24.1 : Notch Signaling Pathway

노치 단백질(Notch protein)은 리간드(ligand)를 결합하는 세포외 도메인(extracellular domain), 원형질막(plasma membrane)에 걸쳐 있는 막관통 도메인(transmembrane domain), 신호전달(signaling)에 작용하는 세포내 도메인(intracellular domain)을 가진 단일통과 막관통 수용체(single-pass transmembrane receptor)입니다.

이 수용체는 많은 조직에서 증식 또는 세포사멸과 같은 세포 운명 결정을 제어하는 역할을 합니다.

그들은 동물 배아 발달 과정과 성체 항상성에 중요한 여러 특정 표적 유전자를 조절하여 이를 수행합니다.

노치 신호 경로는 중요한 기능 때문에 대부분의 동물에 존재하는 고도로 보존된 세포 신호 시스템입니다.

노치 신호전달은 세포 간 직접적인 상호작용을 필요로 하며 노치 단백질의 세 가지 중요한 절단에 의해 제어됩니다.

노치 단백질의 첫 번째 단백질 분해 절단은 반응하는 세포의 골지체에서 발생하며, 이는 이질이량체 노치 수용체를 생성한 다음 노치 수용체로 세포 표면으로 운반됩니다.

두 번째 단백질 분해 절단은 신호 세포에서 발현된 Delta-Serrate 리간드가 Notch 수용체의 세포 외 도메인에 존재하는 표피 성장 인자와 같은 반복과 상호 작용할 때 발생합니다.

일단 결합하면 델타 단백질은 신호 세포에서 세포내이입(endocytosis)을 겪어 노치 단백질을 늘리고 세포 외 절단을 위해 금속단백분해효소 계열에 접근할 수 있도록 합니다.

세 번째이자 마지막 절단은 매우 중요한데, 감마-세크레타제 복합체에 의해 매개되는 막내 절단이 NICD라고도 하는 Notch Intracellular Domain을 막에서 방출하기 때문입니다.

그런 다음 이 NICD는 핵으로 전위하고 CSL 계열의 염기서열 특이적 DNA 결합 단백질 및 기타 여러 전사 공동 활성제와 복합체를 형성하여 Notch 표적 유전자의 발현을 켭니다.

주요 표적 유전자에는 배발생 중 많은 기관의 발달에 필수적인 역할을 하는 것으로 밝혀진 전사 억제자(transcriptional repressor)의 Hes 계열이 포함됩니다.

그러나 Notch 신호 및 다양한 결과는 많은 요인에 따라 달라집니다.

예를 들어, 세포의 리간드와 노치 수용체의 상대적 발현 수준은 그것이 신호 전달 세포로 작용할지 반응 세포로 작용할지 여부를 결정할 수 있습니다.

또한, 동일한 세포에 있는 리간드와 수용체 사이의 시스 상호작용은 전체 경로의 억제로 이어질 수 있습니다.

유사하게, 조직 내 세포 대 세포 접촉의 정도(예: 많은 양의 표면 접촉)와 낮거나 필로포디아(filopodia)만 접촉하는 정도도 반응하는 세포에서 노치 신호의 강도와 빈도에 영향을 미칠 수 있습니다.

노치 신호는 동물 발달에 중요한 역할을 하기 때문에 그 기능의 이상은 암이나 신경 및 발달 장애를 포함한 인간에게 많은 질병으로 이어질 수 있습니다.