Valutazione delle prestazioni cognitive dei pazienti ipertesi con lesioni cerebrovascolari silenziose

Riepilogo

Qui, presentiamo un protocollo per valutare se vari tipi di lesioni cerebrovascolari silenziose sono associati in modo differenziale a deficit in alcuni domini cognitivi in una coorte di 398 cinesi anziani ipertesi, utilizzando una combinazione di test neuropsicologici e scansione 3T 3T a più sequenze.

Abstract

Le prove accumulate nell'ultimo decennio hanno dimostrato che le lesioni cerebrovascolari silenziose (SCL) e i loro processi patogeni sottostanti contribuiscono al declino cognitivo negli anziani. Tuttavia, gli effetti distinti di ogni tipo di lesione sulle prestazioni cognitive rimangono poco chiari. Inoltre, i dati di ricerca degli anziani cinesi con SCL sono scarsi. In questo studio sono stati inclusi e valutati 398 soggetti anziani ipertesi altrimenti sani (età mediana 72 anni). Tutti i partecipi sono stati tenuti a completare una batteria di valutazione neuropsicologica strutturata, inclusi test di campata a cifre avanti e indietro, test delle modalità delle cifre dei simboli, test Stroop, test di fluidità verbale e valutazione cognitiva di Montreal. Questi test sono stati utilizzati per valutare l'attenzione, la funzione esecutiva, la velocità di elaborazione delle informazioni, il linguaggio, la memoria e la funzione visuospaziale. Una scansione 3T 3T di risonanza stazza è stata organizzata entro un mese dalla valutazione neuropsicologica per valutare il carico delle SCLs. Le microbleed cerebrali (CMB) e le silent lacunes (SLs) sono state identificate rispettivamente come CMB e SL rigorosamente lobar o CMB e SL profondi a seconda della loro posizione. Allo stesso modo, le ipertensione della materia bianca (WMH) sono state separate in WMH periventricolari (PVH) e WMH profondi (DWMH). Una serie di modelli di regressione lineare sono stati utilizzati per valutare la correlazione tra ogni tipo di SCLs e il singolo dominio della funzione cognitiva. I risultati hanno mostrato che le CMB tendono a compromettere la cognizione legata alla lingua. Gli SLS profondi influenzano la funzione esecutiva, ma questa associazione è scomparsa dopo il controllo per altri tipi di SCL. Si è concluso che diversi aspetti delle SCL hanno un impatto differenziale sulle prestazioni cognitive nei cinesi anziani ipertesi.

Introduzione

Le macchie silenziose (SLs), le microebolle cerebrali (CMB) e le ipertensive di materia bianca (WMH) sono indicate come lesioni cerebrovascolari silenziose (SCLs). Sono riconosciuti due tipi di WMH: WMH periventricolari (PVH) e WMH profondi (DWMH). Una volta le SCLs erano considerate lesioni benigne senza significato clinico. Dopo decenni di ricerca, si conferma che i CLS sono ora collegati a diversi deficit funzionali e^{cognitivi 1,2}. Tuttavia, le prove coerenti sono ancora limitate nello spettro e nell'entità degli effetti cognitivi dei diversi tipi di SCL. Inoltre, i meccanismi sottostanti sono sfuggenti.

La maggior parte degli studi precedenti ha reclutato pazienti ospedalieri con gravi^{condizioni mediche 3,4,5} o ha incluso partecipanti con malattie cerebrali avanzate dei piccoli vasi^6,7. L'eterogeneità dei partecipanti tra i diversi studi ha in parte contribuito ai risultati incoerenti. Per escludere questi fattori confondenti, abbiamo condotto l'attuale studio incentrato su un unico punto come tentativo di fornire un quadro chiaro attraverso la valutazione di una coorte pura e relativamente grande reclutata da un ambiente di assistenza primaria. Inoltre, studi precedenti si sono concentrati prevalentemente su uno o due tipi di SCL e non hanno valutato appieno le associazioni indipendenti tra i singoli SCL e specifiche funzioni cognitive. Pertanto, la Corte ha valutato vari tipi di SCL nello studio attuale.

I test neuropsicologici sono ampiamente utilizzati per valutare la funzione cognitiva di domini specifici. Sono utili nella differenziazione tra invecchiamento normale e deficit cognitivo precoce. I risultati di una valutazione neuropsicologica correttamente condotta sono sensibili nel discernere deficit comportamentali e funzionali. È stata scelta una batteria di test neuropsicologici strutturati, tra cui test di campata a cifre avanti e indietro, test delle modalità delle cifre dei simboli (SDMT), test Stroop, test di fluidità verbale e valutazione cognitiva di Montreal (MoCA). I punteggi di questi test sono stati raggruppati e combinati per rappresentare le prestazioni in diversi domini^{cognitivi 8,9}. Tale metodo è ampiamente utilizzato ed è efficiente in termini di tempo. Uno dei principali svantaggi è che diversi test neuropsicologici possono in parte sovrapporsi nei loro domini testati. Un'alternativa più specifica è l'utilizzo di una valutazione computerica con moduli ben progettati costruiti utilizzando il sistema E-Prime, che richiede molto tempo e potrebbe non essere adatto a scopi di screening.

In conclusione, abbiamo mirato a valutare le associazioni tra l'onere dei diversi SCL e la compromissione di vari domini cognitivi. Inoltre, sono stati controllati fattori di rischio vascolare e altri tipi di SCL per determinare il profilo distinto e indipendente del deterioramento cognitivo di ciascun tipo di SCL.

Protocollo

Il protocollo di studio è stato approvato dall'Institutional Review Board dell'Università di Hong Kong / Hospital Authority Hong Kong West Cluster (HKU/HA HKW IRB) per la ricerca umana.

1. Partecipanti

1. Recluta soggetti cinesi anziani altrimenti sani (dai 65 ai 99 anni, età media 72) con una storia di ipertensione per almeno 5 anni.
2. Escludere i partecipanti con qualsiasi malattia che influenzi la funzione cognitiva e/o con qualsiasi disabilità che ostacoli il completamento della valutazione richiesta, tra cui ictus, demenza, encefalite, depressione, diabete mellito e malattie coronarica.
3. Informare il partecipante dell'ambito dello studio prima di ottenere il consenso scritto.

2. Valutazione neuropsicologica

1. Organizzare un colloquio per ogni partecipante per somministrare una batteria di test neuropsicologici incentrati su sei domini cognitivi (Tabella 1) e per raccogliere i dati demografici e clinici. Esaminare le cartelle cliniche del partecipante per garantire l'affidabilità delle informazioni pertinenti.
2. Test di span cifre avanti/indietro
   1. Preparare gruppi di sequenze di cifre casuali di lunghezza crescente (Figura 1A). Inizia con una sequenza a tre cifre. Leggere ad alta voce la sequenza di cifre a una velocità di una cifra al secondo. Chiedere al partecipante di richiamare immediatamente la sequenza di cifre verbalmente nel test di span della cifra in^{avanti 10}.
   2. Fare in modo che il partecipante richiami sequenze di cifre progressivamente più lunghe con un'altra cifra ogni volta che il partecipante ha richiamato correttamente la sequenza di cifre senza alcun errore.
   3. Assegnare una sequenza numerica diversa della stessa lunghezza se il partecipante ha fallito nella prima prova di una lunghezza specifica. Terminare il test se il partecipante ha avuto esito negativo di nuovo. Interrompere il test anche quando il partecipante ha fallito fino a tre volte in totale.
   4. Registrare la lunghezza più lunga della sequenza di cifre che il partecipante ha richiamato correttamente senza alcun errore.
   5. Inizia con una sequenza a tre cifre e chiedi al partecipante di richiamare la sequenza di cifre in ordine inverso nel test dell'intervallo di cifre all'indietro. Seguire i passaggi del test di span delle cifre forward in caso contrario.
3. Moca
   1. Amministrare MoCA utilizzando la versione convalidata. Utilizzare la versione cantonese per misurare la funzione cognitiva globale nel nostro protocollo e per costruire punteggi di dominio^{composti 11,12}.
   2. Attività di apprendimento verbale MoCA: leggi cinque parole di diverse categorie (come caratteri cinesi per viso, stoffa, chiesa, margherita e colore rosso nel nostro protocollo, rispettivamente) al partecipante. Chiedi al partecipante di richiamare immediatamente le parole. Ripetere la lettura e richiamare immediatamente una seconda volta. Ricorda al partecipante un richiamo ritardato 5 minuti dopo. Assegnare un punto a ogni parola corretta durante il richiamo ritardato.
   3. Compito di denominazione MoCA: mostra le immagini di tre animali (leone, rinoceronte e cammello nel nostro protocollo) e chiedi al partecipante di dire i loro nomi. Assegnare un punto a ogni nome corretto.
   4. Attività di ripetizione moca: leggi una semplice frase al partecipante e chiedi al partecipante di ripeterla immediatamente. Ripetere la procedura con una frase più complessa. Assegnare un punto a ogni ripetizione corretta.
   5. MoCA disegna un'attività cubo: chiedi al partecipante di copiare un cubo stampato su un foglio di carta nello spazio vuoto nelle vicinanze. Assegnare un punto se il cubo viene copiato correttamente.
   6. MoCA disegna un'attività orologio: chiedi al partecipante di disegnare una faccia dell'orologio con il tempo alle 11:10. Assegnare un punto ciascuno per il completamento accurato della faccia dell'orologio, dei numeri e dei puntatori, rispettivamente.
4. Test di Stroop
   1. Utilizzare la versione victoria tradotta cinese del test Stroop nel nostro protocollo¹³.
   2. Informare il partecipante di terminare tre sessioni ciascuna con 24 stimoli stampati in quattro colori diversi in 6 righe all'interno di un foglio di carta (Figura 1B). Inizia con punti (sottoattività di denominazione dei colori), avanti con quattro caratteri cinesi (di significato non correlato a nessun colore; sottoattività di colore neutro) e infine con quattro caratteri cinesi (di significato legato a un colore ma in un altro colore diverso dal loro significato, ad esempio, come carattere cinese per "rosso" stampato in verde; sottoattività di interferenza). Ricorda al partecipante di nominare il colore degli stimoli stampati (cioè verde, blu, giallo o rosso) e ignorarne il significato.
   3. Consenti al partecipante di utilizzare i primi 4 stimoli in ogni sessione come pratica per garantire una piena comprensione delle regole. Intiva qualsiasi errore durante la fase di allenamento e incoraggia il partecipante a nominare correttamente il colore.
   4. Ricorda e incoraggia il partecipante a completare i restanti 20 stimoli nel modo più rapido e accurato possibile. Registrare il tempo utilizzato dal partecipante per completare ogni sessione (esclusa la fase di esercitazione).
5. SDMT
   1. Associare da 1 a 9 cifre nell'ordine numerico con nove simboli non associati¹⁴.
   2. Stampare un elenco dei nove simboli in ordine casuale senza le cifre corrispondenti (Figura 1C). Chiedi al partecipante di compilare lo spazio vuoto con la cifra correttamente accoppiata sotto ogni simbolo. Consentire al partecipante di controllare avanti e indietro le coppie stampate come riferimento in qualsiasi momento della prova.
   3. Consenti al partecipante di provare a riempire i primi 10 spazi vuoti come pratica per garantire una piena comprensione delle regole. Intiva qualsiasi errore durante la fase di allenamento e incoraggia il partecipante a essere corretto.
   4. Ricorda e incoraggia il partecipante a compilare lo spazio vuoto nel modo più rapido e accurato possibile nei prossimi 90 secondi. Registrare il numero di risposte corrette nell'SDMT scritto.
   5. Continua il test ma chiedi al partecipante di fornire verbalmente la cifra correttamente accoppiata. Registrare il numero di risposte corrette nell'oral-SDMT.
6. Fluidità verbale
   1. Chiedi al partecipante di fornire un elenco verbale dei nomi appartenuti a ciascuna delle tre categorie (ad esempio, animali, verdure e frutta) separatamente in un minuto per ogni^{categoria 15.}
   2. Registrare il numero totale di nomi per ogni categoria.

3. Acquisizione di mri e valutazione visiva delle SCL sulla risonanza

1. Eseguire una scansione 3 Tesla MRI multi-sequenza per il partecipante utilizzando i parametri e includendo le sequenze riassunte nella tabella 2. Completare la scansione della risonanza prima di un mese dalla valutazione neuropsicologica.
2. Identificare e valutare visivamente gli SCL sulla risonanza personale in base a criteri standard da parte di tassi esperti in modo anonimo. Garantire una buona affidabilità intra- e inter-rater.
3. Utilizzare immagini FLAIR (Inversion Recovery) ponderate per T1 e attenuate dal fluido per identificare le LLS (come focolai di ipointense di 2-15 mm di diametro su entrambe le sequenze, di solito con un bordo di iperintenza sulle immagini FLAIR) e le loro posizioni(Figura 2A). Riconfermiamo gli SLs sulle immagini ponderate T2 (come focolai iperintensi nelle stesse posizioni).
   1. Cerca in tutte le regioni cerebrali in un ordine pre-specificato da anteriore a posteriore e da un lato all'altro per evitare qualsiasi omissione (cioè, a partire dal lobo frontale, dal lobo dell'isola, dal ganglio basale, dal talamo, dal lobo temporale, dal lobo parietale, dal lobo occipitale, dal cervelletto e infine dal tronco encefalico, e partendo dal lato sinistro e poi dal lato destro).
4. Utilizzare l'imaging ponderato per la suscettibilità (SWI) per identificare i CMB (come punteggiatura o piccoli focolai di ipointense rotondo/ovale di 2-10 mm di diametro) e le loroposizioni (Figura 2B). Dividi l'intera regione cerebrale in 7 posizioni anatomiche (ad esempio, corteccia e giunzione grigio-bianca, materia bianca subcorticale, materia grigia ganglia basale, capsula interna ed esterna, talamo, tronco encefalico e cervelletto) secondo la Scala MicroBleed Brain Observer (BOMBS)¹⁶.
5. Etichettare SLs e CMB rispettivamente come SL e CMB rigorosamente lobar, quando sono confinati nella materia bianca della barra. Etichettarli rispettivamente come LLS e CMB profondi quando si osservano lesioni profonde o infratentoriali con e senza lesioni lobare^{aggiuntive 17,18}.
6. Utilizzare immagini T2 e FLAIR per identificare le WMH (aree iperintense bilaterali, quasi simmetriche) (Figura 2C). Riconfermare le WMH sulle immagini ponderate T1 (come aree di isointense o ipointense nelle stesse posizioni). Riconoscere separatamente IPV E DWMH. Utilizzare la scala Fazekas per valutare la gravità di WMHs¹⁹.
7. Valuta i PVH che appaiono come "tappi" o fodera sottile come una matita, "alone" liscio e segnale irregolare che si estende nella materia bianca profonda rispettivamente come grado 1, 2 e 3. Tassi DWMH che appaiono rispettivamente come focolai punctati, piccole aree confluenti e grandi aree confluenti come grado 1, 2 e 3.

4. Analisi statistica

1. Esegui tutte le analisi utilizzando il pacchetto statistico SPSS 22.0 per MacBook.
2. Trasforma il punteggio del partecipante per ogni test usando la trasformazione z:
   
3. Invertire i punteggi dei test Stroop in modo che un punteggio più alto rappresenti prestazioni migliori.
4. Calcolare un punteggio composto per ogni dominio cognitivo calcolando in media il punteggio z medio di tutti i test dei componenti nello stesso^{dominio 8,9}:
   Il punteggio composto per la funzione esecutiva = (punteggio z dell'intervallo di cifre all'indietro + punteggio z dell'interferenza stroop + z punteggio di fluidità verbale) / 3
5. Usa modelli di regressione lineare per esplorare l'associazione tra ogni tipo di SCLs e funzione cognitiva, adattandosi per età, sesso e livello di istruzione. Eseguire ulteriori analisi dopo la regolazione per i fattori di rischio vascolare se vengono identificate associazioni significative.
6. Effettuare ulteriori analisi dopo ulteriori adeguamenti per gli altri tipi di SCL al fine di valutare l'indipendenza dell'associazione tra il carico di un tipo specifico di SCL e la cognizione.

Risultati

L'età media dei 398 partecipanti era di 72,0 anni (da 65 a 99 anni, SD = 5,1) anni, e c'erano 213 uomini (53, 5%; La tabella 3). La tabella 4 riassume i risultati della valutazione neuropsicologica. Solo 5 partecipanti avevano tutti e quattro i tipi di SCL. Uno o più tipi di SCL sono stati trovati in 169 (42,5%) partecipanti, e 35 (8,8%) e 17 (4,3%) i partecipanti avevano rispettivamente 2 e 3 tipi di SCL(tabella 5).

Discussione

Nello studio, abbiamo combinato i risultati di una batteria di valutazione neuropsicologica e i risultati di un esame di risonanza da valutazione multi-sequenza per valutare l'impatto di diversi tipi di SCL su varie funzioni cognitive. Sono stati esaminati i principali tipi di SLS (cmb, SL e WMH). Come studi precedenti hanno rivelato che gli SCL in luoghi diversi possono rappresentare una patologia diversa e portare a diverse conseguenze, abbiamo classificato CMB e SL in strettamente lobar (cioè, lobar solo senza quelli...

Materiali

Name	Company	Catalog Number	Comments
3T MRI	Philips Medical Systems