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In questo articolo

  • Riepilogo
  • Abstract
  • Introduzione
  • Protocollo
  • Risultati
  • Discussione
  • Divulgazioni
  • Riconoscimenti
  • Materiali
  • Riferimenti
  • Ristampe e Autorizzazioni

Riepilogo

Qui presentiamo un protocollo per dimostrare un metodo efficiente per la sintesi di eterocicli spirocyclic. Sintesi in fase solida e rigenerante strategie del linker Michael utilizza il processo in cinque fasi. Generalmente difficili da sintetizzare, presentiamo un metodo personalizzabile per la sintesi di molecole spirocyclic altrimenti inaccessibili ad altri approcci moderni.

Abstract

Una comoda rotta sintetica per spirocyclic eterocicli è ben ricercata a causa di uso potenziale della molecola nei sistemi biologici. Per mezzo di sintesi in fase solida, rigenerante strategie del linker Michael (REM) e la cicloaddizione 1,3-dipolare, una libreria di eterocicli strutturalmente simili sia con che senza un centro di spirocyclic, può essere costruito. I principali vantaggi della sintesi solido-supporto sono come segue: in primo luogo, ogni passaggio di reazione può essere guidato a completamento utilizzando un grande eccesso di reagenti conseguente rese elevate; avanti, l'uso di materie prime disponibili in commercio e reagenti mantenere i costi bassi; Infine, i punti di reazione sono facili da purificare tramite semplice filtrazione. La strategia del linker di REM è attraente a causa della sua natura traceless e riciclabilità. Una volta completato uno schema di reazione, il linker può essere riutilizzato più volte. In una tipica sintesi in fase solida, il prodotto contiene una parte di o il linker intero, che può risultare indesiderato. Il linker di REM è "traceless" ed il punto di attacco tra il prodotto e il polimero è indistinguibile. L'alta diastereoselettività della cicloaddizione 1,3-dipolare intramolecolare è ben documentato. Limitata dall'insolubilità del supporto solido, la progressione di reazione possa solo essere monitorata da un cambiamento in gruppi funzionali (se presente) tramite spettroscopia nell'infrarosso (IR). Così, l'identificazione strutturale di intermedi non può essere caratterizzata da convenzionale risonanza magnetica nucleare (NMR). Altre limitazioni di questo metodo derivano dalle compatibilità del polimero/linker al regime di reazione chimica desiderata. Qui segnaliamo un protocollo che consente la produzione conveniente di eterocicli spirocyclic che, con semplici modifiche, possono essere automatizzato con tecniche di alto-rendimento.

Introduzione

Nonostante le recenti scoperte utilizzando composti eterociclici funzionalizzati altamente spirocyclic in un certo numero di sistemi biologici1, un comodo sentiero è ancora necessario per la loro fabbricazione facile. Tali sistemi e la usi per questi eterocicli includono: MDM2 inibizione e altre attività anticancro2,3,4,5, enzima inibizione6,7,8 , attività antibiotica9,10, tagging10,11,12, enantioselettiva vincolante per DNA fluorescente sonde13,14, 15 e16, insieme a numerose applicazioni potenziali a terapeutica17,18,19di targeting RNA. Con una crescente domanda per questi eterocicli, letteratura corrente rimane divisa su quale via sintetica è migliore. Sintetici moderni approcci a questo problema utilizzano isatin e isatin derivati come materie prime per una varietà di eterocicli20,21, riarrangiamenti intramolecolare complicati22,23 ,24,25, Lewis acido1,26,27 o metalli di transizione catalisi17,28,29, 30, o processi asimmetrica31. Mentre queste procedure hanno avuto successo nella produzione di specifici spirocyclic ossime con funzionalità limitate, una strategia sintetica per la produzione di una libreria di molecole con alta diastereoselettività è stato esplorato relativamente meno32.

La tecnica presentata qui dimostra che queste molecole di interesse possono essere generate utilizzando un numero di tecniche di sintesi ben capiti in tandem. A partire con la sintesi della molecola su un supporto solido utilizzando un linker di REM e intramolecolari Silile nitronate-olefina cicloaddizione (ISOC), il percorso proposto consente di distribuire un percorso non lineare, caratterizzato da bond dividente in un sistema triciclico, lasciando un heterocycle altamente funzionalizzati. Linker di REM, noti per la loro convenienza e riciclabilità, utilizzare un supporto solido per sintetizzare ammine terziarie33. A causa della facilità di purificazione accreditati alla REM del linker tramite semplice filtrazione, questa tecnica di sintesi in fase solida offre ai ricercatori con un linker riciclabile e traceless, che è stato utilizzato qui. Una volta che la reazione è completa, il linker di REM viene rigenerato e può essere riutilizzato più volte. Il linker di REM è traceless anche perché, a differenza di molti linker di fase solida, il punto di attacco tra il prodotto e il polimero è indistinguibile34,35. Anche ben studiato e capito è la reazione di ISOC, utile nella sintesi di pyrrolidine ossime36,37. Forse meglio conosciuto come una cicloaddizione 1,3-dipolare, queste reazioni formano un numero di eterocicli con alta diastereoselettività38,39,40,41,42 , 43 , 44 , 45. utilizzando la tecnica di REM-accoppiato-ISOC modificata per la sintesi di molecole spirocyclic produce un prodotto altamente diastereoselettiva. Qui, segnaliamo su una produzione efficiente di ossime spirocyclic utilizzando un nuovo approccio sintetico, che unisce due vie ben comprese e prontamente disponibili materiali di partenza.

Protocollo

Attenzione: Si prega di consultare tutte le schede di dati di sicurezza (MSDS) prima dell'uso. Molte delle sostanze chimiche utilizzate in queste sintesi sono acutamente tossici e cancerogeni. Si prega di utilizzare tutte le pratiche di sicurezza appropriate quando si eseguono le seguenti reazioni, compreso l'uso di controlli tecnici (cappa e spettrometri IR e NMR) e dispositivi di protezione individuale (occhiali di sicurezza, guanti, camice, pantaloni lunghi, e Scarpe chiuse).

1. Michael aggiunta di Furfurylamine per il Linker di REM

Nota: La durata di questa fase è 25 min per il set-up e 24 ore di tempo di reazione.

  1. Aggiungere 1 g (1 equiv.) della resina di REM, 20 mL (20 equiv.) di dimetilformammide (DMF) e 2,4 mL di furfurylamine ad un vaso di reazione di fase solida di 25 mL.
  2. Agitare il recipiente di reazione per 24 h a temperatura ambiente utilizzando un agitatore che seguono l'inizio della reazione. La nave è limitata durante la reazione.
    Nota: Assicurarsi che la resina non si siede nella parte inferiore della nave e mescola accuratamente.
  3. Scolare la soluzione e lavare la resina 1 x 5 ml di DMF dopo la reazione è completa.
    1. Quindi, lavare la resina 4 x, alternando 5 mL di diclorometano (DCM) e 5 mL di metanolo.
    2. Dopo i lavaggi, asciugare la resina accuratamente con aria compressa nel vaso di reazione per 30 min.
    3. Monitorare l'avanzamento di reazione per un cambiamento in IR stretching frequenze, come illustrato nella tabella 1.

2. tandem Michael cicloaddizione aggiunta/1,3-dipolare

Nota: La durata di questa fase è 25 min per il set-up e 48 ore di tempo di reazione.

  1. Prendere la resina secca ed aggiungere mL 1,48 (5 equiv.) di trietilammina (tè), 10 mL di toluene asciutto e 0,637 g (2 equiv.) di nitro-olefine per il recipiente di reazione.
  2. Aggiungere 1 mL (4 equiv.) di trimetilsilile cloruro (TMSCl) per il recipiente di reazione in una cappa ben ventilata.
    Attenzione: Questa reazione si forma gas HCl. Non tappo il recipiente di reazione, fino a quando il gas è stato rilasciato sotto una cappa aspirante.
  3. In modo sicuro tappare il recipiente di reazione e agitare utilizzando un agitatore per 48 h a temperatura ambiente. Assicurarsi che la resina si mescola accuratamente con i reagenti.
  4. Placare la reazione con 5 mL di metanolo.
    1. Scolare la soluzione dalla nave e, quindi, lavare la resina 4 x, alternando 5 mL di DCM e 5 mL di metanolo.
    2. Dopo i lavaggi, asciugare la resina accuratamente con aria compressa nel vaso di reazione per 30 min.
    3. Monitorare l'avanzamento della reazione osservando un cambiamento in IR stretching frequenze, come illustrato nella tabella 1.

3. anello di apertura di resina con associazione isossazolici da fluoruro di Tetra-n-butylammonium

Nota: La durata di questa fase è 10 min per il set-up e 12 h tempo di reazione.

  1. Posizionare 1 mL di asciutto tetraidrofurano (THF) nel recipiente di reazione con la resina secca. Quindi, aggiungere mL 1,24 (2 equiv.) di 1 M tetra-n-butylammonium fluoruro (TBAF) in THF per il recipiente di reazione.
  2. Usando uno shaker, agitare la soluzione per 12 h a temperatura ambiente e garantire che la resina si mescola accuratamente con la soluzione.
  3. Scolare la soluzione e lavare la resina 1 x 5 ml di THF dopo la reazione è completa.
    1. Quindi, lavare la resina 4 x, alternando 5 mL di DCM e 5 mL di metanolo.
    2. Dopo i lavaggi, asciugare la resina accuratamente con aria compressa nel vaso di reazione per 30 min.
    3. Monitorare l'avanzamento della reazione osservando un cambiamento in IR stretching frequenze, come illustrato nella tabella 1.

4. N-alchilazione dell'eterociclo associato a resina per formare ammine quaternarie

Nota: La durata di questa fase è 10 min per il set-up e 24 ore di tempo di reazione.

  1. Prendere la resina secco nel recipiente di reazione e aggiungere 5 mL di DMF.
    1. Quindi, aggiungere 1 mL di alogenuro alchilico (10 equiv.) alla nave e frizionare utilizzando un agitatore per 24 h a temperatura ambiente. Garantire la completa miscelazione della resina con i reagenti.
  2. Scolare la soluzione e lavare la resina 1 x 5 ml di DMF dopo la reazione è completa.
    1. Quindi, lavare la resina 4 x, alternando 5 mL di DCM e 5 mL di metanolo.
    2. Dopo i lavaggi, asciugare la resina accuratamente con aria compressa nel vaso di reazione per 30 min.
    3. Monitorare l'avanzamento della reazione osservando un cambiamento in IR stretching frequenze come mostrato in tabella 1.

5. β-eliminazione dell'ammina quaternaria dal polimero di supporto

Nota: La durata di questa fase è di 15 min per il set-up e 24 ore di tempo di reazione.

  1. Prendere la resina secca e aggiungere 3 mL di DCM il recipiente di reazione.
    1. Quindi, aggiungere 1,5 mL (5 equiv.) di tè nel recipiente di reazione di fendere il heterocycle dal supporto polimerico.
    2. Agitare utilizzando un agitatore per 24 h, garantendo la completa miscelazione della resina con la soluzione. Scaricare la soluzione dalla resina.
      Nota: Non gettare poiché il prodotto fenduto è nella soluzione TEA/DCM.
  2. Lavare la resina 4 x, alternando 5 mL di DCM e 5 mL di metanolo.
    Nota: Non eliminare.
    1. Combinare l'eluizione da tutti i lavaggi in punti 5.1.2 e 5.2 e concentrarlo tramite evaporazione rotatorio.
    2. Purificare l'ossima di spirocyclic di triturazione: aggiungere 0,5 mL di metanolo caldo per sciogliere eventuali impurità. Prodotto puro andrà in crash fuori la soluzione ed è raccolto tramite filtrazione gravità.
  3. A seguito di due lavaggi con 5 mL di DCM per riutilizzarli in futuro esperimenti, asciugare accuratamente la resina con aria compressa nel vaso di reazione per 30 min.
    1. Monitorare l'avanzamento della reazione osservando un cambiamento in IR stretching frequenze, come illustrato nella tabella 1.

Risultati

Come descritto nella procedura precedente, il percorso sintetico per spirocyclic ossime (Vedi Figura 1) inizia con l'aggiunta di Michael di furfurylamine Compound 1, il linker di REM, permettersi 2. Una successiva addizione di Michael e la cicloaddizione 1,3-dipolare del supporto 2 utilizzando vari β-nitrostirene derivati resa il triciclico composto 3, un N- silyloxy isoxazolidine c...

Discussione

In una tipica REM del linker/fase solida strategia sintetica, prima del rilascio di un'ammina dal supporto solido, è fondamentale per formare un sale di ammonio quaternario, come descritto nella sezione 4 del protocollo39. A causa di impedimento sterico del sistema triciclico e gruppi di ingombranti R2 (alogenuri benzilici e ottilico), unico piccoli reagenti alchilanti (Alogenuri metilici e allile) potrebbero essere utilizzati in questa reazione46. Con una sempl...

Divulgazioni

Gli autori non hanno nulla a rivelare.

Riconoscimenti

Quest'opera è stata finanziata da una sovvenzione dal Consiglio di ricerca di facoltà K.S. Huang (Azusa Pacific University - Stati Uniti d'America). C.R. Drisko ha ricevuto la borsa di studio di John Stauffer e il Gencarella Undergraduate Research Grant. S.A. Griffin ha ricevuto un S2S Undergraduate Research Fellowship dal dipartimento di biologia e chimica.

figure-acknowledgements-393

Autori (da sinistra a destra) Cody Drisko, Dr. Kevin Huang e Silas Griffin condotti gli esperimenti e preparato il manoscritto. Cody Drisko è John Stauffer Fellow e un destinatario del Gencarela Research Grant. Silas è un S2S Azusa Pacific University Research Fellow. Dr. Kevin Huang fornito il mentoring di ricerca ed è un destinatario di Azusa Pacific University Facoltà Research Council Grant.

Materiali

NameCompanyCatalog NumberComments
Chemicals
REM ResinNova Biochem8551010005Solid Polymer Support; 1.1 mmol/g loading
FurfurylamineAcros Organics119800050Reagent
Dimethylformamide (DMF)Sigma-Aldrich227056Solvent
Dichloromethane (DCM)Sigma-Aldrich270997Solvent
MethanolSigma-Aldrich34860Solvent
trans-4-bromo-β-nitrostyreneSigma-Aldrich400017Nitro-olefin solid
trans-3,4-dimethoxy-β-nitrostyreneSigma-AldrichS752215Nitro-olefin solid
trans-2,4-dichloro-β-nitrostyreneSigma-Aldrich642169Nitro-olefin solid
trans-β-nitrostyreneSigma-AldrichN26806Nitro-olefin solid
Triethylamine (TEA)Sigma-AldrichT0886Solvent
Trimethylsilyl chloride (TMSCl)Sigma-Aldrich386529Reagent; CAUTION - highly volatile; creates HCl gas
Tetra-n-butylammonium fluoride (TBAF) in Tetrahydrofuran (THF)Sigma-Aldrich216143Reagent
Tetrahydrofuran (THF)Sigma-Aldrich401757Reagent
1-BromooctaneSigma-Aldrich152951Alkyl-halide
IodomethaneSigma-Aldrich289566Alkyl-halide
AllylbromideSigma-Aldrich337528Alkyl-halide
BenzylbromideSigma-AldrichB17905Alkyl-halide
Glassware/Instrumentation
25 mL solid-phase reaction vesselChemglassCG-1861-02Glassware with filter
Thermo Scientific Nicole iS5Thermo ScientificIQLAADGAAGFAHDMAZAInstrument
AVANCE III NMR SpectrometerBrukerN/AInstrument; 300 MHz; Solvents: CDCl3 and CD3OH
Wrist-Action Shaker Model 75Burrell Scientific757950819Instrument

Riferimenti

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