25.15 : Inibitori della dipeptidil peptidasi-4

La dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4) è una serina proteasi ampiamente distribuita nel corpo. È coinvolta nell'inattivazione degli ormoni GLP-1 e GIP, che sono cruciali per la regolazione dell'insulina. Gli inibitori della DPP-4, come sitagliptin (Januvia), saxagliptin (Onglyza), linagliptin (Tradjenta), alogliptin (Nesina) e vildagliptin (Galvus), aiutano ad aumentare la percentuale di GLP-1 attivo, migliorando la secrezione di insulina. Questi inibitori agiscono legandosi in modo competitivo alla DPP-4. Questo legame provoca un aumento significativo degli ormoni GIP e GLP-1 attivi, portando a una migliore secrezione di insulina e a livelli di glucagone più bassi. Il risultato è un miglioramento del digiuno e dell'iperglicemia postprandiale senza influenzare la sensibilità all'insulina, la motilità gastrica o la sazietà.

Usati da soli, gli inibitori della DPP-4 riducono i livelli di A_1c in media dello 0,8%. Sono efficaci anche se aggiunti ad altri trattamenti per il diabete, riducendo l'A1c di circa lo 0,5%.

Le dosi raccomandate per gli inibitori della DPP-4 variano: alogliptin (25 mg), linagliptin (5 mg), saxagliptin (5 mg), sitagliptin (100 mg) e vildagliptin (50 mg una o due volte al giorno). Gli inibitori della DPP-4 sono efficacemente assorbiti dall'intestino tenue. La maggior parte circola principalmente in forma non legata e viene escreta immodificata nelle urine; dosi inferiori devono essere somministrate ai pazienti con ridotta funzionalità renale. Il linagliptin si lega ampiamente alle proteine ​​plasmatiche e viene eliminato principalmente dal sistema epatobiliare. Il saxagliptin, metabolizzato dagli enzimi microsomiali epatici, richiede un aggiustamento del dosaggio quando somministrato insieme a forti inibitori del CYP3A4.

Non si notano effetti avversi coerenti con gli inibitori della DPP-4. Tuttavia, ampi studi sulla sicurezza cardiovascolare non indicano alcun impatto significativo sull'incidenza di eventi cardiovascolari per la maggior parte degli inibitori della DPP-4. Un'eccezione è il saxagliptin, che è stata associato a un rischio aumentato di ricoveri ospedalieri per insufficienza cardiaca. Ciò suggerisce che il saxagliptin richiede un'attenta selezione e monitoraggio dei pazienti, in particolare negli individui con una storia di insufficienza cardiaca o in quelli ad alto rischio cardiovascolare. La FDA mette in guardia contro rari e gravi dolori articolari con questa classe di farmaci. La DPP-4 è espressa nei linfociti, quindi i suoi effetti sulla funzione immunitaria necessitano di esame poiché sempre più pazienti vengono trattati con questi composti.