この1つは、3つのバイポーラサイクロ付加は、高機能性バイスピクロ環状化合物への容易なアクセスを提供する。このような化合物は、重要な生物学的活性を示す多くの天然物に見られる重要な足場を含む。この有機的なシクロ付加を適用して、2つのキラルスパイラルセンターを含む二発性足場を1ステップで調製または圧縮することができます。
この反応は高い収率および優秀な立体選択性を避ける。反応を開始する前に、すべての試薬と溶媒が乾燥していることを確認することが重要です。また、シクロ付加反応は、アルゴンまたは窒素雰囲気下で行われるべきである。
この手順のデモンストレーションは、私の研究室の大学院生であるヤピン・チェンです。ピラゾロンを調製するには、磁気攪拌棒を含む250ミリリットルの丸底フラスコに45ミリリットルの氷酢酸を加える。溶液を室温で攪拌し、それぞれヒドラジンと酢酸エチルを1つずつ添加します。
次に、フラスコに還流凝縮器を装備する。反応フラスコをオイルバスで摂氏120度に加熱し、かき混ぜながら3時間加熱します。フラスコを周囲温度まで冷却した後、磁気攪拌棒を取り除き、攪拌棒レトリバーを使用する。
回転エバポレーターを使用して反応混合物を摂氏60度に濃縮する。次に、反応フラスコに20ミリリットルの脱イオン水を加え、溶液をセパリー漏斗に移します。酢酸エチル30ミリリットルで水層を3回抽出する。
セパレーター漏斗に有機層を組み合わせ、50ミリリットルのブラインで2回洗浄します。結合した有機層を無水硫酸ナトリウムで1時間乾燥させます。次いで、重力濾過により硫酸ナトリウムを除去する。
回転式エバポレーターで溶媒を取り除き、35°Cで減圧してピラゾロンを分離します。アルファアリリジエンピラゾリニを調製するには、ピラゾロンに相当するもの、ベンズアルデヒドに相当するもの、0.6相当の酸化マグネシウム、磁気攪拌棒を窒素雰囲気下でオーブン乾燥100ミリリットルの丸底フラスコに加えます。気密性シリンジを使用して、無水アセトニトリルの40ミリリットルを追加し、逆流凝縮器と反応フラスコを装備します。
12時間かき混ぜながら、オイルバスで反応フラスコを摂氏120度に加熱します。油性エーテルと酢酸エチルの2対1の混合物を溶出物として使用して、薄層クロマトグラフィー(TLC)による反応の進行を監視する。ピラゾロンを完全に消費した後、反応フラスコを室温まで冷却します。
次に、セライトプラグを使用して酸化マグネシウムをフィルターオフします。35°Cで減圧下でロータリーエバポレーターを使用して、余分なアセトニトリルを除去します。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製します。
石油エーテルと酢酸エチルと溶出して、粗産品を手に入れる。粗物を100ミリリットルのエルレンマイヤーフラスコに加え、磁気スターバーを装備し、最低量95%のエタノールを加えます。フラスコをホットプレートに置き、固体全体が溶解するまでかき混ぜながら穏やかに沸騰させます。
次に、ホットプレートからフラスコを取り出し、攪拌することなくゆっくりと冷却し、純粋な結晶としてα-アリリジエン製品を形成します。α-イミノガンマラクトンを調製するには、それぞれ相当するα-イミノガンマブチロラクトン臭化水素化物、硫酸マグネシウム、トリエチルアミン、磁気攪拌棒を窒素雰囲気下でオーブン乾燥100ミリリットルの丸底フラスコに加えます。気密性シリンジを使用して、反応フラスコに36ミリリットルの無水ジクロロメタンを加え、反応混合物を室温で1時間攪拌する。
その後、目的のチオフェン-2ホルムアルデヒドの1.1相当量を溶液に加え、さらに12時間かき混ぜます。ラクトン種の完全な消費が起こるまで溶出物として石油エーテルと酢酸エチルの4対1の混合物を使用してTLCによる反応の進行を監視する。次に、30~50ミクロンの濾過サイズで反応を濾過します。
次に、得られた混合物に5ミリリットルの脱イオン水を加え、有機層を水相から分離する。30ミリリットルのジクロロメタンで水相を2回抽出します。セパレーター漏斗で有機層を組み合わせ、50ミリリットルのブラインで2回洗浄します。
結合した有機層を無水硫酸ナトリウムで1時間乾燥させます。重力濾過により硫酸ナトリウムを除去する。その後、35°Cで減圧下でロータリーエバポレーターの溶媒を除去する。
アルファアリリジエンピラゾリニロン1.2相当のα-イミノガンマラクトンと磁気攪拌棒を窒素雰囲気下でオーブン乾燥15ミリリットルの丸底フラスコに1つ同等のものを加えます。気密性シリンジを使用して、反応フラスコに10ミリリットルの無水エチルエーテルを加える。その後、溶液に2種類のスクアラミド触媒の0.1相当を加え、反応混合物を摂氏40度で攪拌する。
TLCによる反応の進捗状況を監視します。油性エーテルと酢酸エチルの4対1の混合物を溶出剤として用いた。反応が完了したら、回転式蒸発器を使用して摂氏40度で混合物を濃縮します。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製し、石油エーテルと酢酸エチルの4対1の混合物で溶出し、最終生成物を手に入れます。400メガヘルツNMR分光計を使用して、プロトンとカーボンNMRスペクトルで最終製品を特徴付けます。キラルHPLCカラムを用いて、製品の内反体過剰を決定する。
二官能スクアラミド触媒の代表的な合成プロセスをここに示す。異なる有機触媒のスクリーニングは、優れた立体選択性、および最高収率を有するC5をもたらした。溶媒のさらなる最適化は、エチルエーテルがこの合成プロセスにおいて好ましいことを示唆した。
異なる官能基を持つ2つのスピロチー化シンセオンの様々な置換基は、最適化されたモデル反応条件を使用して試験に成功し、望ましい二本サイクルを優れた収率と立体選択性に優れたものに与えた。二発環状の製品の構造は、陽子および炭素NMR分光法によって確認された。代表的なHPLCクロマトグラムは、ラセミ化合物およびキラル化合物3Eを有する、以下に示す。
化合物3EのX線結晶学は、5S、6R、7R、13Rとして絶対構成を明らかにした。3Eの単結晶構造を以下に示す。反応を始める前に、試薬と溶剤がすべて乾燥していることを確認してください。
また、反応はアルゴンまたは窒素雰囲気で行われるべきである。この薬物様二発環状生産では、タンパク質および細胞レベルへの潜在的な影響と創薬における応用を探るために、その生物学的活動を調査することができます。新しい戦術により、研究者はこれらの二汗環化合物の生物学的機能、タンパク質および細胞活動への影響、およびクロス結合メカニズムを探求することができます。
