel/&#xB3C5; &#xC18C; &#xB8E8;&#xBE44;-&#xB0B4;&#xC131; &#xC778;&#xAC04; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC; &#xB77C;&#xC778;&#xC5D0; &#xB9C8;&#xC220;&#xC0AC;/&#xAC8C;&#xC774;&#xC9C0; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; overexpression.

Estudios previos dirigidos a la identificaci&oacute;n de genes de resistencia de paclitaxel en un subclone paclitaxel-resistente de la l&iacute;nea celular de c&aacute;ncer de ovario humano SKOV-3 identifican un ant&iacute;geno nuevo c&aacute;ncer de test&iacute;culo, Taxol asociada a resistencia gen 3 (TRAG-3). Porque la investigaci&oacute;n sugiri&oacute; que TRAG-3, localizado en el cromosoma Xq28, no participa directamente en el fenotipo resistente al paclitaxel, fue presumido que TRAG-3 podr&iacute;a vincularse a un gen vecino que participa directamente en el fenotipo resistente a los medicamento, o alternativamente, la sobreexpresi&oacute;n de TRAG-3 podr&iacute;a ser atribuible a la corregulaci&oacute;n con otros ant&iacute;genos de c&aacute;ncer testicular. Distinguir entre estas dos hip&oacute;tesis, la expresi&oacute;n de los genes ese flanco que se evalu&oacute; TRAG-3, es decir, el gen 2 Centrin y varios miembros del racimo del gene del mago. Norte an&aacute;lisis demuestra la sobreexpresi&oacute;n de MAGE2 pero no Centrin 2. Extensi&oacute;n de este an&aacute;lisis a otros ant&iacute;genos de test&iacute;culo c&aacute;ncer representativos vecinos y vecinas no revela la sobreexpresi&oacute;n de MAGE3, MAGE6, MAGE11 y MAGE12, tan bien como GAGE-2, 4-GAGE, GAGE-5, GAGE-6 y GAGE-7 (agrupado en Xp11) en SKOV-3(TR), en comparaci&oacute;n con SKOV-3. Adem&aacute;s, an&aacute;lisis de expresi&oacute;n g&eacute;nica en SKOV-3 subclones con resistencia variable paclitaxel Affymetrix demuestra sobreexpresi&oacute;n del gen de mago ocurre temprano en el desarrollo del fenotipo resistente al paclitaxel, mientras que la sobreexpresi&oacute;n del gen de GAGE ocurre algo m&aacute;s adelante. Evaluaci&oacute;n de mama adicional y l&iacute;neas celulares de c&aacute;ncer ov&aacute;rico revela sobreexpresi&oacute;n de mago/GAGE en ambas l&iacute;neas celulares paclitaxel y doxorrubicina-resistente, mientras que subclones gemcitabine-resistentes de varias l&iacute;neas de c&eacute;lulas de c&aacute;ncer de ovario, incluyendo SKOV-3(GR), no revela ning&uacute;n cambio en la expresi&oacute;n de mago/GAGE. Para determinar si la sobreexpresi&oacute;n del gen de mago contribuye directamente al fenotipo resistente a los medicamento, MAGE2 o MAGE6, cDNA se introdujo en la l&iacute;nea celular de c&aacute;ncer de ovario humano sensible al paclitaxel OVCAR8. An&aacute;lisis de citotoxicidad 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromuro de transfectants tanto MAGE2 como MAGE6 demuestra un cu&aacute;druple aumento en resistencia a paclitaxel y doble aumento en resistencia a doxorrubicina pero no a otras drogas, como topotec&aacute;n y cisplatino, a trav&eacute;s de un mecanismo de resistencia-1 nonmultidrug. MAGE2 o sobreexpresi&oacute;n de MAGE6 tambi&eacute;n induce una ventaja del crecimiento en las c&eacute;lulas OVCAR8-transfectadas. Estos estudios sugieren que la adquisici&oacute;n in vitro de la resistencia de paclitaxel y doxorrubicina puede asociarse con aumento de la expresi&oacute;n de una variedad de vecinos y vecinas no c&aacute;ncer test&iacute;culo ant&iacute;genos genes. Esto no parece ser una consecuencia de la inestabilidad gen&eacute;tica al azar o amplificaci&oacute;n gen&oacute;mica del cromosoma X. Estos ant&iacute;genos, debido a la limitada expresi&oacute;n en tejidos normales, pueden ser convenientes metas para inmunoterapia y nuevas estrategias terap&eacute;uticas en el tratamiento de tumores epiteliales quimioterapia-resistentes.

Sobreexpresi&oacute;n de genes MAGE/GAGE en l&iacute;neas celulares de c&aacute;ncer humano paclitaxel/doxorrubicina-resistente.

&#x7EC6;&#x80DE;&#x9057;&#x4F20;&#x5B66;&#x8BC4;&#x4EF7;&#x4EA7;&#x54C1;&#x7684;&#x6784;&#x60F3; (POC)&#xFF0C;&#x5FC5;&#x987B;&#x786E;&#x5B9A;&#x598A;&#x5A20;&#x4E22;&#x5931;&#x7684;&#x539F;&#x56E0;&#x548C;&#x63F4;&#x52A9;&#x4EE5;&#x540E;&#x6000;&#x5B55;&#x7684;&#x4EA7;&#x524D;&#x8BCA;&#x65AD;&#x3002;&#x8FD9;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#x7684;&#x76EE;&#x7684;&#x662F;&#x53CC;&#x91CD;&#x7684;&#x3002;(1) &#x5206;&#x6790;&#x7EC6;&#x80DE;&#x9057;&#x4F20;&#x5B66;&#x5F02;&#x5E38;&#xFF0C;&#x5B83;&#x4EEC;&#x4E0E;&#x4EA7;&#x5987;&#x548C;&#x598A;&#x5A20;&#x5E74;&#x9F84;&#x7684;&#x5173;&#x7CFB;&#xFF0C;&#x5E76;&#x5206;&#x6790; 2052&#x5E74;&#x6211;&#x4EEC;&#x6848;&#x4F8B;&#x7CFB;&#x5217;&#x7684;&#x6027;&#x522B;&#x6BD4;&#x7387;&#x8FDE;&#x7EED;&#x6837;&#x672C;&#x7684; POC &#x63D0;&#x5230; Baystate &#x533B;&#x7597;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x3001; &#x5B9E;&#x9A8C;&#x5BA4;&#x9057;&#x4F20;&#x5B66; 1992 &#x5E74; 1 &#x6708;&#x81F3; 1999 &#x5E74; 1 &#x6708;&#x3002;(2) &#x8FD9;&#x7C7B;&#x6570;&#x636E;&#x8FDB;&#x884C;&#x5168;&#x9762;&#x5BA1;&#x67E5;&#x53D1;&#x5E03;&#x5230;&#x5728;&#x8FC7;&#x53BB;&#x7684; 15 &#x5E74;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x7814;&#x7A76;&#x4E0A;&#x8FF0;&#x53C2;&#x6570;&#x7684;&#x65F6;&#x7A7A;&#x5DEE;&#x5F02;&#xFF0C;&#x5E76;&#x4F7F;&#x6B64;&#x4FE1;&#x606F;&#x968F;&#x65F6;&#x53EF;&#x7528;&#x7684; cytogeneticists &#x548C;&#x9057;&#x4F20;&#x8F85;&#x5BFC;&#x5458;&#x3002;

&#x7EC6;&#x80DE;&#x9057;&#x4F20;&#x5B66;&#x5F02;&#x5E38;&#x7684;&#x6982;&#x5FF5;&#x4EA7;&#x54C1;&#xFF1A; &#x91CD;&#x65B0;&#x5BA1;&#x67E5;&#x5173;&#x7CFB;&#x3002;

Cytogenetic evaluation of product of conception (POC) is essential to determine the cause of pregnancy loss and aid the prenatal diagnosis of subsequent pregnancies. The purpose of this study is twofold. (1) To profile cytogenetic abnormalities, their relationship with maternal and gestational age and analyze sex ratios in our case series of 2052 consecutive samples of POC referred to the Baystate Medical Center, Laboratory Genetics between January 1992 and January 1999. (2) To present a comprehensive review of such data published in the last 15 years, in order to study temporal differences in the above parameters and make this information readily available for cytogeneticists and genetic counselors.

Cytogenetic abnormalities in products of conception: a relationship revisited.

&Eacute;valuation cytog&eacute;n&eacute;tique du produit de conception (POC) est essentielle pour d&eacute;terminer la cause de la perte de la grossesse et de faciliter le diagnostic pr&eacute;natal des grossesses ult&eacute;rieures. L&#39;objectif de cette &eacute;tude est double. (1) Pour le profil des anomalies cytog&eacute;n&eacute;tiques, leur relation avec l&#39;&acirc;ge maternel et le diab&egrave;te gestationnel et analyser les rapports de sexe dans notre s&eacute;rie de cas de 2052 &eacute;chantillons cons&eacute;cutifs du POC vis&eacute;s au Baystate Medical Center, laboratoire de g&eacute;n&eacute;tique entre janvier 1992 et janvier 1999. (2) De pr&eacute;senter un examen exhaustif de ces donn&eacute;es, publi&eacute;es au cours des 15 derni&egrave;res ann&eacute;es, afin d&#39;&eacute;tudier les diff&eacute;rences temporelles dans les param&egrave;tres ci-dessus et de rendre cette information facilement accessible pour la cytog&eacute;n&eacute;tique et conseillers en g&eacute;n&eacute;tique.

Des anomalies cytog&eacute;n&eacute;tiques dans les produits de conception : une relation revisit&eacute;e.

Zytogenetischen Anomalien bei Produkten der Konzeption: eine Beziehung, revisited.

Valutazione citogenetica del prodotto del concepimento (POC) &egrave; essenziale per determinare la causa della perdita di gravidanza e aiuti la diagnosi prenatale di gravidanze successive. Lo scopo di questo studio &egrave; duplice. (1) Per il profilo anomalie citogenetiche, loro relazione con l&#39;et&agrave; materna e gestazionale e analizzare i rapporti di sesso nella nostra serie di casi di 2052 campioni consecutivi di POC di cui il Baystate Medical Center, laboratorio di genetica tra gennaio 1992 e gennaio 1999. (2) Di presentare una rassegna completa di tali dati pubblicati negli ultimi 15 anni, al fine di studiare le differenze temporali nei parametri di cui sopra e rendere queste informazioni prontamente disponibili cytogeneticists e genetica consiglieri.

Anomalie citogenetiche nei prodotti del concepimento: un rapporto rivisitato.

&#x6982;&#x5FF5; (POC) &#x306E;&#x88FD;&#x54C1;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B66;&#x7684;&#x8A55;&#x4FA1;&#x306F;&#x3001;&#x598A;&#x5A20;&#x4E2D;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x306E;&#x539F;&#x56E0;&#x3057;&#x3001;&#x5F8C;&#x7D9A;&#x598A;&#x5A20;&#x306E;&#x51FA;&#x751F;&#x524D;&#x306E;&#x8A3A;&#x65AD;&#x3092;&#x652F;&#x63F4;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x306E;&#x76EE;&#x7684;&#x306F; 2 &#x3064;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;(&#x7D30;&#x80DE;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B66;&#x7684;&#x7570;&#x5E38;&#x3001;&#x6BCD;&#x4F53;&#x3001;&#x598A;&#x5A20;&#x306E;&#x5E74;&#x9F62;&#x3068;&#x306E;&#x95A2;&#x4FC2;&#x3092;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30EB;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6027;&#x6BD4;&#x306B;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E;&#x30B1;&#x30FC;&#x30B9; &#x30B7;&#x30EA;&#x30FC;&#x30BA; 2052&#x5E74;&#x306E;&#x5206;&#x6790; 1) &#x3092;&#x9023;&#x7D9A;&#x3059;&#x308B;&#x30B5;&#x30F3;&#x30D7;&#x30EB;&#x306E; POC &#x3092; Baystate &#x533B;&#x7642;&#x30BB;&#x30F3;&#x30BF;&#x30FC;&#x3001;&#x7814;&#x7A76;&#x6240;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B66; 1992 &#x5E74; 1 &#x6708;&#x3068; 1999 &#x5E74; 1 &#x6708;&#x306E;&#x9593;&#x306B;&#x547C;&#x3070;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;2&#xFF09; &#x3053;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306E;&#x5305;&#x62EC;&#x7684;&#x306A;&#x898B;&#x76F4;&#x3057;&#x3092;&#x63D0;&#x793A;&#x3059;&#x308B;&#x904E;&#x53BB; 15 &#x5E74;&#x9593;&#x3067;&#x3001;&#x4E0A;&#x8A18;&#x306E;&#x30D1;&#x30E9;&#x30E1;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x306E;&#x6642;&#x9593;&#x7684;&#x306A;&#x9055;&#x3044;&#x3092;&#x52C9;&#x5F37;&#x3057;&#x3001;cytogeneticists &#x3068;&#x907A;&#x4F1D;&#x30AB;&#x30A6;&#x30F3;&#x30BB;&#x30E9;&#x30FC;&#x306E;&#x3053;&#x306E;&#x60C5;&#x5831;&#x3092;&#x3059;&#x3050;&#x306B;&#x5229;&#x7528;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x516C;&#x958B;&#x3002;

&#x53D7;&#x80CE;&#x306E;&#x88FD;&#x54C1;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B66;&#x7684;&#x7570;&#x5E38;: &#x518D;&#x8A2A;&#x95A2;&#x4FC2;&#x3002;

Cytogenetic &#xD3C9;&#xAC00;&#xC758; &#xAC1C;&#xB150; (POC) &#xC81C;&#xD488;&#xC758; &#xC784;&#xC2E0; &#xC190;&#xC2E4;&#xC758; &#xC6D0;&#xC778;&#xC744; &#xD655;&#xC778; &#xD558; &#xACE0; &#xD6C4;&#xC18D; &#xC784;&#xC2E0;&#xC758; &#xD0DC;&#xC544; &#xC9C4;&#xB2E8; &#xC6D0;&#xC870; &#xD544;&#xC218;&#xC801; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC758; &#xBAA9;&#xC801;&#xC740; &#xB450; &#xAC00;&#xC9C0; &#xC774;&#xB2E4;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. (Cytogenetic &#xC774;&#xC0C1;, &#xC0B0; &#xBAA8;&#xC640; &#xC784;&#xC2E0; &#xB098;&#xC774;&#xACFC; &#xAD00;&#xACC4;&#xB97C; &#xD504;&#xB85C; &#xD30C;&#xC77C;&#xB9C1; &#xD558; &#xACE0; 2052 &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xCF00;&#xC774;&#xC2A4; &#xC2DC;&#xB9AC;&#xC988;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC139;&#xC2A4; &#xBE44;&#xC728; &#xBD84;&#xC11D; 1)&#xB97C; POC&#xC758; &#xC5F0;&#xC18D; &#xC0D8;&#xD50C; Baystate &#xC758;&#xB8CC; &#xC13C;&#xD130;, 1992 &#xB144; 1 &#xC6D4; &#xBC0F; 1999 &#xB144; 1 &#xC6D4; &#xC0AC;&#xC774; &#xC720;&#xC804;&#xD559; &#xC2E4;&#xD5D8;&#xC2E4; &#xC774;&#xB77C;&#xACE0; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. (2) &#xD604;&#xC7AC; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130;&#xC758; &#xC885;&#xD569;&#xC801;&#xC778; &#xAC80;&#xD1A0;&#xB97C; &#xC704;&#xC758; &#xB9E4;&#xAC1C; &#xBCC0;&#xC218;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2DC;&#xAC04;&#xC801; &#xCC28;&#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xD558; &#xACE0; cytogeneticists &#xBC0F; &#xC720;&#xC804; &#xCE74; &#xC6B4; &#xC2AC; &#xB7EC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C;&#xC774; &#xC815;&#xBCF4;&#xB97C; &#xC27D;&#xAC8C; &#xC0AC;&#xC6A9;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB3C4;&#xB85D; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC9C0;&#xB09C; 15 &#xB144; &#xB3D9;&#xC548;&#xC5D0;&#xC11C; &#xCD9C;&#xD310;.

&#xAC1C;&#xB150;&#xC758; &#xC81C;&#xD488;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; cytogenetic &#xC774;&#xC0C1;: &#xB2E4;&#xC2DC; &#xAC80;&#xD1A0; &#xD558;&#xB294; &#xAD00;&#xACC4;.

La evaluaci&oacute;n citogen&eacute;tica de producto de concepto (POC) es esencial para determinar la causa de la p&eacute;rdida del embarazo y ayudar a la diagnosis prenatal de embarazos subsecuentes. El prop&oacute;sito de este estudio es doble. (1) Para el perfil de anormalidades citogen&eacute;ticas, su relaci&oacute;n con la edad gestacional y materna y analizar la proporci&oacute;n de sexos en nuestra serie de casos de 2052 muestras consecutivas de POC contemplados el Baystate Medical Center, laboratorio de gen&eacute;tica entre enero de 1992 y enero de 1999. (2) Para presentar un examen exhaustivo de los datos publicados en los &uacute;ltimos 15 a&ntilde;os, con el fin de estudiar las diferencias temporales en los par&aacute;metros anteriores y que esta informaci&oacute;n disponible para citogen&eacute;tica y consejeros gen&eacute;ticos.

Anormalidades citogen&eacute;ticas en productos de la concepci&oacute;n: una relaci&oacute;n revisitada.

&#x82E5;&#x8981;&#x786E;&#x5B9A;&#x6240;&#x6D89;&#x53CA;&#x7684;&#x7D2B;&#x6749;&#x9187;&#x8010;&#x836F;&#x8868;&#x578B;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x3002;

&#x7D2B;&#x6749;&#x9187;&#x8010;&#x836F;&#x57FA;&#x56E0;&#x5728;&#x5375;&#x5DE2;&#x4E2D;&#x7684;&#x63CF;&#x8FF0;&#x548C;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;

To identify genes involved in the paclitaxel resistance phenotype.

Description of paclitaxel resistance-associated genes in ovarian and breast cancer cell lines.

Pour identifier les g&egrave;nes impliqu&eacute;s dans le ph&eacute;notype de r&eacute;sistance de paclitaxel.

Description des g&egrave;nes associ&eacute;s &agrave; la r&eacute;sistance de paclitaxel dans l&#39;ovaire et du sein de lign&eacute;es de cellules canc&eacute;reuses.

Beschreibung von Paclitaxel-Resistenz assoziierten Gene bei Eierstockkrebs und Brustkrebs-Zelllinien.

Per identificare i geni coinvolti nel fenotipo di resistenza paclitaxel.

Descrizione dei geni di resistenza associata paclitaxel in ovarica e linee di cellule di cancro della mammella.

&#x30D1;&#x30AF;&#x30EA;&#x30BF; &#x30AD;&#x30BB;&#x30EB;&#x306E;&#x62B5;&#x6297;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3002;

&#x8AAC;&#x660E;&#x30D1;&#x30AF;&#x30EA;&#x30BF; &#x30AD;&#x30BB;&#x30EB;&#x306E;&#x8010;&#x6027;&#x95A2;&#x9023;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x5375;&#x5DE3;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x4E73;&#x623F;&#x306E;&#x304C;&#x3093;&#x7D30;&#x80DE;&#x30E9;&#x30A4;&#x30F3;&#x3002;

Paclitaxel &#xC800;&#xD56D; &#xD615;&#xC5D0; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xB97C; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xB09C;&#xC18C;&#xC5D0;&#xC11C; paclitaxel &#xC800;&#xD56D; &#xAD00;&#xB828; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xC124;&#xBA85; &#xBC0F; &#xC720; &#xBC29; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC; &#xB77C;&#xC778;.

Para identificar los genes involucrados en el fenotipo de resistencia de paclitaxel.

Descripci&oacute;n de genes de resistencia asociada de paclitaxel en ovario y l&iacute;neas celulares de c&aacute;ncer de mama.

&#x5728;&#x5C0F;&#x8BF4;&#x5BFB;&#x627E;&#x57FA;&#x56E0;&#x53C2;&#x4E0E;&#x7D2B;&#x6749;&#x9187;&#x8010;&#x836F;&#x8868;&#x578B;&#xFF0C;&#x4E8B;&#x5148;&#x7D2B;&#x6749;&#x9187;&#x8010;&#x836F;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7CFB;&#x53CA;&#x914D;&#x5BF9;&#x836F;&#x7269;&#x654F;&#x611F;&#x4EB2;&#x4F7F;&#x7528;&#x9AD8;&#x5BC6;&#x5EA6;&#x57FA;&#x56E0;&#x82AF;&#x7247;&#x597D;&#x5F97;&#x591A;&#x9635;&#x5217;&#x53D1;&#x73B0;&#x9E1F;&#x82F7;&#x9178;&#x7ED3;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x7814;&#x7A76; 1 (GBP1) &#x57FA;&#x56E0;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x5916;&#x6E90;&#x7684;&#x8C08;&#x8BDD;&#x5185;&#x5BB9;&#x3002;GBP1 &#x57FA;&#x56E0;&#x7F16;&#x7801;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x5E72;&#x6270;&#x7D20; &gamma; (&#x5E72;&#x6270;&#x7D20; &gamma;&#xFF09; &#x7684;&#x5927;&#x86CB;&#x767D;&#x5728;&#x5404;&#x79CD;&#x5404;&#x6837;&#x7684;&#x771F;&#x6838;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;&#x5728;&#x672C;&#x62A5;&#x544A;&#x4E2D;&#x6211;&#x4EEC;&#x5B9A;&#x6027; GBP1 &#x548C;&#x8BC1;&#x660E; GBP1 &#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x59CB;&#x7EC8;&#x662F;&#x5728; 7 8 &#x7D2B;&#x6749;&#x9187;&#x6216;&#x591A;&#x67D4;&#x6BD4;&#x661F;&#x8010;&#x836F;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x53CA;&#x5176;&#x76F8;&#x5173;&#x836F;&#x7269;&#x654F;&#x611F;&#x7236;&#x6BCD;&#x884C;&#x4E2D;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x4E0E;&#x4E0A;&#x8C03;&#x3002;GBP1 &#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x4F7F;&#x7528;&#x764C;&#x75C7;&#x5206;&#x6790;&#x6570;&#x7EC4;&#x7684;&#x5206;&#x6790;&#x8868;&#x660E; GBP1 &#x65E0;&#x5904;&#x4E0D;&#x8868;&#x793A;&#x4E0E;&#x8868;&#x8FBE;&#x6C34;&#x5E73;&#x6B63;&#x5E38;&#x548C;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x4E4B;&#x95F4;&#x6CA1;&#x6709;&#x663E;&#x8457;&#x5DEE;&#x5F02;&#x3002;&#x764C;&#x75C7;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7EBF;&#x5206;&#x6790;&#x9635;&#x5217;&#x7684;&#x5E76;&#x884C;&#x5206;&#x6790;&#x786E;&#x5B9A; GBP1 &#x5728;&#x591A;&#x6570;&#x6765;&#x81EA;&#x4E0D;&#x540C;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x6765;&#x6E90;&#x7684;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7CFB;&#x4E2D;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x5206;&#x5316;&#x4E3A;&#x53D8;&#x91CF;&#x7EA7;&#x522B;&#x591A;&#x4E2A;&#x5E94;&#x6FC0;&#x5242;&#x5305;&#x62EC;&#x7D2B;&#x6749;&#x9187;&#x3001; &#x963F;&#x9709;&#x7D20;&#x63A5;&#x89E6;&#x4E4B;&#x540E;&#x3002;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x7A33;&#x5B9A;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x5375;&#x5DE2;&#x764C;&#x7D2B;&#x6749;&#x9187;&#x654F;&#x611F;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7CFB; OVCAR8 GBP1 &#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x8DB3;&#x4EE5;&#x8D4B;&#x4E88;&#x6E29;&#x548C;&#x7D2B;&#x6749;&#x9187;&#x6297;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E; GBP1 &#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x589E;&#x52A0;&#x53EF;&#x80FD;&#x591A;&#x836F;&#x8010;&#x836F; &#xFF08;MDR&#xFF09; &#x53D1;&#x5C55;&#x4E2D;&#x53D1;&#x6325;&#x91CD;&#x8981;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

GBP1 &#x8FC7;&#x5EA6;&#x8868;&#x8FBE;&#x662F;&#x7D2B;&#x6749;&#x9187;&#x8010;&#x836F;&#x8868;&#x578B;&#x4E0E;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;

In the search for novel genes involved in the paclitaxel resistance phenotype, prior studies of gene expression in paclitaxel-resistant cell lines and their paired drug-sensitive parental lines using high-density Affymetrix GeneChip arrays identified guanylate-binding protein 1 (GBP1) gene as an overexpressed transcript. The GBP1 gene encodes a large GTPase that is induced by interferon gamma (IFN-gamma) in a variety of eukaryotic cells. In this report we characterize GBP1 and demonstrate that GBP1 expression is consistently upregulated in 7 of 8 paclitaxel or doxorubicin-resistant human cancer cell lines as compared to its expression in the relevant drug-sensitive parental lines. Analysis of GBP1 expression using the Cancer Profiling Array showed that GBP1 is ubiquitously expressed with no significant difference in expression levels between normal and tumor tissue. Parallel analysis of the Cancer Cell Line Profiling Array determined that GBP1 expression in a majority of cell lines derived from human tumors of different tissue origin was induced to variable levels following exposure to multiple stress agents including paclitaxel and doxorubicin. Importantly, stable expression of a GBP1 transgene in the paclitaxel-sensitive ovarian cancer cell line OVCAR8 was sufficient to confer moderate paclitaxel resistance. Our data suggest that increased expression of the GBP1 gene may play an important role in the development of multi-drug resistance (MDR).

GBP1 overexpression is associated with a paclitaxel resistance phenotype.

Dans la recherche de nouveaux g&egrave;nes impliqu&eacute;s dans le ph&eacute;notype de r&eacute;sistance de paclitaxel, des &eacute;tudes ant&eacute;rieures de l&#39;expression g&eacute;nique dans les lign&eacute;es cellulaires r&eacute;sistantes au paclitaxel et leurs lign&eacute;es parentales de paires sensibles aux drogues &agrave; l&#39;aide de haute densit&eacute; Affymetrix GeneChip tableaux identifi&eacute;s guanylate-binding protein 1 (GBP1) g&egrave;ne comme une transcription surexprim&eacute;e. Le g&egrave;ne GBP1 code pour une GTPase grande qui est induite par l&#39;interf&eacute;ron gamma (IFN-gamma) dans une vari&eacute;t&eacute; de cellules eucaryotes. Dans le pr&eacute;sent rapport, nous caract&eacute;riser GBP1 et d&eacute;montrent que GBP1 expression constamment surexprim&eacute;s dans 7 des 8 paclitaxel ou lign&eacute;es de cellules canc&eacute;reuses humaines r&eacute;sistant &agrave; la doxorubicine par rapport &agrave; son expression dans les lign&eacute;es parentales sensibles aux drogues. Analyse de l&#39;expression GBP1 en utilisant le tableau de profilage du Cancer a montr&eacute; que GBP1 est partout exprim&eacute; avec aucune diff&eacute;rence significative dans les niveaux d&#39;expression entre le tissu normal et la tumeur. Analyse parall&egrave;le du Cancer Cell Line profilage tableau a r&eacute;v&eacute;l&eacute; que GBP1 expression dans la majorit&eacute; des lign&eacute;es cellulaires d&eacute;riv&eacute;es de tumeurs humaines d&#39;origine diff&eacute;rents tissus fut Pouss&eacute;e &agrave; des niveaux variables, apr&egrave;s exposition &agrave; des agents de stress multiples dont le paclitaxel et doxorubicine. Important, expression stable d&#39;un transg&egrave;ne de GBP1 dans la lign&eacute;e de cellules de cancer de l&#39;ovaire sensible au paclitaxel OVCAR8 ne suffisait pas conf&eacute;rer r&eacute;sistance mod&eacute;r&eacute;e de paclitaxel. Nos donn&eacute;es sugg&egrave;rent qu&#39;augmentation de l&#39;expression du g&egrave;ne GBP1 peut jouer un r&ocirc;le important dans le d&eacute;veloppement de multir&eacute;sistance (MDR).

Surexpression de GBP1 est associ&eacute;e &agrave; un ph&eacute;notype de r&eacute;sistance de paclitaxel.

GBP1 &#xDC;berexpression mit einer Paclitaxel-Ph&#xE4;notyp assoziiert.

Nella ricerca di romanzo geni coinvolti nel fenotipo di resistenza di paclitaxel, precedenti studi di espressione genica in linee cellulari resistenti al paclitaxel e loro accoppiati linee parentali farmaco-sensibili utilizzando ad alta densit&agrave; Affymetrix GeneChip array identificato guanilato-binding protein 1 gene (GBP1) come una trascrizione overexpressed. GBP1 gene codifica un GTPase grande che &egrave; indotta dalla gamma interferone (IFN-gamma) in una variet&agrave; di cellule eucariotiche. In questa relazione ci caratterizzano GBP1 e dimostrare che GBP1 espressione &egrave; costantemente sovraregolati in 7 delle 8 paclitaxel o linee di cellule tumorali umane doxorubicina-resistente rispetto alla sua espressione nelle pertinenti linee parentali farmaco-sensibili. Analisi dell&#39;espressione di GBP1 utilizzando la matrice di profilatura di cancro hanno mostrato che GBP1 &egrave; ubiquitously espresso con nessuna differenza significativa nei livelli di espressione tra tessuti normali e tumorali. Analisi parallela di Cancer Cell Line Profiling matrice determinato che GBP1 espressione nella maggioranza delle linee cellulari derivate da tumori umani di origine differente tessuto fu indotto a livelli variabili in seguito all&#39;esposizione ad agenti di stress multipli tra cui paclitaxel e doxorubicina. Importante, espressione stabile di un transgene GBP1 nella linea cellulare di cancro ovarico paclitaxel sensibili OVCAR8 &egrave; stato sufficiente a conferire resistenza moderata paclitaxel. I nostri dati suggeriscono che aumentata espressione del gene GBP1 pu&ograve; giocare un ruolo importante nello sviluppo della resistenza farmacologiche (MDR).

GBP1 sovraespressione &egrave; associata con un fenotipo di resistenza di paclitaxel.

&#x5C0F;&#x8AAC;&#x306E;&#x691C;&#x7D22;&#x3067;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x30D1;&#x30AF;&#x30EA;&#x30BF; &#x30AD;&#x30BB;&#x30EB;&#x306E;&#x8010;&#x6027;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x30D1;&#x30AF;&#x30EA;&#x30BF; &#x30AD;&#x30BB;&#x30EB;&#x8010;&#x6027;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x3068;&#x9AD8;&#x5BC6;&#x5EA6;&#x30A2;&#x30D5;&#x30A3;&#x30E1;&#x30C8;&#x30EA;&#x30AF;&#x30B9;&#x306E; GeneChip &#x8B58;&#x5225;&#x30A2;&#x30EC;&#x30A4; &#x30B0;&#x30A2;&#x30CB;&#x30EB;&#x9178;&#x7D50;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x305F;&#x305D;&#x306E;&#x30DA;&#x30A2;&#x306E;&#x85AC;&#x5264;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x30DA;&#x30A2;&#x30EC;&#x30F3;&#x30BF;&#x30EB;&#x7DDA;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x5148;&#x884C;&#x7814;&#x7A76; 1 (GBP1) &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306F;&#x30D2;&#x30C8;&#x30A2;&#x30F3;&#x30AE;&#x30AA;&#x30C6;&#x30F3;&#x30B7;&#x30CE;&#x30FC;&#x30B2;&#x30F3;&#x3092;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3; &#x30B9;&#x30AF;&#x30EA;&#x30D7;&#x30C8;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3002;GBP1 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x30A4;&#x30F3;&#x30BF;&#x30FC;&#x30D5;&#x30A7;&#x30ED;&#x30F3; &#x30AC;&#x30F3;&#x30DE; (IFN-&gamma;) &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A98;&#x8D77;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x5927; GTPase &#x3055;&#x307E;&#x3056;&#x307E;&#x306A;&#x771F;&#x6838;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x30A8;&#x30F3;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x672C;&#x5831;&#x544A;&#x3067;&#x306F; GBP1 &#x3092;&#x7279;&#x5FB4;&#x4ED8;&#x3051;&#x308B;&#x3057;&#x3001;GBP1 &#x5F0F;&#x304C;&#x4E00;&#x8CAB;&#x3057;&#x3066; 8 &#x30D1;&#x30AF;&#x30EA;&#x30BF; &#x30AD;&#x30BB;&#x30EB;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30C9;&#x30AD;&#x30BD;&#x30EB;&#x30D3;&#x30B7;&#x30F3;&#x8010;&#x6027;&#x3072;&#x3068;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x85AC;&#x5264;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x306E;&#x95A2;&#x9023;&#x3059;&#x308B;&#x89AA;&#x884C;&#x305D;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3059;&#x308B;&#x3068; 7 &#x3067;&#x4EA2;&#x9032;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;GBP1 &#x306F;&#x3001;&#x904D;&#x5728;&#x8868;&#x73FE;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3067;&#x6709;&#x610F;&#x5DEE;&#x3092;&#x5E38;&#x614B;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x816B;&#x760D;&#x7D44;&#x7E54;&#x306E;&#x9593;&#x3067;&#x8868;&#x73FE;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x304C;&#x3093;&#x30A2;&#x30EC;&#x30A4;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x305F; GBP1 &#x5F0F;&#x306E;&#x5206;&#x6790;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x304C;&#x3093;&#x7D30;&#x80DE;&#x30E9;&#x30A4;&#x30F3; &#x30D7;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x914D;&#x5217;&#x306E;&#x4E26;&#x5217;&#x89E3;&#x6790; GBP1 &#x5F0F;&#x304B;&#x3089;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x7D44;&#x7E54;&#x7531;&#x6765;&#x306E;&#x3072;&#x3068;&#x816B;&#x760D;&#x7531;&#x6765;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x306E;&#x5927;&#x534A;&#x306F;&#x30D1;&#x30AF;&#x30EA;&#x30BF; &#x30AD;&#x30BB;&#x30EB;&#x3068;&#x30C9;&#x30AD;&#x30BD;&#x30EB;&#x30D3;&#x30B7;&#x30F3;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x8907;&#x6570;&#x306E;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9; &#x30A8;&#x30FC;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x30C8;&#x3078;&#x306E;&#x66B4;&#x9732;&#x3001;&#x6B21;&#x5909;&#x6570;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306B;&#x8D77;&#x56E0;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x306F;&#x3001;GBP1 transgene &#x30D1;&#x30AF;&#x30EA;&#x30BF; &#x30AD;&#x30BB;&#x30EB;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x5375;&#x5DE3;&#x304C;&#x3093;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A; OVCAR8 &#x306E;&#x5B89;&#x5B9A;&#x767A;&#x73FE;&#x30D1;&#x30AF;&#x30EA;&#x30BF; &#x30AD;&#x30BB;&#x30EB;&#x306E;&#x9069;&#x5EA6;&#x306A;&#x62B5;&#x6297;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;&#x306E;&#x306B;&#x5341;&#x5206;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E; GBP1 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x5897;&#x52A0;&#x306F;&#x591A;&#x5264;&#x8010;&#x6027; (MDR) &#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306B;&#x306F;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x305F;.

GBP1 &#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x30D1;&#x30AF;&#x30EA;&#x30BF; &#x30AD;&#x30BB;&#x30EB;&#x306E;&#x62B5;&#x6297;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x3068;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC18C;&#xC124;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAC80;&#xC0C9;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xAD00;&#xC5EC; paclitaxel &#xC800;&#xD56D; &#xD615;, paclitaxel &#xB0B4;&#xC131; &#xC138;&#xD3EC;&#xC640; &#xACE0;&#xBC00;&#xB3C4; Affymetrix GeneChip &#xBC30;&#xC5F4; &#xD655;&#xC778; guanylate &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC30D;&#xC744; &#xC774;&#xB8E8;&#xB294; &#xC57D;&#xBB3C;&#xC5D0; &#xBBFC;&#xAC10;&#xD55C; &#xBD80;&#xBAA8;&#xC758; &#xB77C;&#xC778; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604;&#xC758; &#xC0AC;&#xC804; &#xC5F0;&#xAD6C; 1 (GBP1) &#xC720;&#xC804;&#xC790; overexpressed &#xB300; &#xBCF8;&#xC73C;&#xB85C;. GBP1 &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xB294; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xC9C4; &#xD575; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC778;&#xD130;&#xD398;&#xB860; &#xAC10;&#xB9C8; (IFN-&#xAC10;&#xB9C8;)&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C; &#xB300;&#xD615; Gtpase&#xB97C; &#xC778;&#xCF54;&#xB529;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xBCF4;&#xACE0;&#xC11C;&#xC5D0; &#xD2B9;&#xC131;&#xC744; GBP1 &#xD558; &#xACE0; GBP1 &#xC2DD;&#xC740; upregulated 7 8 paclitaxel &#xB610;&#xB294; &#xAD00;&#xB828; &#xC57D;&#xBB3C;&#xC5D0; &#xBBFC;&#xAC10;&#xD55C; &#xBD80;&#xBAA8;&#xC758; &#xB77C;&#xC778;&#xC5D0; &#xADF8; &#xD45C;&#xD604;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xB3C5; &#xC18C; &#xB8E8;&#xBE44;-&#xB0B4;&#xC131; &#xC778;&#xAC04; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC; &#xB77C;&#xC778;&#xC5D0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC77C;&#xAD00; &#xB418; &#xAC8C; &#xBCF4;&#xC5EC;. &#xC554; &#xD504;&#xB85C; &#xD30C;&#xC77C;&#xB9C1; &#xBC30;&#xC5F4;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; GBP1 &#xBC1C;&#xD604;&#xC758; &#xBD84;&#xC11D; GBP1 &#xC815;&#xC0C1; &#xBC0F; &#xC885;&#xC591; &#xC870;&#xC9C1; &#xC0AC;&#xC774; &#xC2DD; &#xC218;&#xC900;&#xC5D0; &#xC0C1;&#xB2F9;&#xD55C; &#xCC28;&#xC774;&#xAC00; &#xC788;&#xB294; &#xD45C;&#xD604; &#xD3B8;&#xC73C;&#xB85C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0AC;&#xB2E4;. &#xC554; &#xC140; &#xB77C;&#xC778; &#xD504;&#xB85C; &#xD30C;&#xC77C;&#xB9C1; &#xBC30;&#xC5F4;&#xC758; &#xBCD1;&#xB82C; &#xBD84;&#xC11D; &#xACB0;&#xC815; paclitaxel &#xBC0F; &#xB3C5; &#xC18C; &#xB8E8;&#xBE44;&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC5EC; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xC5D0;&#xC774;&#xC804;&#xD2B8;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xB178;&#xCD9C;&#xC744; &#xB2E4;&#xC74C; &#xBCC0;&#xC218; &#xC218;&#xC900;&#xC5D0; &#xB2E4;&#xB978; &#xC870;&#xC9C1; &#xAE30;&#xC6D0;&#xC758; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC885;&#xC591;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD30C;&#xC0DD; &#xB41C; &#xC140; &#xB77C;&#xC778;&#xC758; &#xB300;&#xBD80;&#xBD84;&#xC758; GBP1 &#xC2DD; &#xC720;&#xB3C4; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xAC83;&#xC740;, paclitaxel &#xBBFC;&#xAC10;&#xD55C; &#xB09C;&#xC18C; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC; &#xB77C;&#xC778; OVCAR8 GBP1 transgene&#xC758; &#xC548;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xC2DD; &#xC911;&#xAC04; paclitaxel &#xC800;&#xD56D;&#xC744; &#xBD80;&#xC5EC; &#xD558;&#xAE30;&#xC5D0; &#xCDA9;&#xBD84; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xB370;&#xC774;&#xD130;&#xB294; GBP1 &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xC99D;&#xAC00; &#xC2DD; &#xD6C4;&#xCC9C;&#xC131; &#xC800;&#xD56D; (MDR)&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC7AC;&#xC0DD;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

GBP1 overexpression paclitaxel &#xC800;&#xD56D; &#xD615;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;.

En la b&uacute;squeda de novela genes implicados en el fenotipo de resistencia de paclitaxel, previos estudios de expresi&oacute;n g&eacute;nica en l&iacute;neas celulares paclitaxel-resistente y sus pares l&iacute;neas progenitoras de sensibles a las drogas con alta densidad Affymetrix GeneChip matrices identificadas guanilato-binding protein 1 gene (GBP1) como una transcripci&oacute;n sobreexpresada. El gen GBP1 codifica una GTPasa grande que es inducida por interfer&oacute;n gamma (IFN-gamma) en una variedad de c&eacute;lulas eucariotas. En este informe nos caracterizan GBP1 y demuestran que la expresi&oacute;n de GBP1 es constantemente alza en 7 de 8 paclitaxel o l&iacute;neas celulares de c&aacute;ncer humano resistente a la doxorrubicina en comparaci&oacute;n con su expresi&oacute;n en las correspondientes l&iacute;neas progenitoras de sensibles a las drogas. An&aacute;lisis de la expresi&oacute;n de GBP1 utilizando la matriz de perfiles de c&aacute;ncer demostraron que GBP1 ubicuo se expresa con diferencias significativas en los niveles de expresi&oacute;n entre el tejido normal y tumoral. An&aacute;lisis paralelo de la matriz de perfiles de l&iacute;nea de c&eacute;lulas c&aacute;ncer determinan que expresi&oacute;n de GBP1 en la mayor&iacute;a de l&iacute;neas celulares derivadas de tumores humanos de origen diferentes tejidos fue inducida a niveles variables despu&eacute;s de la exposici&oacute;n a m&uacute;ltiples agentes de estr&eacute;s incluyendo paclitaxel y doxorrubicina. Importantemente, expresi&oacute;n estable de un transgen de GBP1 en la l&iacute;nea celular de c&aacute;ncer de ovario sensible al paclitaxel OVCAR8 fue suficiente para conferir resistencia moderada paclitaxel. Nuestros datos sugieren que el aumento de la expresi&oacute;n del gen GBP1 puede desempe&ntilde;ar un papel importante en el desarrollo de resistencia a m&uacute;ltiples f&aacute;rmacos (MDR).

Sobreexpresi&oacute;n de GBP1 est&aacute; asociada con un fenotipo de resistencia de paclitaxel.

&#x9020;&#x8840;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE; (&#x661F;) &#x53EF;&#x4EE5;&#x5C06;&#x5DF2;&#x6807;&#x8BB0;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x751F;&#x7269;&#x80FD;&#x91CF;&#x9700;&#x6C42;&#x7684;&#x589E;&#x957F;&#x72B6;&#x6001;&#x4E4B;&#x95F4;&#x8F6C;&#x6362;&#x3002;&#x867D;&#x7136;&#x5E38;&#x5E38;&#x9759;&#x6B62;&#x5728;&#x6210;&#x5E74;&#x4EBA;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x5C31;&#x6210;&#x4E3A;&#x589E;&#x6B96;&#x540E;&#x751F;&#x7406;&#x9700;&#x6C42;&#x3002;&#x5E73;&#x8861; HSC &#x80FD;&#x91CF;&#x5B66;&#x8425;&#x517B;&#x7684;&#x53EF;&#x7528;&#x6027;&#x548C;&#x589E;&#x957F;&#x72B6;&#x6001;&#x54CD;&#x5E94;&#x662F;&#x77E5;&#x4E4B;&#x751A;&#x5C11;&#xFF0C;&#x5C1A;&#x672A;&#x5BF9;&#x9020;&#x8840;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x7684;&#x6D3B;&#x529B;&#x81F3;&#x5173;&#x91CD;&#x8981;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x5C55;&#x793A; Lkb1 &#x80BF;&#x7624;&#x6291;&#x5236;&#x662F;&#x5173;&#x952E;&#x5728;&#x9020;&#x8840;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x80FD;&#x91CF;&#x7A33;&#x6001;&#x7684;&#x7EF4;&#x6301;&#x3002;&#x6210;&#x5E74;&#x5C0F;&#x9F20; Lkb1 &#x706D;&#x6D3B;&#x4F1A;&#x5BFC;&#x81F4; HSC &#x5E73;&#x9759;&#x8DDF;&#x5FEB;&#x901F;&#x8017;&#x5C3D;&#x6240;&#x6709;&#x9020;&#x8840;&#x4E9A;&#x7FA4;&#x7684;&#x635F;&#x5931;&#x3002;Lkb1 &#x7F3A;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x7F3A;&#x9677;&#x3001; &#x8102;&#x8D28;&#x548C;&#x6838;&#x9178;&#x4EE3;&#x8C22;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE; ATP &#x8017;&#x7AED;&#x7684;&#x53D8;&#x5316;&#x3002;&#x9020;&#x8840;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x662F;&#x5F88;&#x5927;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x4E0A;&#x72EC;&#x7ACB;&#x4E8E; Lkb1 &#x89C4;&#x4F8B;&#x7684;&#x817A;&#x82F7;&#x9178;&#x6D3B;&#x5316;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176; (AMPK) &#x548C;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x96F7;&#x5E15;&#x9709;&#x7D20; (mTOR) &#x4FE1;&#x4EE4;&#x7684;&#x76EE;&#x6807;&#x3002;&#x76F8;&#x53CD;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x4E3A;&#x5B9A;&#x4E49; Lkb1 &#x5728;&#x9650;&#x5236; HSC &#x8FDB;&#x5165;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x548C;&#x5927;&#x81F4;&#x7EF4;&#x6301;&#x80FD;&#x91CF;&#x7A33;&#x6001;&#x9020;&#x8840;&#x7EC6;&#x80DE;&#x901A;&#x8FC7;&#x4E00;&#x4E2A;&#x65B0;&#x578B;&#x7684;&#x4EE3;&#x8C22;&#x68C0;&#x67E5;&#x70B9;&#x3002;

Lkb1 &#x4EE3;&#x8C22;&#x4F20;&#x611F;&#x5668;&#x4FDD;&#x6301;&#x9020;&#x8840;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5B58;&#x6D3B;&#x3002;

Haematopoietic stem cells (HSCs) can convert between growth states that have marked differences in bioenergetic needs. Although often quiescent in adults, these cells become proliferative upon physiological demand. Balancing HSC energetics in response to nutrient availability and growth state is poorly understood, yet essential for the dynamism of the haematopoietic system. Here we show that the Lkb1 tumour suppressor is critical for the maintenance of energy homeostasis in haematopoietic cells. Lkb1 inactivation in adult mice causes loss of HSC quiescence followed by rapid depletion of all haematopoietic subpopulations. Lkb1-deficient bone marrow cells exhibit mitochondrial defects, alterations in lipid and nucleotide metabolism, and depletion of cellular ATP. The haematopoietic effects are largely independent of Lkb1 regulation of AMP-activated protein kinase (AMPK) and mammalian target of rapamycin (mTOR) signalling. Instead, these data define a central role for Lkb1 in restricting HSC entry into cell cycle and in broadly maintaining energy homeostasis in haematopoietic cells through a novel metabolic checkpoint.

The Lkb1 metabolic sensor maintains haematopoietic stem cell survival.

Les cellules souches h&#xE9;matopo&#xEF;&#xE9;tiques (CSH) peut convertir entre les Etats de croissance qui ont marqu&#xE9; les diff&#xE9;rences dans les besoins bio&#xE9;nerg&#xE9;tiques. Bien que souvent au repos chez les adultes, ces cellules deviennent prolif&#xE9;rative sur demande physiologique. &#xC9;quilibrer &#xE9;nerg&#xE9;tique HSC en r&#xE9;ponse &#xE0; la disponibilit&#xE9; des nutriments et de l&#x26;#39;&#xE9;tat de croissance est mal comprise, mais essentiel pour le dynamisme du syst&#xE8;me h&#xE9;matopo&#xEF;&#xE9;tique. Ici, nous montrons que le suppresseur de tumeur LKB1 est essentielle pour le maintien de l&#x26;#39;hom&#xE9;ostasie &#xE9;nerg&#xE9;tique dans les cellules h&#xE9;matopo&#xEF;&#xE9;tiques. LKB1 inactivation chez la souris adulte provoque une perte de quiescence HSC suivie par l&#x26;#39;&#xE9;puisement rapide de tous les sous-populations h&#xE9;matopo&#xEF;&#xE9;tiques. LKB1-d&#xE9;ficientes cellules de moelle osseuse pr&#xE9;sentent des d&#xE9;fauts mitochondriaux, des alt&#xE9;rations des lipides et du m&#xE9;tabolisme des nucl&#xE9;otides, et l&#x26;#39;&#xE9;puisement des ATP cellulaire. Les effets h&#xE9;matopo&#xEF;&#xE9;tiques sont en grande partie ind&#xE9;pendante de la r&#xE9;glementation LKB1 de la prot&#xE9;ine kinase activ&#xE9;e par l&#x26;#39;AMP (AMPK) et la cible mammalienne de la rapamycine (mTOR) de signalisation. Au lieu de cela, ces donn&#xE9;es d&#xE9;finissent un r&#xF4;le central pour LKB1 dans la restriction de l&#x26;#39;entr&#xE9;e en HSC cycle cellulaire et dans le maintien de l&#x26;#39;hom&#xE9;ostasie &#xE9;nerg&#xE9;tique largement dans les cellules h&#xE9;matopo&#xEF;&#xE9;tiques &#xE0; travers un poste de contr&#xF4;le m&#xE9;tabolique roman.

Le capteur de LKB1 m&#xE9;tabolique Maintient h&#xE9;matopo&#xEF;&#xE9;tique survie de cellules souches

H&auml;matopoetische Stammzellen (HSCs) kann zwischen Wachstum Staaten umwandeln, die Unterschiede in bioenergetische braucht gepr&auml;gt haben. Obwohl oft gerade bei Erwachsenen, werden diese Zellen proliferative physiologische verlangen. HSC ist Energetik auf N&auml;hrstoff Verf&uuml;gbarkeit und Wachstum schlecht verstanden, noch wesentlich f&uuml;r die Dynamik des blutbildenden Systems. Hier zeigen wir, dass die Lkb1-Tumor-Suppressor entscheidend f&uuml;r die Erhaltung der Energie-Hom&ouml;ostase in h&auml;matopoetischen Zellen. Lkb1 Inaktivierung in Erwachsenen M&auml;usen verursacht den Verlust von HSC Ruhe gefolgt von rasche Dezimierung der alle blutbildenden Bev&ouml;lkerungsgruppen. Lkb1-defizienten Knochenmarkzellen weisen mitochondriale Defekte, &Auml;nderungen in Lipid- und Nukleotid-Stoffwechsel, und Ersch&ouml;pfung der zellul&auml;ren ATP. Die h&auml;matopoetische Effekte sind weitgehend unabh&auml;ngig von Lkb1 Regulierung der AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK) und S&auml;ugetier-Ziel von angiomiolipomas (mTOR) signalisieren. Stattdessen definieren diese Daten eine zentrale Rolle f&uuml;r Lkb1 in HSC-Eingabe in Zelle Zyklus beschr&auml;nken und weitgehend beibehalten Energie-Hom&ouml;ostase in h&auml;matopoetischen Zellen durch einen neuartigen metabolische Checkpoint.

Der metabolische Lkb1-Sensor verwaltet h&auml;matopoetische Stammzelle &uuml;berleben.

Cellule staminali ematopoietiche (HSCs) pu&ograve; convertire tra Stati di crescita che hanno segnato le differenze nei bisogni bioenergetici. Anche se spesso quiescente negli adulti, queste cellule diventano proliferative a richiesta fisiologica. Bilanciamento HSC energetica in risposta allo stato di crescita e disponibilit&agrave; dei nutrienti &egrave; scarsamente comprensibile, eppure essenziale per il dinamismo del sistema ematopoietica. Qui vi mostriamo che il soppressore del tumore STK11 &egrave; fondamentale per il mantenimento dell&#39;omeostasi energetica in cellule ematopoietiche. Lkb1 inattivazione in topi adulti provoca perdita di quiescenza HSC seguita dal rapido esaurimento di tutte le sottopopolazioni ematopoietiche. Le cellule del midollo osseo Lkb1-carenti presentano difetti mitocondriali, alterazioni nel metabolismo dei lipidi e nucleotidi e deplezione di ATP cellulare. Gli effetti ematopoietiche sono in gran parte indipendenti Lkb1 regolazione della chinasi di proteina attivata da AMP (AMPK) e destinazione dei mammiferi di segnalazione rapamycin (mTOR). Invece, questi dati definiscono un ruolo centrale per Lkb1 nel limitare l&#39;entrata HSC in ciclo cellulare e nel mantenimento della omeostasi energetica in cellule ematopoietiche attraverso un romanzo checkpoint metabolica largamente.

Il sensore metabolico Lkb1 mantiene la sopravvivenza delle cellule staminali ematopoietiche.

&#x9020;&#x8840;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#xFF08;HSC&#xFF09;&#x306B;&#x751F;&#x4F53;&#x30A8;&#x30CD;&#x30EB;&#x30AE;&#x30FC;&#x306E;&#x30CB;&#x30FC;&#x30BA;&#x306E;&#x9055;&#x3044;&#x3092;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AF;&#x3057;&#x305F;&#x6210;&#x9577;&#x72B6;&#x614B;&#x3068;&#x306E;&#x9593;&#x3067;&#x5909;&#x63DB;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6210;&#x4EBA;&#x3067;&#x306F;&#x3057;&#x3070;&#x3057;&#x3070;&#x9759;&#x6B62;&#x3082;&#x306E;&#x306E;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x3001;&#x751F;&#x7406;&#x7684;&#x8981;&#x6C42;&#x306B;&#x5FDC;&#x3058;&#x3066;&#x5897;&#x6B96;&#x306B;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6804;&#x990A;&#x7D20;&#x306E;&#x53EF;&#x7528;&#x6027;&#x3068;&#x751F;&#x80B2;&#x72B6;&#x614B;&#x306B;&#x5FDC;&#x3058;&#x3066;HSC&#x30A8;&#x30CD;&#x30EB;&#x30AE;&#x30FC;&#x8AD6;&#x306E;&#x30D0;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x3092;&#x3068;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306F;&#x5341;&#x5206;&#x306B;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x9020;&#x8840;&#x7CFB;&#x306E;&#x30C0;&#x30A4;&#x30CA;&#x30DF;&#x30BA;&#x30E0;&#x306B;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x306A;&#x7406;&#x89E3;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;LKB1&#x816B;&#x760D;&#x6291;&#x5236;&#x56E0;&#x5B50;&#x306F;&#x3001;&#x9020;&#x8840;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30A8;&#x30CD;&#x30EB;&#x30AE;&#x30FC;&#x6052;&#x5E38;&#x6027;&#x306E;&#x7DAD;&#x6301;&#x306B;&#x3068;&#x3063;&#x3066;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x6210;&#x4F53;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;LKB1&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306F;&#x3001;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x9020;&#x8840;&#x96C6;&#x56E3;&#x306E;&#x6025;&#x901F;&#x306A;&#x67AF;&#x6E07;&#x306B;&#x7D9A;&#x3044;&#x3066;HSC&#x4F11;&#x6B62;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002; LKB1&#x6B20;&#x640D;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x3001;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x6B20;&#x9665;&#x3001;&#x8102;&#x8CEA;&#x3068;&#x30CC;&#x30AF;&#x30EC;&#x30AA;&#x30C1;&#x30C9;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x7D30;&#x80DE;ATP&#x306E;&#x67AF;&#x6E07;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3002;&#x9020;&#x8840;&#x52B9;&#x679C;&#x304C;AMP&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#xFF08;AMPK&#xFF09;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30E9;&#x30D1;&#x30DE;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#xFF08;mTOR&#xFF09;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x54FA;&#x4E73;&#x985E;&#x6A19;&#x7684;&#x306E;LKB1&#x898F;&#x5236;&#x306E;&#x5927;&#x90E8;&#x5206;&#x306F;&#x72EC;&#x7ACB;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4EE3;&#x308F;&#x308A;&#x306B;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x306B;&#x5E83;&#x304F;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x306E;&#x30C1;&#x30A7;&#x30C3;&#x30AF;&#x30DD;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C8;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x9020;&#x8840;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30A8;&#x30CD;&#x30EB;&#x30AE;&#x30FC;&#x6052;&#x5E38;&#x6027;&#x3092;&#x7DAD;&#x6301;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;HSC&#x30A8;&#x30F3;&#x30C8;&#x30EA;&#x3092;&#x5236;&#x9650;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;LKB1&#x306E;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x7684;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

LKB1&#x4EE3;&#x8B1D;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B5;&#x30FC;&#x306F;&#x9020;&#x8840;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x3092;&#x7DAD;&#x6301;

Haematopoietic &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; (HSCs) bioenergetic &#xC694;&#xAD6C;&#xC758; &#xCC28;&#xC774; &#xD45C;&#xC2DC; &#xD55C; &#xC131;&#xC7A5; &#xC0C1;&#xD0DC; &#xAC04;&#xC5D0; &#xBCC0;&#xD658;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBE44;&#xB85D; &#xC885;&#xC885; &#xC131;&#xC778;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBB34;&#xBD80;&#xD558;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC138;&#xD3EC;&#xAC00; &#xC0DD;&#xB9AC; &#xC801; &#xC218;&#xC694;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xC99D;&#xC2DD;. HSC &#xADE0;&#xD615; &#xC591;&#xBD84; &#xAC00;&#xC6A9;&#xC131; &#xBC0F; &#xC131;&#xC7A5; &#xC0C1;&#xD0DC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0; &#xB108; &#xC9C0;&#xB860;&#xC740; &#xC81C;&#xB300;&#xB85C; &#xC774;&#xD574;, &#xC544;&#xC9C1; haematopoietic &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC758; &#xC5ED; &#xB3D9;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD544;&#xC218;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; Lkb1 &#xC885;&#xC591; &#xC5B5;&#xC81C;&#xAE30; haematopoietic &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC5D0;&#xB108;&#xC9C0; &#xD56D;&#xC0C1;&#xC131; &#xC720;&#xC9C0;&#xB97C; &#xC704;&#xD55C; &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC131;&#xC778; &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; Lkb1 &#xBE44;&#xD65C;&#xC131;&#xD654; HSC &#xC815;&#xC9C0; &#xB4A4;&#xC5D0; &#xBAA8;&#xB4E0; haematopoietic &#xC9D1;&#xB2E8;&#xAC04;&#xC758; &#xAE09;&#xC18D; &#xD55C; &#xC18C;&#xBAA8;&#xC758; &#xC190;&#xC2E4;&#xC774; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Lkb1 &#xBD88;&#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; &#xACE8; &#xC218; &#xC138;&#xD3EC;&#xB294; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xACB0;&#xD568;, &#xC9C0;&#xC9C8; &#xBC0F; &#xB274;&#xD074;&#xB808;&#xC624;&#xD2F0;&#xB4DC; &#xB300;&#xC0AC; &#xBC0F; &#xC140;&#xB8F0;&#xB7EC; ATP&#xC758; &#xACE0;&#xAC08;&#xC5D0; &#xBCC0;&#xACBD; &#xC804;&#xC2DC;. Haematopoietic &#xD6A8;&#xACFC; &#xC8FC;&#xB85C; AMP &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD55C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; (AMPK) &#xADDC; Lkb1 rapamycin (mTOR) &#xC2E0;&#xD638; &#xC804;&#xB2EC;&#xC758; &#xD3EC;&#xC720;&#xB958; target&#xC758; &#xB3C5;&#xB9BD;. &#xB300;&#xC2E0;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130; HSC &#xC785;&#xAD6D; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xAE30;&#xB97C; &#xC81C;&#xD55C; &#xD558; &#xACE0; &#xAD11;&#xBC94;&#xC704; &#xD558; &#xAC8C; &#xC18C;&#xC124; &#xB300;&#xC0AC; &#xAC80;&#xC0AC;&#xC810;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; haematopoietic &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC5D0;&#xB108;&#xC9C0; &#xD56D;&#xC0C1;&#xC131; &#xC720;&#xC9C0; Lkb1 &#xC704;&#xD55C; &#xC911;&#xC2EC; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC815;&#xC758; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Lkb1 &#xB300;&#xC0AC; &#xC13C;&#xC11C; haematopoietic &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xC874;&#xC744; &#xC720;&#xC9C0;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Las c&#xE9;lulas madre hematopoy&#xE9;ticas (HSC), puede convertir entre los estados de crecimiento que han marcado diferencias en las necesidades bioenerg&#xE9;ticas. Aunque a menudo latente en los adultos, estas c&#xE9;lulas se convierten proliferativa a la demanda fisiol&#xF3;gica. Equilibrar energ&#xE9;tica HSC en respuesta a la disponibilidad de nutrientes y estado de crecimiento es poco conocido, sin embargo, esencial para el dinamismo del sistema hematopoy&#xE9;tico. Aqu&#xED; nos muestran que el supresor de tumores Lkb1 es fundamental para el mantenimiento de la homeostasis de la energ&#xED;a en las c&#xE9;lulas hematopoy&#xE9;ticas. Lkb1 inactivaci&#xF3;n en ratones adultos produce p&#xE9;rdida de la quietud HSC seguido por el r&#xE1;pido agotamiento de todas las subpoblaciones hematopoy&#xE9;ticas. Lkb1 con deficiencia de c&#xE9;lulas de m&#xE9;dula &#xF3;sea presentan defectos mitocondriales, las alteraciones en los l&#xED;pidos y metabolismo de nucle&#xF3;tidos y el agotamiento de ATP celular. Los efectos hematopoy&#xE9;ticos son en gran parte independiente de la regulaci&#xF3;n Lkb1 de la prote&#xED;na quinasa activada por AMP (AMPK) y mam&#xED;feros objetivo de rapamicina (mTOR) de se&#xF1;alizaci&#xF3;n. En cambio, estos datos definen un papel central para la LKB1 en restringir la entrada HSC en el ciclo celular y en general el mantenimiento de la homeostasis energ&#xE9;tica en las c&#xE9;lulas hematopoy&#xE9;ticas a trav&#xE9;s de un puesto de control metab&#xF3;lico novela.

El sensor metab&#xF3;lico Lkb1 Mantiene la supervivencia de c&#xE9;lulas madre hematopoy&#xE9;ticas

&#x8D2B;&#x8840;&#x7684;&#x708E;&#x75C7;&#x53D1;&#x5C55;&#x7684;&#x6162;&#x6027;&#x708E;&#x75C7;&#x3001; &#x611F;&#x67D3;&#xFF0C;&#x6216;&#x80BF;&#x7624;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x8BBE;&#x7F6E;&#x4E2D;&#x3002;&#x8D2B;&#x8840;&#x8FD9;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x666E;&#x904D;&#x5F62;&#x5F0F;&#xFF0C;&#x708E;&#x6027;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20;-6&#xFF0C;&#x523A;&#x6FC0;&#x809D;&#x810F;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x94C1;&#xFF0C;&#x4E0D;&#x5229;&#x7684;&#x706D;&#x6D3B; ferroportin &#x89C4;&#x5B9A;&#x94C1;&#x751F;&#x7269;&#x5229;&#x7528;&#x5EA6;&#x3002;&#x94C1;&#x662F;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20;-6 &#x53CA;&#x89C4;&#x7BA1;&#x9AA8;&#x5F62;&#x6001;&#x53D1;&#x751F;&#x86CB;&#x767D; (BMP) &#x4FE1;&#x53F7;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5047;&#x8BBE;&#x6291;&#x5236; BMP &#x4FE1;&#x53F7;&#x53EF;&#x4EE5;&#x51CF;&#x5C11;&#x94C1;&#x8868;&#x8FBE;&#xFF0C;&#x6539;&#x5584; hypoferremia &#x548C;&#x4E0E;&#x708E;&#x75C7;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x8D2B;&#x8840;&#x3002;&#x5728;&#x809D;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20;-6 &#x81F4;&#x94C1;&#x8868;&#x8FBE;&#xFF0C;&#x6291;&#x5236;&#x9AA8;&#x5F62;&#x6001;&#x53D1;&#x751F;&#x86CB;&#x767D;&#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x6548;&#x679C;&#x548C; &#x2170; &#x578B;&#x53D7;&#x4F53;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x3001; LDN-193189&#xFF0C;&#x6216;&#x9AA8;&#x5F62;&#x6001;&#x53D1;&#x751F;&#x86CB;&#x767D;&#x914D;&#x4F53;&#x62EE;&#x6297;&#x5242;&#x8111;&#x888B; ALK3-Fc&#x3002;&#x6591;&#x9A6C;&#x9C7C;&#xFF0C;&#x4E5F;&#x7531; LDN 193189 &#x51CF;&#x5C11;&#x4E86;&#x94C1;&#x8868;&#x8FBE;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20;-6 &#x7684;&#x611F;&#x5E94;&#x3002;&#x5728;&#x5C0F;&#x9F20;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20;-6 &#x6216;&#x677E;&#x8282;&#x6CB9;&#x5904;&#x7406;&#x94C1;&#x8868;&#x8FBE;&#x589E;&#x52A0;&#x548C;&#x51CF;&#x5C11;&#x8840;&#x6E05;&#x94C1;&#xFF0C;&#x963B;&#x788D;&#x4E86; LDN 193189 &#x6216; ALK3 &#x7684;&#x5F71;&#x54CD;-Fc.&#x6162;&#x6027;&#x677E;&#x8282;&#x6CB9;&#x6CBB;&#x7597;&#x5BFC;&#x81F4;&#x5C0F;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8D2B;&#x8840;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x662F;&#x56E0;&#x5E76;&#x53D1;&#x7BA1;&#x7406;&#x7684; LDN 193189 &#x6216;&#x51CF;&#x6BD2;&#x65F6; LDN 193189 &#x8D2B;&#x8840;&#x6210;&#x7ACB;&#x540E;&#x7684;&#x7BA1;&#x7406;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x652F;&#x6301; BMP &#x548C;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20;-6 &#x5171;&#x540C;&#x884C;&#x52A8;&#xFF0C;&#x89C4;&#x7BA1;&#x94C1;&#x7A33;&#x6001;&#x548C;&#x8868;&#x660E; BMP &#x4FE1;&#x53F7;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x53EF;&#x80FD;&#x662F;&#x6CBB;&#x7597;&#x708E;&#x75C7;&#x8D2B;&#x8840;&#x7684;&#x6709;&#x6548;&#x6218;&#x7565;&#x7684;&#x6982;&#x5FF5;&#x3002;

&#x9AA8;&#x5F62;&#x6001;&#x53D1;&#x751F;&#x86CB;&#x767D;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x6291;&#x5236;&#x6291;&#x5236;&#x4E0E;&#x708E;&#x75C7;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x8D2B;&#x8840;&#x3002;

Anemia of inflammation develops in settings of chronic inflammatory, infectious, or neoplastic disease. In this highly prevalent form of anemia, inflammatory cytokines, including IL-6, stimulate hepatic expression of hepcidin, which negatively regulates iron bioavailability by inactivating ferroportin. Hepcidin is transcriptionally regulated by IL-6 and bone morphogenetic protein (BMP) signaling. We hypothesized that inhibiting BMP signaling can reduce hepcidin expression and ameliorate hypoferremia and anemia associated with inflammation. In human hepatoma cells, IL-6-induced hepcidin expression, an effect that was inhibited by treatment with a BMP type I receptor inhibitor, LDN-193189, or BMP ligand antagonists noggin and ALK3-Fc. In zebrafish, the induction of hepcidin expression by transgenic expression of IL-6 was also reduced by LDN-193189. In mice, treatment with IL-6 or turpentine increased hepcidin expression and reduced serum iron, effects that were inhibited by LDN-193189 or ALK3-Fc. Chronic turpentine treatment led to microcytic anemia, which was prevented by concurrent administration of LDN-193189 or attenuated when LDN-193189 was administered after anemia was established. Our studies support the concept that BMP and IL-6 act together to regulate iron homeostasis and suggest that inhibition of BMP signaling may be an effective strategy for the treatment of anemia of inflammation.

Inhibition of bone morphogenetic protein signaling attenuates anemia associated with inflammation.

L&#x26;#39;an&#xE9;mie de l&#x26;#39;inflammation se d&#xE9;veloppe dans les milieux de la maladie inflammatoire, infectieuse, n&#xE9;oplasique ou chronique. Dans cette forme tr&#xE8;s r&#xE9;pandue de l&#x26;#39;an&#xE9;mie, les cytokines inflammatoires, y compris l&#x26;#39;IL-6, stimuler l&#x26;#39;expression h&#xE9;patique de l&#x26;#39;hepcidine, qui r&#xE9;gule n&#xE9;gativement la biodisponibilit&#xE9; du fer en inactivant la ferroportine. L&#x26;#39;hepcidine est r&#xE9;glement&#xE9;e par la transcription de l&#x26;#39;IL-6 et la prot&#xE9;ine morphog&#xE9;n&#xE9;tique osseuse (BMP) de signalisation. Nous &#xE9;mettons l&#x26;#39;hypoth&#xE8;se que l&#x26;#39;inhibition de signalisation BMP peut r&#xE9;duire expression de l&#x26;#39;hepcidine et d&#x26;#39;am&#xE9;liorer hypoferremia et de l&#x26;#39;an&#xE9;mie associ&#xE9;e &#xE0; l&#x26;#39;inflammation. Dans les cellules d&#x26;#39;h&#xE9;patome humain, l&#x26;#39;IL-6 induite par expression de l&#x26;#39;hepcidine, un effet qui a &#xE9;t&#xE9; inhib&#xE9;e par le traitement avec un inhibiteur de type de r&#xE9;cepteur de BMP I, LDN-193189, ou un ligand BMP antagonistes noggine et ALK3-Fc. Chez le poisson z&#xE8;bre, l&#x26;#39;induction de l&#x26;#39;expression de l&#x26;#39;hepcidine par l&#x26;#39;expression transg&#xE9;nique de l&#x26;#39;IL-6 a &#xE9;galement &#xE9;t&#xE9; r&#xE9;duite par LDN-193189. Chez la souris, le traitement par l&#x26;#39;IL-6 ou de la t&#xE9;r&#xE9;benthine a augment&#xE9; expression de l&#x26;#39;hepcidine et la r&#xE9;duction du fer s&#xE9;rique, les effets qui ont &#xE9;t&#xE9; inhib&#xE9;es par LDN-193189 ou ALK3-Fc. Le traitement de la t&#xE9;r&#xE9;benthine chronique conduit &#xE0; une an&#xE9;mie microcytaire, qui a &#xE9;t&#xE9; pr&#xE9;venue par l&#x26;#39;administration concomitante de LDN-193189 ou att&#xE9;nu&#xE9; quand LDN-193189 a &#xE9;t&#xE9; administr&#xE9; apr&#xE8;s l&#x26;#39;an&#xE9;mie a &#xE9;t&#xE9; cr&#xE9;&#xE9;. Nos &#xE9;tudes appuient le concept qui agissent BMP et de l&#x26;#39;IL-6 ainsi que pour r&#xE9;glementer l&#x26;#39;hom&#xE9;ostasie du fer et sugg&#xE8;rent que l&#x26;#39;inhibition de la signalisation BMP peut &#xEA;tre une strat&#xE9;gie efficace pour le traitement de l&#x26;#39;an&#xE9;mie de l&#x26;#39;inflammation.

Inhibition de la signalisation prot&#xE9;ines morphog&#xE9;n&#xE9;tiques osseuses Att&#xE9;nue l&#x26;#39;an&#xE9;mie associ&#xE9;e &#xE0; l&#x26;#39;inflammation

An&auml;mie der Entz&uuml;ndung entwickelt sich in Einstellungen chronischen entz&uuml;ndlichen, infekti&ouml;sen oder neoplastischen Krankheit. In diese sehr weit verbreitete Form der An&auml;mie f&ouml;rdern entz&uuml;ndliche Zytokine IL-6, einschlie&szlig;lich hepatische Expression von Hepcidin, die negativ Eisen Bioverf&uuml;gbarkeit von inaktiven Ferroportin regelt. Hepcidin ist transcriptionally IL-6 und Bone morphogenetic Proteins (BMP) Signalisierung geregelt. Wir die Hypothese, dass Hemmung BMP Signalisierung und reduzieren kann Hepcidin Ausdruck Hypoferremia und An&auml;mie bei Entz&uuml;ndungen zu lindern. In menschlichen berechnete Zellen IL-6-induzierten Hepcidin Ausdruck, ein Effekt, der durch die Behandlung mit einem BMP gehemmt wurde Typ I Rezeptor Hemmer, LDN-193189, oder BMP Ligand Antagonisten Noggin und ALK3-Fc. Im Zebrafisch reduzierte sich die Induktion von Hepcidin Ausdruck durch transgene Ausdruck von IL-6 auch von LDN-193189. Bei M&auml;usen, Behandlung mit IL-6 oder Terpentin erh&ouml;hte Hepcidin Ausdruck und Serum-Eisen, Effekte, die durch LDN-193189 oder ALK3 behindert wurden reduziert-Fc. Chronic Terpentin Behandlung f&uuml;hrte zu mikrozyt&auml;re An&auml;mie, durch gleichzeitige Verwaltung von LDN-193189 verhindert oder abgeschw&auml;cht, wenn LDN-193189 verabreicht wurde, nach An&auml;mie gegr&uuml;ndet wurde. Unsere Studien unterst&uuml;tzen das Konzept, das BMP und IL-6 gemeinsam handeln, um Eisen-Hom&ouml;ostase zu regulieren und schlagen vor, da&szlig; Hemmung BMP zu signalisieren eine wirksame Strategie zur Behandlung der An&auml;mie Entz&uuml;ndung sein kann.

Hemmung der Knochen morphogenetische Protein signalisieren d&auml;mpft An&auml;mie bei Entz&uuml;ndungen.

L&#39;anemia dell&#39;infiammazione si sviluppa nelle impostazioni delle malattie croniche infiammatorie, infettive o neoplastiche. In questa forma altamente prevalente di anemia, citochine infiammatorie, tra cui IL-6, stimolano espressione epatica di epcidina, che regola negativamente la biodisponibilit&agrave; di ferro inattivando Ferroportina. Epcidina &egrave; transcriptionally regolata da IL-6 e segnalazione di bone morphogenetic protein (BMP). Abbiamo ipotizzato che inibendo BMP segnalazione pu&ograve; ridurre l&#39;espressione di epcidina e migliorare la hypoferremia e l&#39;anemia associata a infiammazione. In cellule di epatoma umano, espressione di epcidina indotta da IL-6, un effetto che &egrave; stato inibito dal trattamento con un BMP tipo inibitore del recettore, LDN-193189, o zucca di antagonisti ligando BMP e ALK3-Fc. In zebrafish, l&#39;induzione dell&#39;espressione di epcidina dall&#39;espressione transgenica di IL-6 &egrave; stata ridotta anche da LDN-193189. Nei topi, il trattamento con IL-6 o trementina aumentata espressione di epcidina e ridotto il ferro del siero, effetti che sono stati inibiti da LDN-193189 o ALK3-Fc. Chronic trementina trattamento ha portato ad anemia microcitica, che fu impedito dalla somministrazione concomitante di LDN-193189 o attenuato quando LDN-193189 &egrave; stato somministrato dopo l&#39;anemia &egrave; stata stabilita. I nostri studi supportano il concetto che BMP e IL-6 agire insieme per regolare l&#39;omeostasi del ferro e suggeriscono che l&#39;inibizione della segnalazione BMP pu&ograve; essere una strategia efficace per il trattamento dell&#39;anemia dell&#39;infiammazione.

Inibizione di bone morphogenetic protein signaling attenua l&#39;anemia associata a infiammazione.

&#x708E;&#x75C7;&#x6027;&#x8CA7;&#x8840;&#x306F;&#x3001;&#x6162;&#x6027;&#x708E;&#x75C7;&#x6027;&#x611F;&#x67D3;&#x75C7;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x816B;&#x760D;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x8A2D;&#x5B9A;&#x3067;&#x958B;&#x767A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x8CA7;&#x8840;&#x306E;&#x3053;&#x306E;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306A;&#x5F62;&#x5F0F;&#x3001;IL-6&#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x708E;&#x75C7;&#x6027;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x8CA0;&#x306E;ferroportin&#x3092;&#x4E0D;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x9244;&#x306E;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x7684;&#x5229;&#x7528;&#x80FD;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x30D8;&#x30D7;&#x30B7;&#x30B8;&#x30F3;&#x306E;&#x809D;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x523A;&#x6FC0;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x30D8;&#x30D7;&#x30B7;&#x30B8;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x8EE2;&#x5199;IL-6&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x9AA8;&#x5F62;&#x6210;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#xFF08;BMP&#xFF09;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x963B;&#x5BB3;BMP&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x304C;&#x30D8;&#x30D7;&#x30B7;&#x30B8;&#x30F3;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3055;&#x305B;&#x3001;&#x708E;&#x75C7;&#x3092;&#x4F34;&#x3046;hypoferremia&#x3068;&#x8CA7;&#x8840;&#x3092;&#x6539;&#x5584;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x3092;&#x7ACB;&#x3066;&#x305F;&#x3002;&#x30D2;&#x30C8;&#x809D;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3044;&#x3066;&#x3001;IL-6&#x8A98;&#x5C0E;&#x30D8;&#x30D7;&#x30B7;&#x30B8;&#x30F3;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x3001;BMP I&#x578B;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3001;LDN-193189&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;BMP&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x30A2;&#x30F3;&#x30BF;&#x30B4;&#x30CB;&#x30B9;&#x30C8;&#x30CE;&#x30AE;&#x30F3;&#x3068;ALK3-Fc&#x3068;&#x6CBB;&#x7642;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6291;&#x5236;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x52B9;&#x679C;&#x3002;&#x30BC;&#x30D6;&#x30E9;&#x30D5;&#x30A3;&#x30C3;&#x30B7;&#x30E5;&#x3067;&#x306F;&#x3001;IL-6&#x306E;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#x767A;&#x73FE;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30D8;&#x30D7;&#x30B7;&#x30B8;&#x30F3;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x8A98;&#x5C0E;&#x306F;&#x3001;LDN-193189&#x524A;&#x6E1B;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3044;&#x3066;&#x3001;IL-6&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30C6;&#x30EC;&#x30D3;&#x30F3;&#x6CB9;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x6CBB;&#x7642;&#x306F;&#x3001;&#x30D8;&#x30D7;&#x30B7;&#x30B8;&#x30F3;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x3001;&#x8840;&#x6E05;&#x9244;&#x3001;LDN-193189&#x307E;&#x305F;&#x306F;ALK3-FC&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x963B;&#x5BB3;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x3002;&#x8CA7;&#x8840;&#x304C;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x5F8C;LDN-193189&#x3092;&#x6295;&#x4E0E;&#x3057;&#x305F;&#x6642;LDN-193189&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x6E1B;&#x8870;&#x306E;&#x540C;&#x6642;&#x6295;&#x4E0E;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x6291;&#x5236;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x5C0F;&#x7403;&#x6027;&#x8CA7;&#x8840;&#x3001;&#x6162;&#x6027;&#x7684;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x3063;&#x305F;&#x30C6;&#x30EC;&#x30D3;&#x30F3;&#x6CB9;&#x51E6;&#x7406;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;&#x9244;&#x306E;&#x6052;&#x5E38;&#x6027;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3057;&#x3001;BMP&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x3068;&#x3082;&#x306B;&#x3001;BMP&#x304A;&#x3088;&#x3073;IL-6&#x306E;&#x884C;&#x70BA;&#x306F;&#x3001;&#x708E;&#x75C7;&#x306E;&#x8CA7;&#x8840;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x7684;&#x306A;&#x6226;&#x7565;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x6982;&#x5FF5;&#x3092;&#x30B5;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x9AA8;&#x5F62;&#x6210;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x306F;&#x3001;&#x708E;&#x75C7;&#x306B;&#x4F34;&#x3046;&#x8CA7;&#x8840;&#x3092;&#x6E1B;&#x8870;

&#xC5FC;&#xC99D;&#xC758; &#xBE48; &#xD608;&#xC740; &#xB9CC;&#xC131; &#xC5FC;&#xC99D;, &#xAC10;&#xC5FC;, &#xB610;&#xB294; &#xC885;&#xC591; &#xC57D; &#xBCD1;&#xC758; &#xC124;&#xC815;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC1C;&#xBC1C;. &#xBE48; &#xD608;&#xC774; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xB110;&#xB9AC; &#xD37C;&#xC9C4; &#xD615;&#xD0DC;&#xB85C; &#xC77C;&#xB9AC;&#xB178;&#xC774;-6&#xC744; &#xD3EC;&#xD568; &#xD55C; &#xC5FC;&#xC99D; &#xC131; cytokines &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; ferroportin&#xC744; &#xBE44;&#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD558; &#xC5EC; &#xCCA0; bioavailability&#xB97C; &#xD1B5;&#xC81C; &#xD558;&#xB294; hepcidin &#xAC04;&#xC7A5; &#xD45C;&#xD604;&#xC758; &#xC790;&#xADF9;. Hepcidin transcriptionally &#xC77C;&#xB9AC;&#xB178;&#xC774;-6&#xC640; &#xBF08; &#xC804;&#xCCB4;&#xC801; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (BMP) &#xC2E0;&#xD638;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xADDC;&#xC81C; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; BMP &#xC5B5;&#xC81C; &#xC2E0;&#xD638; &#xC218; hepcidin &#xC2DD;&#xC744; &#xC904;&#xC774;&#xACE0; hypoferremia&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC5FC;&#xC99D; &#xBE48; &#xD608; &#xAC1C;&#xC120; &#xAC00;&#xC124;&#xC744; &#xC138;&#xC6E0;&#xB2E4;. &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC140;&#xC5D0; hepcidin IL 6 &#xC720;&#xB3C4; &#xC2DD;&#xB294; BMP&#xC640; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC800;&#xD574; &#xB41C; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC785;&#xB825; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;, LDN-193189, &#xB610;&#xB294; BMP &#xB9AC;&#xAC04;&#xB4DC; &#xAE38; &#xD56D; &#xC81C; &#xBA38;&#xB9AC;&#xC640; ALK3 Fc &#xB098;. Zebrafish, hepcidin &#xC2DD; IL 6&#xC758; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; &#xC2DD;&#xC73C;&#xB85C;&#xC758; &#xC720;&#xB3C4; &#xB610;&#xD55C; LDN-193189&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xAC10;&#xC18C; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC950;, &#xC77C;&#xB9AC;&#xB178;&#xC774;-6&#xC640; &#xC2DD;&#xBB3C;&#xC131; &#xAE30;&#xB984; &#xCE58;&#xB8CC; hepcidin &#xC2DD; &#xC99D;&#xAC00; &#xBC0F; &#xD608; &#xCCAD; &#xCCA0;, LDN-193189 &#xB610;&#xB294; alk3&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC800;&#xD574; &#xB41C; &#xD6A8;&#xACFC; &#xAC10;&#xC18C;-Fc. &#xB9CC;&#xC131; &#xC2DD;&#xBB3C;&#xC131; &#xAE30;&#xB984; &#xCE58;&#xB8CC; microcytic &#xBE48;&#xD608;&#xC99D; LDN-193189&#xC758; &#xB3D9;&#xC2DC; &#xAD00;&#xB9AC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xCC28;&#xB2E8; &#xB418;&#xC5C8;&#xAC70;&#xB098; LDN-193189 &#xD22C;&#xC5EC; &#xD6C4; &#xBE48; &#xD608; &#xC124;&#xB9BD; &#xB54C; &#xAC10;&#xC1E0;&#xB97C; &#xC774;&#xB04C;&#xC5B4; &#xB0C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; BMP&#xACFC; &#xC77C;&#xB9AC;&#xB178;&#xC774;-6 &#xCCA0; &#xBD84; &#xD56D;&#xC0C1;&#xC131; &#xC870;&#xC808; &#xBC0F; &#xC5B5;&#xC81C; BMP &#xC2DC;&#xADF8;&#xB110;&#xB9C1;&#xC758; &#xC5FC;&#xC99D;&#xC758; &#xBE48; &#xD608; &#xCE58;&#xB8CC;&#xB97C; &#xC704;&#xD55C; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC778; &#xC804;&#xB7B5;&#xC744; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC81C;&#xC548;&#xC5D0; &#xD568;&#xAED8; &#xD589;&#xB3D9; &#xD558;&#xB294; &#xAC1C;&#xB150;&#xC744; &#xC9C0;&#xC6D0;.

&#xBF08; &#xC804;&#xCCB4;&#xC801; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC2E0;&#xD638;&#xC758; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC640; &#xC5FC;&#xC99D; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xBE48; &#xD608; &#xC57D;&#xD654;.

La anemia de la inflamaci&#xF3;n se desarrolla en la configuraci&#xF3;n de la enfermedad inflamatoria cr&#xF3;nica, infecciosa o neopl&#xE1;sica. En esta forma una alta prevalencia de la anemia, las citoquinas inflamatorias, incluyendo IL-6, estimular la expresi&#xF3;n hep&#xE1;tica de hepcidina, que regula negativamente la biodisponibilidad de hierro mediante la inactivaci&#xF3;n de ferroportina. La hepcidina es transcripcionalmente regulada por la IL-6 y la prote&#xED;na morfogen&#xE9;tica &#xF3;sea (BMP) de se&#xF1;alizaci&#xF3;n. La hip&#xF3;tesis de que la inhibici&#xF3;n de la se&#xF1;alizaci&#xF3;n de BMP pueden reducir la expresi&#xF3;n de hepcidina y mejorar hiposideremia y la anemia asociada con la inflamaci&#xF3;n. En las c&#xE9;lulas de hepatoma humano, IL-6-expresi&#xF3;n inducida hepcidina, un efecto que se inhibi&#xF3; por tratamiento con un inhibidor del receptor de BMP tipo I, LDN-193.189, o ligando BMP antagonistas noggin y ALK3 Fc. En el pez cebra, la inducci&#xF3;n de la expresi&#xF3;n de hepcidina por la expresi&#xF3;n transg&#xE9;nica de IL-6 tambi&#xE9;n se redujo en LDN-193189. En ratones, el tratamiento con IL-6 o trementina incremento en la expresi&#xF3;n hepcidina y hierro en suero reducida, efectos que fueron inhibidas por LDN-193189 o ALK3 Fc. Tratamiento de la trementina cr&#xF3;nica llev&#xF3; a la anemia microc&#xED;tica, que fue impedido por la administraci&#xF3;n simult&#xE1;nea de LDN-193189 o atenuadas cuando se LDN-193189 se administr&#xF3; despu&#xE9;s de la anemia se estableci&#xF3;. Nuestros estudios apoyan el concepto de que acto BMP e IL-6 en conjunto para regular la homeostasis del hierro y sugieren que la inhibici&#xF3;n de la se&#xF1;alizaci&#xF3;n de BMP puede ser una estrategia eficaz para el tratamiento de la anemia de la inflamaci&#xF3;n.

La inhibici&#xF3;n de la se&#xF1;alizaci&#xF3;n de la prote&#xED;na morfogen&#xE9;tica &#xF3;sea aten&#xFA;a la anemia asociada con la inflamaci&#xF3;n

Rushdia Z. Yusuf

Center for Regenerative Medicine

MGH - Massachusetts General Hospital

Homing of Hematopoietic Cells to the Bone Marrow

Rushdia Z. Yusuf

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Homing of Hematopoietic Cells to the Bone Marrow

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