Intraductal Injection of LPS as a Mouse Model of Mastitis: Signaling Visualized via an NF-&kappa;B Reporter Transgenic

Animal models of human disease are necessary in order to rigorously study stages of disease progression and associated mechanisms, and ultimately, as ...

University of Hawaii at Hilo College of Pharmacy

Tracazolate&#xFF0C;pyrazolopyridine&#xFF0C;&#x662F;&#x7126;&#x8651;&#xFF0C;&#x5DF2;&#x77E5;&#x4EA4;&#x4E92; &gamma;-&#x6C28;&#x57FA;&#x4E01;&#x9178; (GABA)(A) &#x53D7;&#x4F53;&#x3001; &#x817A;&#x82F7;&#x53D7;&#x4F53;&#x548C;&#x78F7;&#x9178;&#x4E8C;&#x916F;&#x9176;&#x3002;&#x5176;&#x7126;&#x8651;&#x5F71;&#x54CD;&#x88AB;&#x8BA4;&#x4E3A;&#x662F;&#x901A;&#x8FC7;&#x5176;&#x4E0E; GABA(A) &#x53D7;&#x4F53;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x73B0;&#x5728;&#x62A5;&#x544A;&#x5BA1;&#x67E5;&#x4E00;&#x7CFB;&#x5217;&#x91CD;&#x7EC4; GABA(A) &#x53D7;&#x4F53;&#x5728;&#x975E;&#x6D32;&#x722A;&#x87FE;&#x5375;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x5BF9; tracazolate &#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x7684;&#x9996;&#x6B21;&#x8BE6;&#x7EC6;&#x836F;&#x7406;&#x7814;&#x7A76;&#x3002;Gamma2s &#x5185; alpha1beta3gamma2s &#x53D7;&#x4F53;&#x4E9A;&#x5355;&#x4F4D;&#x540E;&#xFF0C;epsilon &#x4E9A;&#x57FA;&#x4E0E;&#x66F4;&#x6362; tracazolate &#x4ECE;&#x957F;&#x65F6;&#x7A0B;&#x589E;&#x5F3A;&#x6291;&#x5236;&#x529F;&#x80FD;&#x9488;&#x5BF9;&#x9020;&#x6210;&#x4E00;&#x4E2A;&#x620F;&#x5267;&#x6027;&#x7684;&#x53D8;&#x5316;&#x3002;Gamma2s &#x4E9A;&#x5355;&#x4F4D;&#x5E76;&#x975E;&#x957F;&#x65F6;&#x7A0B;&#x589E;&#x5F3A;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#xFF0C;&#x56E0;&#x4E3A; alpha1beta3 &#x53D7;&#x4F53;&#x4E5F;&#x88AB;&#x5F3A;&#x5316;&#x7684; tracazolate&#x3002;gamma2/epsilon &#x5D4C;&#x5408;&#x4F53;&#x63ED;&#x793A;&#x6267;&#x653F;&#x7684;&#x8FD9;&#x79CD;&#x53CD;&#x5E94;&#x6027;&#x8D28;&#x7684;&#x5173;&#x952E; N &#x7EC8;&#x7AEF;&#x57DF;&#x6C28;&#x57FA;&#x9178; 206 &#x548C; gamma2&#xFF0C;230 &#x4E4B;&#x95F4;&#x3002;&#x66F4;&#x6362; beta3 beta1 &#x5185; alpha1beta3gamma2s &#x548C; alpha1beta3epsilon &#x53D7;&#x4F53;&#x4E9A;&#x5355;&#x4F4D;&#x4E0E;&#x4E9A;&#x57FA;&#x8FD8;&#x900F;&#x9732; tracazolate beta3 &#x5305;&#x542B;&#x53D7;&#x4F53;&#xFF0C;&#x7531;&#x5185;&#x8DE8;&#x819C; 2 &#x4F4D;&#x7F6E; 265 &#x5929;&#x51AC;&#x9170;&#x80FA;&#x7684;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x3002;Gamma2s &#x4E0E; gamma1 &#x6216; gamma3 &#x66F4;&#x6362;&#x663E;&#x793A; alpha1beta1epsilon &#x548C; alpha1beta1gamma2s &#x7684;&#x914D;&#x7F6E;&#x6587;&#x4EF6;&#x7684;&#x4E2D;&#x95F4;&#x3002;alpha1beta1delta &#x53D7;&#x4F53;&#x4E5F;&#x88AB;&#x5F3A;&#x5316;&#x7684; tracazolate &#xFF1B;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x6700;&#x5927;&#x7684;&#x957F;&#x65F6;&#x7A0B;&#x589E;&#x5F3A;&#x7684; EC(20) &#x662F;&#x8FDC;&#x8FDC;&#x5927;&#x4E8E; alpha1beta1gamma2&#x3002;&#x5728;&#x573A;&#x7684; alpha1beta1epsilon &#x548C; alpha1beta1gamma2s tracazolate &#x7684;&#x60C5;&#x51B5;&#x4E0B;&#x5BF9; GABA &#x6D53;&#x5EA6;&#x53CD;&#x5E94;&#x66F2;&#x7EBF;&#x663E;&#x793A;&#x4E0E;&#x6D53;&#x5EA6;&#x6709;&#x5173;&#x8DCC;&#x5E45;&#x6700;&#x5927;&#x7535;&#x6D41;&#x5E45;&#x503C;&#xFF0C;&#x4F46;&#x5728; EC(50) &#x4E2D;&#x53EA;&#x5728; alpha1beta1gamma2 &#x4E0A;&#x7684;&#x5411;&#x5DE6; shift&#x3002;&#x50CF; alpha1beta1gamma2s&#xFF0C;GABA &#x6D53;&#x5EA6;&#x53CD;&#x5E94;&#x66F2;&#x7EBF;&#x4E0A; alpha1beta1delta &#x53D7;&#x4F53;&#x88AB;&#x8F6C;&#x79FB;&#x5230;&#x5DE6;&#x8FB9;&#x7528;&#x589E;&#x52A0;&#x7684;&#x6700;&#x5927;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;Tracazolate &#x5BF9;&#x91CD;&#x7EC4; GABA(A) &#x53D7;&#x4F53;&#x5177;&#x6709;&#x72EC;&#x7279;&#x836F;&#x7406;&#x914D;&#x7F6E;&#x6587;&#x4EF6;&#xFF1A; (EC(50)) &#x53D7;&#x7684; &beta; &#x4E9A;&#x5355;&#x4F4D; &#xFF1B; &#x6027;&#x8D28;&#x53CA;&#x5176;&#x6548;&#x529B;&#x4F46;&#x66F4;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x7531;&#x5206;&#x4E09;&#x80A1; &#xFF08;gamma1-3&#x3001; &#x4E09;&#x89D2;&#x6D32;&#x6216; epsilon&#xFF09; &#x5185;&#x590D;&#x6742;&#x7684;&#x53D7;&#x4F53;&#x7684;&#x6027;&#x8D28;&#x51B3;&#x5B9A;&#x5176;&#x56FA;&#x6709;&#x7597;&#x6548;&#x3001; &#x957F;&#x65F6;&#x7A0B;&#x589E;&#x5F3A;&#x6216;&#x6291;&#x5236;&#x3002;

Tracazolate &#x63ED;&#x793A;&#x4E86;&#x4E00;&#x79CD;&#x65B0;&#x578B;&#x91CD;&#x7EC4; &gamma;-&#x6C28;&#x57FA; acid(A) &#x53D7;&#x4F53;&#x4E0E;&#x53D8;&#x6784;&#x4E92;&#x52A8;&#x3002;

Tracazolate, a pyrazolopyridine, is an anxiolytic known to interact with gamma-aminobutyric acid (GABA)(A) receptors, adenosine receptors, and phosphodiesterases. Its anxiolytic effect is thought to be via its interaction with GABA(A) receptors. We now report the first detailed pharmacological study examining the effects of tracazolate on a range of recombinant GABA(A) receptors expressed in Xenopus laevis oocytes. Replacement of the gamma2s subunit within the alpha1beta3gamma2s receptor with the epsilon subunit caused a dramatic change in the functional response to tracazolate from potentiation to inhibition. The gamma2s subunit was not critical for potentiation because alpha1beta3 receptors were also potentiated by tracazolate. gamma2/epsilon chimeras revealed a critical N-terminal domain between amino acids 206 and 230 of gamma2, governing the nature of this response. Replacement of the beta3 subunit with the beta1 subunit within alpha1beta3gamma2s and alpha1beta3epsilon receptors also revealed selectivity of tracazolate for beta3-containing receptors, determined by asparagine at position 265 within transmembrane 2. Replacement of gamma2s with gamma1 or gamma3 revealed a profile intermediate to that of alpha1beta1epsilon and alpha1beta1gamma2s. alpha1beta1delta receptors were also potentiated by tracazolate; however, the maximum potentiation of the EC(20) was much greater than on alpha1beta1gamma2. Concentration-response curves to GABA in the presence of tracazolate for alpha1beta1epsilon and alpha1beta1gamma2s revealed a concentration-related decrease in maximum current amplitude, but a leftward shift in the EC(50) only on alpha1beta1gamma2. Like alpha1beta1gamma2s, GABA concentration-response curves on alpha1beta1delta receptors were shifted to the left with increased maximum responses. Tracazolate has a unique pharmacological profile on recombinant GABA(A) receptors: its potency (EC(50)) is influenced by the nature of the beta subunit; but more importantly, its intrinsic efficacy, potentiation, or inhibition is determined by the nature of the third subunit (gamma1-3, delta, or epsilon) within the receptor complex.

Tracazolate reveals a novel type of allosteric interaction with recombinant gamma-aminobutyric acid(A) receptors.

Tracazolate, un pyrazolopyridine, est un anxiolytique connu pour interagir avec l&#39;acide gamma - aminobutyrique (GABA)(A) r&eacute;cepteurs, r&eacute;cepteurs de l&#39;ad&eacute;nosine et les phosphodiest&eacute;rases. Son effet anxiolytique est consid&eacute;r&eacute; comme par l&#39;interm&eacute;diaire de son interaction avec les r&eacute;cepteurs de GABA. Nous rapportons la premi&egrave;re &eacute;tude pharmacologique d&eacute;taill&eacute;e examinant les effets des tracazolate sur une gamme de r&eacute;cepteurs GABA recombinants exprim&eacute;s dans des ovocytes de Xenopus laevis. Remplacement de la sous-unit&eacute; de gamma2s dans le r&eacute;cepteur d&#39;alpha1beta3gamma2s avec la sous-unit&eacute; epsilon provoque un changement dramatique dans la r&eacute;ponse fonctionnelle &agrave; tracazolate de potentialisation de l&#39;inhibition. La sous-unit&eacute; gamma2s n&#39;&eacute;tait pas critique pour la potentialisation parce que les r&eacute;cepteurs d&#39;alpha1beta3 ont &eacute;t&eacute; &eacute;galement potentialis&eacute;es par tracazolate. chim&egrave;res gamma2/epsilon a r&eacute;v&eacute;l&eacute; un domaine N-terminal critique entre acides amin&eacute;s 206 et 230 de gamma2, r&eacute;gissant la nature de cette r&eacute;ponse. Remplacement de la sous-unit&eacute; beta3 avec la sous-unit&eacute; beta1 dans les r&eacute;cepteurs alpha1beta3gamma2s et alpha1beta3epsilon a &eacute;galement r&eacute;v&eacute;l&eacute; s&eacute;lectivit&eacute; des tracazolate pour les r&eacute;cepteurs beta3-contenant, d&eacute;termin&eacute; par l&#39;asparagine au poste 265 dans 2 transmembranaire. Remplacement de gamma2s avec gamma1 ou gamma3 r&eacute;v&egrave;le un interm&eacute;diaire de profil &agrave; celui d&#39;alpha1beta1epsilon et alpha1beta1gamma2s. alpha1beta1delta r&eacute;cepteurs ont &eacute;t&eacute; &eacute;galement potentialis&eacute;es par tracazolate ; Toutefois, la potentialisation maximale de la EC(20) &eacute;tait beaucoup plus grande que sur alpha1beta1gamma2. Des courbes concentration-r&eacute;ponse au GABA en pr&eacute;sence de tracazolate pour alpha1beta1epsilon et alpha1beta1gamma2s ont r&eacute;v&eacute;l&eacute; une diminution li&eacute;e &agrave; la concentration dans l&#39;amplitude maximale du courant, mais un d&eacute;placement vers la gauche dans la EC(50) que l&#39;alpha1beta1gamma2. Comme alpha1beta1gamma2s, courbes concentration-r&eacute;ponse GABA sur les r&eacute;cepteurs d&#39;alpha1beta1delta ont &eacute;t&eacute; d&eacute;plac&eacute;s vers la gauche avec des r&eacute;ponses maximales accrues. Tracazolate a un profil pharmacologique unique sur les r&eacute;cepteurs GABA recombinantes : sa puissance (EC(50)) est influenc&eacute;e par la nature de la sous-unit&eacute; b&ecirc;ta ; mais plus important encore, son efficacit&eacute; intrins&egrave;que, la potentialisation ou l&#39;inhibition est d&eacute;termin&eacute;e par la nature de la troisi&egrave;me sous-unit&eacute; (gamma1-3, delta ou epsilon) dans le complexe r&eacute;cepteur.

Tracazolate d&eacute;voile un nouveau type d&#39;interaction allost&eacute;rique avec les r&eacute;cepteurs acid(A) recombinante gamma-aminobutyrique.

Tracazolate, eine Pyrazolopyridine, ist ein Anxiolytic, bekannt f&uuml;r die Interaktion mit Gamma - Aminobutters&auml;ure (GABA)(A)-Rezeptoren Adenosin-Rezeptoren und Phosphodiesterases. Sein Anxiolytic-Effekt ist vermutlich durch seine Interaktion mit GABA(A) Rezeptoren. Wir berichten nun die erste detaillierte pharmakologische Studie untersucht die Auswirkungen der Tracazolate auf eine Reihe von rekombinanten GABA(A) Rezeptoren in Xenopus Laevis Eizellen ausgedr&uuml;ckt. Ersatz f&uuml;r die gamma2s-Untereinheit innerhalb des alpha1beta3gamma2s-Rezeptors mit der Epsilon-Untereinheit verursacht eine dramatische Ver&auml;nderung in die funktionelle Antwort auf Tracazolate von Potenzierung zur Hemmung. Die gamma2s-Untereinheit war nicht kritisch f&uuml;r die Potenzierung, weil alpha1beta3 Rezeptoren auch durch Tracazolate potenzierte waren. Gamma2/Epsilon Chim&auml;ren ergab eine kritische N-terminalen Dom&auml;ne zwischen Aminos&auml;uren 206 und 230 des gamma2, &uuml;ber die Art dieser Reaktion. Ersatz f&uuml;r die beta3-Untereinheit mit der beta1-Untereinheit innerhalb alpha1beta3gamma2s und alpha1beta3epsilon-Rezeptoren zeigte auch Selektivit&auml;t der Tracazolate f&uuml;r beta3-haltigen Rezeptoren, von Asparagin an Position 265 innerhalb Transmembran-2 bestimmt. Ersatz von gamma2s mit gamma1 oder gamma3 ergab eine Profil-Mittelstufe, dass der alpha1beta1epsilon und alpha1beta1gamma2s. alpha1beta1delta-Rezeptoren wurden auch durch Tracazolate potenzierte; Allerdings war die maximale Potenzierung der EC(20) viel gr&ouml;&szlig;er als auf alpha1beta1gamma2. Konzentrations-Wirkungskurven zu GABA in Anwesenheit von Tracazolate f&uuml;r alpha1beta1epsilon und alpha1beta1gamma2s ergab eine konzentrationsbezogene Abnahme der aktuellen Maximumamplitude, sondern einen Linksruck in der EC(50) nur auf alpha1beta1gamma2. Wie alpha1beta1gamma2s wurden GABA-Konzentration-Wirkungs-Kurven auf alpha1beta1delta-Rezeptoren auf Links mit erh&ouml;hte maximale Antworten verlagert. Tracazolate hat ein einzigartiges pharmakologischen Profil auf rekombinante GABA(A) Rezeptoren: seine Potenz (EC(50)) wird beeinflusst durch die Art der die Beta-Untereinheit; aber noch wichtiger ist, seine innere Wirksamkeit, Potenzierung oder Hemmung wird bestimmt durch die Art der im dritten Teilabschnitt (gamma1-3, Delta oder Epsilon) innerhalb der Rezeptor-Komplex.

Tracazolate zeigt eine neuartige Art der allosterische Interaktion mit rekombinanten Gamma-Aminobutters&auml;ure-acid(A)-Rezeptoren.

Tracazolate, un pyrazolopyridine, &egrave; un ansiolitico conosciuto per interagire con l&#39;acido gamma - aminobutirrico (GABA)(A) recettori, i recettori dell&#39;adenosina e fosfodiesterasi. Il suo effetto ansiolitico &egrave; pensato per essere tramite l&#39;interazione con i recettori GABA(A). Riportiamo ora il primo studio dettagliato farmacologico esaminando gli effetti della tracazolate su una vasta gamma di ricombinante GABA(A) recettori espressi in ovociti di Xenopus laevis. Sostituzione della subunit&agrave; gamma2s all&#39;interno del recettore alpha1beta3gamma2s con la subunit&agrave; epsilon ha causato un drastico cambiamento nella risposta funzionale al tracazolate dal potenziamento di inibizione. La subunit&agrave; gamma2s non era critica per potenziamento perch&eacute; i recettori alpha1beta3 sono stati potenziati anche da tracazolate. chimere gamma2/epsilon ha rivelato un dominio N-terminale critico tra gli amminoacidi 206 e 230 di gamma2, che regolano la natura di questa risposta. Sostituzione della subunit&agrave; con la subunit&agrave; beta1 all&#39;interno di alpha1beta3gamma2s e alpha1beta3epsilon recettori beta3 anche rivelato selettivit&agrave; del tracazolate per i recettori beta3-contenente, determinato da asparagina in posizione 265 entro 2 transmembrana. Sostituzione di gamma2s con gamma1 o gamma3 ha rivelato un profilo intermedio a quello di alpha1beta1epsilon e alpha1beta1gamma2s. alpha1beta1delta recettori sono stati potenziati anche da tracazolate; Tuttavia, il massimo potenziamento della EC(20) era molto pi&ugrave; grande su alpha1beta1gamma2. Curve concentrazione-risposta a GABA in presenza di tracazolate per alpha1beta1epsilon e alpha1beta1gamma2s hanno rivelato una diminuzione ampiezza corrente massima concentrazione-correlati, ma uno spostamento verso sinistra del EC(50) solo su alpha1beta1gamma2. Come alpha1beta1gamma2s, curve di concentrazione-risposta del GABA sui recettori alpha1beta1delta sono state spostate a sinistra con aumentare massime risposte. Tracazolate ha un unico profilo farmacologico sui recettori GABA(A) ricombinanti: sua potenza (EC(50)) &egrave; influenzato dalla natura della subunit&agrave; beta; ma ancora pi&ugrave; importante, l&#39;efficacia intrinseca, potenziamento o inibizione &egrave; determinata dalla natura della terza subunit&agrave; (gamma1-3, delta o epsilon) all&#39;interno del complesso recettoriale.

Tracazolate rivela un nuovo tipo di interazione allosterica con gamma-amminobutirrico ricombinante acid(A) recettori.

Tracazolate &#x306F; pyrazolopyridine &gamma;-&#x30A2;&#x30DF;&#x30CE;&#x916A;&#x9178;&#x3068; &#xFF08;GABA)(A) &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;, &#x30A2;&#x30C7;&#x30CE;&#x30B7;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30DB;&#x30B9;&#x30DB;&#x30B8;&#x30A8;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC;&#x3002; &#x5BFE;&#x8A71;&#x3092;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3001;&#x6297;&#x4E0D;&#x5B89;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x305D;&#x306E;&#x6297;&#x4E0D;&#x5B89;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x305D;&#x306E; GABA(A) &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3068;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x8003;&#x3048;&#x3089;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x4ECA; tracazolate &#x30A2;&#x30D5;&#x30EA;&#x30AB;&#x30C4;&#x30E1;&#x30AC;&#x30A8;&#x30EB; &#x30A2;&#x30D5;&#x30EA;&#x30AB;&#x30C4;&#x30E1;&#x30AC;&#x30A8;&#x30EB;&#x5375;&#x6BCD;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048; GABA(A) &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x7BC4;&#x56F2;&#x306B;&#x53CA;&#x307C;&#x3059;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x308B;&#x6700;&#x521D;&#x306E;&#x8A73;&#x7D30;&#x306A;&#x85AC;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x3092;&#x5831;&#x544A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5185; alpha1beta3gamma2s &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; gamma2s &#x30B5;&#x30D6;&#x30E6;&#x30CB;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E; &epsilon; &#x30B5;&#x30D6;&#x30E6;&#x30CB;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x4EA4;&#x63DB; tracazolate &#x963B;&#x5BB3;&#x4F5C;&#x7528;&#x5897;&#x5F37;&#x304B;&#x3089;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7684;&#x306B;&#x5FDC;&#x3048;&#x3066;&#x5287;&#x7684;&#x306A;&#x5909;&#x5316;&#x304C;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;Alpha1beta3 &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306F;&#x3001;&#x307E;&#x305F; tracazolate &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5897;&#x5F37;&#x3057;&#x305F;&#x3044;&#x305F;&#x306E;&#x3067; gamma2s &#x30B5;&#x30D6;&#x30E6;&#x30CB;&#x30C3;&#x30C8;&#x306F;&#x5897;&#x5F37;&#x6279;&#x5224;&#x7684;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;gamma2/&#x30A4;&#x30D7;&#x30B7;&#x30ED;&#x30F3; &#x30AD;&#x30E1;&#x30E9;&#x3053;&#x306E;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306E;&#x6027;&#x8CEA;&#x3092;&#x652F;&#x914D;&#x3059;&#x308B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A; N &#x672B;&#x7AEF;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3; &#x30A2;&#x30DF;&#x30CE;&#x9178; 206 &#x3068; 230 gamma2 &#x306E;&#x9593;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;Alpha1beta3gamma2s &#x3068; alpha1beta3epsilon &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x5185;&#x306E; beta1 &#x30B5;&#x30D6;&#x30E6;&#x30CB;&#x30C3;&#x30C8;&#x3068; beta3 &#x30B5;&#x30D6;&#x30E6;&#x30CB;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x4EA4;&#x63DB;&#x3082; beta3 &#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x306E;&#x53D7;&#x5BB9;&#x5668;&#x306E;&#x30A2;&#x30B9;&#x30D1;&#x30E9;&#x30AE;&#x30F3; 265 &#x819C;&#x8CAB;&#x901A; 2 &#x5185;&#x306E;&#x4F4D;&#x7F6E;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E; tracazolate &#x306E;&#x9078;&#x629E;&#x6027;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;Gamma1 &#x307E;&#x305F;&#x306F; gamma3 &#x3068; gamma2s &#x306E;&#x4EA4;&#x63DB;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30EB;&#x4E2D;&#x7D1A;&#x305D;&#x306E; alpha1beta1epsilon &#x3068; alpha1beta1gamma2s &#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;alpha1beta1delta &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306F;&#x3001;&#x307E;&#x305F; tracazolate &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5897;&#x5F37;&#x3057;&#x305F;&#x3042;&#x3063;&#x305F;;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;&#x6700;&#x5927;&#x306E;&#x5897;&#x5F37;&#x4F5C;&#x7528;&#x306F; EC(20) &#x306E; alpha1beta1gamma2 &#x4E0A;&#x3088;&#x308A;&#x5927;&#x304D;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;Tracazolate alpha1beta1epsilon &#x3068; alpha1beta1gamma2s &#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x4E0B;&#x3067; GABA &#x306B;&#x6FC3;&#x5EA6;&#x5FDC;&#x7B54;&#x66F2;&#x7DDA;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x6700;&#x5927;&#x96FB;&#x6D41;&#x632F;&#x5E45;&#x306E;&#x95A2;&#x9023;&#x306E;&#x6FC3;&#x5EA6;&#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x304C;&#x3001;EC(50) &#x3067;&#x5DE6;&#x30B7;&#x30D5;&#x30C8; alpha1beta1gamma2 &#x4E0A;&#x3067;&#x306E;&#x307F;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;Alpha1beta1gamma2s &#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A; GABA &#x6FC3;&#x5EA6;&#x5FDC;&#x7B54;&#x66F2;&#x7DDA; alpha1beta1delta &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x6700;&#x5927;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3067;&#x5DE6;&#x3078;&#x79FB;&#x3063;&#x305F;&#x3002;Tracazolate &#x306F;&#x30E6;&#x30CB;&#x30FC;&#x30AF;&#x306A;&#x85AC;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30EB; &#x30EC;&#x30BB;&#x30D7;&#x30BF;&#x30FC;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048; GABA(A)&#xFF1A; &#xFF08;EC(50)) &#x5F71;&#x97FF;&#x3055;&#x308C;&#x3066; &beta; &#x30B5;&#x30D6;&#x30E6;&#x30CB;&#x30C3;&#x30C8;; &#x306E;&#x6027;&#x8CEA;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x52B9;&#x529B;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x3082;&#x3063;&#x3068;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x672C;&#x8CEA;&#x7684;&#x306A;&#x52B9;&#x679C;, &#x6291;&#x5236;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x5897;&#x5F37;&#x3001;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x5185;&#x306E; 3 &#x756A;&#x76EE;&#x306E;&#x30B5;&#x30D6;&#x30E6;&#x30CB;&#x30C3;&#x30C8; (gamma1 3&#x3001;&#x30C7;&#x30EB;&#x30BF;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30A4;&#x30D7;&#x30B7;&#x30ED;&#x30F3;) &#x306E;&#x6027;&#x8CEA;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Tracazolate &#x7D44;&#x63DB;&#x3048; &gamma;-&#x30A2;&#x30DF;&#x30CE;&#x916A; acid(A) &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3068;&#x30A2;&#x30ED;&#x30B9;&#x30C6;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306E;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Tracazolate, pyrazolopyridine&#xB294; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4; &#xAC10;&#xB9C8;-aminobutyric &#xC0B0; (GABA)(A) &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;, &#xC544;&#xB370;&#xB178;&#xC2E0; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xBC0F; phosphodiesterases &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xD558;&#xB294; &#xBA74;&#xC81C;&#xAC00;. &#xBA74;&#xC81C;&#xAC00; &#xD6A8;&#xACFC; GABA(A) &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC640;&#xC758; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC0DD;&#xAC01; &#xB41C;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC9C0;&#xAE08; Xenopus laevis oocytes&#xC5D0;&#xC11C; &#xD45C;&#xD604; &#xB41C; &#xC7AC;&#xC870;&#xD569; GABA(A) &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC758; &#xBC94;&#xC704;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; tracazolate&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC; &#xAC80;&#xC0AC; &#xCCAB; &#xAD6C;&#xCCB4;&#xC801;&#xC778;&#xB41C; &#xC57D;&#xB9AC; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xBCF4;&#xACE0;&#xC11C;. &#xC5E1;&#xC2E4;&#xB860; &#xC18C; &#xB2E8;&#xC704;&#xC640; alpha1beta3gamma2s &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xB0B4;&#xC758; gamma2s &#xC18C; &#xB2E8;&#xC704; &#xAD50;&#xCCB4; potentiation &#xC800;&#xD574; &#xD558;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC751;&#xB2F5; tracazolate&#xB85C; &#xADF9;&#xC801;&#xC778; &#xBCC0;&#xD654;&#xB97C; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Alpha1beta3 &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xB294; tracazolate&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; potentiated&#xB3C4; &#xD588;&#xB2E4; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; gamma2s &#xC18C; &#xB2E8;&#xC704; potentiation &#xC911;&#xC694; &#xD588;&#xB2E4;. gamma2/&#xC5E1;&#xC2E4;&#xB860; chimeras&#xC774;&#xC774; &#xC751;&#xB2F5;&#xC758; &#xC790;&#xC5F0; &#xD1B5;&#xCE58; &#xC544;&#xBBF8;&#xB178;&#xC0B0;&#xC774; 206 &#xBC0F; gamma2, 230 &#xC0AC;&#xC774; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; N &#xB9E8;&#xB05D; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC744; &#xACF5;&#xAC1C; &#xD588;&#xB2E4;. Alpha1beta3gamma2s &#xBC0F; alpha1beta3epsilon &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; beta1 &#xC18C; &#xB2E8;&#xC704;&#xC640; beta3 &#xC18C; &#xB2E8;&#xC704;&#xC758; &#xAD50;&#xCCB4;&#xC5D0;&#xB294; &#xC544;&#xC2A4;&#xD30C;&#xB77C;&#xAE34; &#xB9C9; &#xD6A1;&#xB2E8; 2 265 &#xC704;&#xCE58;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xACB0;&#xC815; beta3 &#xD3EC;&#xD568; &#xB41C; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; tracazolate&#xC758; &#xC120;&#xD0DD; &#xB3C4;&#xB97C; &#xACF5;&#xAC1C; &#xD588;&#xB2E4;. Gamma1 &#xB610;&#xB294; gamma3&#xC640; gamma2s&#xC758; &#xAD50;&#xCCB4;&#xB97C; alpha1beta1epsilon &#xBC0F; alpha1beta1gamma2s&#xC758; &#xD504;&#xB85C;&#xD544; &#xC911;&#xAE09;&#xC744; &#xACF5;&#xAC1C; &#xD588;&#xB2E4;. alpha1beta1delta &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; tracazolate;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; potentiated&#xB3C4; &#xD588;&#xB2E4; &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;,&#xB294; EC(20)&#xC758; &#xCD5C;&#xB300; potentiation alpha1beta1gamma2&#xC5D0; &#xBCF4;&#xB2E4; &#xD6E8;&#xC52C; &#xB354; &#xD070; &#xD588;&#xB2E4;. Alpha1beta1epsilon &#xBC0F; alpha1beta1gamma2s&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; tracazolate&#xC758; &#xC874;&#xC7AC; &#xB18D;&#xB3C4; &#xC751;&#xB2F5; &#xACE1;&#xC120;&#xC774; GABA &#xCD5C;&#xB300; &#xC804;&#xB958; &#xC9C4;&#xD3ED;&#xC758; &#xB18D;&#xB3C4; &#xAD00;&#xB828; &#xAC10;&#xC18C; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; alpha1beta1gamma2&#xC5D0;&#xB294; EC(50)&#xC5D0;&#xC11C; &#xC88C; &#xAD50;&#xB300; &#xACF5;&#xAC1C; &#xD588;&#xB2E4;. Alpha1beta1gamma2s, &#xCC98;&#xB7FC; alpha1beta1delta &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC5D0; GABA &#xB18D;&#xB3C4; &#xC751;&#xB2F5; &#xACE1;&#xC120;&#xC774; &#xC99D;&#xAC00; &#xCD5C;&#xB300; &#xC751;&#xB2F5;&#xC744; &#xC67C;&#xCABD;&#xC73C;&#xB85C; &#xC774;&#xB3D9; &#xD588;&#xB2E4;. Tracazolate &#xC7AC;&#xC870;&#xD569; GABA(A) &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC5D0; &#xB3C5;&#xD2B9;&#xD55C; &#xC57D;&#xB9AC; &#xD504;&#xB85C;&#xD544;&#xC744;&#xAC00;&#xC9C0;&#xACE0;: &#xC790;&#xC0AC;&#xC758; &#xD6A8;&#xB2A5; (EC(50)) &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC18C; &#xB2E8;&#xC704;;&#xC758; &#xC131;&#xACA9;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC88C;&#xC6B0; &#xB41C;&#xB2E4; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xB354; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xAC83;&#xC740;, &#xADF8; &#xBCF8;&#xC9C8;&#xC801;&#xC778; &#xD6A8;&#xB2A5;, potentiation, &#xB610;&#xB294; &#xC800;&#xD574; &#xC18C;&#xB294; 3 &#xB2E8;&#xC704; (gamma1-3, &#xB378;&#xD0C0;, &#xB610;&#xB294; &#xC5E1;&#xC2E4;&#xB860;) &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xB0B4; &#xC131;&#xACA9;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xACB0;&#xC815; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Tracazolate &#xC7AC;&#xC870;&#xD569; &#xAC10;&#xB9C8;-aminobutyric acid(A) &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; allosteric &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC758; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC720;&#xD615;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC900;&#xB2E4;.

Tracazolate, un pyrazolopyridine, es un ansiol&iacute;tico sabido que interactuar con &aacute;cido gamma - aminobut&iacute;rico (receptores GABA)(A), receptores de adenosina y las fosfodiesterasas. Su efecto ansiol&iacute;tico se cree que a trav&eacute;s de su interacci&oacute;n con receptores GABA(A). Ahora divulgamos el primer estudio farmacol&oacute;gico detallado examinando los efectos de tracazolate en una amplia gama de receptores GABA(A) recombinantes expresado en oocitos de Xenopus laevis. Reemplazo de la subunidad gamma2s en el receptor de alpha1beta3gamma2s con la subunidad &eacute;psilon caus&oacute; un cambio dram&aacute;tico en la respuesta funcional a tracazolate de potenciaci&oacute;n a la inhibici&oacute;n. La subunidad gamma2s no era cr&iacute;tica para la potenciaci&oacute;n porque alpha1beta3 receptores fueron tambi&eacute;n potenciados por tracazolate. quimeras gamma2/epsilon revelaron un dominio N-terminal cr&iacute;tico entre los amino&aacute;cidos 206 y 230 de gamma2, que rigen la naturaleza de esta respuesta. Reemplazo de la subunidad beta3 con la subunidad beta1 en receptores alpha1beta3gamma2s y alpha1beta3epsilon tambi&eacute;n revel&oacute; la selectividad de tracazolate para receptores que contienen beta3, determinado por la asparragina en la posici&oacute;n 265 dentro 2 transmembrana. Reemplazo de gamma2s con gamma1 o gamma3 revel&oacute; un perfil intermedio a la de alpha1beta1epsilon y alpha1beta1gamma2s. receptores de alpha1beta1delta fueron tambi&eacute;n potenciados por tracazolate; sin embargo, la m&aacute;xima potenciaci&oacute;n de la EC(20) era mucho mayor que en alpha1beta1gamma2. Curvas concentraci&oacute;n-respuesta a GABA en presencia de tracazolate para alpha1beta1epsilon y alpha1beta1gamma2s revelaron una disminuci&oacute;n relacionada con la concentraci&oacute;n m&aacute;xima amplitud actual, pero un cambio hacia la izquierda en el EC(50) en alpha1beta1gamma2. Como alpha1beta1gamma2s, curvas de respuesta a concentraci&oacute;n de GABA en los receptores de alpha1beta1delta fueron cambiados de puesto a la izquierda con respuestas m&aacute;ximas aumentada. Tracazolate presenta un perfil farmacol&oacute;gico &uacute;nico sobre los receptores GABA(A) recombinantes: su potencia (EC(50)) est&aacute; influenciada por la naturaleza de la subunidad beta; pero m&aacute;s importante a&uacute;n, su eficacia intr&iacute;nseca, potenciaci&oacute;n o inhibici&oacute;n est&aacute; determinada por la naturaleza de la subunidad tercera (gamma1-3, delta o epsilon) dentro del complejo del receptor.

Tracazolate revela un tipo nuevo de interacci&oacute;n alost&eacute;rica con receptores de acid(A) recombinante gamma-aminobut&iacute;rico.

&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7684;&#x6C27;&#x5316;&#x6C2E; (NO) &#x5408;&#x6210;&#x9176; &#xFF08;iNOS&#xFF09; &#x548C;&quot;&#x9AD8;&#x4EA7;&#x51FA;&quot;&#x751F;&#x4EA7; no &#x7684;&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x514D;&#x75AB;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x8BB8;&#x591A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6BD2;&#x7684;&#x884C;&#x52A8;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x4E5F;&#x663E;&#x793A;&#x4E86;&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x8FBE;&#x672C;&#x6784;&#x7684; NOS &#x5F02;&#x6784;&#x4F53;&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D;&#x51FD;&#x6570;&#x4ECD;&#x7136;&#x4E0D;&#x660E;&#x6717;&#x3002;&#x672C;&#x6587;&#x6240;&#x8FF0;&#xFF0C;&#x5DE8;&#x566C;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x7EC6;&#x80DE; (BMDM&Oslash;s) &#x4ECE;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x4E0E;&#x5185;&#x76AE;&#x578B;&#x6C27;&#x5316;&#x6C2E;&#x5408;&#x9176; (eNOS) &#x6572; (KO) &#x5C0F;&#x9F20;&#x5DF2;&#x7528;&#x4E8E;&#x8BC4;&#x4F30;&#x7684;&#x8FD9;&#x672C;&#x6784; NOS &#x5F02;&#x6784;&#x4F53;&#x5728;&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6D3B;&#x5316;&#x7684;&#x8C03;&#x8282;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;BMDM&Oslash;s &#x4ECE; eNOS KO &#x52A8;&#x7269;&#x5C55;&#x51FA;&#x6D3B;&#x52A8;&#x51CF;&#x5C11;&#x6838;&#x56E0;&#x5B50; kappaB&#x3001; iNOS &#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x548C;&#x8102;&#x591A;&#x7CD6; (LPS) &#x4E0E;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7EC6;&#x80DE;&#x66B4;&#x9732;&#x540E;&#x7684;&#x6CA1;&#x6709;&#x751F;&#x4EA7;&#x3002;&#x53EF;&#x6EB6;&#x6027;&#x9E1F;&#x82F7;&#x9178;&#x73AF;&#x5316;&#x9176; (sGC) &#x786E;&#x5B9A;&#x7684; BMDM&Oslash;s &#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x548C;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x4E00;&#x7EA7;&#x548C;&#x6D3B;&#x5316;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8102;&#x591A;&#x7CD6;&#x5BFC;&#x81F4;&#x73AF; GMP &#x7684;&#x79EF;&#x7D2F;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x65B0;&#x578B;&#x7684;&#x57FA;&#x4E8E;&#x975E;&#x65E0; sGC &#x6FC0;&#x6D3B;&#x5242;&#xFF0C;&#x6E7E; 41-2272&#x5E74;&#x589E;&#x5F3A; LPS&#xFF0C;&#x54CD;&#x5E94;&#x548C; sGC &#x6291;&#x5236;&#x5242; BMDM&Oslash; &#x6FC0;&#x6D3B; 1 H-(1,2,4) oxadiazolo(4,3-a) &#x55B9;-1-1 &#x51CF;&#x6BD2;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x610F;&#x89C1;&#x5728;&#x8C03;&#x8282;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684;&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE; eNOS &#x63D0;&#x4F9B;&#x9996;&#x6B21;&#x5C55;&#x793A;&#x7684;&#x75C5;&#x7406;&#x751F;&#x7406;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x5E76;&#x4E14;&#x5EFA;&#x8BAE;&#xFF0C;&#x6CA1;&#x6709;&#x4ECE;&#x8FD9;&#x672C;&#x6784;&#x7684;&#x6C27;&#x5316;&#x6C2E;&#x5408;&#x9176;&#x5F02;&#x6784;&#x4F53;&#xFF0C;&#x6D3E;&#x751F;&#x90E8;&#x5206;&#x901A;&#x8FC7; sGC &#x7684;&#x6FC0;&#x6D3B;&#xFF0C;&#x5F88;&#x53EF;&#x80FD;&#x5F00;&#x59CB;&#x7684;&#x708E;&#x75C7;&#x53CD;&#x5E94;&#x4E2D;&#x53D1;&#x6325;&#x5173;&#x952E;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5185;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6C27;&#x5316;&#x6C2E;&#x5408;&#x9176; autoregulates &#x7EC6;&#x80DE;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x548C;&#x708E;&#x75C7;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;

Expression of inducible nitric-oxide (NO) synthase (iNOS) and "high-output" production of NO by macrophages mediates many cytotoxic actions of these immune cells. However, macrophages have also been shown to express a constitutive NOS isoform, the function of which remains obscure. Herein, bone marrow-derived macrophages (BMDMÃ˜s) from wild-type and endothelial NOS (eNOS) knock-out (KO) mice have been used to assess the role of this constitutive NOS isoform in the regulation of macrophage activation. BMDMÃ˜s from eNOS KO animals exhibited reduced nuclear factor-kappaB activity, iNOS expression, and NO production after exposure to lipopolysaccharide (LPS) as compared with cells derived from wild-type mice. Soluble guanylate cyclase (sGC) was identified in BMDMÃ˜s at a mRNA and protein level, and activation of cells with LPS resulted in accumulation of cyclic GMP. Moreover, the novel non-NO-based sGC activator, BAY 41-2272, enhanced BMDMÃ˜ activation in response to LPS, and the sGC inhibitor 1H-(1,2,4)oxadiazolo(4,3-a)quinoxalin-1-one attenuated activation. These observations provide the first demonstration of a pathophysiological role for macrophage eNOS in regulating cellular activation and suggest that NO derived from this constitutive NOS isoform, in part via activation of sGC, is likely to play a pivotal role in the initiation of an inflammatory response.

Macrophage endothelial nitric-oxide synthase autoregulates cellular activation and pro-inflammatory protein expression.

Expression de synthase (non) d&#39;oxyde nitrique inductible (iNOS) et &laquo; haut d&eacute;bit &raquo; production de NO par les macrophages intervient dans nombreuses actions cytotoxiques de ces cellules immunitaires. Toutefois, macrophages ont &eacute;galement d&eacute;montr&eacute;s pour exprimer une isoforme constitutive de NOS, dont la fonction demeure obscure. Dans le pr&eacute;sent document, les macrophages d&eacute;riv&eacute;s de la moelle osseuse (BMDM&Oslash;s) de type sauvage et endoth&eacute;liales souris NOS (eNOS) knock out (KO) ont &eacute;t&eacute; utilis&eacute;s pour &eacute;valuer le r&ocirc;le de cette isoforme constitutive de NOS dans la r&eacute;gulation de l&#39;activation des macrophages. BMDM&Oslash;s d&#39;eNOS KO animaux pr&eacute;sentaient activit&eacute; r&eacute;duite facteur nucl&eacute;aire-kappaB, expression d&#39;iNOS et aucune production apr&egrave;s exposition au lipopolysaccharide (LPS) comparativement aux cellules provenant de souris de type sauvage. Guanylate cyclase soluble (GCS) a &eacute;t&eacute; identifi&eacute;e dans BMDM&Oslash;s &agrave; un niveau de l&#39;ARNm et de prot&eacute;ines, et l&#39;activation des cellules avec le LPS a entra&icirc;n&eacute; l&#39;accumulation de GMP cyclique. En outre, l&#39;activateur de roman, non-des sGC, baie 41-2272, am&eacute;lior&eacute; d&#39;activation BMDM&Oslash; en r&eacute;ponse au LPS et l&#39;inhibiteur de la CGT 1 H-(1,2,4) oxadiazolo(4,3-a) quinoxalin-1-one a att&eacute;nu&eacute; l&#39;activation. Ces observations fournissent la premi&egrave;re d&eacute;monstration d&#39;un r&ocirc;le pathophysiologique pour eNOS de macrophages dans la r&eacute;gulation de l&#39;activation cellulaire et sugg&egrave;rent que non d&eacute;riv&eacute;e de cette isoforme constitutive de NOS, en partie via l&#39;activation de la CGT, est susceptible de jouer un r&ocirc;le crucial dans le d&eacute;clenchement d&#39;une r&eacute;action inflammatoire.

Activation cellulaire de macrophage endoth&eacute;liale d&#39;oxyde nitrique synthase autoregulates et expression de la prot&eacute;ine pro-inflammatoires.

Ausdruck der durch Induktion Salpeters&auml;ure-oxid (NO)-Synthase (iNOS) und &quot;High-Output&quot; Produktion von NO durch Makrophagen vermittelt viele zytotoxischen Aktionen diese Immunzellen. Makrophagen haben jedoch auch gezeigt wurde, eine konstitutive NOS-Isoform, zum Ausdruck zu bringen, deren Funktion unklar bleibt. Hierin wurden Knochenmark abgeleiteten Makrophagen (BMDM&Oslash;s) aus Wildtyp und endotheliale NOS (eNOS) Knock-out-(KO) M&auml;use eingesetzt, um die Rolle der dieser konstitutiven NOS-Isoform bei der Regulierung der Makrophagen Aktivierung zu bewerten. BMDM&Oslash;s von eNOS KO Tiere ausgestellt reduzierte nuklearer Faktor-KappaB Aktivit&auml;t, iNOS Ausdruck und keine Produktion nach Exposition gegen&uuml;ber Lipopolysaccharid (LPS) im Vergleich zu Zellen aus Wildtyp M&auml;usen. L&ouml;sliche Guanylatcyclase (sGC) wurde in BMDM&Oslash;s mRNA und Protein Ebene identifiziert und Aktivierung der Zellen mit LPS f&uuml;hrten Anh&auml;ufung von zyklischem GMP. &Uuml;berdies verbessert der neuartige nicht-Nein-basierten sGC-Aktivator, BAY 41-2272, BMDM&Oslash; Aktivierung in Reaktion auf LPS und der sGC-Inhibitor 1 H-(1,2,4) oxadiazolo(4,3-a) Chinoxalin-1-ein abgeschw&auml;cht Aktivierung. Diese Beobachtungen legen nahe, dass und Makrophagen eNOS in regulieren zellul&auml;re Aktivierung die erste Demonstration einer pathophysiologische Rolle vorsehen Nr. abgeleitet von dieser konstitutiven NOS-Isoform, teilweise durch die Aktivierung des sGC, ist wahrscheinlich eine Schl&uuml;sselrolle in der Einleitung eine entz&uuml;ndliche Reaktion zu spielen.

Makrophagen endothelial Salpeters&auml;ure-Oxid Synthase Autoregulates zellul&auml;re Aktivierung und Pro-inflammatorische Proteinexpression.

Espressione inducibile nitrico-ossido (NO) sintasi (iNOS) e &quot;high-output&quot; produzione di NO da macrofagi media molte azioni citotossiche di queste cellule immunitarie. Tuttavia, macrofagi hanno anche dimostrati di esprimere un&#39;isoforma NOS costitutiva, la cui funzione rimane oscura. Nel presente documento, macrofagi derivati dal midollo osseo (BMDM&Oslash;s) da wild-type ed endoteliali topi knock-out (KO) NOS (eNOS) sono stati utilizzati per valutare il ruolo di questa isoforma NOS costitutiva nella regolazione dell&#39;attivazione dei macrofagi. BMDM&Oslash;s da eNOS KO animali esposti fattore-kappaB nucleare ridotta attivit&agrave;, espressione di iNOS e nessuna produzione dopo l&#39;esposizione al lipopolisaccaride (LPS) rispetto alle cellule derivate da topi wild-type. Solubile guanilato ciclasi (sGC) &egrave; stato identificato in BMDM&Oslash;s a un livello di mRNA e proteine, e attivazione delle cellule con LPS ha provocato accumulo di GMP ciclico. Inoltre, l&#39;attivatore sGC non basati su NO romanzo, BAY 41-2272, enhanced attivazione BMDM&Oslash; in risposta a LPS e l&#39;inibitore sGC H 1-(1, 2,4) oxadiazolo(4,3-a) chinossalin-1-one attenuato attivazione. Queste osservazioni forniscono la prima dimostrazione di un ruolo fisiopatologico per macrofago eNOS nella regolazione attivazione cellulare e suggeriscono che non derivata da questa isoforma NOS costitutiva, in parte tramite l&#39;attivazione del sGC, &egrave; probabile che gioca un ruolo fondamentale nell&#39;avvio di una risposta infiammatoria.

Macrofago endoteliale ossido nitrico sintasi autoregulates attivazione cellulare e l&#39;espressione della proteina pro-infiammatorie.

&#x8A98;&#x5C0E;&#x578B; - &#x9178;&#x5316;&#x7A92;&#x7D20; &#xFF08;NO&#xFF09; &#x5408;&#x6210;&#x9175;&#x7D20; (iNOS) &#x306E;&#x5F0F;&#x306F;&#x3001;&#x300C;&#x9AD8;&#x51FA;&#x529B;&#x300D;&#x751F;&#x7523;&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8;&#x306B;&#x3088;&#x308B; NO &#x306E;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x514D;&#x75AB;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x6BD2;&#x6027;&#x30A2;&#x30AF;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3092;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8;&#x304C;&#x69CB;&#x6210; NOS &#x30A2;&#x30A4;&#x30BD; &#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x3042;&#x3044;&#x307E;&#x3044;&#x306A;&#x307E;&#x307E;&#x3001;&#x8868;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x672C;&#x660E;&#x7D30;&#x66F8;&#x3067;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x7531;&#x6765;&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8; (BMDM&Oslash;s) &#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x3068;&#x5185;&#x76AE;&#x306E; NOS &#xFF08;eNOS&#xFF09; &#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30A2;&#x30A6;&#x30C8; (KO) &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x304B;&#x3089;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x69CB;&#x6210;&#x306E; NOS &#x30A2;&#x30A4;&#x30BD; &#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x306E;&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x4F7F;&#x7528;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;BMDM&Oslash;s eNOS KO &#x52D5;&#x7269;&#x304B;&#x3089;&#x6E1B;&#x5C11;&#x6838;&#x8981;&#x56E0; kappaB &#x6D3B;&#x52D5;&#x3001;iNOS &#x767A;&#x73FE;&#x3068; NO &#x7523;&#x751F;&#x30EA;&#x30DD;&#x30DD;&#x30EA;&#x30B5;&#x30C3;&#x30AB;&#x30E9;&#x30A4;&#x30C9; (LPS) &#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x304B;&#x3089;&#x6D3E;&#x751F;&#x3057;&#x305F;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x6BD4;&#x3079;&#x3066;&#x3078;&#x306E;&#x66B4;&#x9732;&#x5F8C;&#x3092;&#x5C55;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x53EF;&#x6EB6;&#x6027;&#x30B0;&#x30A2;&#x30CB;&#x30EB;&#x9178;&#x30B7;&#x30AF;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC; (sGC) BMDM&Oslash;s mRNA &#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3067;&#x8B58;&#x5225;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF; GMP &#x306E;&#x84C4;&#x7A4D;&#x306E; LPS &#x3068;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x3082;&#x305F;&#x3089;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x65B0;&#x898F;&#x3044;&#x3044;&#x3048;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B9; sGC &#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306F;&#x3001;&#x30D9;&#x30A4; 41 2272 LPS &#x3078;&#x306E;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3068; sGC &#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306E; BMDM&Oslash; &#x6D3B;&#x6027;&#x5F37;&#x5316; 1 H-(1,2,4) oxadiazolo(4,3-a) quinoxalin 1 1 &#x5F31;&#x6BD2;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x89B3;&#x5BDF;&#x7D30;&#x80DE;&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8; eNOS &#x306E;&#x75C5;&#x614B;&#x751F;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x5F79;&#x5272;&#x306E;&#x6700;&#x521D;&#x306E;&#x30C7;&#x30E2;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x3001;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3053;&#x306E;&#x69CB;&#x6210;&#x306E; NOS &#x30A2;&#x30A4;&#x30BD; &#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x304B;&#x3089;&#x7531;&#x6765;&#x306E; NO sGC &#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x4E00;&#x90E8;&#x3067;&#x708E;&#x75C7;&#x53CD;&#x5FDC;&#x306E;&#x958B;&#x59CB;&#x306B;&#x6975;&#x3081;&#x3066;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x518D;&#x751F;&#x3059;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x9AD8;&#x3044;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8;&#x5185;&#x76AE;&#x4E00;&#x9178;&#x5316;&#x7A92;&#x7D20;&#x5408;&#x6210;&#x9175;&#x7D20; autoregulates &#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3068;&#x708E;&#x75C7;&#x6027;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x3002;

&#xC720;&#xB3C4;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; nitric-&#xC0B0;&#xD654;&#xBB3C; (NO) synthase (iNOS) &#xB77C;&#xB294; &#xD45C;&#xD604;&#xACFC; &quot;&#xCD9C;&#xB825;&quot; &#xC0DD;&#xC0B0; &#xB300; &#xC2DD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; NO&#xC758; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xBA74;&#xC5ED; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xB9CE;&#xC740; cytotoxic &#xD589;&#xB3D9; &#xC911;&#xC7AC;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xB300; &#xC2DD; &#xC138;&#xD3EC;&#xB3C4; &#xD568;&#xC218;&#xB294; &#xC560;&#xB9E4; &#xD55C; &#xB0A8;&#xC544; &#xC81C;&#xC815; NOS isoform &#xD45C;&#xD604; &#xD558;&#xB294; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;&#xC5D0;, &#xC57C;&#xC0DD; &#xD615; &#xBC0F; &#xB0B4; &#xD53C; NOS (&#xB178;&#xC2A4;) &#xB178;&#xD06C; &#xC544;&#xC6C3; (KO) &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xACE8; &#xC218; &#xC720;&#xB798; &#xC138;&#xD3EC; (BMDM&Oslash;s) &#xB300; &#xC2DD; &#xC138;&#xD3EC; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC758; &#xADDC;&#xC815;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC81C;&#xC815; NOS isoform&#xC774;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD3C9;&#xAC00; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. BMDM&Oslash;s &#xB178;&#xC2A4; &#xCF54; &#xB3D9;&#xBB3C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC804;&#xC2DC; &#xAC10;&#xC18C; &#xD575; &#xC694;&#xC18C; kappaB &#xD65C;&#xB3D9; iNOS &#xD45C;&#xD604;&#xACFC; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD30C;&#xC0DD; &#xB41C; &#xC140;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; lipopolysaccharide (LPS)&#xC5D0; &#xB178;&#xCD9C; &#xB41C; &#xD6C4; &#xC544;&#xBB34;&#xB7F0; &#xC0DD;&#xC0B0;. &#xC218;&#xC6A9; &#xC131; guanylate cyclase (sGC) Mrna&#xC640; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC218;&#xC900;&#xC5D0;&#xC11C; Bmdm&oslash;s&#xC5D0;&#xC11C; &#xD655;&#xC778; &#xB41C; &#xBC0F; &#xC21C;&#xD658; GMP&#xC758; &#xCD95;&#xC801; &#xADC0;&#xCC29;&#xB418; &#xC5C8; &#xB2E4; LPS&#xC640; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC18C;&#xC124; &#xC544;&#xB2C8; &#xAE30;&#xBC18; sGC &#xD65C;&#xC131; &#xC81C;&#xB9CC; 41-2272, LPS, &#xC751;&#xB2F5; &#xBC0F; sGC &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; BMDM&Oslash; &#xC815;&#xD488; &#xC778;&#xC99D; &#xAC15;&#xD654; 1 H-(1,2,4) oxadiazolo(4,3-a) quinoxalin 1 1 &#xAC10;&#xC1E0; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xAD00;&#xCC30; &#xC138;&#xD3EC; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xC870;&#xC808;&#xC5D0; macrophage eNOS pathophysiological &#xC5ED;&#xD560;&#xC758; &#xCCAB; &#xBC88;&#xC9F8; &#xB370;&#xBAA8; &#xC81C;&#xACF5; &#xD558; &#xACE0; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC544;&#xB2C8; &#xC81C;&#xC815; NOS isoform&#xC774;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD30C;&#xC0DD; &#xB41C; &#xC77C;&#xBD80; Sgc&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC5FC;&#xC99D; &#xBC18;&#xC751;&#xC758; &#xAC1C;&#xC2DC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC911;&#xCD94;&#xC801;&#xC778; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xB2F4;&#xB2F9;&#xD560; &#xAC83;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xB300; &#xC2DD; &#xC138;&#xD3EC; &#xB0B4; &#xD53C; &#xC0B0;&#xD654; nitric synthase autoregulates &#xC138;&#xD3EC; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBC0F; &#xD504;&#xB85C;-&#xC5FC;&#xC99D; &#xC131; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC2DD;.

Expresi&oacute;n de la sintasa inducible &oacute;xido n&iacute;trico (NO) (iNOS) y de &quot;alto rendimiento&quot; producci&oacute;n de NO por macr&oacute;fagos media muchas acciones citot&oacute;xicas de las c&eacute;lulas inmunes. Sin embargo, los macr&oacute;fagos tambi&eacute;n han demostrado para expresar una isoforma constitutiva de NOS, la funci&oacute;n de los cuales sigue siendo obscura. En este documento, macr&oacute;fagos derivados de m&eacute;dula &oacute;sea (BMDM&Oslash;s) de tipo salvaje y endoteliales ratones de (KO) de knock-out de enmiendas (eNOS) se han utilizado para evaluar la funci&oacute;n de esta isoforma constitutiva de enmiendas en la regulaci&oacute;n de la activaci&oacute;n de los macr&oacute;fagos. BMDM&Oslash;s de En&oacute;s KO animales exhiben actividad reducida factor nuclear-kappaB, expresi&oacute;n de la iNOS y ninguna producci&oacute;n despu&eacute;s de la exposici&oacute;n a lipopolisac&aacute;rido (LPS) en comparaci&oacute;n con c&eacute;lulas de ratones de tipo salvaje. Guanilato ciclasa soluble (sGC) fue identificada en BMDM&Oslash;s a un nivel de mRNA y prote&iacute;na, y activaci&oacute;n de las c&eacute;lulas con LPS dio lugar a la acumulaci&oacute;n de GMP c&iacute;clico. Por otra parte, el activador de la novela no basadas en NO sGC, BAY 41-2272, mayor activaci&oacute;n BMDM&Oslash; en respuesta a LPS y el inhibidor del sGC 1 H-(1,2,4) oxadiazolo(4,3-a) quinoxalin-1-uno atenuada de activaci&oacute;n. Estas observaciones proporcionan la primera demostraci&oacute;n de un papel fisiopatol&oacute;gico para macr&oacute;fagos eNOS en la regulaci&oacute;n de la activaci&oacute;n celular y sugieren que NO derivada de esta isoforma constitutiva de enmiendas, en parte mediante la activaci&oacute;n de sGC, es probable que desempe&ntilde;an un papel fundamental en la iniciaci&oacute;n de una respuesta inflamatoria.

Autoregulates celular activaci&oacute;n de macr&oacute;fagos sintasa de &oacute;xido n&iacute;trico endotelial y expresi&oacute;n de la prote&iacute;na proinflamatorias.

&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x578B;&#x6C27;&#x5316;&#x6C2E;&#x5408;&#x9176; (iNOS) &#x548C;&#x4E00;&#x6C27;&#x5316;&#x6C2E;&#x968F;&#x540E;&quot;&#x9AD8;&#x4EA7;&#x51FA;&quot;&#xFF08;&#x65E0;&#xFF09; &#x751F;&#x4EA7;&#x662F;&#x57FA;&#x7840;&#x7684;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x6027;&#x4F4E;&#x8840;&#x538B;&#x3001; &#x5145;&#x5206;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x704C;&#x6CE8;&#x548C;&#x76F8;&#x5173;&#x611F;&#x67D3;&#x6027;&#x4F11;&#x514B;&#x7684;&#x810F;&#x5668;&#x529F;&#x80FD;&#x8870;&#x7AED;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;iNOS &#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x548C;&#x6D3B;&#x6027;&#xFF0C;&#x5185;&#x6E90;&#x6027;&#x548C;&#x5916;&#x6E90;&#x6027;&#xFF0C;&#x8C03;&#x5236;&#x5668;&#x662F;&#x91CD;&#x8981;&#x5728;&#x786E;&#x5B9A;&#x8FD9;&#x4E00;&#x6761;&#x4EF6;&#x7684;&#x5E45;&#x5EA6;&#x548C;&#x65F6;&#x95F4;&#x8BFE;&#x7A0B;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4EE5;&#x524D;&#x6240;&#x793A;&#x4E0D;&#x4ECE;&#x672C;&#x6784;&#x76AE; NOS &#xFF08;eNOS&#xFF09; &#x662F;&#x5FC5;&#x8981;&#x65F6;&#x83B7;&#x5F97;&#x6700;&#x5927; iNOS &#x8868;&#x8FBE;&#x53CA;&#x6D3B;&#x6027;&#x66B4;&#x9732;&#x540E;&#x5C0F;&#x9F20;&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5BF9;&#x8102;&#x591A;&#x7CD6; (LPS)&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;eNOS &#x8868;&#x793A;&#x4F53;&#x5916;&#x8BF1;&#x751F;&#x8868;&#x8FBE;&#x91CD;&#x8981;&#x8C03;&#x8282;&#x5668;&#x3002;&#x672C;&#x6587;&#x6240;&#x8FF0;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x9A8C;&#x8BC1;&#x8FD9;&#x4E00;&#x5047;&#x8BBE;&#x4F7F;&#x7528;&#x8113;&#x6BD2;&#x75C7;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x4F53;&#x5185;&#x3002;INOS &#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x548C;&#x6D3B;&#x52A8;&#x65F6;&#x95F4;&#x51CF;&#x5C11;&#x6709;&#x4EBA; LPS &#x6CBB;&#x7597; eNOS &#x6DD8;&#x6C70;&#x8D5B; (KO) &#x5C0F;&#x9F20;&#x6BD4;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x52A8;&#x7269; &#xFF1B;&#x8FD9;&#x662F;&#x5728;&#x5185;&#x6BD2;&#x7D20;&#x53CD;&#x6620; eNOS KO &#x5C0F;&#x9F20;&#x66F4;&#x7A33;&#x5B9A;&#x7684;&#x8840;&#x6D41;&#x52A8;&#x529B;&#x5B66;&#x914D;&#x7F6E;&#x6587;&#x4EF6;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x5728;&#x4EBA;&#x8110;&#x9759;&#x8109;&#x5185;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE; LPS &#x5BFC;&#x81F4;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684; eNOS &#x901A;&#x8FC7;&#x78F7;&#x8102;&#x9170;&#x808C;&#x9187; 3-&#x6FC0;&#x9176;&#x548C; Akt/&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176; B &#x4F9D;&#x8D56;&#x9176;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#x8113;&#x6BD2;&#x75C7;&#x53D1;&#x75C5;&#x673A;&#x5236;&#x7684;&#x7279;&#x70B9;&#x662F;&#x901A;&#x8FC7;&#x521D;&#x59CB; eNOS &#x6FC0;&#x6D3B;&#xFF0C;&#x7531;&#x6B64;&#x4EA7;&#x751F;&#x7684;&#x4E0D;&#x4F5C;&#x4E3A; co-stimulus &#x7684; iNOS &#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x5E76;&#x56E0;&#x6B64;&#x7A81;&#x51FA; eNOS &#x65B0;&#x578B;&#x708E;&#x75C7;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

&#x6297;&#x5185;&#x6BD2;&#x7D20;&#x4F11;&#x514B;&#x7684;&#x5185;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6C27;&#x5316;&#x6C2E;&#x5408;&#x9176; (eNOS) &#x6572;&#x9664;&#x5C0F;&#x9F20;&#xFF1A; eNOS &#x6D3E;&#x751F;&#x65E0;&#x4F53;&#x5185;&#x708E;&#x75C7;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

The expression of inducible nitric-oxide synthase (iNOS) and subsequent "high-output" nitric oxide (NO) production underlies the systemic hypotension, inadequate tissue perfusion, and organ failure associated with septic shock. Therefore, modulators of iNOS expression and activity, both endogenous and exogenous, are important in determining the magnitude and time course of this condition. We have shown previously that NO from the constitutive endothelial NOS (eNOS) is necessary to obtain maximal iNOS expression and activity following exposure of murine macrophages to lipopolysaccharide (LPS). Thus, eNOS represents an important regulator of iNOS expression in vitro. Herein, we validate this hypothesis in vivo using a murine model of sepsis. A temporal reduction in iNOS expression and activity was observed in LPS-treated eNOS knock-out (KO) mice as compared with wild-type animals; this was reflected in a more stable hemodynamic profile in eNOS KO mice during endotoxaemia. Furthermore, in human umbilical vein endothelial cells, LPS leads to the activation of eNOS through phosphoinositide 3-kinase- and Akt/protein kinase B-dependent enzyme phosphorylation. These data indicate that the pathogenesis of sepsis is characterized by an initial eNOS activation, with the resultant NO acting as a co-stimulus for the expression of iNOS, and therefore highlight a novel pro-inflammatory role for eNOS.

Resistance to endotoxic shock in endothelial nitric-oxide synthase (eNOS) knock-out mice: a pro-inflammatory role for eNOS-derived no in vivo.

L&#39;expression de synthase d&#39;oxyde nitrique inductible (iNOS) et ult&eacute;rieur &laquo; haut d&eacute;bit &raquo; l&#39;oxyde nitrique (NO) production sous-tend l&#39;hypotension syst&eacute;mique, perfusion tissulaire insuffisante et d&eacute;faillance des organes associ&eacute;s avec choc septique. Modulateurs de l&#39;expression d&#39;iNOS et activit&eacute;, endog&egrave;ne et exog&egrave;ne, sont donc importants pour d&eacute;terminer l&#39;ampleur et l&#39;&eacute;volution temporelle de cette condition. Nous avons d&eacute;j&agrave; montr&eacute; que ne provient de la NOS endoth&eacute;liale constitutive (eNOS) est n&eacute;cessaire pour obtenir l&#39;expression d&#39;iNOS maximale et l&#39;activit&eacute; apr&egrave;s une exposition de macrophages murins lipopolysaccharide (LPS). Ainsi, eNOS repr&eacute;sente un important r&eacute;gulateur de l&#39;expression d&#39;iNOS in vitro. Dans le pr&eacute;sent document, nous validons cette hypoth&egrave;se in vivo &agrave; l&#39;aide d&#39;un mod&egrave;le murin de septic&eacute;mie. Une r&eacute;duction temporelle dans l&#39;expression d&#39;iNOS et l&#39;activit&eacute; a &eacute;t&eacute; observ&eacute;e chez LPS-trait&eacute;s eNOS knock-out (KO) par rapport aux animaux de type sauvage ; Cela se refl&egrave;te dans un profil h&eacute;modynamique plus stable chez les souris KO eNOS durant l&#39;endotox&eacute;mie. En outre, dans les cellules endoth&eacute;liales de la veine ombilicale humaine, LPS entra&icirc;ne l&#39;activation d&#39;eNOS par phosphoinositide 3-kinase et la phosphorylation de la prot&eacute;ine Akt/kinase d&eacute;pendante B enzyme. Ces donn&eacute;es indiquent que la pathogen&egrave;se de l&#39;infection se caract&eacute;rise par une activation d&#39;eNOS initiale, avec le non r&eacute;sultante agissant comme un co-stimulus pour l&#39;expression d&#39;iNOS et donc mettre en &eacute;vidence un nouveau r&ocirc;le pro-inflammatoire d&#39;eNOS.

R&eacute;sistance au choc endotoxinique chez les souris knock-out endoth&eacute;liale d&#39;oxyde nitrique synthase (eNOS): un r&ocirc;le pro-inflammatoire pour no issu eNOS in vivo.

Der Ausdruck durch Induktion Salpeters&auml;ure-Oxid-Synthase (iNOS) und anschlie&szlig;ende &quot;High-Output&quot; Stickstoffmonoxid zugrunde liegt (NO) Produktion, die systemische Hypotonie, unzureichende Gewebe Perfusion und Organversagen mit septischer Schock verbunden. Modulatoren des iNOS-Expression und Aktivit&auml;t, sowohl endogene und exogene, sind daher wichtig bei der Bestimmung des Helligkeit und Zeit Kurs dieser Bedingung. Wir haben bereits gezeigt, dass nicht von der konstitutiven endotheliale NOS (eNOS) erforderlich ist, um maximale iNOS-Expression und Aktivit&auml;t erhalten Exposition von murinen Makrophagen zu Lipopolysaccharid (LPS) folgt. Daher steht der eNOS einen wichtigen Regulator der iNOS Ausdruck in-vitro. Hier &uuml;berpr&uuml;fen wir diese Hypothese in-vivo mit einem murinen Modell der Sepsis. Eine zeitliche Reduzierung iNOS-Expression und Aktivit&auml;t wurde in LPS behandelten eNOS Knock-out-(KO)-M&auml;use im Vergleich zu Wildtyp Tiere beobachtet; Dies spiegelte sich in eine stabilere h&auml;modynamische Profil eNOS KO M&auml;usen w&auml;hrend der Endotoxaemia. Dar&uuml;ber hinaus in menschliche Nabelschnur Venen Endothelzellen, LPS f&uuml;hrt zu die Aktivierung der eNOS durch Phosphoinositid-3-Kinase und Akt/Proteinphosphorylierung Kinase B-abh&auml;ngige Enzym. Diese Daten zeigen, dass die Pathogenese der Sepsis durch eine anf&auml;ngliche eNOS-Aktivierung, mit der daraus resultierenden Nr. gekennzeichnet ist als eine Co-stimulus f&uuml;r den Ausdruck der iNOS, und markieren Sie daher eine neuartige Pro-inflammatorische Rolle f&uuml;r eNOS.

Endotoxinschen Schockfestigkeit in endothelialen Salpeters&auml;ure-Oxid Synthase (eNOS) Knock-out-M&auml;use: eine Pro-inflammatorische Rolle f&uuml;r eNOS-abgeleitet von No in Vivo.

L&#39;espressione inducibile ossido nitrico sintasi (iNOS) e successiva &quot;alto rendimento&quot; l&#39;ossido nitrico (NO) produzione sottende l&#39;ipotensione sistemica, perfusione inadeguata tessuto e organo fallimento associato a shock settico. Pertanto, modulatori dell&#39;espressione di iNOS e attivit&agrave; sia endogeni che esogeni, sono importanti nel determinare il corso di grandezza e tempo di questa condizione. Abbiamo dimostrato in precedenza che non dal costitutivo NOS endoteliale (eNOS) &egrave; necessario per ottenere l&#39;espressione di iNOS maximal e attivit&agrave; dopo esposizione dei macrofagi murini di lipopolisaccaride (LPS). Cos&igrave;, eNOS rappresenta un importante regolatore dell&#39;espressione iNOS in vitro. Qui, noi convalidare questa ipotesi in vivo, utilizzando un modello murino di sepsi. Una riduzione temporale nell&#39;espressione di iNOS e l&#39;attivit&agrave; &egrave; stata osservata nei topi di (KO) knock-out eNOS LPS-trattati rispetto agli animali wild-type; Questo si riflette in un profilo emodinamico pi&ugrave; stabile nei topi KO eNOS durante endotoxaemia. Inoltre, in cellule endoteliali di vena ombelicale umana, LPS conduce all&#39;attivazione della eNOS attraverso fosfoinositide 3-chinasi e la fosforilazione di Akt/proteina chinasi B-dipendente enzima. Questi dati indicano che la patogenesi della sepsi &egrave; caratterizzata da un&#39;attivazione iniziale eNOS, con il conseguente NO agisce come un co-stimulus per l&#39;espressione di iNOS e quindi evidenziare un ruolo pro-infiammatorio romanzo per eNOS.

Resistenza agli shock settico in topi knock-out endoteliale ossido nitrico sintasi (eNOS): un ruolo pro-infiammatorio derivate da eNOS no in vivo.

&#x8A98;&#x5C0E;&#x578B; - &#x9178;&#x5316;&#x7A92;&#x7D20;&#x5408;&#x6210;&#x9175;&#x7D20; (iNOS) &#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x5F8C;&#x300C;&#x9AD8;&#x51FA;&#x529B;&#x300D;&#x4E00;&#x9178;&#x5316;&#x7A92;&#x7D20;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x751F;&#x7523;&#x5168;&#x8EAB;&#x6027;&#x4F4E;&#x8840;&#x5727;&#x3001;&#x4E0D;&#x5341;&#x5206;&#x306A;&#x7D44;&#x7E54;&#x704C;&#x6D41;, &#x3068;&#x6557;&#x8840;&#x75C7;&#x6027;&#x30B7;&#x30E7;&#x30C3;&#x30AF;&#x3092;&#x4F34;&#x3046;&#x81D3;&#x5668;&#x969C;&#x5BB3;&#x306E;&#x6839;&#x5E95; (NO)&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x5909;&#x8ABF;&#x5668;&#x306E; iNOS &#x767A;&#x73FE;&#x3068;&#x6D3B;&#x52D5;&#x3001;&#x5185;&#x56E0;&#x6027;&#x3068;&#x5916;&#x56E0;&#x6027;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x6761;&#x4EF6;&#x306E;&#x30DE;&#x30B0;&#x30CB;&#x30C1;&#x30E5;&#x30FC;&#x30C9;&#x3068;&#x6642;&#x9593;&#x306E;&#x30B3;&#x30FC;&#x30B9;&#x3092;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3059;&#x308B;&#x4E0A;&#x3067;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x4EE5;&#x524D;&#x3044;&#x3044;&#x3048;&#x69CB;&#x6210;&#x5185;&#x76AE; NOS (&#x4EE5;&#x4E0B; eNOS) &#x304B;&#x3089;&#x5FC5;&#x8981;&#x6700;&#x5927; iNOS &#x767A;&#x73FE;&#x3068;&#x6D3B;&#x52D5;&#x3092;&#x53D6;&#x5F97;&#x3059;&#x308B;&#x5FC5;&#x8981;&#x66B4;&#x9732;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8; &#x30EA;&#x30DD;&#x30DD;&#x30EA;&#x30B5;&#x30C3;&#x30AB;&#x30E9;&#x30A4;&#x30C9; (LPS) &#x5F93;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;eNOS iNOS &#x767A;&#x73FE;&#x306E; in vitro &#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x8ABF;&#x6574;&#x88C5;&#x7F6E;&#x3092;&#x8868;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x672C;&#x660E;&#x7D30;&#x66F8;&#x3067;&#x3053;&#x306E;&#x6557;&#x8840;&#x75C7;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3092; in vivo &#x3067;&#x306E;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x3092;&#x691C;&#x8A3C;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;INOS &#x767A;&#x73FE;&#x3068;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306E;&#x6642;&#x9593;&#x7684;&#x524A;&#x6E1B; LPS &#x6295;&#x4E0E; eNOS &#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30A2;&#x30A6;&#x30C8; (KO) &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x306E;&#x52D5;&#x7269;&#x306B;&#x6BD4;&#x3079;&#x3066;&#x3067;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3055;&#x308C;&#x305F;;&#x3053;&#x308C;&#x3088;&#x308A;&#x5B89;&#x5B9A;&#x3057;&#x305F;&#x5FAA;&#x74B0;&#x52D5;&#x614B; eNOS KO &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067; endotoxaemia &#x4E2D;&#x306B;&#x53CD;&#x6620;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;LPS &#x3072;&#x3068;&#x81CD;&#x5E2F;&#x9759;&#x8108;&#x5185;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E; eNOS &#x30DB;&#x30B9;&#x30DB;&#x30A4;&#x30CE;&#x30B7;&#x30C1;&#x30C9; 3 &#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;-&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x3068; Akt/&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; B &#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x9175;&#x7D20;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x6557;&#x8840;&#x75C7;&#x306E;&#x75C5;&#x56E0;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306A;&#x3057;&#x3067;&#x306E;&#x521D;&#x671F; eNOS &#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x7279;&#x5FB4;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3059; iNOS &#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E; co-stimulus &#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x52D5;&#x4F5C;&#x3059;&#x308B;&#x3001;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x5C0F;&#x8AAC;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x708E;&#x75C7;&#x6027;&#x5F79;&#x5272; eNOS &#x3092;&#x5F37;&#x8ABF;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x5185;&#x76AE;&#x4E00;&#x9178;&#x5316;&#x7A92;&#x7D20;&#x5408;&#x6210;&#x9175;&#x7D20; (&#x4EE5;&#x4E0B; eNOS) &#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30A2;&#x30A6;&#x30C8; &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30A8;&#x30F3;&#x30C9;&#x30C8;&#x30AD;&#x30B7;&#x30F3; &#x30B7;&#x30E7;&#x30C3;&#x30AF;&#x3078;&#x306E;&#x62B5;&#x6297;: eNOS &#x7531;&#x6765;&#x306E; no in vivo &#x3067;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x708E;&#x75C7;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x306F;&#x3002;

&#xC720;&#xB3C4;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xC0B0;&#xD654;&#xBB3C; nitric synthase (iNOS) &#xBC0F; &#xD6C4;&#xC18D; &quot;&#xCD9C;&#xB825;&quot; &#xC9C8;&#xC18C; &#xC0B0;&#xD654;&#xBB3C;&#xC758; &#xC2DD; (NO) &#xC0DD;&#xC0B0; &#xAE30;&#xBC18;&#xC774; &#xCCB4;&#xACC4;&#xC801; &#xC800; &#xD608;&#xC555;, &#xBD88; &#xCDA9; &#xBD84; &#xD55C; &#xC870;&#xC9C1; &#xAD00;&#xB958; &#xBC0F; &#xC815;&#xD654; &#xC870; &#xC1FC;&#xD06C;&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xAE30;&#xAD00; &#xC2E4;&#xD328;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xBCC0;&#xC870;&#xAE30; iNOS &#xD45C;&#xD604;&#xACFC; &#xD65C;&#xB3D9;, &#xB0B4; &#xC0DD;&#xACFC; &#xC678; &#xC778; &#xC131;,&#xC774; &#xC870;&#xAC74;&#xC758; &#xD06C;&#xAE30; &#xBC0F; &#xC2DC;&#xAC04; &#xCF54;&#xC2A4; &#xACB0;&#xC815; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xC911;&#xC694; &#xD558;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB354; &#xC81C;&#xC815; &#xB0B4; &#xD53C; NOS (&#xB178;&#xC2A4;)&#xC5D0;&#xC11C; &#xCD5C;&#xB300;&#xD55C; iNOS &#xC2DD; &#xBC0F; &#xD65C;&#xB3D9; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xB2E4;&#xC74C; murine &#xB300; &#xC2DD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xB178;&#xCD9C; lipopolysaccharide (LPS)&#xC5D0; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0AC;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;,&#xC774; &#xB178;&#xC2A4; iNOS &#xC2DD; &#xCCB4; &#xC678;&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130;&#xB97C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; in vivo murine &#xD328; &#xD608; &#xC99D; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC;&#xC774; &#xAC00;&#xC124;&#xC758; &#xC720;&#xD6A8;&#xC131;&#xC744; &#xAC80;&#xC0AC; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; &#xB3D9;&#xBB3C;; &#xBE44;&#xAD50; LPS &#xCC98;&#xB9AC; eNOS &#xB178;&#xD06C; &#xC544;&#xC6C3; (KO) &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; iNOS &#xD45C;&#xD604;&#xACFC; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xC77C;&#xC2DC;&#xC801;&#xC778; &#xAC10;&#xC18C; &#xAD00;&#xCC30; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4; &#xC774; &#xC911; endotoxaemia&#xC774; &#xB178;&#xC2A4; &#xCF54; &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCF4;&#xB2E4; &#xC548;&#xC815;&#xC801;&#xC778; hemodynamic &#xD504;&#xB85C;&#xD544;&#xC5D0; &#xBC18;&#xC601; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xD0EF; &#xC904; &#xC815; &#xB9E5; &#xB0B4; &#xD53C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; LPS &#xB9AC;&#xB4DC; phosphoinositide 3 &#xD1B5;&#xD574; Enos&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;-&#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; &#xBC0F; Akt/&#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; B&#xC5D0; &#xC885;&#xC18D;&#xC801; &#xD6A8;&#xC18C; &#xC778; &#xC0B0;&#xD654;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130;&#xB97C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; &#xD328; &#xD608; &#xC99D;&#xC758; &#xBCD1; &#xC778; &#xACB0;&#xACFC; &#xC5C6;&#xC774; &#xCD08;&#xAE30; eNOS &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD2B9;&#xC9D5;&#xC740; iNOS, &#xD45C;&#xD604;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; co-stimulus&#xB85C; &#xC791;&#xB3D9; &#xD558; &#xACE0; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;&#xC774; &#xB178;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xD504;&#xB85C;-&#xC5FC;&#xC99D; &#xC131; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xAC15;&#xC870;.

&#xB0B4; &#xD53C; &#xC0B0;&#xD654; nitric synthase (eNOS) &#xB178;&#xD06C; &#xC544;&#xC6C3; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; endotoxic &#xCDA9;&#xACA9;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC800;&#xD56D;: eNOS &#xD30C;&#xC0DD; &#xB41C; &#xC544;&#xB2C8; vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xD504;&#xB85C;-&#xC5FC;&#xC99D; &#xC131; &#xC5ED;&#xD560;.

La expresi&oacute;n de la sintasa de &oacute;xido n&iacute;trico inducible (iNOS) y la posterior &quot;alto rendimiento&quot; el &oacute;xido n&iacute;trico (NO) producci&oacute;n subyace la hipotensi&oacute;n sist&eacute;mica, la perfusi&oacute;n del tejido inadecuado y falla de &oacute;rganos asociados con choque s&eacute;ptico. Por lo tanto, moduladores de la expresi&oacute;n de iNOS y la actividad tanto end&oacute;geno como ex&oacute;geno, son importantes para determinar el curso de tiempo y la magnitud de esta condici&oacute;n. Hemos demostrado previamente que NO de las constituyente NOS endoteliales (eNOS) es necesario para obtener la expresi&oacute;n de iNOS m&aacute;xima y actividad despu&eacute;s de la exposici&oacute;n de macr&oacute;fagos murinos a lipopolisac&aacute;rido (LPS). As&iacute;, eNOS representa un importante regulador de la expresi&oacute;n de iNOS in vitro. En este documento, validamos esta hip&oacute;tesis en vivo utilizando un modelo murino de sepsis. Se observ&oacute; una reducci&oacute;n temporal en la expresi&oacute;n de iNOS y actividad en ratones de En&oacute;s tratados con LPS knock-out (KO) en comparaci&oacute;n con los animales de tipo salvaje; Esto se reflej&oacute; en un perfil hemodin&aacute;mico m&aacute;s estable en ratones KO de eNOS durante la LDH. Adem&aacute;s, en las c&eacute;lulas endoteliales de la vena umbilical humana, LPS conduce a la activaci&oacute;n de En&oacute;s a trav&eacute;s de la fosfatidilinositol 3-quinasa - y la fosforilaci&oacute;n de Akt/prote&iacute;na quinasa B-dependiente de la enzima. Estos datos indican que la patogenia de la sepsis se caracteriza por una activaci&oacute;n de En&oacute;s inicial, con el resultante NO act&uacute;a como un co-stimulus para la expresi&oacute;n de iNOS y por lo tanto destacar un nuevo papel proinflamatoria eNOS.

Resistencia al choque endot&oacute;xico en ratones knock-out de sintasa de &oacute;xido n&iacute;trico endotelial (eNOS): un papel proinflamatoria no derivados del eNOS en vivo.

&#x6838;&#x56E0;&#x5B50;&#x6D3B;&#x5316; (NF-&#x6D3B;&#x5316;&#xFF09; &#x6FC0;&#x6D3B;&#x7BA1;&#x63A7;&#x7684;&#x6A21;&#x5F0F;&#x662F;&#x4E73;&#x817A;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x6B63;&#x5E38;&#x53D1;&#x5C55;&#x7684;&#x5FC5;&#x8981;&#x6761;&#x4EF6;&#x3002;&#x5728;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x4E2D;&#x6709;&#x7275;&#x8FDE; NF &#x6D3B;&#x5316;&#x6D3B;&#x52A8;&#x589E;&#x52A0;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5DF2;&#x7ECF;&#x4EA7;&#x751F;&#x4E86;&#x4E00;&#x4E2A;&#x65B0;&#x578B;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x8C03;&#x67E5;&#x4EA4;&#x66FF;&#x7684; NF &#x6D3B;&#x5316;&#x9014;&#x5F84;&#x5BFC;&#x7BA1;&#x53D1;&#x5C55;&#x4E2D;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x548C;&#x786E;&#x5B9A;&#x53EF;&#x80FD;&#x8C03;&#x89E3;&#x5458;&#x7684;&#x4E0B;&#x6E38;&#x7684; p100/p52 &#x80BF;&#x7624;&#x53D1;&#x751F;&#x3002;&#x7531;&#x8D85;&#x91CF;&#x8868;&#x8FBE; NF &#x6D3B;&#x5316; p100/p52 &#x4E9A;&#x5355;&#x4F4D;&#x5728;&#x4F7F;&#x7528; &beta;-&#x4E73;&#x7403;&#x86CB;&#x767D;&#x725B;&#x5976;&#x86CB;&#x767D;&#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#x7684;&#x4E73;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x6000;&#x5B55;&#x540E;&#x671F;&#x5BFC;&#x81F4;&#x6574;&#x4F53; NF &#x6D3B;&#x5316;&#x6D3B;&#x52A8;&#x589E;&#x52A0;&#x3002;&#x5728;&#x6000;&#x5B55;&#x671F;&#x95F4;&#xFF0C;&#x4E0E;&#x53D7;&#x635F;&#x4E8C;&#x7EA7;&#x5206;&#x652F;&#x548C;&#x66F4;&#x9AD8;&#x7684;&#x6C34;&#x5E73;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x7684; D1&#x3001; &#x5BFC;&#x7BA1;&#x53D1;&#x80B2;&#x5EF6;&#x8FDF;&#x5BFC;&#x81F4; p100/p52 &#x8868;&#x8FBE;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-2 (&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-2)&#x3001; &#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-9 (MMP-9) &#x548C;&#x73AF;-&#x6C27;&#x5408;&#x9176;-2 &#xFF08;COX-2&#xFF09; &#x5728;&#x4E73;&#x817A;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x4E2D;&#x3002;&#x591A;&#x80CE;&#x598A;&#x5A20;&#x540E; p100 &#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x5C55;&#x793A;&#xFF0C;&#x4F34;&#x968F;&#x7740;&#x5C0F;&#x589E;&#x751F;&#x7076;&#x4E73;&#x817A;&#x5BFC;&#x7BA1;&#x589E;&#x539A;&#x3002;&#x4ECE;&#x8868;&#x793A;&#x591A;&#x7624;&#x4E2D;&#x95F4; T &#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50; &#xFF08;PyVT&#xFF09; &#x5728;&#x4E73;&#x817A;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x4E2D;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x80BF;&#x7624;&#xFF0C;&#x5728;&#x66F4;&#x9AD8;&#x7684;&#x6C34;&#x5E73;&#x7684; p100/p52 &#x51FA;&#x5E2D;&#x80BF;&#x7624;&#x53D1;&#x5C55;&#x7684;&#x65F6;&#x95F4;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x589E;&#x52A0;&#x7684; p100/p52 &#x6270;&#x4E71;&#x4E86;&#x6B63;&#x5E38;&#x7684;&#x5BFC;&#x7BA1;&#x53D1;&#x5C55;&#x548C;&#x6DF1;&#x5165;&#x5206;&#x6790;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x53EF;&#x80FD;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x3002;

&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x6A21;&#x578B;&#x63ED;&#x793A;&#x4E86; NF kappa B &#x66FF;&#x4EE3;&#x9014;&#x5F84; (p100/p52) &#x4E73;&#x817A;&#x53D1;&#x5C55;&#x548C;&#x80BF;&#x7624;&#x53D1;&#x751F;&#x7684;&#x94FE;&#x63A5;&#x4E2D;&#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

A regulated pattern of nuclear factor kappaB (NF-kappaB) activation is essential for normal development of the mammary gland. An increase in NF-kappaB activity has been implicated in breast cancer. We have generated a novel transgenic mouse model to investigate the role of the alternative NF-kappaB pathway in ductal development and identify possible mediators of tumorigenesis downstream of p100/p52. By overexpressing the NF-kappaB p100/p52 subunit in mammary epithelium using the beta-lactoglobulin milk protein promoter, we found that transgene expression resulted in increased overall NF-kappaB activity during late pregnancy. During pregnancy, p100/p52 expression resulted in delayed ductal development with impaired secondary branching and increased levels of Cyclin D1, matrix metalloproteinase-2 (MMP-2), matrix metalloproteinase-9 (MMP-9), and cyclo-oxygenase-2 (COX-2) in the mammary gland. After multiple pregnancies the p100 transgenics exhibited a ductal thickening accompanied by small hyperplastic foci. In tumors from mice expressing the polyoma middle T oncoprotein (PyVT) in the mammary gland, increased levels of p100/p52 were present at the time of tumor development. These results show that increased p100/p52 disrupts normal ductal development and provides insight into the mechanism by which this may contribute to human breast cancer.

A transgenic model reveals important roles for the NF-kappa B alternative pathway (p100/p52) in mammary development and links to tumorigenesis.

Un mod&egrave;le r&eacute;glement&eacute; d&#39;activation de facteur nucl&eacute;aire kappaB (NF-kappaB) est essentiel au d&eacute;veloppement normal de la glande mammaire. Une augmentation de l&#39;activit&eacute; de NF-kappaB a &eacute;t&eacute; impliqu&eacute;e dans le cancer du sein. Nous avons g&eacute;n&eacute;r&eacute; un mod&egrave;le de souris transg&eacute;nique roman pour enqu&ecirc;ter sur le r&ocirc;le de la voie NF-kappaB alternative &agrave; ductal d&eacute;veloppement et identifier des m&eacute;diateurs possibles de la tumorigen&egrave;se en aval du p100/p52. En surexprimant la sous-unit&eacute; p100/p52 de NF-kappaB dans l&#39;&eacute;pith&eacute;lium mammaire utilisant le promoteur de la prot&eacute;ine b&ecirc;ta-lactoglobuline lait, nous avons constat&eacute; que transgene expression conduit &agrave; une activit&eacute; accrue de NF-kappaB globale au cours de la grossesse. Au cours de la grossesse, p100/p52 expression a entra&icirc;n&eacute; en retard de d&eacute;veloppement canalaire avec une ramification secondaire ayant une d&eacute;ficience et l&#39;accroissement de la cycline D1, matrix metalloproteinase-2 (MMP-2), matrice m&eacute;talloprot&eacute;inase-9 (MMP-9) et la cyclo-oxyg&eacute;nase-2 (COX-2) dans la glande mammaire. Apr&egrave;s des grossesses multiples, la transg&eacute;n&egrave;se p100 expose un &eacute;paississement canalaire accompagn&eacute; de petits foyers hyperplasiques. Dans les tumeurs de souris exprimant le polyoma middle T oncoprot&eacute;ine (PyVT) dans la glande mammaire, augmentation des niveaux de p100/p52 &eacute;taient pr&eacute;sents au moment du d&eacute;veloppement de la tumeur. Ces r&eacute;sultats montrent qu&#39;une augmentation p100/p52 perturbe le d&eacute;veloppement canalaire normal et permet de mieux comprendre le m&eacute;canisme par lequel ceci peut contribuer au cancer du sein humain.

Un mod&egrave;le transg&eacute;nique r&eacute;v&egrave;le un r&ocirc;le important pour la voie alternative de NF-kappa B (p100/p52) en d&eacute;veloppement mammaire et des liens vers la tumorigen&egrave;se.

Einem geregelten Muster der nuklearen Faktor KappaB (NF-KappaB) Aktivierung ist notwendig f&uuml;r die normale Entwicklung der Brustdr&uuml;se. Eine Zunahme der Aktivit&auml;t von NF-KappaB hat bei Brustkrebs verwickelt. Wir haben eine neuartige transgenen Mausmodell zu untersuchen die Rolle des alternativen NF-KappaB Signalweges in duktale Entwicklung und Identifizieren m&ouml;gliche Mediatoren der Tumorentstehung stromabw&auml;rts der p100/p52 generiert. Durch die NF-KappaB-p100/p52-Untereinheit in Mamma Epithel mit den Beta-Lactoglobulin-Milch-Protein-Projekttr&auml;ger &uuml;berexprimierenden, fanden wir, dass Transgenexpression erh&ouml;hte Gesamtaktivit&auml;t von NF-KappaB in der sp&auml;ten Schwangerschaft gef&uuml;hrt. W&auml;hrend der Schwangerschaft, p100/p52 Ausdruck f&uuml;hrte zu verz&ouml;gerter duktale Entwicklung mit gest&ouml;rter sekund&auml;re Verzweigung und umfassendere Cyclin D1, Matrix Metalloprotease-2 (MMP-2), Matrix Metalloprotease-9 (MMP-9) und Cyclo-Oxygenase-2 (COX-2) in der Brustdr&uuml;se. Nach mehreren Schwangerschaften ausgestellt die p100 Transgenics eine Tr&auml;nendr&uuml;se Verdickung, begleitet von kleinen hyperplastische Herde. In Tumoren von M&auml;usen, die Ausdruck der Polyoma Mitte T OIT3 (PyVT) in der Brustdr&uuml;se waren umfassendere p100/p52 bei der Tumor-Entwicklung. Diese Ergebnisse zeigen, dass erh&ouml;hte p100/p52 unterbricht die normalen Entwicklung der Tr&auml;nendr&uuml;se und bietet Einblick in den Mechanismus, mit dem dies zu menschlichen Brustkrebs beitragen kann.

Eine transgene Modell zeigt wichtige Rollen f&uuml;r die NF-Kappa B alternative Pathway (p100/p52) in die Entwicklung der Brust und Links zu Tumorentstehung.

Un pattern di attivazione di fattore nucleare kappaB (NF-kappaB) regolamentato &egrave; essenziale per il normale sviluppo della ghiandola mammaria. Un aumento dell&#39;attivit&agrave; di NF-kappaB &egrave; stato implicato nel cancro al seno. Noi abbiamo generato un modello di romanzo mouse transgenici per studiare il ruolo della via alternativa di NF-kappaB in sviluppo duttale e identificare possibili mediatori della tumorigenesi a valle della p100/p52. Da con sovraesprimono relativa la subunit&agrave; p100/p52 NF-kappaB nell&#39;epitelio mammario utilizzando il promotore di proteina beta-lactoglobulin latte, abbiamo trovato che espressione del transgene ha portato a maggiore attivit&agrave; di NF-kappaB generale durante la gravidanza tardiva. Durante la gravidanza, espressione p100/p52 ha portato in ritardo di sviluppo duttale con ridotta ramificazione secondaria e aumento dei livelli di ciclina D1, matrix metalloproteinase-2 (MMP-2), matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) e cyclo-ossigenasi-2 (COX-2) nella ghiandola mammaria. Dopo gravidanze multiple la transgenetica p100 esposto un ispessimento duttale accompagnato da piccoli foci iperplastici. Nei tumori da topi che esprimono oncoproteina del polyoma medio T tipo (PyVT) nella ghiandola mammaria, aumento dei livelli di p100/p52 era presenti al momento dello sviluppo del tumore. Questi risultati mostrano che maggiore p100/p52 sconvolge il normale sviluppo duttale e fornisce la comprensione del meccanismo con cui questo pu&ograve; contribuire al cancro al seno umano.

Un modello transgenico rivela importanti ruoli per il percorso alternativo di NF-kappa B (p100/p52) in sviluppo mammario e collegamenti alla tumorigenesi.

&#x6838;&#x56E0;&#x5B50; (NF-&kappa; b) &#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x898F;&#x5236;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30F3;&#x306F;&#x4E73;&#x817A;&#x306E;&#x6B63;&#x5E38;&#x306A;&#x767A;&#x5C55;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x3067;&#x3059;&#x3002;NF-&kappa; b &#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x306F;&#x4E73;&#x304C;&#x3093;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;.&#x4E73;&#x7BA1;&#x958B;&#x767A;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x4EE3;&#x66FF; NF-&kappa; b &#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x8ABF;&#x67FB;&#x3057;&#x3001;&#x53EF;&#x80FD;&#x306A;&#x30E1;&#x30C7;&#x30A3;&#x30A8;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x5F62;&#x6210;&#x3092;&#x4E0B;&#x6D41;&#x306E; p100/p52 &#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x5C0F;&#x8AAC;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF; &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;NF-&kappa; b p100/p52 &#x30B5;&#x30D6;&#x30E6;&#x30CB;&#x30C3;&#x30C8; &beta;-&#x30E9;&#x30AF;&#x30C8;&#x30B0;&#x30ED;&#x30D6;&#x30EA;&#x30F3;&#x725B;&#x4E73;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x305F;&#x4E73;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x904E;&#x5270;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x5C0E;&#x5165;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x5897;&#x52A0;&#x306E;&#x5168;&#x4F53;&#x7684;&#x306A; NF-&kappa; b &#x6D3B;&#x6027;&#x3067;&#x598A;&#x5A20;&#x5F8C;&#x671F;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x304C;&#x898B;&#x3064;&#x304B;&#x308A;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x598A;&#x5A20;&#x4E2D;&#x3001;p100/p52 &#x767A;&#x73FE;&#x9045;&#x5EF6;&#x306E;&#x4E73;&#x7BA1;&#x958B;&#x767A;&#x969C;&#x5BB3;&#x4E8C;&#x6B21;&#x5206;&#x5C90;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3; D1 &#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9; &#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x30E1;&#x30BF;&#x30ED;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;-2 &#xFF08;MMP-2&#xFF09;&#x3001;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9; &#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x30E1;&#x30BF;&#x30ED;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC; 9 (MMP-9)&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30B7;&#x30AF;&#x30ED;-&#x30D8;&#x30E0;&#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30B2;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;-2 &#xFF08;&#x30B3;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;-2) &#x4E73;&#x817A;&#x3002;&#x8907;&#x6570;&#x306E;&#x598A;&#x5A20;&#x5F8C; p100 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x7D44;&#x307F;&#x63DB;&#x3048;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x5C0F;&#x904E;&#x5F62;&#x6210;&#x5DE3;&#x3092;&#x4F34;&#x3046;&#x81B5;&#x80A5;&#x539A;&#x3092;&#x51FA;&#x5C55;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x4E73;&#x817A; polyoma &#x4E2D;&#x9593; T &#x816B;&#x760D; (PyVT) &#x3092;&#x8868;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x816B;&#x760D;&#x306E; p100/p52 &#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306F;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306E;&#x6642;&#x306B;&#x5B58;&#x5728;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x305D;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x306E; p100/p52 &#x6B63;&#x5E38;&#x4E73;&#x7BA1;&#x306E;&#x767A;&#x9054;&#x3092;&#x4E2D;&#x65AD;&#x3057;&#x3066;&#x6D1E;&#x5BDF;&#x529B;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x4E73;&#x764C;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;&#x3059;&#x308B;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;.

&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF; &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x306F;&#x3001;NF-&#x30AB;&#x30C3;&#x30D1; B &#x4EE3;&#x66FF;&#x7D4C;&#x8DEF; (p100/p52) &#x4E73;&#x817A;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x3068;&#x816B;&#x760D;&#x5F62;&#x6210;&#x3078;&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3067;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xD575; &#xC694;&#xC18C; kappaB (NF kappaB) &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC758; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774;&#xD2B8; &#xB41C; &#xD328;&#xD134;&#xC740; &#xC720;&#xC120;&#xC758; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xBC1C;&#xC804;&#xC744; &#xC704;&#xD574; &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. NF kappaB &#xD65C;&#xB3D9; &#xC99D;&#xAC00; &#xC720;&#xBC29;&#xC554;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xB8E8; &#xB418;&#xC5B4;&#xC788;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC18C;&#xC124; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378; ductal &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0; &#xB300;&#xCCB4; NF kappaB &#xD1B5;&#xB85C;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC870;&#xC0AC; &#xD558; &#xACE0; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xAC00;&#xB2A5;&#xD55C; &#xC911;&#xC7AC;&#xC790;&#xC758; &#xD558;&#xB958; p100/p52&#xC758; tumorigenesis &#xC0DD;&#xC131; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBCA0;&#xD0C0;-lactoglobulin &#xC6B0;&#xC720; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBAA8;&#xD130;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC720; &#xBC29; &#xC0C1;&#xD53C;&#xC5D0;&#xC11C; NF kappaB p100/p52 &#xC18C; &#xB2E8;&#xC704; overexpressing &#xC5EC; transgene &#xC2DD; &#xB2A6;&#xC740; &#xC784;&#xC2E0; &#xC911; &#xC99D;&#xAC00; &#xC804;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; NF kappaB &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; &#xCC3E;&#xC558;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC784;&#xC2E0; &#xB3D9;&#xC548;&#xC5D0;, p100/p52 &#xC2DD; &#xACB0;&#xACFC; &#xC7A5;&#xC560;&#xC778; &#xBCF4;&#xC870; &#xBD84;&#xAE30;&#xC640; &#xF06C; d 1&#xC758; &#xC99D;&#xAC00; &#xC218;&#xC900; &#xC9C0;&#xC5F0;&#xB41C; ductal &#xAC1C;&#xBC1C; &#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4; metalloproteinase-2 (MMP-2), &#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4; metalloproteinase-9 (MMP-9), &#xACE0; &#xCFE0;-oxygenase-2 (-2) &#xC720;&#xC120;&#xC5D0;&#xC11C;. &#xC5EC;&#xB7EC; &#xC784;&#xC2E0; &#xD6C4; p100 &#xC81C; &#xB2C9; ductal &#xB450;&#xAECD;&#xAC8C; &#xC791;&#xC740; &#xBE44; foci &#xD558; &#xC5EC; &#xD568;&#xAED8; &#xC804;&#xC2DC;. &#xC720;&#xC120; polyoma &#xC911;&#xAC04; T oncoprotein (PyVT)&#xC744; &#xD45C;&#xD604; &#xD558;&#xB294; &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC885;&#xC591;&#xC5D0; p100/p52 &#xC99D;&#xAC00; &#xC218;&#xC900;&#xC758; &#xC885;&#xC591; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC758; &#xC2DC;&#xAC04;&#xC5D0; &#xCC38;&#xC11D; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; &#xD45C;&#xC2DC;&#xB294; &#xC99D;&#xAC00; p100/p52 &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; ductal &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC744; &#xBC29;&#xD574; &#xD558; &#xACE0;&#xC774; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC720;&#xBC29;&#xC554;&#xC758; &#xC6D0;&#xC778;&#xC774; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD1B5;&#xCC30;&#xB825;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; &#xBAA8;&#xB378; NF-&#xCE74;&#xD30C; B &#xB300;&#xCCB4; &#xACBD;&#xB85C; (p100/p52) &#xC720; &#xBC29; &#xBC1C;&#xB2EC; &#xBC0F; tumorigenesis&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xB9C1;&#xD06C;&#xB97C; &#xC704;&#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xACC4;&#xC2DC; &#xD55C;&#xB2E4;.

Un patr&oacute;n regulado de activaci&oacute;n de factor nuclear kappa b (NF-kappaB) es esencial para el desarrollo normal de la gl&aacute;ndula mamaria. Un aumento en la actividad de NF-kappaB se ha implicado en el c&aacute;ncer de mama. Hemos generado un modelo de rat&oacute;n transg&eacute;nico novela para investigar el papel de la v&iacute;a NF-kappaB alternativa en desarrollo ductal e identificar posibles mediadores de tumorig&eacute;nesis aguas abajo de p100/p52. Por overexpressing el NF-kappaB p100/p52 subunidad en epitelio mamario con el promotor de la prote&iacute;na de leche de beta-lactoglobulina, encontramos que la expresi&oacute;n del transg&eacute;n result&oacute; en general aumento de la actividad de NF-kappaB durante la &uacute;ltima etapa del embarazo. Durante el embarazo, p100/p52 expresi&oacute;n dio lugar a retraso en el desarrollo ductal con ramificaci&oacute;n secundaria deteriorada y aumento de los niveles de ciclina D1, matriz metaloproteinasa-2 (MMP-2), matriz metaloproteinasa-9 (MMP-9) y ciclo-oxigenasa-2 (COX-2) en la gl&aacute;ndula mamaria. Despu&eacute;s de los embarazos m&uacute;ltiples los transg&eacute;nicos p100 exhibieron un engrosamiento ductal acompa&ntilde;ado por peque&ntilde;os focos hiperpl&aacute;sicas. En tumores de los ratones que expresaban la oncoprote&iacute;na de media T del polyoma (PyVT) en la gl&aacute;ndula mamaria, aumento de los niveles de p100/p52 estuvieron presente en el momento de desarrollo del tumor. Estos resultados demuestran mayor p100/p52 interrumpe el normal desarrollo ductal y proporciona la penetraci&oacute;n en el mecanismo por el cual esto puede contribuir al c&aacute;ncer de mama humano.

Un modelo transg&eacute;nico revela importantes funciones para la v&iacute;a alternativa de NF-kappa B (p100/p52) en desarrollo mamario y enlaces a la tumorig&eacute;nesis.

La inflamaci&oacute;n cr&oacute;nica est&aacute; vinculada a la carcinog&eacute;nesis en varios sistemas del &oacute;rgano. En los pulmones, NF-kappaB, un efector central de las respuestas inflamatorias, interviene con frecuencia en el c&aacute;ncer de pulm&oacute;n de c&eacute;lulas no peque&ntilde;as, pero no se ha estudiado su papel en la promoci&oacute;n tumoral. Varias l&iacute;neas de evidencia indican que carbamato de etilo (uretano)-formaci&oacute;n de un tumor pulmonar inducido, un modelo de rat&oacute;n protot&iacute;pico de carcinog&eacute;nesis pulmonar gradual, es potenciada por la inflamaci&oacute;n. Encontramos que las cepas de rat&oacute;n susceptibles a la formaci&oacute;n de tumores de pulm&oacute;n (FVB, BALB/c) exhibieron temprano activaci&oacute;n de NF-kappaB y la inflamaci&oacute;n en los pulmones despu&eacute;s del tratamiento de uretano. Sin embargo, una cepa resistente (C57B6) no activar NF-kappaB o inducir inflamaci&oacute;n del pulm&oacute;n. En ratones de la FVB, identificamos uretano inducida por activaci&oacute;n de NF-kappaB en el epitelio de las v&iacute;as respiratorias, as&iacute; como c&eacute;lulas epiteliales alveolares de tipo II y macr&oacute;fagos. Utilizando un modelo de rat&oacute;n transg&eacute;nico inducible (cepa FVB) para expresar un inhibidor dominante de NF-kappaB espec&iacute;ficamente en las c&eacute;lulas epiteliales de las v&iacute;as respiratorias, encontramos que la inflamaci&oacute;n pulmonar inducida por uretano fue bloqueada y formaci&oacute;n del tumor se redujo en &gt; 50%. La inhibici&oacute;n selectiva de la NF-kappaB result&oacute; en mayor apoptosis de las c&eacute;lulas epiteliales de las v&iacute;as respiratorias en 2 semanas despu&eacute;s del tratamiento de uretano en asociaci&oacute;n con una reducci&oacute;n marcada de la expresi&oacute;n de Bcl-2. Estos estudios indican que el NF-kappaB en el epitelio de las v&iacute;as respiratorias es parte integral de tumorig&eacute;nesis en el modelo de uretano y la v&iacute;a NF-kappaB identifica como un blanco potencial para la quimioprevenci&oacute;n del c&aacute;ncer de pulm&oacute;n.

Promueve la activaci&oacute;n de NF-kappaB epitelial carcinog&eacute;nesis pulmonar inducida por uretano.

Inflammation chronique est li&eacute;e &agrave; la canc&eacute;rogen&egrave;se dans plusieurs syst&egrave;mes d&#39;organes. Dans les poumons, le NF-kappaB, une centrale effectrices des r&eacute;actions inflammatoires, intervient fr&eacute;quemment dans le cancer du poumon non &agrave; petites cellules, mais son r&ocirc;le dans la promotion de la tumeur n&#39;a pas &eacute;t&eacute; &eacute;tudi&eacute;e. Plusieurs &eacute;l&eacute;ments de preuve indiquent que carbamate d&#39;&eacute;thyle (ur&eacute;thane)-poumon induit la formation de tumeurs, un mod&egrave;le de souris prototypique de la canc&eacute;rogen&egrave;se pulmonaire multimodes, est potentialis&eacute;e par l&#39;inflammation. Nous avons constat&eacute; que les souches de souris sensibles &agrave; la formation de tumeurs du poumon (FVB, BALB/c) pr&eacute;sentaient d&eacute;but activation de NF-kappaB et l&#39;inflammation dans les poumons apr&egrave;s traitement d&#39;ur&eacute;thane. Toutefois, une souche r&eacute;sistante (C57B6) Impossible d&#39;activer NF-kappaB ou induire une inflammation pulmonaire. Chez les souris FVB, nous avons identifi&eacute; l&#39;ur&eacute;thane induite par l&#39;activation de NF-kappaB dans l&#39;&eacute;pith&eacute;lium des voies a&eacute;riennes, ainsi que les cellules &eacute;pith&eacute;liales alv&eacute;olaires de type II et les macrophages. En utilisant un mod&egrave;le de souris transg&eacute;nique inductible (souche FVB) pour exprimer un dominant inhibiteur de NF-kappaB sp&eacute;cifiquement dans les cellules &eacute;pith&eacute;liales des voies respiratoires, nous avons trouv&eacute; que l&#39;inflammation pulmonaire induite par l&#39;ur&eacute;thane a &eacute;t&eacute; bloqu&eacute;e et la formation de tumeurs a &eacute;t&eacute; r&eacute;duite de &amp;gt; 50 %. Inhibition s&eacute;lective de NF-kappaB a entra&icirc;n&eacute; une augmentation apoptose des cellules &eacute;pith&eacute;liales des voies respiratoires &agrave; 2 semaines apr&egrave;s le traitement d&#39;ur&eacute;thane en liaison avec une r&eacute;duction marqu&eacute;e de l&#39;expression de Bcl-2. Ces &eacute;tudes indiquent que le NF-kappaB signalisation dans l&#39;&eacute;pith&eacute;lium des voies a&eacute;riennes fait partie int&eacute;grante de la tumorigen&egrave;se dans le mod&egrave;le d&#39;ur&eacute;thane et identifie la voie NF-kappaB comme une cible potentielle pour la chimiopr&eacute;vention du cancer du poumon.

Activation de NF-kappaB &eacute;pith&eacute;liale favorise la canc&eacute;rogen&egrave;se pulmonaire induite par l&#39;ur&eacute;thane.

&#x6162;&#x6027;&#x708E;&#x75C7;&#x4E2D;&#x51E0;&#x4E2A;&#x5668;&#x5B98;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x94FE;&#x63A5;&#x5230;&#x764C;&#x53D8;&#x3002;&#x5728;&#x80BA;&#x90E8;&#xFF0C;NF-&#x6D3B;&#x5316;&#xFF0C;&#x4E2D;&#x592E;&#x6548;&#x5E94;&#x7684;&#x708E;&#x75C7;&#x53CD;&#x5E94;&#xFF0C;&#x7ECF;&#x5E38;&#x5728;&#x975E;&#x5C0F;&#x7EC6;&#x80DE;&#x80BA;&#x764C;&#x3001; &#x4E2D;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x7814;&#x7A76;&#x4E86;&#x5176;&#x5728;&#x80BF;&#x7624;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x51E0;&#x4E2A;&#x884C;&#x7684;&#x8BC1;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x6C28;&#x57FA;&#x7532;&#x9178;&#x4E59;&#x916F; (&#x805A;&#x6C28;&#x916F;)-&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7684;&#x80BA;&#x80BF;&#x7624;&#x5F62;&#x6210;&#xFF0C;&#x5178;&#x578B;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x591A;&#x7EA7;&#x80BA;&#x764C;&#x764C;&#x53D8;&#x5F3A;&#x5316;&#x7684;&#x708E;&#x75C7;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x6C28;&#x57FA;&#x7532;&#x9178;&#x4E59;&#x916F;&#x6CBB;&#x7597;&#x540E;&#x5C0F;&#x9F20;&#x54C1;&#x7CFB;&#x5BB9;&#x6613;&#x5F62;&#x6210;&#x80BA;&#x80BF;&#x7624; (FVB&#x3001; BALB/c) &#x5C55;&#x793A;&#x65E9;&#x671F;&#x9ECF;&#x6DB2;&#x4E0E;&#x80BA;&#x90E8;&#x708E;&#x75C7;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x8010;&#x836F;&#x682A; (C57B6) &#x672A;&#x80FD;&#x6FC0;&#x6D3B; NF &#x6D3B;&#x5316;&#x6216;&#x8BF1;&#x4F7F;&#x80BA;&#x90E8;&#x708E;&#x75C7;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;FVB &#x5C0F;&#x9F20;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x786E;&#x5B9A;&#x4E86;&#x5C3F;&#x70F7;&#x8BF1;&#x53D1;&#x9ECF;&#x6DB2;&#x4E2D;&#x6C14;&#x9053;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA;&#x80BA;&#x6CE1; II &#x578B;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;&#x4F7F;&#x7528;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B; (FVB &#x682A;) &#x6765;&#x8868;&#x8FBE;&#x4E00;&#x79CD;&#x663E;&#x6027;&#x6291;&#x5236;&#x5242; NF &#x6D3B;&#x5316;&#x4E13;&#x95E8;&#x5728;&#x547C;&#x5438;&#x9053;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x5C3F;&#x70F7;&#x8BF1;&#x53D1;&#x80BA;&#x708E;&#x75C7;&#x53D7;&#x963B;&#x548C;&#x80BF;&#x7624;&#x5F62;&#x6210;&#x51CF;&#x5C11;&#x4E86; &gt; 50%&#x3002;&#x9009;&#x62E9;&#x6027; NF &#x6D3B;&#x5316;&#x6291;&#x5236;&#x5BFC;&#x81F4;&#x805A;&#x6C28;&#x916F;&#x534F;&#x4F1A;&#x4E0E; bcl-2 &#x8868;&#x8FBE;&#x660E;&#x663E;&#x51CF;&#x5C11;&#x6CBB;&#x7597;&#x540E;&#x7684; 2 &#x4E2A;&#x661F;&#x671F;&#x589E;&#x52A0;&#x6C14;&#x9053;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E; NF &#x6D3B;&#x5316;&#x6C14;&#x9053;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x5BF9;&#x805A;&#x6C28;&#x916F;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x53D1;&#x751F;&#x662F;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6216;&#x7F3A;&#x548C;&#x8BC6;&#x522B; NF &#x6D3B;&#x5316;&#x901A;&#x8DEF;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x5316;&#x5B66;&#x9884;&#x9632;&#x80BA;&#x764C;&#x7684;&#x6F5C;&#x5728;&#x76EE;&#x6807;&#x3002;

&#x4E0A;&#x76AE;&#x9ECF;&#x6DB2;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x5C3F;&#x70F7;&#x8BF1;&#x53D1;&#x80BA;&#x764C;&#x764C;&#x53D8;&#x3002;

Chronic inflammation is linked to carcinogenesis in several organ systems. In the lungs, NF-kappaB, a central effector of inflammatory responses, is frequently activated in non-small-cell lung cancer, but its role in tumor promotion has not been studied. Several lines of evidence indicate that ethyl carbamate (urethane)-induced lung tumor formation, a prototypical mouse model of multistage lung carcinogenesis, is potentiated by inflammation. We found that mouse strains susceptible to lung tumor formation (FVB, BALB/c) exhibited early NF-kappaB activation and inflammation in the lungs after urethane treatment. However, a resistant strain (C57B6) failed to activate NF-kappaB or induce lung inflammation. In FVB mice, we identified urethane-induced NF-kappaB activation in airway epithelium, as well as type II alveolar epithelial cells and macrophages. Using an inducible transgenic mouse model (FVB strain) to express a dominant inhibitor of NF-kappaB specifically in airway epithelial cells, we found that urethane-induced lung inflammation was blocked and tumor formation was reduced by >50%. Selective NF-kappaB inhibition resulted in increased apoptosis of airway epithelial cells at 2 weeks after urethane treatment in association with a marked reduction of Bcl-2 expression. These studies indicate that NF-kappaB signaling in airway epithelium is integral to tumorigenesis in the urethane model and identify the NF-kappaB pathway as a potential target for chemoprevention of lung cancer.

Epithelial NF-kappaB activation promotes urethane-induced lung carcinogenesis.

Chronischer Entz&uuml;ndung ist Karzinogenese in mehrere Organsysteme verbunden. In der Lunge, NF-KappaB, eine zentrale Effektor entz&uuml;ndliche Reaktionen, h&auml;ufig bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs aktiviert ist, aber seine Rolle bei der F&ouml;rderung der Tumor wurde nicht untersucht. Mehrere Linien Beweise zeigen, dass Ethyl-Carbamat (Polyurethan)-induzierte Lunge Tumorbildung, einem prototypischen Mausmodell der mehrstufigen Lunge Karzinogenese, ist durch eine Entz&uuml;ndung potenzierte. Wir fanden, dass die Maus Belastungen anf&auml;llig f&uuml;r Lungenkrebs Tumorbildung (FVB, BALB/c) fr&uuml;hen NF-KappaB Aktivierung und Entz&uuml;ndungen in der Lunge nach Urethan Behandlung ausgestellt. Jedoch keine resistente Sorte (C57B6) zum Aktivieren von NF-KappaB oder Entz&uuml;ndung der Lunge hervorrufen. FVB-M&auml;usen haben wir festgestellt, Urethan-induzierten NF-KappaB Aktivierung in Airway Epithel, sowie Typ II alveolaren Epithelzellen und Makrophagen. Verwenden eine durch Induktion transgenen Mausmodell (FVB-Stamm) eine dominante Inhibitor der NF-KappaB speziell in Epithelzellen der Atemwege &auml;u&szlig;ern, wir fanden, dass Urethan-induzierte Lungen-Entz&uuml;ndung blockiert wurde und Tumorbildung sich um reduzierte &gt; 50 %. Selektive Hemmung der NF-KappaB ergab erh&ouml;hte Apoptose der Epithelzellen der Atemwege bei 2 Wochen nach der Urethan-Behandlung in Verbindung mit einer deutlichen Verringerung der Bcl-2-Ausdruck. Diese Studien zeigen, dass die NF-KappaB signalisieren in Airway Epithel ist ausschlaggebend f&uuml;r die Tumorentstehung in der Urethan-Modell und der NF-KappaB-Signalweg als m&ouml;gliches Angriffsziel f&uuml;r Chemoprevention von Lungenkrebs zu identifizieren.

Epitheliale NF-KappaB Aktivierung f&ouml;rdert Lungenkrebs Urethan-induzierte Karzinogenese.

Infiammazione cronica &egrave; legata alla cancerogenesi in diversi sistemi dell&#39;organo. Nei polmoni, NF-kappaB, una centrale effector di risposte infiammatorie, frequentemente viene attivato nel cancro del polmone non a piccole cellule, ma il ruolo nella promozione del tumore non &egrave; stato studiato. Parecchie linee di prova indicano che carbammato di etile (uretano)-formazione di tumori polmonari indotte, un modello del mouse prototipo della carcinogenesi polmonare multistadio, viene potenziato da infiammazione. Abbiamo trovato che ceppi di topo sensibili alla formazione di tumore ai polmoni (FVB, BALB/c) esposte precoce attivazione di NF-kappaB e infiammazione nei polmoni dopo trattamento di uretano. Tuttavia, un ceppo resistente (C57B6) Impossibile attivare NF-kappaB o indurre infiammazione polmonare. Nei topi FVB, abbiamo identificato attivazione di NF-kappaB uretano-indotta nell&#39;epitelio delle vie aeree, cos&igrave; come cellule epiteliali alveolari di tipo II e macrofagi. Utilizzando un modello di topo transgenico inducibile (ceppo FVB) per esprimere un dominante inibitore del NF-kappaB in particolare nelle cellule epiteliali delle vie aeree, abbiamo scoperto che l&#39;infiammazione polmonare indotta da uretano &egrave; stato bloccato e tumorale &egrave; stata ridotta da &amp;gt; 50%. Inibizione di NF-kappaB selettiva ha provocato aumentata apoptosi delle cellule epiteliali delle vie aeree a 2 settimane dopo il trattamento di uretano in associazione con una marcata riduzione dell&#39;espressione di Bcl-2. Questi studi indicano che la NF-kappaB signaling nell&#39;epitelio delle vie aeree &egrave; parte integrante della tumorigenesi nel modello di uretano e identificare il percorso di NF-kappaB come un potenziale obiettivo per la chemioprevenzione del cancro del polmone.

Attivazione di NF-kappaB epiteliali promuove la carcinogenesi polmonare indotta da uretano.

&#x6162;&#x6027;&#x708E;&#x75C7;&#x767A;&#x764C;&#x306B;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x5668;&#x5B98;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x306B;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x80BA;&#x3001;NF-&kappa; b&#x3001;&#x4E2D;&#x592E;&#x30A8;&#x30D5;&#x30A7;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x708E;&#x75C7;&#x6027;&#x306E;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306E;&#x975E;&#x5C0F;&#x7D30;&#x80DE;&#x80BA;&#x764C;&#x3067;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x983B;&#x7E41;&#x306B;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x816B;&#x760D;&#x4FC3;&#x9032;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x305D;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x305D;&#x306E; &#xFF08;&#x30A6;&#x30EC;&#x30BF;&#x30F3;&#xFF09; &#x306E;&#x30AB;&#x30EB;&#x30D0;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x30A8;&#x30C1;&#x30EB;&#x306E;&#x8A3C;&#x62E0;&#x306E;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x884C;&#x3092;&#x793A;&#x3059;-&#x8A98;&#x767A;&#x80BA;&#x816B;&#x760D;&#x5F62;&#x6210;&#x3001;&#x539F;&#x578B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x591A;&#x6BB5;&#x80BA;&#x767A;&#x764C;&#x306E;&#x708E;&#x75C7;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5897;&#x5F37;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x7CFB;&#x7D71;&#x306E;&#x80BA;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x5F62;&#x6210;&#x306B; (FVB&#x3001;balb&#xFF0F;c&#xFF09; &#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x65E9;&#x671F;&#x306E; NF &kappa; b &#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3068;&#x708E;&#x75C7;&#x3001;&#x80BA;&#x306E;&#x30A6;&#x30EC;&#x30BF;&#x30F3;&#x6CBB;&#x7642;&#x5F8C;&#x5C55;&#x793A;&#x3092;&#x767A;&#x898B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x8010;&#x6027;&#x682A; (C57B6) NF-&kappa; b &#x3092;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x5316;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x80BA;&#x708E;&#x75C7;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3059;&#x308B;&#x306E;&#x306B;&#x5931;&#x6557;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;FVB &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30A6;&#x30EC;&#x30BF;&#x30F3;&#x306B;&#x3088;&#x308B; NF-&kappa; b &#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306B;&#x6C17;&#x9053;&#x4E0A;&#x76AE;&#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x306B; II &#x578B;&#x80BA;&#x80DE;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;NF-&kappa; b &#x5177;&#x4F53;&#x7684;&#x306B;&#x6C17;&#x9053;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x652F;&#x914D;&#x7684;&#x306A;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3092;&#x8868;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x3001;&#x8A98;&#x5C0E;&#x578B;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF; &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB; (FVB &#x3072;&#x305A;&#x307F;) &#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x30A6;&#x30EC;&#x30BF;&#x30F3;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x80BA;&#x708E;&#x75C7;&#x3092;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3057;&#x3001;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x5F62;&#x6210;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x898B;&#x3064;&#x304B;&#x308A;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x76EE; 50 &#xFF05;&#x3002;&#x9078;&#x629E;&#x7684; NF-&kappa; b &#x963B;&#x5BB3;&#x6C17;&#x9053;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; bcl-2 &#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x8457;&#x3057;&#x3044;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3068;&#x5354;&#x4F1A;&#x306E;&#x30A6;&#x30EC;&#x30BF;&#x30F3;&#x6CBB;&#x7642;&#x5F8C; 2 &#x9031;&#x3067;&#x8D77;&#x56E0;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F; NF-&kappa; b &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x6C17;&#x9053;&#x4E0A;&#x76AE;&#x30A6;&#x30EC;&#x30BF;&#x30F3; &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x816B;&#x760D;&#x767A;&#x751F;&#x306B;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x3067;&#x3042;&#x308B; NF-&kappa; b &#x7D4C;&#x8DEF;&#x80BA;&#x304C;&#x3093;&#x306E;&#x5316;&#x5B66;&#x4E88;&#x9632;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x8B58;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x4E0A;&#x76AE;&#x306E; NF &kappa; b &#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30A6;&#x30EC;&#x30BF;&#x30F3;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x80BA;&#x767A;&#x764C;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xB9CC;&#xC131; &#xC5FC;&#xC99D;&#xC740; &#xBC1C;&#xC554; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xAE30;&#xAD00;&#xC758; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. NF-kappaB &#xD3D0;&#xC5D0; &#xC5FC;&#xC99D; &#xC131; &#xBC18;&#xC751;&#xC758; &#xC911;&#xC559; &#xC774;&#xD399;&#xD130; &#xBE44; &#xC791;&#xC740; &#xC138;&#xD3EC; &#xD3D0;&#xC554;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC790;&#xC8FC; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC885;&#xC591; &#xCD09;&#xC9C4; &#xD558;&#xB294; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xACF5;&#xBD80; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC740;. &#xC99D;&#xAC70;&#xC758; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xC904; &#xD45C;&#xC2DC;&#xB294; &#xC5D0;&#xD2F8; carbamate (&#xC6B0; &#xB808; &#xD0C4;)-&#xC5FC;&#xC99D;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C; &#xD3D0; &#xC885;&#xC591;&#xC758; &#xD615;&#xC131;, &#xB2E4;&#xB2E8;&#xACC4; &#xD3D0;&#xC554; &#xBC1C;&#xC554;&#xC758; &#xC6D0;&#xD615; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378; potentiated&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBCC0;&#xC885; &#xD3D0; &#xC885;&#xC591;&#xC758; &#xD615;&#xC131; (FVB, BALB/c)&#xC5D0; &#xCDE8;&#xC57D; &#xCD08;&#xAE30; NF kappaB &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBC0F; &#xD3D0;&#xC758; &#xC5FC;&#xC99D; &#xC6B0; &#xB808; &#xD0C4; &#xCE58;&#xB8CC; &#xD6C4; &#xC804;&#xC2DC;&#xB97C; &#xCC3E;&#xC558;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC800;&#xD56D; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC778; (C57B6) NF kappaB &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB610;&#xB294; &#xD3D0; &#xC5FC;&#xC99D; &#xC720;&#xBC1C; &#xD558;&#xC9C0; &#xBABB;&#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. FVB &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC; &#xAE30;&#xB3C4; &#xC0C1;&#xD53C;, &#xC720;&#xD615; II &#xCE58;&#xACBD; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC; &#xBC0F; &#xB300; &#xC2DD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; NF-kappaB &#xC815;&#xD488; &#xC778;&#xC99D; &#xC6B0; &#xB808; &#xD0C4;&#xC744; &#xC774;&#xC6A9;&#xD55C; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC720;&#xB3C4;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378; (FVB &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC778;)&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xAD6C;&#xCCB4;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xAE30;&#xB3C4; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; NF-Kappab&#xC758; &#xC9C0;&#xBC30;&#xC801;&#xC778; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xB97C; &#xD45C;&#xD604; &#xD558;&#xB294;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC6B0; &#xB808; &#xD0C4;&#xC744; &#xC774;&#xC6A9;&#xD55C; &#xD3D0; &#xC5FC;&#xC99D;&#xC744; &#xCC28;&#xB2E8; &#xD558; &#xACE0; &#xC885;&#xC591;&#xC758; &#xD615;&#xC131;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xAC10;&#xC18C; &#xD588;&#xB2E4; &#xBC1C;&#xACAC; &amp;gt; 50%. &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; NF kappaB &#xC800;&#xD574; &#xAE30;&#xB3C4; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC99D;&#xAC00; apoptosis Bcl-2 &#xC2DD;&#xC758; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB41C; &#xAC10;&#xC18C;&#xC640; &#xD611;&#xD68C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0; &#xB808; &#xD0C4; &#xCE58;&#xB8CC; &#xD6C4; 2 &#xC8FC;&#xC5D0; &#xACB0;&#xACFC;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; NF kappaB &#xAE30;&#xB3C4; &#xC0C1;&#xD53C;&#xC5D0; &#xC2E0;&#xD638; tumorigenesis &#xC6B0; &#xB808; &#xD0C4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC758; &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC778; &#xBD80;&#xBD84;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xD3D0;&#xC554;&#xC758; &#xC790;&#xC131;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; NF kappaB &#xACBD;&#xB85C; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC0C1;&#xD53C; NF kappaB &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xC6B0; &#xB808; &#xD0C4;&#xC744; &#xC774;&#xC6A9;&#xD55C; &#xD3D0;&#xC554; &#xBC1C;&#xC554;&#xC744; &#xCD09;&#xC9C4;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#x901A;&#x5E38;&#xFF0C;&#x96C4;&#x6FC0;&#x7D20;&#x6D88;&#x878D;&#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x524D;&#x5217;&#x817A;&#x764C;&#x60A3;&#x8005;&#x7684;&#x521D;&#x6B65;&#x53CD;&#x5E94;&#x662F;&#x8FD9;&#x79CD;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x56DE;&#x5F52;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x80BF;&#x7624;&#x4F1A;&#x8FDB;&#x5C55;&#x5230;&quot;&#x96C4;&#x6FC0;&#x7D20;-&#x72EC;&#x7ACB;&quot;&#x9636;&#x6BB5;&#xFF0C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x6062;&#x590D;&#x7684;&#x589E;&#x957F;&#x548C;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6269;&#x6563;&#x3002;&#x6838;&#x56E0;&#x5B50; kappaB (NF-&#x6D3B;&#x5316;&#xFF09; &#x8868;&#x8FBE;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x5185;&#x5206;&#x6CCC;&#x5206;&#x5316;&#x9884;&#x6D4B;&#x9884;&#x540E;&#x4E0D;&#x826F;&#xFF0C;&#x4F46;&#x5176;&#x7CBE;&#x786E;&#x8D21;&#x732E;&#x524D;&#x5217;&#x817A;&#x764C;&#x8FDB;&#x5C55;&#x662F;&#x672A;&#x77E5;&#x4E4B;&#x6570;&#x3002;&#x6B64;&#x62A5;&#x544A;&#x663E;&#x793A;&#x4ECE;&#x795E;&#x7ECF;&#x5185;&#x5206;&#x6CCC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x6CCC;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x4F1A;&#x6FC0;&#x6D3B; NF &#x6D3B;&#x5316;&#x8DEF;&#x5F84;&#x5728; LNCaP &#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x800C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x66F4;&#x9AD8;&#x6C34;&#x5E73;&#x7684;&#x79EF;&#x6781;&#x7684;&#x96C4;&#x6FC0;&#x7D20;&#x53D7;&#x4F53; (AR)&#x3002;&#x901A;&#x8FC7;&#x963B;&#x6B62; NF &#x6D3B;&#x5316;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x4F53;&#x5916;&#xFF0C;&#x963B;&#x788D;&#x4E86; AR &#x6FC0;&#x6D3B;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x8FDE;&#x7EED;&#x6FC0;&#x6D3B; NF-&#x6D3B;&#x5316;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x4F53;&#x5185;&#x7F3A;&#x5C11;&#x7684; IkappaBalpha &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x901A;&#x8FC7;&#x7EF4;&#x6301;&#x9AD8;&#x6C34;&#x5E73;&#x7684;&#x6838; AR &#x548C;&#x4FDD;&#x6301;&#x963B;&#x6B62;&#x524D;&#x5217;&#x817A;&#x53BB;&#x52BF;&#x540E;&#x7684;&#x56DE;&#x5F52;&#x7684;&#x5206;&#x5316;&#x529F;&#x80FD;&#x548C;&#x7EE7;&#x7EED;&#x7684;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x589E;&#x6B96;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;NF &#x6D3B;&#x5316;&#x901A;&#x8DEF;&#x88AB;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x5728; ARR (2) PB-myc-&#x77F3;&#x6392; (Hi-myc&#xFF09; &#x9F20;&#x6807;&#x524D;&#x5217;&#x817A;&#x6742;&#x4EA4;&#x80B2;&#x79CD;&#x6210; IkappaBalpha(+/-) &#x7684;&#x5355;&#x500D;&#x4F53;&#x4E0D;&#x8DB3;&#x884C;&#x3002;&#x540E;&#x9609;&#x5272;&#xFF0C;&#x9F20;&#x6807;&#x524D;&#x5217;&#x817A;&#x764C;&#x7EE7;&#x7EED;&#x6269;&#x6563;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x6FC0;&#x6D3B; NF &#x6D3B;&#x5316;&#x662F;&#x4E0D;&#x8DB3;&#x4EE5;&#x7EF4;&#x6301;&#x901A;&#x8FC7;&#x8C03;&#x8282; AR &#x884C;&#x52A8;&#x7684;&#x96C4;&#x6FC0;&#x7D20;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x524D;&#x5217;&#x817A;&#x764C;&#x548C;&#x524D;&#x5217;&#x817A;&#x764C;&#x7684;&#x751F;&#x957F;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;NF &#x6D3B;&#x5316;&#x9014;&#x5F84;&#x53EF;&#x80FD;&#x662F;&#x96C4;&#x6FC0;&#x7D20;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x524D;&#x5217;&#x817A;&#x764C;&#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x6F5C;&#x5728;&#x76EE;&#x6807;&#x3002;

&#x6838;&#x56E0;&#x5B50; kappaB &#x901A;&#x8DEF;&#x63A7;&#x5236;&#x96C4;&#x6FC0;&#x7D20;&#x72EC;&#x7ACB;&#x589E;&#x957F;&#x7684;&#x524D;&#x5217;&#x817A;&#x764C;&#x7684;&#x6076;&#x5316;&#x3002;

Typically, the initial response of a prostate cancer patient to androgen ablation therapy is regression of the disease. However, the tumor will progress to an "androgen-independent" stage that results in renewed growth and spread of the cancer. Both nuclear factor-kappaB (NF-kappaB) expression and neuroendocrine differentiation predict poor prognosis, but their precise contribution to prostate cancer progression is unknown. This report shows that secretory proteins from neuroendocrine cells will activate the NF-kappaB pathway in LNCaP cells, resulting in increased levels of active androgen receptor (AR). By blocking NF-kappaB signaling in vitro, AR activation is inhibited. In addition, the continuous activation of NF-kappaB signaling in vivo by the absence of the IkappaBalpha inhibitor prevents regression of the prostate after castration by sustaining high levels of nuclear AR and maintaining differentiated function and continued proliferation of the epithelium. Furthermore, the NF-kappaB pathway was activated in the ARR(2)PB-myc-PAI (Hi-myc) mouse prostate by cross-breeding into a IkappaBalpha(+/-) haploid insufficient line. After castration, the mouse prostate cancer continued to proliferate. These results indicate that activation of NF-kappaB is sufficient to maintain androgen-independent growth of prostate and prostate cancer by regulating AR action. Thus, the NF-kappaB pathway may be a potential target for therapy against androgen-independent prostate cancer.

The nuclear factor-kappaB pathway controls the progression of prostate cancer to androgen-independent growth.

En g&eacute;n&eacute;ral, la r&eacute;action initiale d&#39;un patient de cancer de la prostate &agrave; traitement ablation androg&eacute;nique est une r&eacute;gression de la maladie. Toutefois, la tumeur va &eacute;voluer vers un stade &laquo; androg&eacute;no-ind&eacute;pendant &raquo; qui se traduit par la relance de la croissance et la propagation du cancer. Facteur nucl&eacute;aire-kappaB (NF-kappaB) expression et diff&eacute;renciation neuroendocrine pr&eacute;disent de mauvais pronostic, mais on ignore leur contribution pr&eacute;cise &agrave; la progression du cancer de la prostate. Ce rapport montre que les prot&eacute;ines de s&eacute;cr&eacute;tion des cellules neuroendocrines activera la voie NF-kappaB en cellules LNCaP, aboutissant &agrave; des niveaux accrus de r&eacute;cepteur d&#39;androg&egrave;ne actif (AR). En bloquant le NF-kappaB signaling in vitro, activation AR est inhib&eacute;e. En outre, l&#39;activation continue de NF-kappaB in vivo par l&#39;absence d&#39;inhibiteur de la IkappaBalpha emp&ecirc;che la r&eacute;gression de la prostate apr&egrave;s castration de maintenir des niveaux &eacute;lev&eacute;s d&#39;AR nucl&eacute;aire et le maintien de la signalisation diff&eacute;renci&eacute;es fonction et suite &agrave; la prolif&eacute;ration de l&#39;&eacute;pith&eacute;lium. En outre, la voie NF-kappaB a &eacute;t&eacute; activ&eacute;e dans la prostate de souris ARR (2) PB-myc-PAI (Hi-myc) par croisement dans une lign&eacute;e haplo&iuml;de insuffisante de IkappaBalpha(+/-). Apr&egrave;s la castration, le cancer de la prostate de souris ont continu&eacute; &agrave; prolif&eacute;rer. Ces r&eacute;sultats indiquent que l&#39;activation de NF-kappaB est suffisante pour maintenir la croissance de la prostate et le cancer de la prostate androg&eacute;no-ind&eacute;pendant en r&eacute;gulant l&#39;action de l&#39;AR. Ainsi, la voie NF-kappaB peut &ecirc;tre une cible potentielle pour la th&eacute;rapie contre le cancer de la prostate androg&eacute;no-ind&eacute;pendant.

La voie du facteur nucl&eacute;aire-kappaB contr&ocirc;le la progression du cancer de la prostate androg&eacute;no-ind&eacute;pendant de croissance.

Normalerweise ist die erste Antwort eines Prostatakrebs-Patienten auf Androgen-Ablation-Therapie R&uuml;ckbildung der Krankheit. Jedoch wird der Tumor zu einem Stadium &quot;Androgen-unabh&auml;ngigen&quot; Fortschritt, das erneute Wachstum und die Ausbreitung des Tumors f&uuml;hrt. Nuclear Factor-KappaB (NF-KappaB) Ausdruck und neuroendokrine Differenzierung schlechte Prognose Vorhersagen, aber ihre genauen Beitrag bis zum Fortschreiten der Erkrankung ist unbekannt. Dieser Bericht zeigt, dass sekretorischen Proteine von neuroendokriner Zellen die NF-KappaB-Pathway in LNCaP Zellen, was zu vermehrten aktive Androgenrezeptor (AR) aktiviert werden. Durch das Blockieren von NF-KappaB Signalling in-vitro ist AR-Aktivierung gehemmt. Dar&uuml;ber hinaus die kontinuierliche Aktivierung von NF-KappaB signalisieren, dass durch das Fehlen der IkappaBalpha-Inhibitor in-vivo R&uuml;ckbildung der Prostata nach Kastration verhindert durch Erhaltung hohe nukleare AR und Aufrechterhaltung differenzierte Funktion und weiter Verbreitung von dem Epithel. Der NF-KappaB-Signalweg war dar&uuml;ber hinaus in der ARR (2) PB-Myc-PAI (Hi-Myc) Maus Prostata durch Kreuzungen in eine IkappaBalpha(+/-) haploide unzureichende Linie aktiviert. Nach Kastration setzte die Maus Prostatakrebs zu vermehren. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Aktivierung von NF-KappaB Androgen-unabh&auml;ngigen Wachstum der Prostata und Prostata-Krebs zu pflegen, durch die Regelung des AR-Aktion ausreicht. Daher kann die NF-KappaB-Signalweg ein potenzielles Ziel f&uuml;r die Therapie gegen Androgen-unabh&auml;ngigen Prostatakrebs sein.

Die nuclear Factor-KappaB-Signalweg steuert das Fortschreiten von Prostatakrebs zu Androgen-unabh&auml;ngigen Wachstum.

In genere, la risposta iniziale di un malato di cancro alla prostata alla terapia di ablazione degli androgeni &egrave; la regressione della malattia. Tuttavia, il tumore progredir&agrave; in una fase di &quot;androgeno-indipendente&quot; che si traduce in rinnovata crescita e la diffusione del cancro. Sia espressione di fattore-kappaB nucleare (NF-kappaB) e la differenziazione neuroendocrina predire la prognosi, ma loro preciso contributo alla progressione del cancro della prostata &egrave; sconosciuta. Questa relazione Mostra che le proteine secretorie da cellule neuroendocrine attiver&agrave; il pathway NF-kappaB in cellule LNCaP, con conseguente aumento dei livelli del recettore androgeno attivo (AR). Bloccando il NF-kappaB signaling in vitro, &egrave; inibita la attivazione di AR. Inoltre, la continua attivazione di NF-kappaB signaling in vivo dall&#39;assenza dell&#39;inibitore IkappaBalpha impedisce la regressione della prostata dopo la castrazione di sostenere alti livelli di AR nucleare e mantenendo differenziato funzione e continu&ograve; la proliferazione dell&#39;epitelio. Inoltre, il pathway NF-kappaB &egrave; stato attivato nella prostata del mouse ARR (2) PB-myc-PAI (Hi-myc) da incroci in una linea di insufficiente aploide IkappaBalpha(+/-). Dopo la castrazione, il cancro della prostata del mouse ha continuato a proliferare. Questi risultati indicano che l&#39;attivazione di NF-kappaB &egrave; sufficiente a mantenere androgeno-indipendente dalla crescita della prostata e il cancro alla prostata regolando azione AR. Cos&igrave;, il pathway NF-kappaB pu&ograve; essere un potenziale bersaglio per la terapia contro il cancro alla prostata androgeno-indipendente.

Via del fattore-kappaB nucleare controlla la progressione del cancro alla prostata androgeno-indipendente dalla crescita.

&#x901A;&#x5E38;&#x3001;&#x30A2;&#x30F3;&#x30C9;&#x30ED;&#x30B2;&#x30F3;&#x9664;&#x53BB;&#x7642;&#x6CD5;&#x524D;&#x7ACB;&#x817A;&#x764C;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x6700;&#x521D;&#x306E;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306F;&#x3001;&#x75C5;&#x6C17;&#x306E;&#x56DE;&#x5E30;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;&#x816B;&#x760D;&#x306F;&#x65B0;&#x305F;&#x306A;&#x6210;&#x9577;&#x3068;&#x3001;&#x304C;&#x3093;&#x306E;&#x5E83;&#x304C;&#x308A;&#x3092;&#x3082;&#x305F;&#x3089;&#x3059;&#x300C;&#x30A2;&#x30F3;&#x30C9;&#x30ED;&#x30B2;&#x30F3;&#x975E;&#x4F9D;&#x5B58;&#x300D;&#x30B9;&#x30C6;&#x30FC;&#x30B8;&#x306B;&#x9032;&#x3080;&#x3067;&#x3057;&#x3087;&#x3046;&#x3002;&#x6838;&#x8981;&#x56E0; kappaB (NF-&kappa; b) &#x767A;&#x73FE;&#x3068;&#x795E;&#x7D4C;&#x5185;&#x5206;&#x6CCC;&#x5206;&#x5316;&#x4E88;&#x5F8C;&#x4E0D;&#x826F;&#x4E88;&#x6E2C;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3067;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x524D;&#x7ACB;&#x817A;&#x764C;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x3078;&#x306E;&#x6B63;&#x78BA;&#x306A;&#x8CA2;&#x732E;&#x304C;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30EC;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x306F;&#x3001;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306A;&#x30A2;&#x30F3;&#x30C9;&#x30ED;&#x30B2;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; (AR) &#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3067;&#x751F;&#x3058;&#x308B; NF-&kappa; b &#x7D4C;&#x8DEF; LNCaP &#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x795E;&#x7D4C;&#x5185;&#x5206;&#x6CCC;&#x7D30;&#x80DE;&#x304B;&#x3089;&#x5206;&#x6CCC;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x304C;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306B;&#x306A;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;NF-&kappa; b &#x306E; in vitro &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0; &#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x3001;AR &#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x304C;&#x6291;&#x5236;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;NF-&kappa; b IkappaBalpha &#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306E;&#x6709;&#x7121;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066; in vivo &#x3067;&#x524D;&#x7ACB;&#x817A;&#x306E;&#x53BB;&#x52E2;&#x5F8C;&#x306E;&#x56DE;&#x5E30;&#x3092;&#x9632;&#x304E;&#x307E;&#x3059;&#x6838; AR &#x306E;&#x9AD8;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x7DAD;&#x6301;&#x3057;&#x3001;&#x7DAD;&#x6301;&#x3059;&#x308B;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x9023;&#x7D9A;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x95A2;&#x6570;&#x3092;&#x5DEE;&#x5225;&#x5316;&#x3001;&#x4E0A;&#x76AE;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x3092;&#x7D9A;&#x3051;&#x305F;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;NF-&kappa; b &#x7D4C;&#x8DEF; ARR (2) PB myc PAI &#xFF08;&#x3084;&#x3042;-myc) &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x524D;&#x7ACB;&#x817A;&#x306E;&#x4EA4;&#x914D;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066; IkappaBalpha(+/-) &#x306E;&#x534A;&#x6570;&#x304C;&#x4E0D;&#x8DB3;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x30E9;&#x30A4;&#x30F3;&#x306B;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x53BB;&#x52E2;&#x5F8C;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x524D;&#x7ACB;&#x817A;&#x764C;&#x5897;&#x6B96;&#x3092;&#x7D9A;&#x3051;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;NF-&kappa; b &#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x304C; AR &#x8ABF;&#x7BC0;&#x4F5C;&#x7528;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x524D;&#x7ACB;&#x817A;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x524D;&#x7ACB;&#x817A;&#x764C;&#x306E;&#x30A2;&#x30F3;&#x30C9;&#x30ED;&#x30B2;&#x30F3;&#x975E;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6210;&#x9577;&#x3092;&#x7DAD;&#x6301;&#x3059;&#x308B;&#x306E;&#x306B;&#x5341;&#x5206;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;NF-&kappa; b &#x7D4C;&#x8DEF;&#x30A2;&#x30F3;&#x30C9;&#x30ED;&#x30B2;&#x30F3;&#x4F9D;&#x5B58;&#x524D;&#x7ACB;&#x817A;&#x764C;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x6838;&#x8981;&#x56E0; kappaB &#x7D4C;&#x8DEF;&#x30A2;&#x30F3;&#x30C9;&#x30ED;&#x30B2;&#x30F3;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6210;&#x9577;&#x3059;&#x308B;&#x524D;&#x7ACB;&#x817A;&#x764C;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x3092;&#x5236;&#x5FA1;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC548; &#xB4DC;&#xB85C; &#xAC90; &#xC808;&#xC81C; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC804;&#xB9BD;&#xC120; &#xC554; &#xD658;&#xC790;&#xC758; &#xCD08;&#xAE30; &#xC751;&#xB2F5; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC758; &#xD68C;&#xADC0; &#xC774;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC885;&#xC591;&#xC740; &#xC0C8;&#xB86D;&#xAC8C; &#xC131;&#xC7A5; &#xD558; &#xACE0; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xD655;&#xC0B0; &quot;&#xC548; &#xB4DC;&#xB85C; &#xAC90; &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC778;&quot; &#xB2E8;&#xACC4;&#xB85C; &#xC9C4;&#xD589; &#xB41C;&#xB2E4;. &#xD575; &#xC778;&#xC790;-kappaB (NF kappaB) &#xD45C;&#xD604;&#xACFC; neuroendocrine &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654; &#xAC00;&#xB09C;&#xD55C; &#xC608; &#xD6C4;&#xB97C; &#xC608;&#xCE21; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC804;&#xB9BD;&#xC120; &#xC554; &#xC9C4;&#xD589;&#xC744; &#xC815;&#xD655; &#xD558; &#xAC8C; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xAE30;&#xC5EC;&#xB294; &#xC54C; &#xC218; &#xC5C6;&#xB2E4;. &#xC774; &#xBCF4;&#xACE0;&#xC11C; &#xD45C;&#xC2DC; neuroendocrine &#xC140;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBD84; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; LNCaP &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; NF kappaB &#xD1B5;&#xB85C; &#xD65C;&#xC131; &#xC548; &#xB4DC;&#xB85C; &#xAC90; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; (AR)&#xC758; &#xC99D;&#xAC00; &#xC2DC;&#xD0A8;&#xB41C; &#xC218;&#xC900;&#xC5D0; &#xB530;&#xB978; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. NF kappaB &#xCCB4; &#xC678; &#xC2E0;&#xD638;&#xB97C; &#xCC28;&#xB2E8; &#xD558; &#xC5EC; AR &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xC800;&#xD574;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, NF-kappaB IkappaBalpha &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC758; &#xBD80;&#xC7AC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; vivo &#xD575; AR&#xC758; &#xB192;&#xC740; &#xC218;&#xC900;&#xC744; &#xC720;&#xC9C0; &#xD558; &#xACE0; &#xC720;&#xC9C0; &#xD558; &#xC5EC; &#xAC70;&#xC138; &#xD6C4; &#xC804;&#xB9BD;&#xC120;&#xC758; &#xD68C;&#xADC0; &#xBC29;&#xC9C0; &#xC2DC;&#xADF8;&#xB110;&#xB9C1;&#xC758; &#xC9C0;&#xC18D;&#xC801;&#xC778; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654; &#xB41C; &#xAE30;&#xB2A5; &#xBC0F; &#xC0C1;&#xD53C;&#xC758; &#xC99D;&#xC2DD;&#xC744; &#xACC4;&#xC18D; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, NF kappaB &#xD1B5;&#xB85C; IkappaBalpha(+/-) haploid &#xBD80;&#xC871; &#xD55C; &#xB77C;&#xC778;&#xC73C;&#xB85C; &#xAD50;&#xCC28; &#xC0AC;&#xC721; &#xD558; &#xC5EC; ARR (2) PB-myc-&#xD30C;&#xC774; (&#xD558;&#xC774;-myc) &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xC804;&#xB9BD;&#xC120;&#xC5D0; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xAC70;&#xC138;, &#xD6C4; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xC804;&#xB9BD;&#xC120; &#xC554; &#xC99D;&#xC2DD;&#xC744; &#xACC4;&#xC18D; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774; &#xACB0;&#xACFC; NF-Kappab&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xC544;&#xCE78;&#xC18C; &#xD589;&#xB3D9;&#xC744; &#xC870;&#xC808; &#xD558; &#xC5EC; &#xC804;&#xB9BD;&#xC120;&#xACFC; &#xC804;&#xB9BD;&#xC120; &#xC554; &#xC548; &#xB4DC;&#xB85C; &#xAC90; &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC778; &#xC131;&#xC7A5; &#xC720;&#xC9C0; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, NF-kappaB &#xD1B5;&#xB85C; &#xC548; &#xB4DC;&#xB85C; &#xAC90; &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC778; &#xC804;&#xB9BD;&#xC120; &#xC554;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xB300;&#xC0C1; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xD575; &#xC778;&#xC790;-kappaB &#xD1B5;&#xB85C; &#xC548; &#xB4DC;&#xB85C; &#xAC90; &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC778; &#xC131;&#xC7A5;&#xC5D0; &#xC804;&#xB9BD;&#xC120; &#xC554;&#xC758; &#xC9C4;&#xD589;&#xC744; &#xC81C;&#xC5B4;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Por lo general, la respuesta inicial de un paciente de c&aacute;ncer de pr&oacute;stata a la terapia de ablaci&oacute;n de andr&oacute;genos es la regresi&oacute;n de la enfermedad. Sin embargo, el tumor progresar&aacute; a una etapa de &quot;anemia hemol&iacute;tica autoinmune&quot; que se traduce en crecimiento renovado y propagaci&oacute;n del c&aacute;ncer. Tanto nuclear factor kappa b (NF-kappaB) expresi&oacute;n y diferenciaci&oacute;n neuroendocrina predicen pron&oacute;stico pobre, pero su contribuci&oacute;n exacta a la progresi&oacute;n del c&aacute;ncer de pr&oacute;stata se desconoce. Este informe demuestra que las prote&iacute;nas secretoras de las c&eacute;lulas neuroendocrinas activar&aacute; la v&iacute;a NF-kappaB en c&eacute;lulas LNCaP, resultando en el aumento de los niveles del receptor del andr&oacute;geno activo (AR). Mediante el bloqueo de NF-kappaB se&ntilde;alizaci&oacute;n in vitro, se inhibe la activaci&oacute;n de AR. Adem&aacute;s, la continua activaci&oacute;n de NF-kappaB se&ntilde;alizaci&oacute;n en vivo por la ausencia del inhibidor de la IkappaBalpha evita la regresi&oacute;n de la pr&oacute;stata despu&eacute;s de la castraci&oacute;n por mantener altos niveles de AR nuclear y mantener diferenciados en funci&oacute;n y continu&oacute; la proliferaci&oacute;n del epitelio. Adem&aacute;s, la v&iacute;a NF-kappaB fue activada en la pr&oacute;stata de rat&oacute;n ARR (2) PB-myc-PAI (Hi-myc) por cruzamiento en una l&iacute;nea insuficiente haploide de IkappaBalpha(+/-). Despu&eacute;s de la castraci&oacute;n, el c&aacute;ncer de pr&oacute;stata de rat&oacute;n contin&uacute;a proliferando. Estos resultados indican que la activaci&oacute;n de NF-kappaB es suficiente para mantener el crecimiento de andr&oacute;geno-independiente de la pr&oacute;stata y c&aacute;ncer de pr&oacute;stata mediante la regulaci&oacute;n de la acci&oacute;n de la AR. As&iacute;, la v&iacute;a NF-kappaB puede ser un blanco potencial para el tratamiento contra el c&aacute;ncer de pr&oacute;stata andr&oacute;geno-independiente.

La v&iacute;a del factor nuclear kappa b controla la progresi&oacute;n del c&aacute;ncer de pr&oacute;stata al crecimiento andr&oacute;geno-independiente.

&#x6211;&#x4EEC;&#x8C03;&#x67E5;&#x4E86;&#x662F;&#x5426;&#x6838;&#x56E0;&#x5B50; kappa B (NF-&#x6D3B;&#x5316;&#xFF09;&#xFF0C;&#x540E;&#x8005;&#x5728;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4E73;&#x817A;&#x53D1;&#x80B2;&#x671F;&#x95F4;&#x5C55;&#x54C1;&#x53D7;&#x89C4;&#x7BA1;&#x7684;&#x6D3B;&#x52A8;&#x7684;&#x6A21;&#x5F0F;&#xFF0C;&#x5728;&#x54FA;&#x4E73;&#x671F;&#x95F4;&#x53D1;&#x6325;&#x4E86;&#x91CD;&#x8981;&#x4F5C;&#x7528;&#x548C;&#x590D;&#x5F52;&#xFF0C;&#x4E0D;&#x518D;&#x4EA7;&#x5976;&#x65F6;&#x4E0E;&#x817A;&#x7ECF;&#x5386;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x548C;&#x91CD;&#x5851;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x751F;&#x6210;&#x591A;&#x897F;&#x73AF;&#x7D20;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#xFF0C;&#x5C24;&#x5176;&#x662F;&#x5728;&#x901A;&#x8FC7;&#x4E00;&#x6D3B;&#x52A8;&#x7A97;&#x4F53;&#x7684; IKK2&#xFF0C;&#x5728;&#x53E4;&#x5178;&#x7684; NF &#x6D3B;&#x5316;&#x4FE1;&#x53F7;&#x7EA7;&#x8054;&#x7684;&#x4E0A;&#x6E38;&#x6FC0;&#x9176;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x4E73;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6FC0;&#x6D3B; NF &#x6D3B;&#x5316;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0; NF &#x6D3B;&#x5316;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4E2D;&#x5BF9;&#x5408;&#x6D3B;&#x5316;&#x5BFC;&#x81F4;&#x66F4;&#x8FC5;&#x901F;&#x51CF;&#x5C11;&#x5976;&#x6C34;&#x5E73;&#x548C;&#x589E;&#x52A0;&#x5288;&#x88C2;&#x7684;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-3&#xFF0C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x6307;&#x6807;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4E5F;&#x53D1;&#x73B0;&#x6CA1;&#x6709;&#x989D;&#x5916;&#x7684;&#x590D;&#x5F52;&#x4FE1;&#x53F7;&#x4E0E;&#x54FA;&#x4E73;&#x671F;&#x7684; NF &#x6D3B;&#x5316;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x7684;&#x6548;&#x679C;&#x3002;&#x89C2;&#x5BDF;&#x89C2;&#x5BDF;&#x5230; NF &#x6D3B;&#x5316;&#x662F;&#x725B;&#x5976;&#x751F;&#x4EA7;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5173;&#x952E;&#x8C03;&#x8282;&#x5668;&#x4F7F;&#x6211;&#x4EEC;&#x8C03;&#x67E5;&#x671F;&#x95F4;&#x4E73;&#x817A;&#x708E;&#x3001; &#x4E73;&#x817A;&#x7684;&#x611F;&#x67D3;&#x725B;&#x5976;&#x635F;&#x5931;&#x7684; NF &#x6D3B;&#x5316;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x4E73;&#x817A;&#x7684;&#x5927;&#x80A0;&#x6746;&#x83CC;&#x8102;&#x591A;&#x7CD6;&#x6CE8;&#x5C04;&#x6DB2;&#x5BFC;&#x81F4;&#x6FC0;&#x6D3B; NF &#x6D3B;&#x5316;&#x548C;&#x725B;&#x5976;&#x635F;&#x5931;&#x7684;&#x54FA;&#x4E73;&#x671F;&#x3002;&#x8FD9;&#x79CD;&#x725B;&#x5976;&#x635F;&#x5931;&#x88AB;&#x4E0B;&#x8DCC; NF &#x6D3B;&#x5316;&#x4E73;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x6291;&#x5236;&#x3002;&#x5728;&#x4E00;&#x8D77;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x663E;&#x793A;&#x6FC0;&#x6D3B; NF &#x6D3B;&#x5316;&#x5BFC;&#x81F4;&#x5976;&#x54FA;&#x4E73;&#x671F;&#x4E73;&#x817A;&#x95F4;&#x9699;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x9488;&#x5BF9; NF &#x6D3B;&#x5316;&#x4FE1;&#x53F7;&#x53EF;&#x80FD;&#x6CBB;&#x7597;&#x671F;&#x95F4;&#x4E73;&#x623F;&#x708E;&#x7684;&#x4EBA;&#x7C7B;&#xFF0C;&#x53EF;&#x80FD;&#x6709;&#x76CA;&#x4E8E;&#x4E73;&#x54C1;&#x4E1A;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x79CD;&#x611F;&#x67D3;&#x4EA7;&#x751F;&#x91CD;&#x5927;&#x7ECF;&#x6D4E;&#x5F71;&#x54CD;&#x7684;&#x5730;&#x65B9;&#x3002;

&#x5728;&#x4E73;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6838;&#x56E0;&#x5B50; kappa B &#x6FC0;&#x6D3B;&#x4E73;&#x817A;&#x53D1;&#x5C55;&#x548C;&#x611F;&#x67D3;&#x671F;&#x95F4;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x5976;&#x635F;&#x5931;&#x3002;

We investigated whether nuclear factor kappa B (NF-kappaB), which exhibits a regulated pattern of activity during murine mammary gland development, plays an important role during lactation and involution, when milk production ceases and the gland undergoes apoptosis and re-modeling. We generated a doxycycline inducible transgenic mouse model to activate NF-kappaB specifically in the mammary epithelium through expression of a constitutively active form of IKK2, the upstream kinase in the classical NF-kappaB signaling cascade. We found that activation of NF-kappaB during involution resulted in a more rapid reduction in milk levels and increased cleavage of caspase-3, an indicator of apoptosis. We also found that activation of NF-kappaB during lactation with no additional involution signals had a similar effect. The observation that NF-kappaB is a key regulator of milk production led us to investigate the role of NF-kappaB during mastitis, an infection of the mammary gland in which milk loss is observed. Mammary gland injection of E. coli LPS resulted in activation of NF-kappaB and milk loss during lactation. This milk loss was decreased by selective inhibition of NF-kappaB in mammary epithelium. Together, our data reveal that activation of NF-kappaB leads to milk clearance in the lactating mammary gland. Therefore, targeting of NF-kappaB signaling may prove therapeutic during mastitis in humans and could be beneficial for the dairy industry, where such infections have a major economic impact.

Activation of nuclear factor kappa B in mammary epithelium promotes milk loss during mammary development and infection.

Nous avons &eacute;tudi&eacute; si kappa facteur nucl&eacute;aire B (NF-kappaB), qui pr&eacute;sente un mod&egrave;le r&eacute;glement&eacute; d&#39;activit&eacute; durant le d&eacute;veloppement des glandes mammaires murines, joue un r&ocirc;le important durant la lactation et involution, lors de l&#39;arr&ecirc;t de la production de lait et la glande subit l&#39;apoptose et refondation. Nous avons g&eacute;n&eacute;r&eacute; un mod&egrave;le de souris transg&eacute;nique inductible de doxycycline pour activer NF-kappaB sp&eacute;cifiquement dans l&#39;&eacute;pith&eacute;lium mammaire &agrave; travers l&#39;expression d&#39;une forme constitutivement active de IKK2, la kinase en amont dans la cascade de signalisation NF-kappaB classique. Nous avons trouv&eacute; que l&#39;activation de NF-kappaB au cours de l&#39;involution a entra&icirc;n&eacute; une r&eacute;duction plus rapide des niveaux de lait et accru le clivage de la caspase-3, un indicateur de l&#39;apoptose. Nous avons &eacute;galement constat&eacute; que l&#39;activation de NF-kappaB pendant l&#39;allaitement avec aucun signal de l&#39;involution suppl&eacute;mentaire a un effet similaire. L&#39;observation que le NF-kappaB est qu&#39;un important r&eacute;gulateur de la production laiti&egrave;re nous a conduit &agrave; &eacute;tudier le r&ocirc;le de NF-kappaB lors de mammite, une infection de la glande mammaire dont perte de lait est observ&eacute;e. Injection de glande mammaire d&#39;e. coli LPS a r&eacute;sult&eacute; dans l&#39;activation de NF-kappaB et lait la perte pendant l&#39;allaitement. Cette perte de lait a &eacute;t&eacute; diminu&eacute;e par une inhibition s&eacute;lective de NF-kappaB dans l&#39;&eacute;pith&eacute;lium mammaire. Ensemble, nos r&eacute;sultats r&eacute;v&egrave;lent que l&#39;activation de NF-kappaB m&egrave;ne &agrave; d&eacute;gagement de lait dans la glande mammaire qui allaitent. Par cons&eacute;quent, ciblage de NF-kappaB signalisation peut s&#39;av&eacute;rer th&eacute;rapeutique lors de mammite chez l&#39;homme et pourrait &ecirc;tre b&eacute;n&eacute;fique pour l&#39;industrie laiti&egrave;re, o&ugrave; ces infections ont un impact &eacute;conomique important.

Activation de la kappa B de facteur nucl&eacute;aire dans l&#39;&eacute;pith&eacute;lium mammaire favorise la perte de lait au cours de l&#39;infection et le d&eacute;veloppement mammaire.

Wir wurde untersucht, ob nuklearer Faktor Kappa B (NF-KappaB), die einen geregelten Muster der Aktivit&auml;t w&auml;hrend der murinen Brustdr&uuml;se Entwicklung aufweist, eine wichtige Rolle w&auml;hrend der Stillzeit spielt und Involution, wenn Milchproduktion aufh&ouml;rt und die Dr&uuml;se erf&auml;hrt Apoptosis und allen. Wir haben eine Doxycyclin durch Induktion transgenen Maus-Modell zur Aktivierung von NF-KappaB speziell in der Mamma Epithel durch Ausdruck einer konstitutiv aktive Form des IKK2, der upstream Kinase in der klassischen NF-KappaB Signalling Kaskade generiert. Wir fanden, dass die Aktivierung von NF-KappaB w&auml;hrend Involution eine raschere Reduzierung Milch Ebenen und erh&ouml;hte Spaltung von Caspase-3, ein Indikator f&uuml;r die Apoptose gef&uuml;hrt. Wir fanden auch, dass die Aktivierung von NF-KappaB w&auml;hrend der Stillzeit mit keine zus&auml;tzliche Involution-Signale eine &auml;hnliche Wirkung hatte. Die Beobachtung, dass NF-KappaB, ein wichtiger Regulator der Milchproduktion f&uuml;hrte wir untersuchen die Rolle des NF-KappaB bei Mastitis, eine Infektion der Brustdr&uuml;se in der Milch Verlust wird beobachtet. Brustdr&uuml;se Injektion von E. coli LPS f&uuml;hrte Aktivierung von NF-KappaB und Milch-Verlust w&auml;hrend der Stillzeit. Dieser Milch-Verlust wurde durch selektive Hemmung von NF-KappaB in Mamma Epithel verringert. Zusammen, zeigen unsere Daten, dass die Aktivierung von NF-KappaB zu Milch-Spiel in der Laktationsphase Brustdr&uuml;se f&uuml;hrt. Daher Zielen des NF-KappaB Signalling therapeutische erweisen sich w&auml;hrend der Mastitis beim Menschen und w&auml;re vorteilhaft f&uuml;r die Molkereiindustrie, wo solcher Infektionen erhebliche wirtschaftliche Auswirkungen haben.

Aktivierung des nuklearen Faktor Kappa B in Mamma Epithel f&ouml;rdert Milch-Verlust w&auml;hrend der Entwicklung der Brust und Infektion.

Abbiamo studiato se kappa nucleare fattore B (NF-kappaB), che esibisce un modello di attivit&agrave; regolamentato durante lo sviluppo della ghiandola mammaria murino, gioca un ruolo importante durante l&#39;allattamento e involuzione, quando cessa la produzione di latte e la ghiandola subisce apoptosi e ridisegno. Abbiamo generato un modello di topo transgenico inducibile doxiciclina per attivare NF-kappaB in particolare nell&#39;epitelio mammario attraverso l&#39;espressione di una forma di IKK2, la chinasi a monte nella cascata della classica NF-kappaB signaling costitutivamente attiva. Abbiamo trovato che la attivazione di NF-kappaB durante l&#39;involuzione ha portato a una pi&ugrave; rapida riduzione livelli di latte e aumentata scissione di caspase-3, un indicatore dell&#39;apoptosi. Abbiamo anche trovato che attivazione di NF-kappaB durante l&#39;allattamento con nessun segnale ulteriore involuzione ha avuto un effetto simile. L&#39;osservazione che la NF-kappaB &egrave; che un regolatore chiave della produzione di latte ci ha portato ad indagare il ruolo di NF-kappaB durante la mastite, un&#39;infezione della ghiandola mammaria in cui latte perdita &egrave; osservato. Ghiandola mammaria iniezione di E. coli LPS ha portato nell&#39;attivazione di NF-kappaB e latte perdita durante l&#39;allattamento. Questa perdita di latte &egrave; stata ridotta da inibizione selettiva di NF-kappaB nell&#39;epitelio mammario. Insieme, i nostri dati rivelano che l&#39;attivazione di NF-kappaB conduce alla liquidazione di latte nella ghiandola mammaria in allattamento. Pertanto, targeting di NF-kappaB signaling pu&ograve; risultare terapeutico durante la mastite negli esseri umani e potrebbe essere utile per l&#39;industria lattiero-casearia, dove tali infezioni hanno un notevole impatto economico.

Attivazione di kappa fattore nucleare B nell&#39;epitelio mammario favorisce la perdita di latte durante l&#39;infezione e lo sviluppo mammario.

&#x6211;&#x3005; &#x306F; &kappa; B &#xFF08;NF-&#x30AB;&#x30C3;&#x30D1; b&#xFF09; &#x6D3B;&#x52D5;&#x306E;&#x898F;&#x5236;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30F3; &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x4E73;&#x817A;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x4E2D;&#x306B;&#x5C55;&#x793A;&#x3001;&#x6388;&#x4E73;&#x306E;&#x9593;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x725B;&#x4E73;&#x306E;&#x751F;&#x7523;&#x304C;&#x505C;&#x6B62;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x304D;&#x306F;&#x9000;&#x7E2E;, &#x3068;&#x817A;&#x30EA;&#x3068;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x3092;&#x8ABF;&#x67FB;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4E73;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x306E;&#x6052;&#x5E38;&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x5F62; IKK2&#x3001;&#x53E4;&#x5178; NF-&kappa; b &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x30AB;&#x30B9;&#x30B1;&#x30FC;&#x30C9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x4E0A;&#x6D41;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x3092;&#x901A;&#x3057;&#x3066;&#x5177;&#x4F53;&#x7684; NF-&kappa; b &#x3092;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30C9;&#x30AD;&#x30B7;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;&#x8A98;&#x5C0E;&#x578B;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF; &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x3001;&#x9000;&#x7E2E;&#x4E2D; NF-&kappa; b &#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3001;&#x30DF;&#x30EB;&#x30AF; &#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3068;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306E;&#x6307;&#x6A19;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC; 3 &#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x80F8;&#x306E;&#x8C37;&#x9593;&#x3088;&#x308A;&#x8FC5;&#x901F;&#x306A;&#x524A;&#x6E1B;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x304C;&#x898B;&#x3064;&#x304B;&#x308A;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x3082; NF-&kappa; b &#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306A;&#x3057;&#x8FFD;&#x52A0;&#x9000;&#x7E2E;&#x4FE1;&#x53F7;&#x3068;&#x6CCC;&#x4E73;&#x671F;&#x9593;&#x4E2D;&#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x304C;&#x898B;&#x3064;&#x304B;&#x308A;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;NF-&kappa; b &#x725B;&#x4E73;&#x751F;&#x7523;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x304C;&#x611F;&#x67D3;&#x3067;&#x306F;&#x4E73;&#x817A;&#x306E;&#x30DF;&#x30EB;&#x30AF;&#x640D;&#x5931;&#x4E73;&#x817A;&#x708E;&#x4E2D;&#x306B;&#x306F;&#x3001;NF-&kappa; b &#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x8ABF;&#x67FB;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x3092;&#x7387;&#x3044;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3092;&#x3002;&#x4E73;&#x817A;&#x5C04;&#x51FA;&#x5927;&#x8178;&#x83CC; LPS &#x306E;&#x6CCC;&#x4E73;&#x671F;&#x9593;&#x4E2D; NF-kappaB &#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30DF;&#x30EB;&#x30AF;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30DF;&#x30EB;&#x30AF;&#x640D;&#x5931;&#x4E73;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; NF-&kappa; b &#x306E;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x963B;&#x5BB3;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F; NF-&kappa; b &#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306F;&#x3001;&#x6388;&#x4E73;&#x4E2D;&#x306E;&#x4E73;&#x817A;&#x306E;&#x30DF;&#x30EB;&#x30AF;&#x306E;&#x30AF;&#x30EA;&#x30A2;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x30D2;&#x30C8;&#x306E;&#x4E73;&#x6C41;&#x4E2D;&#x306B;&#x6CBB;&#x7642;&#x8A3C;&#x660E;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x3069;&#x3053;&#x3067;&#x3053;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x611F;&#x67D3;&#x75C7;&#x3092;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x7D4C;&#x6E08;&#x7684;&#x5F71;&#x97FF;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x3001;&#x916A;&#x8FB2;&#x696D;&#x754C;&#x306E;&#x6709;&#x76CA;&#x306A;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0; Nf-kappab &#x306E;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3002;

&#x4E73;&#x817A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x6838;&#x56E0;&#x5B50; &kappa; B &#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306F;&#x4E73;&#x817A;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x611F;&#x67D3;&#x4E2D;&#x306B;&#x30DF;&#x30EB;&#x30AF;&#x640D;&#x5931;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC6B0;&#xB9AC; &#xC870;&#xC0AC; &#xC5EC;&#xBD80; &#xD575; &#xC778;&#xC790; &#xCE74;&#xD30C; murine &#xC720;&#xC120; &#xC120; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774;&#xD2B8; &#xB41C; &#xD328;&#xD134;&#xC744; &#xC804;&#xC2DC;, B (NF kappaB), &#xC218; &#xC720; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD558; &#xACE0; &#xD1F4; &#xD654; &#xB54C; &#xC6B0;&#xC720; &#xC0DD;&#xC0B0; &#xC911;&#xB2E8; &#xD558; &#xACE0; &#xC120; apoptosis&#xC640; re-modeling &#xACAA; &#xC2B5;. NF-kappaB constitutively &#xD65C;&#xC131; &#xD615;&#xD0DC;&#xC758; IKK2, &#xACE0;&#xC804; NF kappaB &#xC2E0;&#xD638; &#xCE90;&#xC2A4;&#xCF00;&#xC774;&#xB4DC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC5C5;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB9BC; &#xB2C8;&#xC758; &#xD45C;&#xD604;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC720; &#xBC29; &#xC0C1;&#xD53C;&#xC5D0; &#xD2B9;&#xBCC4;&#xD788; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xC544;&#xBAA9;&#xC2DC;&#xC2E4;&#xB9B0;&#xACFC; &#xC720;&#xB3C4;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xC0DD;&#xC131; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xC720; &#xC218;&#xC900; &#xBC0F; caspase 3, apoptosis&#xC758; &#xC9C0;&#xD45C;&#xC758; &#xC99D;&#xAC00; &#xBD84;&#xC5F4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB354; &#xAE09;&#xC18D; &#xD55C; &#xAC10;&#xC18C; &#xADC0;&#xCC29;&#xB418; &#xD1F4; &#xD654; &#xC911; NF-Kappab&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB97C; &#xCC3E;&#xC558;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB610;&#xD55C; &#xC544;&#xBB34; &#xCD94;&#xAC00; &#xD1F4; &#xD654; &#xC2E0;&#xD638; &#xC218; &#xC720; &#xB3D9;&#xC548; NF-Kappab&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD588;&#xB2E4; &#xBE44;&#xC2B7;&#xD55C; &#xD6A8;&#xACFC; &#xBC1C;&#xACAC;. NF kappaB &#xC720;&#xC120; &#xC5FC;, &#xAC10;&#xC5FC;&#xC774; &#xC788;&#xB294; &#xC720;&#xC120; &#xC120; &#xC6B0;&#xC720; &#xC190;&#xC2E4; &#xC911; NF-Kappab&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC870;&#xC0AC; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC8FC;&#xB3C4;&#xD558; &#xACE0; &#xC6B0;&#xC720; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130;&#xB294; &#xAD00;&#xCC30; &#xAD00;&#xCC30; &#xD588;&#xB2E4;. E. &#xCF5C;&#xB77C;&#xAC00; LPS&#xC758; &#xC720;&#xC120; &#xC0AC;&#xCD9C; &#xC218; &#xC720; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xC190;&#xC2E4; NF kappaB &#xBC0F; &#xC6B0;&#xC720;&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xADC0;&#xCC29;&#xB418; &#xC5C8; &#xB2E4;. &#xC720; &#xBC29; &#xC0C1;&#xD53C;&#xC5D0; NF-Kappab&#xC758; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; &#xC800;&#xD574;&#xAC00; &#xC6B0;&#xC720; &#xC190;&#xC2E4; &#xAC10;&#xC18C; &#xD588;&#xB2E4;. &#xD568;&#xAED8;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xACF5;&#xAC1C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; NF-Kappab&#xC758; &#xC816;&#xC774; &#xC720;&#xC120;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xC720; &#xD074;&#xB9AC;&#xC5B4;&#xB7F0;&#xC2A4;&#xB97C; &#xB9AC;&#xB4DC;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, NF-kappaB &#xC720;&#xC120; &#xC5FC; &#xC778; &#xAC04;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC99D;&#xBA85;&#xD560; &#xC218; &#xAC19;&#xC740; &#xAC10;&#xC5FC; &#xC8FC;&#xC694; &#xACBD;&#xC81C;&#xC801; &#xC601;&#xD5A5; &#xC788;&#xB294; &#xB099;&#xB18D; &#xC5C5;&#xACC4;&#xC5D0; &#xB3C4;&#xC6C0;&#xC774; &#xC218; &#xC2E0;&#xD638;&#xC758; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C;.

&#xC720; &#xBC29; &#xC0C1;&#xD53C;&#xC5D0; &#xD575; &#xC778;&#xC790; &#xCE74;&#xD30C; B&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xC720; &#xBC29; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xBC0F; &#xAC10;&#xC5FC; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xC6B0;&#xC720; &#xC190;&#xC2E4;&#xC744; &#xCD09;&#xC9C4;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Investigamos si factor nuclear kappa B (NF-kappaB), que exhibe un patr&oacute;n regulado de actividad durante el desarrollo de la gl&aacute;ndula mamaria murina, desempe&ntilde;a un papel importante durante la lactancia y la involuci&oacute;n, cuando cesa la producci&oacute;n de leche y la gl&aacute;ndula sufre apoptosis y remodelaci&oacute;n. Generamos un modelo de rat&oacute;n transg&eacute;nico inducible de doxiciclina para activar NF-kappaB espec&iacute;ficamente en el epitelio mamario a trav&eacute;s de la expresi&oacute;n de una forma constitutivamente activa de IKK2, la cinasa aguas arriba en la cl&aacute;sica cascada de se&ntilde;alizaci&oacute;n NF-kappaB. Encontramos que la activaci&oacute;n de NF-kappaB durante la involuci&oacute;n result&oacute; en una reducci&oacute;n m&aacute;s r&aacute;pida en los niveles de la leche y mayor escote de caspasa-3, un indicador de la apoptosis. Tambi&eacute;n encontramos que la activaci&oacute;n de NF-kappaB durante la lactancia sin se&ntilde;ales adicionales de la involuci&oacute;n ten&iacute;a un efecto similar. Se observa la observaci&oacute;n que NF-kappaB es que un regulador clave de producci&oacute;n de leche nos llev&oacute; a investigar el papel de NF-kappaB durante mastitis, una infecci&oacute;n de la gl&aacute;ndula mamaria en la cual la p&eacute;rdida de la leche. Inyecci&oacute;n de la gl&aacute;ndula mamaria de E. coli LPS dio lugar a la activaci&oacute;n de NF-kappaB y leche p&eacute;rdida durante la lactancia. Esta p&eacute;rdida de leche fue disminuida por la inhibici&oacute;n selectiva de la NF-kappaB en el epitelio mamario. Juntos, nuestros datos revelan que la activaci&oacute;n de NF-kappaB conduce a la separaci&oacute;n de la leche en la gl&aacute;ndula mamaria lactantes. Por lo tanto, orientaci&oacute;n de NF-kappaB se&ntilde;alizaci&oacute;n puede resultar terap&eacute;utico durante la mastitis en los seres humanos y podr&iacute;a ser beneficiosa para la industria lechera, donde estas infecciones tienen un gran impacto econ&oacute;mico.

Activaci&oacute;n del factor nuclear kappa B en epitelio mamario promueve la p&eacute;rdida de leche durante la infecci&oacute;n y desarrollo mamario.

&#x5411;&#x80BA;&#x90E8;&#x8F6C;&#x79FB;&#x7684;&#x539F;&#x53D1;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x662F;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7387;&#x7684;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x60A3;&#x8005;&#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x539F;&#x56E0;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E24;&#x79CD;&#x514D;&#x75AB;&#x548C;&#x708E;&#x75C7;&#x53CD;&#x5E94;&#x5F71;&#x54CD;&#x662F;&#x5426;&#x6210;&#x529F;&#x5730;&#x5FAA;&#x73AF;&#x4E73;&#x817A;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B96;&#x6C11;&#x5316;&#x9886;&#x5148;&#x7684;&#x65E2;&#x5B9A;&#x8F6C;&#x79FB;&#x5230;&#x80BA;&#x90E8;&#x3002;&#x6838;&#x56E0;&#x5B50;-&#x6D3B;&#x5316; (NF-&kappa; b &#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50;&#x8C03;&#x8282;&#x514D;&#x75AB;&#x548C;&#x708E;&#x75C7;&#x53CD;&#x5E94;&#x90E8;&#x5206;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6D3B;&#x52A8;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x4E13;&#x95E8;&#x5728;&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5185;&#x7684; NF-&kappa; B &#x6D3B;&#x52A8;&#x53EF;&#x80FD;&#x5BFC;&#x81F4;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5173;&#x952E;&#x51B3;&#x5B9A;&#x56E0;&#x7D20;&#x662F;&#x5426;&#x6210;&#x529F;&#x5730;&#x5FAA;&#x73AF;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B96;&#x6C11;&#x80BA;&#x90E8;&#x3002;

&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5185;&#x7684; NF &#x6D3B;&#x5316;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x5BFC;&#x81F4;&#x4E73;&#x817A;&#x80BF;&#x7624;&#x80BA;&#x8F6C;&#x79FB;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x6297;&#x80BF;&#x7624;&#x8868;&#x578B;&#x3002;

Metastasis from primary tumor to the lungs is a major cause of the mortality associated with breast cancer. Both immune and inflammatory responses impact whether circulating mammary tumor cells successfully colonize the lungs leading to established metastases. Nuclear factor -kappaB (NF-ÎºB) transcription factors regulate both immune and inflammatory responses mediated in part by the activities of macrophages. Therefore, NF-ÎºB activity specifically within macrophages may be a critical determinant of whether circulating tumor cells successfully colonize the lungs.

NF-kappaB activation within macrophages leads to an anti-tumor phenotype in a mammary tumor lung metastasis model.

M&eacute;tastases de la tumeur primitive dans les poumons est des principales causes de la mortalit&eacute; associ&eacute;e au cancer du sein. Deux effets des r&eacute;ponses immunitaires et inflammatoires si la circulation de cellules tumorales mammaires avec succ&egrave;s coloniser les poumons entra&icirc;nant des m&eacute;tastases &eacute;tablis. Facteurs de transcription - kappaB (NF-&kappa;B) facteur nucl&eacute;aire r&eacute;gulent les r&eacute;ponses immunitaires et inflammatoires m&eacute;di&eacute;es en partie par l&#39;activit&eacute; des macrophages. Activit&eacute; de NF-&kappa;B sp&eacute;cifiquement dans les macrophages peut donc &ecirc;tre un facteur d&eacute;terminant de si la circulation des cellules tumorales avec succ&egrave;s coloniser les poumons.

Activation de NF-kappaB dans les macrophages conduit &agrave; un ph&eacute;notype anti-tumorale dans un mod&egrave;le de m&eacute;tastases du poumon tumeur mammaire.

Metastase aus prim&auml;ren Tumor in der Lunge ist eine der Hauptursachen f&uuml;r die Mortalit&auml;t mit Brustkrebs. Beide immun und entz&uuml;ndliche Reaktionen Auswirkungen ob Mamma Tumorzellen erfolgreich im Umlauf besiedeln die Lungen zu etablierten Metastasen f&uuml;hrt. Nuclear Factor - KappaB (NF-&kappa;B) Transkriptionsfaktoren regulieren sowohl immun- und entz&uuml;ndliche Reaktionen, die teilweise durch die T&auml;tigkeit der Makrophagen vermittelt. Daher m&ouml;glicherweise eine wichtige Determinante der ob Tumorzellen erfolgreich im Umlauf besiedeln die Lungen NF-&kappa;B Aktivit&auml;t speziell in Makrophagen.

NF-KappaB Aktivierung innerhalb der Makrophagen f&uuml;hrt zu einer Anti-Tumor-Ph&auml;notyp in einem Milch-Tumor Lunge Metastasen Modell.

Metastasi da tumore primario ai polmoni sono delle principali cause della mortalit&agrave; associata con il cancro al seno. Impatto entrambe le risposte immunitarie ed infiammatorie se circolano con successo cellule tumorali mammarie colonizzare i polmoni portando a metastasi stabiliti. Fattori di trascrizione nucleare fattore - kappaB (NF-&kappa;B) regolano le risposte immunitarie ed infiammatorie in parte mediate dall&#39;attivit&agrave; dei macrofagi. Pertanto, attivit&agrave; di NF-&kappa;B specificamente ai macrofagi potrebbe essere un determinante critico di se le cellule tumorali circolanti con successo colonizzare i polmoni.

Attivazione di NF-kappaB all&#39;interno dei macrofagi conduce ad un fenotipo anti-tumorale in un modello di metastasi polmonari di tumore mammario.

&#x80BA;&#x306B;&#x539F;&#x767A;&#x816B;&#x760D;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x8EE2;&#x79FB;&#x4E73;&#x304C;&#x3093;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7387;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x539F;&#x56E0;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x514D;&#x75AB;&#x30FB;&#x708E;&#x75C7;&#x53CD;&#x5FDC;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x5FAA;&#x74B0;&#x4E73;&#x817A;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x304C;&#x6B63;&#x5E38;&#x306B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x306F;&#x3001;&#x80BA;&#x306E;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3057;&#x305F;&#x8EE2;&#x79FB;&#x3092;&#x30EA;&#x30FC;&#x30C9;&#x3092;&#x690D;&#x6C11;&#x5730;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6838;&#x8981;&#x56E0; kappaB (NF-&#xFF09; &#x8EE2;&#x5199;&#x56E0;&#x5B50;&#x306E;&#x4E00;&#x90E8;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8;&#x306E;&#x6D3B;&#x52D5;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x514D;&#x75AB;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x708E;&#x75C7;&#x6027;&#x306E;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3092;&#x898F;&#x5236;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8;&#x5185;&#x5177;&#x4F53;&#x7684; NF-&kappa; &#x6D3B;&#x52D5;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x57FA;&#x5FAA;&#x74B0;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x304C;&#x6B63;&#x5E38;&#x306B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x3092;&#x80BA;&#x690D;&#x6C11;&#x5730;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

NF &kappa; b &#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8;&#x5185;&#x3092;&#x4E73;&#x817A;&#x816B;&#x760D;&#x80BA;&#x8EE2;&#x79FB;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x6297;&#x816B;&#x760D;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x306B; &#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xAE30;&#xBCF8; &#xC885;&#xC591;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD3D0;&#xB85C; &#xC804;&#xC774; &#xC720;&#xBC29;&#xC554;&#xACFC; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC0AC;&#xB9DD;&#xB960;&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xC6D0;&#xC778;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBAA8;&#xB450; &#xBA74;&#xC5ED; &#xBC0F; &#xC5FC;&#xC99D; &#xBC18;&#xC751;&#xC5D0; &#xBBF8;&#xCE58;&#xB294; &#xC601;&#xD5A5; &#xC5EC;&#xBD80;&#xB97C; &#xC131;&#xACF5;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC720; &#xBC29; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xC21C;&#xD658; &#xC2DD;&#xBBFC;&#xC9C0; &#xC124;&#xB9BD;&#xB41C; metastases &#xC774;&#xC5B4;&#xC9C0;&#xB294; &#xD3D0;. &#xD575; &#xC778;&#xC790;-kappaB (NF &kappa;B) &#xB179;&#xC74C; &#xBC29;&#xC1A1; &#xC694;&#xC778; &#xD1B5;&#xC81C; &#xB300; &#xC2DD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBD80;&#xBD84;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC911;&#xC7AC; &#xBA74;&#xC5ED; &#xBC0F; &#xC5FC;&#xC99D; &#xC131; &#xC751;&#xB2F5;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xB300; &#xC2DD; &#xC138;&#xD3EC; &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD2B9;&#xD788; NF &kappa;B &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xACB0;&#xC815;&#xC744; &#xC131;&#xACF5;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xC21C;&#xD658; &#xC5EC;&#xBD80; &#xC2DD;&#xBBFC;&#xC9C0; &#xD3D0; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

NF kappaB &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD55C; &#xB300; &#xC2DD; &#xC138;&#xD3EC; &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC720; &#xBC29; &#xC885;&#xC591; &#xD3D0; &#xC804;&#xC774; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC548;&#xD2F0; &#xC885;&#xC591; &#xD615;&#xC73C;&#xB85C; &#xC774;&#xC5B4;&#xC9D1;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Met&aacute;stasis del tumor primario a los pulmones es una causa importante de la mortalidad asociada con el c&aacute;ncer de mama. Tanto impacto de las respuestas inmune e inflamatoria si circulando con &eacute;xito c&eacute;lulas de tumor mamario colonizan los pulmones llevando a met&aacute;stasis establecidas. Factores de transcripci&oacute;n factor nuclear - kappa b (NF-&kappa;B) regulan las respuestas tanto inmunes e inflamatorias mediadas en parte por las actividades de los macr&oacute;fagos. Por lo tanto, la actividad de NF-&kappa;B espec&iacute;ficamente dentro de los macr&oacute;fagos puede ser un determinante cr&iacute;tico de si circulando con &eacute;xito c&eacute;lulas tumorales colonizar los pulmones.

La activaci&oacute;n de NF-kappaB dentro de los macr&oacute;fagos conduce a un fenotipo antitumoral en un modelo de met&aacute;stasis de pulm&oacute;n tumor mamario.

&#x9014;&#x4E2D;&#x7167;&#x987E;&#x8005;&#x7684;&#x4F7F;&#x547D;&#x662F;&#x4E3A;&#x53D7;&#x4F24;&#x7684;&#x6218;&#x58EB;&#x63D0;&#x4F9B;&#x519B;&#x7528;&#x76F4;&#x5347;&#x673A;&#x91CD;&#x75C7;&#x76D1;&#x62A4;&#x3002;&#x8FD9;&#x79CD;&#x533B;&#x7597;&#x670D;&#x52A1;&#x51CF;&#x5C11;&#x4F24;&#x53E3;&#x548C;&#x53D7;&#x4F24;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#xFF0C;&#x63D0;&#x9AD8;&#x4E86;&#x53D1;&#x75C5;&#x7387;&#x548C;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7387;&#x3002;&#x8FD9;&#x7BC7;&#x6587;&#x7AE0;&#x5C06;&#x4FA7;&#x91CD;&#x4E8E;&#x519B;&#x961F;&#x7684;&#x9014;&#x4E2D;&#x62A4;&#x7406;&#x53F2;&#x3002;&#x4ECE;&#x8D8A;&#x5357;&#xFF0C;&#x901A;&#x8FC7;&#x9A7B;&#x519B;&#x548C;&#x7EE7;&#x7EED;&#x901A;&#x8FC7;&#x5728;&#x4F0A;&#x62C9;&#x514B;&#x548C;&#x963F;&#x5BCC;&#x6C57;&#x7684;&#x53CD;&#x6050;&#x6218;&#x4E89;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x519B;&#x961F;&#x62A4;&#x58EB;&#x5728;&#x519B;&#x7528;&#x98DE;&#x673A;&#x548C;&#x76F4;&#x5347;&#x673A;&#x7684;&#x9014;&#x4E2D;&#x7167;&#x987E;&#x75C5;&#x4EBA;&#xFF0C;&#x88AB;&#x9001;&#x5230;&#x8F83;&#x9AD8;&#x7684;&#x62A4;&#x7406;&#x670D;&#x52A1;&#x3002;&#x4ECE;&#x63F4;&#x52A9;&#x7AD9;&#x5728;&#x6218;&#x573A;&#x4E0A;&#x8F6C;&#x53D1;&#xFF0C;&#x63D0;&#x4F9B;&#x751F;&#x6D3B;&#x3001; &#x80A2;&#x4F53;&#x3001; &#x89C6;&#x529B;&#x4FDD;&#x5B58;&#x5230;&#x6218;&#x6597;&#x652F;&#x63F4;&#x533B;&#x9662;&#x62A4;&#x7406;&#x670D;&#x52A1;&#x7684;&#x4E0B;&#x4E00;&#x4E2A;&#x66F4;&#x9AD8;&#x6C34;&#x5E73;&#x7684;&#x62A4;&#x7406;&#x3001; &#x5916;&#x79D1;&#x624B;&#x672F;&#x56E2;&#x961F;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x4EFB;&#x52A1;&#x9700;&#x8981;&#x4E13;&#x95E8;&#x7684;&#x62A4;&#x7406;&#x6280;&#x80FD;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x5B89;&#x5168;&#x5730;&#x7167;&#x987E;&#x7684;&#x9510;&#x5EA6;&#x9AD8;&#x75C5;&#x4EBA;&#x3002;&#x9014;&#x4E2D;&#x62A4;&#x7406;&#x6982;&#x5FF5;&#x51FA;&#x73B0;&#x4E4B;&#x524D;&#xFF0C;&#x4E5F;&#x6CA1;&#x6709;&#x57F9;&#x8BAD;&#x62A4;&#x58EB;&#x7684;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x5173;&#x952E;&#x6280;&#x80FD;&#x7684;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x3002;&#x4E5F;&#x662F;&#x4FE1;&#x606F;&#x7684;&#x4E00;&#x7247;&#x7A7A;&#x65F7;&#x7684;&#x75C5;&#x4EBA;&#x62A4;&#x7406;&#x8BC4;&#x4F30;&#x4E0E;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x7ED3;&#x679C;&#x548C;&#x4FDD;&#x5065;&#x533B;&#x7597;&#x6551;&#x63F4;&#x76F4;&#x5347;&#x673A; (&#x533B;&#x7597;&#x540E;&#x9001;&#xFF09; &#x7684;&#x8FD9;&#x79CD;&#x4E0D;&#x7A33;&#x5B9A;&#x7684;&#x75C5;&#x4EBA;&#x548C;&#x75C5;&#x4EBA;&#x7684;&#x60C5;&#x51B5;&#x9020;&#x6210;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x540E;&#x8FD0;&#x8F93;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4E2D;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3002;&#x91CD;&#x75C7;&#x76D1;&#x62A4;&#x5BA4;&#x62A4;&#x58EB;&#x7684;&#x89D2;&#x8272;&#x5DF2;&#x88AB;&#x8BC1;&#x660E;&#x662F;&#x91CD;&#x8981;&#x548C;&#x4E0D;&#x53EF;&#x66FF;&#x4EE3;&#x5728;&#x5BF9;&#x6218;&#x4E89;&#x7684;&#x4F24;&#x4EA1;&#x4EBA;&#x6570;&#x63D0;&#x4F9B;&#x5168;&#x65B9;&#x4F4D;&#x7684;&#x62A4;&#x7406;&#xFF0C;&#x5C24;&#x5176;&#x662F;&#xFF0C;&#x672F;&#x540E;&#x75C5;&#x4EBA;&#x4ECE;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5916;&#x79D1;&#x8BBE;&#x65BD;&#x5230;&#x53E6;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5728;&#x5267;&#x9662;&#x4E2D;&#x8F6C;&#x79FB;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53EA;&#x662F;&#x6700;&#x8FD1;&#x624D;&#x5F00;&#x53D1;&#x6982;&#x5FF5;&#x4E0A;&#x6240;&#x9700;&#x7684;&#x6280;&#x80FD;&#x3001; &#x57F9;&#x8BAD;&#x3001; &#x8BBE;&#x5907;&#x3001; &#x529F;&#x80FD;&#x3001; &#x5FAA;&#x8BC1;&#x62A4;&#x7406;&#x548C;&#x53EF;&#x6301;&#x7EED;&#x6027;&#x7684;&#x62A4;&#x7406;&#x5728;&#x9014;&#x4E2D;&#x7684;&#x4FDD;&#x5065;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x91CF;&#x5316;&#x548C;&#x9650;&#x5B9A;&#x62A4;&#x7406;&#x7684;&#x5DE5;&#x4F5C;&#x5DF2;&#x7ECF;&#x505A;&#x4E86;&#x7531;&#x4E2A;&#x4EBA;&#x548C;&#x4E2A;&#x522B;&#x5355;&#x4F4D;&#x7684;&#x6559;&#x8BAD;&#x53EA;&#x662F;&#x6700;&#x8FD1;&#x624D;&#x88AB;&#x6293;&#x83B7;&#x3002;

&#x9014;&#x4E2D;&#x53CA;&#x62A4;&#x7406;&#x4FDD;&#x5065;&#xFF1A; &#x5728;&#x6218;&#x4E89;&#x65F6;&#x671F;&#x7684;&#x5386;&#x53F2;&#x3002;

The mission of the en route caregiver is to provide critical care in military helicopters for wounded Warriors. This care minimizes the effects of the wounds and injuries, and improves morbidity and mortality. This article will focus on the history of Army Nursing en route care. From World War II through Vietnam, and continuing through the War on Terrorism in Iraq and Afghanistan, Army nurses served in providing en route care in military airplanes and helicopters for patients being transported to higher echelons of care. From aid stations on the battlefield to forward surgical teams which provide life, limb, and eyesight saving care, to the next higher level of care in combat support hospitals, these missions require specialized nursing skills to safely care for the high acuity patients. Before the en route care concept existed, there was not a program to train nurses in these critical skills. There was also a void of information about patient outcomes associated with the nursing assessment and care provided during helicopter medical evacuation (MEDEVAC) of such unstable patients, and the consequent impact on the patient's condition after transport. The role of critical care nurses has proven to be essential and irreplaceable in providing full-spectrum care to casualties of war, in particular, the postsurgical patients transferred from one surgical facility to another in theatre. However, we have only recently developed the concepts over the required skill set, training, equipment, functionality, evidenced-based care, and sustainability of nursing in the en route care role. Much of the work to quantify and qualify nursing care has been done by individuals and individual units whose lessons-learned have only recently been captured.

Nursing and en route care: history in time of war.

La mission de l&#39;aidant en route est de fournir des soins intensifs en h&eacute;licopt&egrave;res militaires pour les guerriers bless&eacute;s. Ce soin minimise les effets des plaies et blessures et am&eacute;liore la morbidit&eacute; et la mortalit&eacute;. Cet article se concentrera sur l&#39;histoire de l&#39;arm&eacute;e de soins infirmiers de soins en route. De World War II par le Vietnam et continue par le biais de la guerre contre le terrorisme en Irak et en Afghanistan, infirmi&egrave;res de l&#39;arm&eacute;e sert dans soigner en route &agrave; des avions militaires et h&eacute;licopt&egrave;res pour les patients transport&eacute;s aux &eacute;chelons sup&eacute;rieurs de soins. De postes de secours sur le champ de bataille de transmettre des &eacute;quipes chirurgicales qui fournissent la vie, branche et des yeux, sauver des soins, &agrave; l&#39;&eacute;chelon sup&eacute;rieur de soins dans les h&ocirc;pitaux de soutien au combat, ces missions exigent des comp&eacute;tences en soins infirmiers sp&eacute;cialis&eacute;s pour s&#39;occuper en toute s&eacute;curit&eacute; pour les patients de l&#39;acuit&eacute; &eacute;lev&eacute;e. Avant l&#39;existence de la notion de soins en route, il n&#39;&eacute;tait pas un programme de formation des infirmi&egrave;res dans ces comp&eacute;tences essentielles. Il y avait aussi un vide d&#39;information sur les r&eacute;sultats li&eacute;s &agrave; l&#39;&eacute;valuation des soins infirmiers pour les patients et les soins prodigu&eacute;s au cours d&#39;h&eacute;licopt&egrave;re &eacute;vacuation sanitaire (MEDEVAC) de ces patients instables et l&#39;incidence sur l&#39;&eacute;tat du patient apr&egrave;s le transport. Le r&ocirc;le des infirmi&egrave;res et infirmiers de soins intensifs s&#39;est av&eacute;r&eacute; essentiel et irrempla&ccedil;able dans le spectre complet des soins aux victimes de la guerre, en particulier, les patients postchirurgicale transf&eacute;r&eacute; d&#39;un &eacute;tablissement chirurgical &agrave; l&#39;autre en th&eacute;&acirc;tre. Cependant, nous avons r&eacute;cemment d&eacute;velopp&eacute; les concepts sur l&#39;ensemble des comp&eacute;tences requises, formation, &eacute;quipement, fonctionnalit&eacute;, fond&eacute;es sur les soins et durabilit&eacute; des soins infirmiers dans le r&ocirc;le de soins en route. Une grande partie du travail &agrave; quantifier et qualifier de soins infirmiers a &eacute;t&eacute; faite par des individus et des unit&eacute;s individuelles dont enseignements ont r&eacute;cemment &eacute;t&eacute; captur&eacute;s.

Soins infirmiers et en route : histoire en temps de guerre.

Die Mission von der Strecke Betreuer ist Intensivpflege im Milit&auml;rhubschrauber f&uuml;r verwundete Krieger. Diese Pflege minimiert die Auswirkungen von Wunden und Verletzungen und verbessert die Morbidit&auml;t und Mortalit&auml;t. Dieser Artikel konzentriert sich auf die Geschichte der Krankenpflege-Armee unterwegs Pflege. Von World War II &uuml;ber Vietnam und Weiterbildung durch den Krieg gegen den Terrorismus im Irak und in Afghanistan war Armee Krankenschwestern in unterwegs Betreuung in milit&auml;rischen Flugzeugen und Hubschraubern f&uuml;r Patienten, die zu h&ouml;heren R&auml;ngen der Sorgfalt transportiert werden. Vom Verpflegungsposten auf dem Schlachtfeld, OP-Team zu &uuml;bermitteln, die Leben, K&ouml;rper und Sehkraft, die Pflege, auf der n&auml;chsth&ouml;heren Ebene der Pflege in Krankenh&auml;usern Unterst&uuml;tzung im Kampf, speichern bieten verlangen diese Missionen spezialisierte Krankenpflege F&auml;higkeiten sicher f&uuml;r den Patienten hohe Sch&auml;rfe sorgen. Bevor der Weg Pflegekonzept existierte, gab es kein Programm, Krankenschwestern in diese wichtigen F&auml;higkeiten zu trainieren. Auch gab es eine L&uuml;cke von Informationen &uuml;ber geduldige Resultate der Krankenpflege-Bewertung zugeordnet und Obacht w&auml;hrend Hubschrauber Rettungsausr&uuml;stung (MEDEVAC) von solchen unstable Patienten und die Auswirkungen auf den Zustand des Patienten nach dem Transport. Die Rolle der Intensivpflege Krankenschwestern hat sich als wichtig und unersetzlich in Full-Spectrum-Betreuung, die Verdammten des Krieges, insbesondere postsurgical Patienten von einem Operationstrakt &uuml;bertragen, zum anderen im Theater. Jedoch haben wir erst vor kurzem die Konzepte &uuml;ber die erforderlichen F&auml;higkeiten, Ausbildung, Ausr&uuml;stung Funktionalit&auml;t, belegt Pflege und Nachhaltigkeit der Krankenpflege in der Rolle Weg Pflege entwickelt. Viel der Arbeit zu quantifizieren und Krankenpflege zu qualifizieren ist getan worden, von Einzelpersonen und einzelne Einheiten, deren Lehren erst vor kurzem erfasst wurden.

Krankenpflege und unterwegs: Geschichte eines Krieges.

La missione del caregiver in rotta &egrave; per fornire la cura critica in elicotteri militari per guerrieri feriti. Questa cura riduce al minimo gli effetti delle ferite e lesioni e migliora la morbilit&agrave; e la mortalit&agrave;. Questo articolo si concentrer&agrave; sulla storia dell&#39;esercito Nursing care in rotta. Da World War II attraverso il Vietnam e continuando attraverso la guerra al terrorismo in Iraq e in Afghanistan, le infermiere dell&#39;esercito servito nella fornitura della cura in rotta in aerei militari ed elicotteri per pazienti trasportati a sfere superiori della cura. Dalle stazioni di soccorso sul campo di battaglia a squadre chirurgiche che prevedono vita, arto e risparmio cura, per il prossimo livello superiore di cure negli ospedali di sostegno di combattimento, vista in avanti queste missioni richiedono competenze infermieristiche specializzate per tranquillamente la cura per i pazienti ad alta acuit&agrave;. Prima esisteva il concetto di cura in rotta, non c&#39;era un programma per addestrare gli infermieri in queste capacit&agrave; critica. C&#39;era anche un vuoto di informazioni sull&#39;esito del paziente connesso con la valutazione infermieristica e cura fornite durante l&#39;elicottero evacuazione medica (MEDEVAC) di tali pazienti instabili e il conseguente impatto sulle condizioni del paziente dopo il trasporto. Il ruolo dell&#39;infermiere di terapia intensiva ha dimostrato di essere indispensabile e insostituibile nel fornire la cura di pieno-spettro di vittime della guerra, in particolare, i pazienti post-chirurgica trasferito da un impianto chirurgico a altro nel teatro. Tuttavia, solo recentemente abbiamo sviluppato i concetti sopra il set di abilit&agrave; necessarie, formazione, attrezzature, funzionalit&agrave;, cura basata su evidenziato e sostenibilit&agrave; di professione d&#39;infermiera nel ruolo di cura in rotta. &Egrave; stato fatto molto lavoro per quantificare e qualificare le cure infermieristiche da individui e le singole unit&agrave; cui lezioni apprese solo recentemente sono stati catturati.

Assistenza infermieristica e nel tragitto: storia in tempo di guerra.

&#x9014;&#x4E2D;&#x306E;&#x4ECB;&#x8B77;&#x8005;&#x306E;&#x4F7F;&#x547D;&#x30AF;&#x30EA;&#x30C6;&#x30A3;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B1;&#x30A2;&#x8ECD;&#x4E8B;&#x30D8;&#x30EA;&#x30B3;&#x30D7;&#x30BF;&#x30FC;&#x3067;&#x8CA0;&#x50B7;&#x8005;&#x306E;&#x6226;&#x58EB;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30B1;&#x30A2;&#x306F;&#x75C5;&#x6C17;&#x3084;&#x602A;&#x6211;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x6700;&#x5C0F;&#x9650;&#x306B;&#x3001;&#x7F79;&#x60A3;&#x7387;&#x3068;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7387;&#x3092;&#x5411;&#x4E0A;&#x3055;&#x305B;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x8A18;&#x4E8B;&#x9678;&#x8ECD;&#x770B;&#x8B77;&#x9014;&#x4E2D;&#x306E;&#x533B;&#x7642;&#x306E;&#x6B74;&#x53F2;&#x306B;&#x7126;&#x70B9;&#x3092;&#x5F53;&#x3066;&#x307E;&#x3059;&#x3002;World War II &#x30D9;&#x30C8;&#x30CA;&#x30E0;&#x3001;&#x3092;&#x901A;&#x3058;&#x3066;&#x3001;&#x30A4;&#x30E9;&#x30AF;&#x3068;&#x30A2;&#x30D5;&#x30AC;&#x30CB;&#x30B9;&#x30BF;&#x30F3;&#x3067;&#x306E;&#x5BFE;&#x30C6;&#x30ED;&#x6226;&#x4E89;&#x81F3;&#x308B;&#x304B;&#x3089;&#x3001;&#x60A3;&#x8005;&#x30B1;&#x30A2;&#x306E;&#x9AD8;&#x3044;&#x4E0A;&#x5C64;&#x3078;&#x8F38;&#x9001;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x8ECD;&#x7528;&#x98DB;&#x884C;&#x6A5F;&#x3068;&#x30D8;&#x30EA;&#x30B3;&#x30D7;&#x30BF;&#x30FC;&#x306E;&#x9014;&#x4E2D;&#x306E;&#x30B1;&#x30A2;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3059;&#x308B;&#x9678;&#x8ECD;&#x770B;&#x8B77;&#x5E2B;&#x3092;&#x52D9;&#x3081;&#x305F;&#x3002;&#x751F;&#x6D3B;&#x3001;&#x624B;&#x8DB3;&#x3001;&#x305D;&#x3057;&#x3066;&#x8996;&#x529B;&#x30B1;&#x30A2;&#x3001;&#x6226;&#x95D8;&#x652F;&#x63F4;&#x75C5;&#x9662;&#x3067;&#x306E;&#x30B1;&#x30A2;&#x306E;&#x6B21;&#x306E;&#x3088;&#x308A;&#x9AD8;&#x3044;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306B;&#x4FDD;&#x5B58;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3059;&#x308B;&#x5916;&#x79D1;&#x30C1;&#x30FC;&#x30E0;&#x306B;&#x8EE2;&#x9001;&#x3059;&#x308B;&#x6226;&#x5834;&#x3067;&#x30A8;&#x30A4;&#x30C9; 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La misi&oacute;n de los cuidadores en la ruta es proporcionar cuidados cr&iacute;ticos en helic&oacute;pteros militares para guerreros heridos. Este cuidado minimiza los efectos de las heridas y lesiones y mejora la morbilidad y la mortalidad. Este art&iacute;culo se centrar&aacute; en la historia del ej&eacute;rcito de enfermer&iacute;a de cuidado en la ruta. De World War II a trav&eacute;s de Vietnam y continuando hasta la guerra contra el terrorismo en Irak y Afganist&aacute;n, las enfermeras del ej&eacute;rcito sirvieron en prestar atenci&oacute;n en ruta en aviones militares y helic&oacute;pteros para ser transportados a los escalones m&aacute;s altos de la atenci&oacute;n de pacientes. Desde las estaciones de ayuda en el campo de batalla para reenviar equipos quir&uacute;rgicos que proporcionan vida, extremidades y vista ahorro cuidado, al siguiente nivel m&aacute;s alto de la atenci&oacute;n en hospitales de apoyo t&aacute;ctico, estas misiones requieren habilidades de enfermer&iacute;a especializado para atender con seguridad a los pacientes de alta agudeza. Antes de que existiera el concepto de cuidado en el camino, no hab&iacute;a un programa para capacitar a enfermeras en estas habilidades cr&iacute;ticas. Tambi&eacute;n hab&iacute;a un vac&iacute;o de informaci&oacute;n sobre los resultados del paciente asociados con la evaluaci&oacute;n de enfermer&iacute;a y cuidado durante la evacuaci&oacute;n helic&oacute;ptero m&eacute;dica (MEDEVAC) de tales pacientes inestables y el consiguiente impacto en la condici&oacute;n del paciente despu&eacute;s de transporte. El papel de enfermer&iacute;a en cuidados cr&iacute;ticos ha demostrado para ser esencial e insustituible en proveer cuidados de amplio espectro a v&iacute;ctimas de guerra, en particular, los pacientes postquir&uacute;rgicos transfirieron de un centro quir&uacute;rgico a otra en el teatro. Sin embargo, s&oacute;lo recientemente hemos desarrollado los conceptos sobre el conjunto de habilidades necesarias, entrenamiento, equipo, funcionalidad, atenci&oacute;n basada en la evidencia y sostenibilidad de enfermer&iacute;a en el papel de la atenci&oacute;n en el camino. Gran parte del trabajo para cuantificar y calificar la atenci&oacute;n de enfermer&iacute;a ha sido realizado por individuos y unidades individuales que lecciones aprendidas s&oacute;lo recientemente han sido capturados.

Linda Connelly

Department of Pharmaceutical Sciences

University of Hawaii at Hilo College of Pharmacy

Intraductal Injection of LPS as a Mouse Model of Mastitis: Signaling Visualized via an NF-κB Reporter Transgenic

Linda Connelly

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University of Hawaii at Hilo College of Pharmacy

Intraductal Injection of LPS as a Mouse Model of Mastitis: Signaling Visualized via an NF-κB Reporter Transgenic

Department of Pharmaceutical Sciences