38.19 : Targeted Cancer Therapies

化学療法や放射線療法などの従来のがん治療は、がん細胞を標的とする選択性が高くないため、体の正常細胞にもさまざまな副作用があります。

対照的に、がんの標的療法では、がん細胞にのみ存在し、正常細胞には存在しない特定の分子構造を標的とするように設計された薬剤を使用します。

例えば、健康な細胞にはBCRとABL1という2つの別々の遺伝子があります。慢性骨髄性白血病では、染色体転座によりBCR遺伝子の一部とABL1遺伝子が融合し、融合タンパク質BCR/ABL1が合成されます。

この異常な融合タンパク質は、制御不能な細胞増殖を引き起こし、血流中に過剰な数の白血球をもたらします。

メシル酸イマチニブは、BCR/ABL1融合タンパク質を特異的に標的とし、その活性と細胞増殖を制御する下流のシグナル伝達経路を阻害する低分子キナーゼ阻害剤です。

この薬はまた、健康な細胞のABL1タンパク質を阻害しますが、そのような細胞内の追加の冗長なチロシンキナーゼは、ABLタンパク質の機能の喪失を隠蔽します。

メシル酸イマチニブは、がんに対する標的分子療法の成功例であり、奏効率は90%と高い

。

標的療法は、腫瘍抑制遺伝子BRCA1およびBRCA2が不活性な乳がんおよび卵巣がんの一部の症例でも使用されます。

不活性なBRCA1およびBRCA2タンパク質を持つがん細胞は、DNAの修復と生存のためにポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼまたはPARP酵素に依存しています。

これは、PARP酵素活性を選択的に阻害できる薬剤が、BRCA1およびBRCA2欠損がん細胞のDNA修復を永久に阻害できることを意味します。対照的に、健康な細胞は活性BRCA1およびBRCA2DNA修復経路のために影響を受けません。

腫瘍特異的タンパク質に対するモノクローナル抗体も標的療法に使用できます。例えば、トラスツズマブ抗体は、一部の乳がん患者において、ヒト上皮成長因子受容体2または受容体チロシンキナーゼタンパク質であるHER2の過剰発現活性を阻害するために使用されます。

しかし、正常細胞はHER2タンパク質も発現するため、HER2標的療法は正常細胞にも影響を及ぼし、副作用を引き起こす可能性があります。