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요약

이 기사는 산모 예방 접종의 번역적으로 적합한 모델에서 점막 면역을 평가하는 수단으로 토끼(Oryctolagus cuniculus)를수유하여 내비강 내 백신의 투여 및 우유 수집을 설명하고 보여줍니다.

초록

태반과 인체의 항체 전달의 유사성으로 인해 토끼는 모성 예방 접종의 훌륭한 모델입니다. 이 연구 모델의 추가 장점은 번식 및 샘플 수집의 용이성, 상대적으로 짧은 임신 기간 및 큰 쓰레기 크기입니다. 예방 접종의 일반적으로 평가 된 경로는 피하 포함, 근육 내, 비강, 그리고 상인. 이러한 예방 접종에 대한 면역 학적 반응의 연대순 검출을 위한 비단말 샘플 수집은 댐과 키트 모두에서 혈액 의 수집을 포함하고, 수유에서 우유는 않습니다. 이 기사에서는 우리 실험실이 뉴질랜드 화이트 토끼(Oryctolagus cuniculus)의모성 예방 접종 연구에 활용 한 기술을 시연 할 것입니다.

서문

모계 예방 접종 및 항체 전송의 연구는 여러 가지 이유로 매우 중요합니다, 이것은 면제 전송의 초기 경로와 신생아와 유아에 병원체와 질병에서 후속 보호. 모성 예방 접종은 이 취약한 기간1동안 특정 병원균과 관련된 이환율 및 사망률을 감소시킴으로써 전 세계 수준에서 모계 및 유아/아동 건강에 긍정적인 영향을 미칠 수 있는 잠재력을 가지고 있다. 이 전략의 주요 목표는 임신 내내 특정 모계 항체의 수준을 증가시키는 것입니다. 이러한 항체는 면역 체계가도전1,2,3에 적절하게 반응할 만큼 충분히 성숙해질 때까지 감염으로부터 보호하기에 충분한 수준으로 신생아와 유아에게 전달될 수있다. 이전 연구는 출생 시 더 높은 항체 티터가 파상풍, 등도, 호흡 싱크바이러스(RSV), 인플루엔자 및 그룹 B 연쇄상 구균 감염1,2,3을포함하여 신생아에서 수많은 다른 전염병의 완전한 보호 또는 지연된 발병 및 감소된 심각도와 연관된다는 것을 입증하였다.

인간에서, 모계 항체는 태반을 통해 수동적으로 전송되고 또한 간호를 통해 모유를 통해 전달됩니다. 이전 연구는 바이러스에 감염된 어머니로부터 인간의 모유에서 HIV 특정 IgA 수준이 바이러스의 감소 된 산후 전염과 관련이 있음을 입증했다, 모유 안티 HIV IgA에 대한 보호 역할을 제안4. 비인간 영장류에 대한 연구는 HIV에 대한 예방 접종이 모유에서 상당한 항체 반응을 유도 할 수 있음을 입증하고, 유사한 혈청 IgG 반응은 점막 예방 접종에 비해 전신에 따라 유도되었지만, 점막 예방 접종은 우유내에서상당히 높은 IgA 반응을 유도5,6.

이러한 연구에 대한 번역적으로 적합한 동물 모델을 식별하는 것은 모유를 통한 항체 전달뿐만 아니라 지동적 항체 전달의 태반 유형 및 메커니즘을 고려해야합니다. 혈청 (영장류, 설치류 및 토끼), 내피 (육식 동물), 및 상피 (말, 돼지 및 반추제)를 포함하여 마테르노 태아 인터페이스의 조직 유형과 층을 기반으로 포유동물에서 태반의 세 가지 주요 유형이 있습니다. 혈청 태반은 가장 침습적인 유형으로, 모계 혈액 공급과 초리온 또는 가장 바깥쪽 태아 막 사이의 직접적인 의사 소통을 가능하게 합니다. 트로포블라스트 층의 수에 기초하여, 영장류에서 발견되는 헤모모노코오레태반, 토끼의 혈액 투석 태반, 쥐와마우스에서관찰된 헤모티코알 태반 을 포함한 여러 가지 변이가 있다 7. 모계 혈액 공급과 초리온 사이의 이러한 직접적인 접촉은 임신 중 태반을 통해 항체의 수동 전달을 허용합니다. IgG는 인간 태반8을크게 교차시키는 유일한 항체 클래스이며, IgA는 인간 모유9에서발견되는 Ig의 우세한 클래스입니다. 과학적으로 관련 된 모델중 영장류 (인간 포함), 토끼 및 기니 피그만 우유10,11에서 자궁과 IgA에서 IgG를 전송합니다. 따라서 토끼 모델은 IgG의 트랜스태반 전달및 IgA의 수유 전달을 제어하는 인간에 필적하는 요인을 통합합니다.

모계 면역 및 백신 개발을 위한 뛰어난 모델로 봉사하는 것 외에도 토끼와 인간 비강 사이의 유사성은 비강 내 예방 접종을위한 적절한 모델입니다. 토끼 비강의 부피는 상대체질량(12)에기초한 설치류 모델보다 인간과 더 유사하다. 추가적으로, Casteleyn 외. 12는 비강 관련 림프구 조직 (NALT)이 설치류에 비해 토끼에서 더 볼륨하다는 것을 입증했다. NALT는 주로 복부 비강 고기의 복부 및 복부 및 복부 에 위치하고 토끼에서 비인두 고기의 측면 과 등쪽 측면에, 반면 설치류에서, 림프 조직은 비인두 고기의 복부 측면을 따라 존재12. 토끼에서, 자궁 내 및 라미나 프로프리아 림프구의 구조와 위치뿐만 아니라, 고립 된 림프구 여포, 인간(12)과유사하다.

모계 및 점막 면역을 위한 모형으로 토끼를 사용하는 추가적인 이점은 그들의 높은 fecundity 및 상대적으로 짧은 임신 기간을 포함합니다. 큰 소변 혈관 은 시리얼 수집을위한 혈액의 큰 볼륨에 상대적으로 쉽게 액세스 할 수 있습니다. 다양한 점막 시료는 모유13(수유 시), 점막 분비물 또는 세척(예: 구강14,15,16,기관지 알팔벨라 라베라13,17,18,19,질20,21, 20, 20) 및 20, 20, 20, 20, 20, 20을포함하여 항원 특이적 항체 반응 작용제용으로 수집될 수있다. 우유 샘플은 수유 중에 쉽게 수집하여 항원 특이적 항체 반응의 존재를 평가할 수 있습니다. 인간과 마우스만큼 풍부하지는 않지만 토끼 관련 연구 및 연구 결과에 다양한 실험 시약을 사용할 수 있습니다. 이 기사에서는 뉴질랜드 화이트 토끼(Oryctolagus cuniculus)에서비강 내 예방 접종 및 우유 수집을 설명하고 시연할 것입니다.

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프로토콜

모든 절차는 듀크 대학 IACUC 정책에 따라 승인및 수행되었다.

참고: 필요한 재료는 재료 표에제공됩니다.

1. 토끼 세이션과 마취

  1. 아세프로마진을 근육질(IM)으로 투여하여 1 mg/kg의 투여량으로 여성 토끼(성적으로 성숙하고 약 5-30개월 된 세팅)를 진정시합니다. 동물의 크기에 따라 25G 바늘로 1 mL 주사기를 사용하십시오. 에팍스 근육은 근육 주사의 바람직한 사이트입니다.
    참고: 아세프로마진은 피하 투여될 수 있지만, 보다 빠르게 작용하고 피부 병변발생을 감소시키기 때문에 IM은 실험실에서 선호된다.
  2. 아세프로마진이 효과를 발휘할 수 있도록 10-15분 정도 기다립니다.
  3. 연결된 코 콘을 동물의 코 위에 배치하여 토끼를 이소플루란으로 마취시합니다. 기화기를 최대 4리터/분 산소와 결합하여 최대 4%까지 조절합니다. 토끼는 이소플루란에 대한 혐오감이 높기 때문에 동물을 마스킹할 때 적절한 구속이 필요합니다.
  4. 일단 완전히 마취되면, 피나, 페달 및/또는 palpebral 반사에 의해 평가된 바와 같이, 눈의 건조및 후속 각막 궤양을 방지하기 위하여 각 눈에 안과 윤활유를 적용하십시오.
  5. 마취 중 반사 신경과 호흡을 지속적으로 모니터링하고 마취의 적절한 평면에 도달하면 이소플루란 속도를 1-2 %로 줄입니다.

2. 비강 내 예방 접종

  1. 동물 취급 전에 예방 접종 솔루션을 준비하십시오.
  2. 위에서 설명한 대로 토끼를 진정시하십시오.
  3. 일단 실험실 구성원이 백신을 관리할 준비가 되고 토끼가 마취의 적당한 평면에 있으면, 이소플루란과 산소를 끄고 코 콘을 제거하십시오.
  4. 토끼를 등쪽 의 비수성에 놓고, 백신을 투여하는 실험실 구성원에 의해 두 나레의 쉽게 접근및 시각화를 허용하는 대략 45° 각도로 목과 머리를 소품.
  5. 백신 용액의 100 μL 이하로 파이펫을 적재하고 각 콧구멍에 용액을 신속하게 관리합니다. 파이펫은 비강 통로의 내측 측면을 향해 기울어진 대략 적인 45° 각도로 유지되어야 합니다.
    참고: 예방 접종의 목적은 암말의 점막에 접촉하는 용액을 위한 것이므로 점막 조직의 마모 또는 자극을 초래하고 잠재적으로 nasally 투여 된 백신의 면역 원성에 영향을 미칠 수 있으므로 팁은 나레 안에 배치되어서는 안됩니다. 백신은 신속하게 투여되고 다른 나레에서 동일한 방식으로 수행되어야합니다.
  6. 두 비강 통로에서 투여한 후, 백신 용액의 누출을 최소화하기 위해 30초 동안 등쪽 회복으로 토끼를 유지한다.
    참고: 실험실은 일반적으로 한 번에 콧구멍당 100 μL 을 초과하지 않습니다. 더 큰 부피를 투여할 경우 최대 500 μL을 투여할 경우, 백신은 예방 접종 사이의 30초 휴식 기간을 가진 100 μL 알리쿼트에서 투여될 수 있으며, 백신의 추가 투여는 총 백신 부피가 전달될 때까지 각 투여 사이에 30초의 휴식과 함께 반복될 수 있다.
  7. 예방 접종 후, 회복을 위해 통풍관에 토끼를 배치하고 엄격하게 예방 접종을 유지할 수있을 때까지 동물을 면밀히 모니터링하십시오.

3. 우유 컬렉션

  1. 위에서 설명한 대로 수유 토끼를 진정시하십시오.
  2. 알코올 면봉 / 닦아로 한계 귀 정맥 위에 피부를 청소합니다.
  3. 1 mL 주사기와 25g 바늘을 사용하여, 우유 를 진정시키는 한계 귀 정맥을 통해 정맥내 옥시토신의 약 1-2 IU를 투여한다.
    참고 : 원활한 근육 이완으로 인해 토끼가 옥시토신 투여 후 소변을 보거나 배변하는 것이 일반적입니다.
  4. 옥시토신 투여 후, 거즈 조각으로 주사 부위에 압력을 가하십시오.
  5. 토끼의 코 위에 마취 마스크를 유지하면서, 뒤늦은 분기에 토끼를 소품.
    참고: 우유 수집은 동물과 함께 측면 의식으로 수행 할 수 있지만 실험실은 토끼가 마취 마스크로 토끼를 똑바로 잡고 있는 조수와 함께 엉덩이에 올려질 때 수집이 더 쉽다는 것을 발견합니다.
  6. 멸균 튜브를 열어 우유 수집을 준비하고 유방 조직과 관련 젖꼭지를 찾습니다. 젖꼭지는 일반적으로 최근 간호에서 젖은 모피에 의해 포위되고, 유방 조직은 우유의 가득 차있을 때 쉽게 만져볼 수 있습니다.
  7. 엄지와 집게 손가락 사이의 젖꼭지와 관련된 유방 조직을 잡고 젖꼭지 방향으로 선 조직에 부드럽고 마사지 압력을 가하십시오. 수집 튜브를 젖꼭지 위에 놓고 표현된 우유를 수집합니다.
    참고: 옥시토신이 효과적이기까지는 몇 분 정도 걸릴 수 있으며, 우유 생산은 유방 땀샘마다 달라지는 것으로 보입니다. 우유 발현이 성공하지 못하면 몇 분 정도 기다리거나 추가 유방 땀샘으로 회전하십시오. 모든 젖꼭지에서 우유는 동일한 바이알에서 수집 할 수 있습니다. 일반적으로 수유 도에서 여러 밀리리터를 쉽게 수집할 수 있습니다.
  8. 우유 수집 후, 이소플루란과 산소를 끄고 동물이 흉골 의 변칙을 유지할 수있을 때까지 밀접하게 모니터링되는 동안 토끼가 회복 할 수 있습니다.

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결과

전형적인 모계 내 비강 예방 접종 연구 설계에 대한 개요는 예방 접종, 사육, 발성, 수유 및 항체 전달을 통합한 도 1에묘사됩니다. 비록 설명 되지, 혈액 기준 선 측정에 대 한 초기 예방 접종 전에 정기적으로 연구의 나머지 부분에 걸쳐 수집 해야 합니다. 혈액은 가벼운 체기와 국소 진통제 (예를 들어, 리도카인 2.5 % 및 프리로카인 2.5 % 크림)와 중앙 귀 동맥을 통해 쉽게 얻?...

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토론

위의 프로토콜에 설명되지는 않지만 토끼의 성공적인 번식은이 모성 모델과 우유 수집을 허용하기 위해 필요합니다. 토끼는 연구 환경에서 라이브 커버로 쉽게 사육됩니다. 그것은 사육을 위해 벅의 케이지로 전송하는 것이 좋습니다, 벅과 자신의 케이지에 보관하는 경우 영토와 공격적 될 수 있습니다. 여성이 15 분 후에 수용하지 않는 경우 (물거나 발성하는 것으로 표시됨) doe는 자신의 케이지?...

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공개

저자는 공개 할 것이 없습니다.

감사의 말

저자는 듀크 대학의 실험실 동물 자원 부서와 동물에게 제공되는 지원과 훌륭한 치료에 대한 그들의 축산 팀을 인정하고 싶습니다. 또한 저자는 원고의 오디오 및 비디오 부분에 대한 지원을 위해 병리학부 내의 PhotoPath 팀을 인식하고 싶습니다. 이 작품은 Staats 실험실에서 임의 연구 기금에 의해 지원되었다.

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자료

NameCompanyCatalog NumberComments
Intranasal Immunization
Anesthesia Machine/VaporizerVet Equip901807
Hypodermic Needle (25 g)Terumo07-806-7584
Isoflurane (250 mL Bottle)Patterson Veterinary07-893-13892-4%
Luer Lock Syringe (1 mL)Air-Tite07-892-7410
Mucosal VaccineN/AN/AExperimental Vaccine
Nose ConeMcCulloch Medical07891-1097
Pipette TipsVWR53503-290
PipettorVWR89079-962
PromAce (Acepromazine maleate)Boehringer Ingelheim07-893-57341mg/kg IM
Puralube Sterile Ophthalmic OintmentDechra07-888-2572
Milk Collection
Alcohol Prep 2-plyCovidien07-839-8871
Anesthesia Machine/VaporizerVet Equip901807
Hypodermic Needles (25 g)Terumo07-806-7584
Isoflurane (250 mL Bottle)Patterson Veterinary07-893-13892-4%
Luer Lock Syringe (1 mL)Air-Tite07-892-7410
Non-Woven Sponge (4x4)Covidien07-891-5815
Nose ConeMcCulloch Medical07891-1097
PromAce (Acepromazine Maleate)Boehringer Ingelheim07-893-57341mg/kg IM
Puralube Sterile Ophthalmic OintmentDechra07-888-2572
Sterile Conical Vial (15 mL)Falcon14-959-49B

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