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Pulse-chase Analysis of N-linked Sugar Chains from Glycoproteins in Mammalian Cells

Attachment of the Glc3Man9GlcNAc2 precursor oligosaccharide to nascent polypeptides in the ER is a common modification for secretory proteins. Although ...

Tel Aviv University

tel aviv university

&#x867D;&#x7136;&#x4FEE;&#x526A; &alpha;1&#xFF0C;2-&#x7518;&#x9732;&#x7CD6;&#x7684;&#x6B8B;&#x7559;&#x7269;&#x524D;&#x4F53; N &#x94FE;&#x63A5;&#x4F4E;&#x805A;&#x7CD6;&#x662F;&#x7EA0;&#x7F20;&#x7CD6;&#x86CB;&#x767D;&#x8FD0;&#x9001;&#x5230;&#x5185;&#x8D28;&#x7F51; &#xFF08;ER&#xFF09; &#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x4E00;&#x6B65;-&#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x9000;&#x5316; &#xFF08;&#x8BFB;&#x4E66;&#xFF09;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x79CD;&#x4FEE;&#x526A;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x7684;&#x786E;&#x5207;&#x4F5C;&#x7528;&#x8FD8;&#x4E0D;&#x6E05;&#x695A;&#x3002;EDEM1 &#x6700;&#x521D;&#x6709;&#x4EBA;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x5C06; N-&#x805A;&#x7CD6;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x540E;&#x7518;&#x9732;&#x7CD6;&#x4FEE;&#x6574;&#xFF0C;&#x76EE;&#x524D;&#x8D4B;&#x4E88;&#x51DD;&#x96C6; OS9 &#x548C; XTP3-B&#xFF0C;&#x7531;&#x4E8E;&#x5176;&#x4F53;&#x5916;&#x4EB2;&#x548C;&#x529B;&#x88C1;&#x526A;&#x7684;&#x4F4E;&#x805A;&#x7CD6;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5DF2;&#x524D;&#x6240;&#x793A;&#xFF0C;&#x5728; ER &#x7518;&#x9732;&#x7CD6;&#x82F7;&#x9176;&#x4E00; (ERManI) &#x662F;&#x9700;&#x8981;&#x4FEE;&#x526A;&#x548C;&#x7CBE;&#x77FF;&#x4E0E;&#x8BFB;&#x4E66;&#x57FA;&#x677F;&#x548C;&#x8BFB;&#x4E66;&#x673A;&#x68B0;&#x4E2D;&#x7684; pericentriolar ER &#x6D3E;&#x751F;&#x8D28;&#x91CF;&#x63A7;&#x5236;&#x5BA4; (ERQC)&#x3002;&#x7518;&#x9732;&#x7CD6;&#x4FEE;&#x6574;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x53EF;&#x9632;&#x6B62; ERQC &#x57FA;&#x677F;&#x79EF;&#x7D2F;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8868;&#x660E;&#x7684;&#x7518;&#x9732;&#x7CD6;&#x82F7;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242; kifunensine &#x6216; ERManI &#x7EC4;&#x5408;&#x5F0F;&#x4E0D;&#x4F1A;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230; EDEM1 &#x8BFB;&#x4E66;&#x886C;&#x5E95;&#x7CD6;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x76F8;&#x6BD4;&#x4E4B;&#x4E0B;&#xFF0C;&#x886C;&#x5E95;&#x534F;&#x4F1A;&#x4E0E; XTP3 B &#x548C; E3 &#x6CDB;&#x7D20;&#x8FDE;&#x63A5;&#x9176; HRD1 &#x548C; SCF(Fbs2) &#x88AB;&#x6291;&#x5236;&#x3002;&#x59CB;&#x7EC8;&#x5982;&#x4E00;&#xFF0C;&#x800C;&#x8BFB;&#x4E66;&#x57FA;&#x4F53;&#x90E8;&#x5206; colocalized &#x4E0E; EDEM1&#x3001; HRD1&#x3001; Fbs2 ERQC &#x5728;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4F53;&#x6291;&#x5236;&#x540E;&#xFF0C;&#x5171;&#x5B9A;&#x4F4D;&#x88AB;&#x9547;&#x538B;&#x7518;&#x9732;&#x7CD6;&#x82F7;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5728; E3 &#x8FDE;&#x63A5;&#x9176;&#x7684;&#x60C5;&#x51B5;&#x4E0B;&#x800C;&#x4E0D;&#x662F; EDEM1&#x3002;&#x6709;&#x8DA3;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x534F;&#x4F1A;&#x548C;&#x5851;&#x94A2; 1 &#x4E0E;&#x57FA;&#x4F53;&#x7684;&#x5171;&#x5B9A;&#x4F4D;&#x662F;&#x72EC;&#x7ACB;&#x7684;&#x7518;&#x9732;&#x7CD6;&#x4FEE;&#x6574;&#x3002;&#x66FE;&#x5EFA;&#x8BAE; HRD1 &#x9002;&#x914D;&#x5668;&#x86CB;&#x767D; SEL1L &#x5728; OS9 &#x548C; XTP3 B.&#x4F9D;&#x8D56;&#x7684; N-&#x7CD6;&#x57FA;&#x5E95;&#x4EA4;&#x4ED8;&#x4E2D;&#x53D1;&#x6325;&#x4F5C;&#x7528;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x4E0E; XTP3 B &#x57FA;&#x677F;&#x534F;&#x4F1A;&#x662F;&#x4ECD;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4E8E;&#x7518;&#x9732;&#x7CD6;&#x4FEE;&#x6574;&#x540E; SEL1L &#x7EC4;&#x5408;&#x5F0F;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x7518;&#x9732;&#x7CD6;&#x4FEE;&#x6574;&#x4F7F;&#x9012;&#x5230;&#x665A;&#x8BFB;&#x4E66;&#x6B65;&#x9AA4;&#x901A;&#x8FC7;&#x534F;&#x4F1A;&#x4E0E; XTP3 B.EDEM1 &#x57FA;&#x677F;&#x7CD6;&#x86CB;&#x767D;

&#x9700;&#x8981;&#x8FD0;&#x7CD6;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x4ECE; EDEM1 &#x81F3; XTP3 B &#x548C;&#x665A;&#x5185;&#x8D28;&#x7F51;&#x5173;&#x8054;&#x9000;&#x5316;&#x6B65;&#x9AA4;&#x7518;&#x9732;&#x7CD6;&#x4FEE;&#x6574;&#x3002;

Although the trimming of Î±1,2-mannose residues from precursor N-linked oligosaccharides is an essential step in the delivery of misfolded glycoproteins to endoplasmic reticulum (ER)-associated degradation (ERAD), the exact role of this trimming is unclear. EDEM1 was initially suggested to bind N-glycans after mannose trimming, a role presently ascribed to the lectins OS9 and XTP3-B, because of their in vitro affinities for trimmed oligosaccharides. We have shown before that ER mannosidase I (ERManI) is required for the trimming and concentrates together with the ERAD substrate and ERAD machinery in the pericentriolar ER-derived quality control compartment (ERQC). Inhibition of mannose trimming prevents substrate accumulation in the ERQC. Here, we show that the mannosidase inhibitor kifunensine or ERManI knockdown do not affect binding of an ERAD substrate glycoprotein to EDEM1. In contrast, substrate association with XTP3-B and with the E3 ubiquitin ligases HRD1 and SCF(Fbs2) was inhibited. Consistently, whereas the ERAD substrate partially colocalized upon proteasomal inhibition with EDEM1, HRD1, and Fbs2 at the ERQC, colocalization was repressed by mannosidase inhibition in the case of the E3 ligases but not for EDEM1. Interestingly, association and colocalization of the substrate with Derlin-1 was independent of mannose trimming. The HRD1 adaptor protein SEL1L had been suggested to play a role in N-glycan-dependent substrate delivery to OS9 and XTP3-B. However, substrate association with XTP3-B was still dependent on mannose trimming upon SEL1L knockdown. Our results suggest that mannose trimming enables delivery of a substrate glycoprotein from EDEM1 to late ERAD steps through association with XTP3-B.

Mannose trimming is required for delivery of a glycoprotein from EDEM1 to XTP3-B and to late endoplasmic reticulum-associated degradation steps.

Bien que la garniture de a1 ,2-mannose r&#xE9;sidus de pr&#xE9;curseurs oligosaccharides N-li&#xE9;s est une &#xE9;tape essentielle dans la prestation des glycoprot&#xE9;ines mal repli&#xE9;es &#xE0; r&#xE9;ticulum endoplasmique (RE)-associ&#xE9; de la d&#xE9;gradation (ERAD), le r&#xF4;le exact de cette coupe n&#x26;#39;est pas claire. EDEM1 a &#xE9;t&#xE9; initialement sugg&#xE9;r&#xE9; de lier les N-glycanes apr&#xE8;s mannose parage, un r&#xF4;le actuellement attribu&#xE9; &#xE0; l&#x26;#39;lectines OS9 et XTP3-B, en raison de leur en affinit&#xE9;s in vitro pour oligosaccharides garnis. Nous avons montr&#xE9; avant cette mannosidase ER I (ERManI) est n&#xE9;cessaire pour la garniture et se concentre avec le substrat et les machines ERAD ERAD dans le p&#xE9;ricentriolaire ER-d&#xE9;riv&#xE9;e compartiment contr&#xF4;le de la qualit&#xE9; (ERQC). L&#x26;#39;inhibition de la coupe du mannose emp&#xEA;che l&#x26;#39;accumulation de substrat dans le ERQC. Ici, nous montrons que l&#x26;#39;inhibiteur de mannosidase kifunensine ou knockdown ERManI n&#x26;#39;affectent pas la liaison d&#x26;#39;un substrat glycoprot&#xE9;ine ERAD &#xE0; EDEM1. En revanche, l&#x26;#39;association substrat avec XTP3-B et &#xE0; l&#x26;#39;E3 ubiquitine ligases HRD1 et de l&#x26;#39;EFC (Fbs2) a &#xE9;t&#xE9; inhib&#xE9;e. Constante, tandis que le substrat ERAD partiellement colocalis&#xE9;s &#xE0; l&#x26;#39;inhibition du prot&#xE9;asome avec EDEM1, HRD1, et Fbs2 au ERQC, colocalisation a &#xE9;t&#xE9; refoul&#xE9; par inhibition mannosidase dans le cas des ligases E3 mais pas pour EDEM1. Int&#xE9;ressant, d&#x26;#39;association et colocalisation du substrat avec Derlin-1 est ind&#xE9;pendant de rognage mannose. Le SEL1L HRD1 adaptateur prot&#xE9;ine a &#xE9;t&#xE9; sugg&#xE9;r&#xE9; de jouer un r&#xF4;le dans la prestation de substrat N-glycane-d&#xE9;pendant &#xE0; OS9 et XTP3-B. Cependant, l&#x26;#39;association substrat avec XTP3-B &#xE9;tait encore tributaire de mannose passementerie sur knockdown SEL1L. Nos r&#xE9;sultats sugg&#xE8;rent que le mannose de d&#xE9;tourage permet la livraison d&#x26;#39;une glycoprot&#xE9;ine substrat &#xE0; partir de la fin de EDEM1 &#xE9;tapes ERAD par l&#x26;#39;association avec XTP3-B.

Mannose Parage est requis pour la livraison d&#x26;#39;une glycoprot&#xE9;ine de EDEM1 &#xE0; XTP3-B et de retard endoplasmique &#xE9;tapes de d&#xE9;gradation R&#xE9;ticulum-associ&#xE9;s

Obwohl das Zuschneiden von &alpha;1, 2-Mannose R&uuml;ckst&auml;nde aus dem Vorl&auml;ufer N gebundene Oligosaccharide ein wesentlicher Schritt bei der Bereitstellung von misfolded Glykoproteine, Endoplasmatisches Reticulum (ER ist)-assoziierten Erniedrigung (ERAD), die genaue Rolle der das Abschneiden ist unklar. EDEM1 wurde urspr&uuml;nglich vorgeschlagen, N-Glykane nach Mannose trimmen, eine Rolle, die derzeit die Lektine OS9 und XTP3-B, wegen ihren in-vitro-Affinit&auml;ten f&uuml;r getrimmte Oligosaccharide zugeschrieben zu binden. Wir haben vor gezeigt, dass ER Mannosidase ich (ERManI) ist erforderlich f&uuml;r das Zuschneiden und konzentriert sich zusammen mit dem ERAD Substrat und ERAD Maschinen im Pericentriolar ER abgeleiteten Qualit&auml;tskontrolle Fach (ERQC). Hemmung der Mannose Trimmen verhindert Anh&auml;ufung von Substrat in den ERQC. Hier zeigen wir, dass die Mannosidase Inhibitor Kifunensine oder ERManI Niederschlag haben keinen Einfluss auf die Bindung von einer ERAD-Substrat-Glykoprotein zu EDEM1. Im Gegensatz dazu war Substrat Verband mit XTP3-B und der E3-Ubiquitin-Verkn&uuml;pfung, HRD1 und SCF(Fbs2) gehemmt. W&auml;hrend das ERAD-Substrat teilweise auf Proteasomal Hemmung mit EDEM1, HRD1 und Fbs2 an der ERQC colocalized, war konsequent, Kolokalisation von Mannosidase Hemmung bei der E3-Verkn&uuml;pfung aber nicht f&uuml;r EDEM1 unterdr&uuml;ckt. Interessanterweise war Association und Kolokalisation des Substrats mit Derlin-1 unabh&auml;ngig von Mannose trimmen. Die HRD1-Adapterprotein SEL1L hatte vorgeschlagen worden, eine Rolle in N-Glykan-abh&auml;ngigen Substrat Lieferung OS9 und XTP3-B. Substrat-Verband mit XTP3-B war jedoch noch abh&auml;ngig von Mannose Trimmen auf SEL1L Niederschlag. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass Mannose Trimmen erm&ouml;glicht die Lieferung von einem Substrat-Glykoprotein aus EDEM1 zu sp&auml;t ERAD Schritten durch Verbindung mit XTP3-B.

Mannose Trimmen ist f&uuml;r Lieferung von ein Glykoprotein aus EDEM1 XTP3-B und sp&auml;ten Endoplasmatisches Reticulum-assoziierte Abbau Schritte erforderlich.

Anche se il taglio di &alpha;1, residui 2-mannosio oligosaccaridi N-linked precursore &egrave; un passo essenziale per la fornitura di glicoproteine malpiegate al reticolo endoplasmatico (ER)-degradazione associata (ERAD), il ruolo esatto di questo taglio &egrave; poco chiaro. EDEM1 inizialmente &egrave; stato suggerito da associare N-glicani dopo mannosio rifilatura, un ruolo attualmente ascritto a lectine OS9 e XTP3-B, a causa della loro affinit&agrave; in vitro per gli oligosaccaridi rifilati. Abbiamo dimostrato prima che ER mannosidase (ERManI) &egrave; richiesto per la rifilatura e concentra insieme al substrato ERAD e macchinari ERAD nel vano controllo qualit&agrave; derivato ER pericentriolar (ERQC). Inibizione di rifilatura mannosio impedisce l&#39;accumulo del substrato nella ERQC. Qui, ci mostrano che la mannosidase inibitore kifunensine o ERManI atterramento non influiscono sul binding di una glicoproteina di substrato ERAD a EDEM1. Al contrario, &egrave; stato inibito associazione substrato con XTP3-B e con l&#39;E3 ubiquitina ligasi HRD1 e SCF(Fbs2). Costantemente, mentre il substrato ERAD colocalized parzialmente su inibizione di proteosomale con EDEM1, HRD1 e Fbs2 presso il ERQC, presenza fu represso da inibizione mannosidase nel caso della ligasi E3, ma non per EDEM1. &Egrave; interessante notare che, associazione e presenza del substrato con Derlin-1 &egrave; stato indipendente di rifilatura di mannosio. La proteina dell&#39;adattatore HRD1 SEL1L aveva suggerita di giocare un ruolo nella consegna substrato N-glycan-dipendente per OS9 e XTP3-B. Tuttavia, associazione di substrato con XTP3-B era ancora dipendente da rifilatura mannosio su SEL1L atterramento. I nostri risultati suggeriscono che rifilatura mannosio consente la consegna di una glicoproteina di substrato da EDEM1 a tardi passi ERAD attraverso associazione con XTP3-B.

Rifilatura di mannosio &egrave; richiesto per la consegna di una glicoproteina da EDEM1 a XTP3-B e a fine passi degrado associati al reticolo endoplasmatico.

&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#x306E;N-&#x7D50;&#x5408;&#x578B;&#x7CD6;&#x9396;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x3B1;1,2-&#x30DE;&#x30F3;&#x30CE;&#x30FC;&#x30B9;&#x6B8B;&#x57FA;&#x306E;&#x30C8;&#x30EA;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x304C;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#x306B;&#x30DF;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30EB;&#x30C9;&#x7CD6;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x914D;&#x4FE1;&#x306B;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x306A;&#x30B9;&#x30C6;&#x30C3;&#x30D7;&#xFF08;ER&#xFF09;&#x95A2;&#x9023;&#x5206;&#x89E3;&#xFF08;ERAD&#xFF09;&#x3068;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x30C8;&#x30EA;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x6B63;&#x78BA;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3067;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x4E0D;&#x660E;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002; EDEM1&#x306F;&#x5F53;&#x521D;&#x3001;&#x5F7C;&#x3089;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x30C8;&#x30EA;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x7CD6;&#x306E;in vitro&#x89AA;&#x548C;&#x6027;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x3001;&#x30DE;&#x30F3;&#x30CE;&#x30FC;&#x30B9;&#x304C;&#x3001;&#x73FE;&#x5728;&#x30EC;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;OS9&#x3068;XTP3-B&#x306B;&#x5E30;&#x3059;&#x308B;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x30C8;&#x30EA;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x3057;&#x305F;&#x5F8C;&#x306B;N-&#x7D50;&#x5408;&#x578B;&#x7CD6;&#x9396;&#x3092;&#x7D50;&#x5408;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;ER&#x30DE;&#x30F3;&#x30CE;&#x30B7;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x524D;&#x306B;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;I&#xFF08;ERManI&#xFF09;&#x306F;&#x30C8;&#x30EA;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x3068;pericentriolar ER-&#x304B;&#x3089;&#x6D3E;&#x751F;&#x3057;&#x305F;&#x54C1;&#x8CEA;&#x7BA1;&#x7406;&#x5BA4;&#xFF08;ERQC&#xFF09;&#x306E;ERAD&#x57FA;&#x8CEA;&#x3068;ERAD&#x6A5F;&#x68B0;&#x3068;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x96C6;&#x4E2D;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x30C8;&#x30EA;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x30DE;&#x30F3;&#x30CE;&#x30FC;&#x30B9;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x306F;ERQC&#x306E;&#x57FA;&#x677F;&#x306E;&#x84C4;&#x7A4D;&#x3092;&#x9632;&#x3050;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30DE;&#x30F3;&#x30CE;&#x30B7;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;kifunensine&#x307E;&#x305F;&#x306F;ERManI&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x304C;EDEM1&#x306B;ERAD&#x57FA;&#x8CEA;&#x7CD6;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x7D50;&#x5408;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x306A;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002; XTP3-B&#x3068;&#x3057;&#x3001;HRD1&#x3068;SCF&#xFF08;Fbs2&#xFF09;&#x304C;&#x963B;&#x5BB3;&#x3055;&#x308C;&#x305F;E3&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x30EA;&#x30AC;&#x30FC;&#x30BC;&#x3068;&#x306F;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306B;&#x3001;&#x57FA;&#x677F;&#x95A2;&#x9023;&#x3002;&#x4E00;&#x8CAB;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x90E8;&#x5206;&#x7684;&#x306B;ERQC&#x3067;EDEM1&#x3001;HRD1&#x3068;Fbs2&#x3068;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x306B;&#x5C40;&#x5728;ERAD&#x57FA;&#x8CEA;&#x306E;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3001;&#x5171;&#x5C40;&#x5728;&#x306F;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;EDEM1&#x305F;&#x3081;&#x306B;E3&#x30EA;&#x30AC;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x5834;&#x5408;&#x3001;&#x30DE;&#x30F3;&#x30CE;&#x30B7;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x963B;&#x5BB3;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6291;&#x5236;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x8208;&#x5473;&#x6DF1;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3001;&#x30C7;&#x30EB;&#x30EA;&#x30F3;-1&#x3068;&#x57FA;&#x8CEA;&#x306E;&#x7D50;&#x5408;&#x3068;&#x5171;&#x5C40;&#x5728;&#x306F;&#x30DE;&#x30F3;&#x30CE;&#x30FC;&#x30B9;&#x306E;&#x30C8;&#x30EA;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x3068;&#x306F;&#x7121;&#x95A2;&#x4FC2;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002; HRD1&#x30A2;&#x30C0;&#x30D7;&#x30BF;&#x30FC;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;SEL1L&#x306F;&#x3001;N-&#x7D50;&#x5408;&#x578B;&#x7CD6;&#x9396;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x305F;&#x57FA;&#x8CEA;OS9&#x3078;&#x306E;&#x914D;&#x4FE1;&#x3068;XTP3-B&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;XTP3-B&#x3092;&#x6709;&#x3059;&#x308B;&#x57FA;&#x677F;&#x306E;&#x95A2;&#x9023;&#x306F;&#x307E;&#x3060;SEL1L&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x306B;&#x30C8;&#x30EA;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x30DE;&#x30F3;&#x30CE;&#x30FC;&#x30B9;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x30DE;&#x30F3;&#x30CE;&#x30FC;&#x30B9;&#x306E;&#x30C8;&#x30EA;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x304C;EDEM1&#x304B;&#x3089;XTP3-B&#x3068;&#x306E;&#x95A2;&#x9023;&#x5F8C;&#x534A;&#x304B;&#x3089;ERAD&#x306E;&#x624B;&#x9806;&#x306B;&#x57FA;&#x8CEA;&#x7CD6;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x914D;&#x4FE1;&#x3092;&#x53EF;&#x80FD;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x304A;&#x52E7;&#x3081;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30DE;&#x30F3;&#x30CE;&#x30FC;&#x30B9;&#x306E;&#x30C8;&#x30EA;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x304C;EDEM1&#x304B;&#x3089;XTP3-B&#x3078;&#x3068;&#x5F8C;&#x671F;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#x95A2;&#x9023;&#x5206;&#x89E3;&#x624B;&#x9806;&#x7CD6;&#x306E;&#x914D;&#x4FE1;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3059;

&Alpha;1, N &#xC5F0;&#xACB0; oligosaccharides &#xC804;&#xC870;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0;&#xC11C; 2 &#xC2A4; &#xC794;&#xB958;&#xBB3C;&#xC758; &#xD2B8;&#xB9AC;&#xBC0D; misfolded glycoproteins endoplasmic &#xADF8;&#xBB3C; (&#xC751;&#xAE09;&#xC2E4;)&#xC744; &#xC81C;&#xACF5;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD558;&#xB294; &#xAE30;&#xBCF8; &#xB2E8;&#xACC4;&#xB294;-&#xC5F0;&#xACB0;&#xB41C; &#xC800;&#xD558; (ERAD),&#xC774; &#xD2B8;&#xB9AC;&#xBC0D;&#xC758; &#xC815;&#xD655;&#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC740; &#xBD84;&#xBA85; &#xD558;&#xC9C0;. EDEM1 N glycans &#xD604;&#xC7AC; os9&#xC640; XTP3 B lectins &#xD2B8;&#xB9BC;&#xB41C; oligosaccharides&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xCCB4; &#xC678; &#xCE5C; &#xD654;&#xB825; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xAD00;&#xCC30; &#xC791;&#xC6A9; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD2B8;&#xB9AC;&#xBC0D; &#xC2A4; &#xD6C4; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xD560; &#xCC98;&#xC74C; &#xC81C;&#xC548; &#xD588;&#xB2E4;. ER mannosidase (ERManI) &#xB098;&#xB294; &#xD2B8;&#xB9AC;&#xBC0D;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694;&#xD55C;&#xC744; ERAD &#xAE30;&#xD310; &#xBC0F; ERAD &#xAE30;&#xACC4; pericentriolar ER &#xD30C;&#xC0DD; &#xB41C; &#xD488;&#xC9C8; &#xAD00;&#xB9AC; &#xC2E4; (ERQC)&#xC5D0; &#xC9D1;&#xC911; &#xD558; &#xACE0; &#xC804;&#xC5D0; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC8FC;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC2A4; &#xD2B8;&#xB9AC;&#xBC0D;&#xC758; &#xC800;&#xD574; &#xBC29;&#xC9C0;&#xB294; ERQC&#xC5D0; &#xB204;&#xC801; &#xB41C; &#xAE30;&#xD310;. &#xC790;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xBCF4;&#xC5EC; mannosidase &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; kifunensine &#xB610;&#xB294; ERManI &#xCD5C;&#xC800; EDEM1 ERAD &#xAE30;&#xD310; &#xB2F9;&#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC8FC;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB300;&#xC870;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C;, &#xAE30;&#xD310; &#xD611;&#xD68C; XTP3-B&#xC640; e 3 &#xC720;&#xBE44;&#xD034;&#xD2F4; ligases HRD1 &#xBC0F; SCF(Fbs2) &#xC800;&#xD574; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC77C;&#xAD00; &#xB418; &#xAC8C;, &#xBC18;&#xBA74; ERAD &#xAE30;&#xD310;&#xC740; EDEM1, HRD1, &#xBC0F; fbs2&#xB97C; ERQC&#xC5D0;&#xC11C; proteasomal &#xC5B5;&#xC81C;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xBD80;&#xBD84;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; colocalized, colocalization mannosidase &#xC800;&#xD574; E3 ligases&#xC758; &#xACBD;&#xC6B0; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; edem1&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC5B5;&#xC555; &#xD588;&#xB2E4;. &#xD765;&#xBBF8;&#xB86D;&#xAC8C;&#xB3C4;, &#xD611;&#xD68C; &#xBC0F; colocalization Derlin 1 &#xAE30;&#xD310;&#xC758; &#xC2A4; &#xD2B8;&#xB9AC;&#xBC0D; &#xB3C5;&#xB9BD; &#xD588;&#xB2E4;. HRD1 &#xC5B4;&#xB311;&#xD130; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; SEL1L os9&#xC640; XTP3 B&#xB97C; N glycan &#xC885;&#xC18D; &#xAE30;&#xD310; &#xBC30;&#xB2EC;&#xC5D0; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC81C;&#xC548; &#xD588;&#xB2E4; &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; &#xAE30;&#xD310; &#xD611;&#xD68C; XTP3-B&#xC640; &#xD568;&#xAED8; &#xC5EC;&#xC804;&#xD788; SEL1L &#xCD5C;&#xC800;&#xC758; &#xC2DC; &#xC2A4; &#xD2B8;&#xB9AC;&#xBC0D;&#xC5D0; &#xC758;&#xC874; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; &#xC2A4; &#xD2B8;&#xB9AC;&#xBC0D; &#xB2A6;&#xC740; &#xB2E8;&#xACC4;&#xC5D0;&#xC11C; ERAD XTP3 b &#xD611;&#xD68C; EDEM1 &#xAE30;&#xD310; &#xB2F9;&#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xC804;&#xB2EC;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC2A4; &#xD2B8;&#xB9AC;&#xBC0D;&#xC740; &#xBC30;&#xB2EC; &#xD55C; &#xB2F9;&#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; edem1&#xC5D0;&#xC11C; XTP3-B&#xC640; &#xB2A6;&#xC740; &#xC800;&#xD558; endoplasmic &#xADF8;&#xBB3C; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xB2E8;&#xACC4;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Aunque el recorte de a1 ,2-manosa residuos de precursores N-oligosac&#xE1;ridos es un paso esencial en la entrega de las glicoprote&#xED;nas mal plegadas al ret&#xED;culo endopl&#xE1;smico (RE) asociada a la degradaci&#xF3;n (ERAD), la funci&#xF3;n exacta de este recorte no est&#xE1; claro. EDEM1 se sugiri&#xF3; inicialmente para enlazar N-glicanos despu&#xE9;s de manosa recorte, un papel actualmente adscrito a la lectinas OS9 y XTP3-B, debido a su en afinidades in vitro para oligosac&#xE1;ridos recortados. Hemos demostrado antes que ER manosidasa I (ERManI) se requiere para el recorte y se concentra junto con el sustrato ERAD y maquinaria ERAD en la pericentriolar ER-derivado compartimiento de control de calidad (ERQC). La inhibici&#xF3;n de recorte manosa evita la acumulaci&#xF3;n de sustrato en la ERQC. En este sentido, muestran que el inhibidor de la manosidasa kifunensine o una ca&#xED;da ERManI no afectan a la uni&#xF3;n de un sustrato de la glicoprote&#xED;na de ERAD EDEM1. Por el contrario, la asociaci&#xF3;n con el sustrato XTP3-B y con el E3 ubiquitina ligasas HRD1 y SCF (Fbs2) se inhibi&#xF3;. En consonancia, mientras que el sustrato ERAD parcialmente colocalized la inhibici&#xF3;n proteasomal con EDEM1, HRD1, y Fbs2 en el ERQC, colocalizaci&#xF3;n fue reprimida por la inhibici&#xF3;n manosidasa en el caso de las ligasas E3, pero no para EDEM1. Curiosamente, de asociaci&#xF3;n y colocalizaci&#xF3;n del sustrato con Derlin-1 fue independiente de recorte manosa. El adaptador de SEL1L HRD1 prote&#xED;na hab&#xED;a sido propuesto para desempe&#xF1;ar un papel en el suministro de sustrato N-glicanos dependiente de OS9 y XTP3-B. Sin embargo, la asociaci&#xF3;n con el sustrato XTP3-B era todav&#xED;a dependen de manosa pasamaner&#xED;a previa ca&#xED;da SEL1L. Nuestros resultados sugieren que la manosa recorte permite la entrega de una glicoprote&#xED;na de sustrato a partir de finales de los pasos EDEM1 ERAD trav&#xE9;s de la asociaci&#xF3;n con XTP3-B.

Manosa recorte se requiere para la entrega de una glicoprote&#xED;na de EDEM1 de XTP3-B y al Tard&#xED;o Pasos endopl&#xE1;smico degradaci&#xF3;n asociada ret&#xED;culo-

N-&#x8FDE;&#x4F4E;&#x805A;&#x7CD6;&#x524D;&#x4F53;&#x7684;&#x7518;&#x9732;&#x7CD6;&#x6B8B;&#x6E23;&#x4FEE;&#x6574;&#x662F;&#x4E25;&#x683C;&#x8981;&#x6C42;&#x7684;&#x7CD6;&#x86CB;&#x767D;&#x5185;&#x8D28;&#x7F51; (ER)-&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x9000;&#x5316; (&#x8BFB;&#x4E66;)&#x3002;&#x5728;&#x672C;&#x6587;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5C55;&#x793A;&#x5947;&#x602A;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x8FC7;&#x5EA6;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684; ER &#x9000;&#x5316;&#x63D0;&#x9AD8; &alpha;-&#x7518;&#x9732;&#x7CD6;&#x82F7;&#x9176;&#x6837;&#x86CB;&#x767D; 1 (EDEM1) &#x6216;&#x5176;&#x4E0A;&#x8C03;&#x7531; IRE1&#xFF0C;&#x5982;&#x53D1;&#x751F;&#x5728;&#x672A;&#x6298;&#x53E0;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x5E94;&#x7B54;&#xFF0C;&#x91CD;&#x5199;&#x8FD9;&#x4E00;&#x8981;&#x6C42;&#x5E76;&#x5448;&#x73B0;&#x4E0D;&#x5FC5;&#x8981; ER &#x7518;&#x9732;&#x7CD6;&#x82F7;&#x9176;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x6211;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x78B3;&#x6C34;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x8BC6;&#x522B;&#x57DF;&#x5927;&#x90E8;&#x5206; EDEM1 &#x7F3A;&#x5931;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x52A0;&#x901F;&#x8BFB;&#x4E66;&#xFF0C;&#x9001; XTP3 B &#x548C; OS9 &#x7684;&#x57FA;&#x677F;&#x3002;EDEM1 &#x9AD8;&#x6548;&#x8868;&#x8FBE;&#x4E5F;&#x52A0;&#x901F;&#x9000;&#x5316;&#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53; nonglycosylated &#x57FA;&#x677F;&#x3002;&#x7ECF;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4F53;&#x6291;&#x5236; EDEM1 &#x96C6;&#x4E2D;&#x8BFB;&#x4E66;&#x5E95;&#x7269; pericentriolar ER &#x6D3E;&#x751F;&#x8D28;&#x91CF;&#x63A7;&#x5236;&#x5BA4; (ERQC)&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA;&#x51E1;&#x5443;&#x6211;&#x548C;&#x8BFB;&#x4E66;&#x673A;&#x68B0;&#x7EC4;&#x4EF6;&#x672C;&#x5730;&#x5316;&#xFF0C;&#x6B63;&#x5982;&#x6211;&#x4EEC;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x663E;&#x793A;&#x5305;&#x62EC; OS9 &#x7684;&#x7518;&#x9732;&#x7CD6;&#x82F7;&#x9176;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x65B0;&#x751F;&#x7684;&#x7CD6;&#x86CB;&#x767D;&#x901A;&#x5E38;&#x53EF;&#x4EE5;&#x5206;&#x5F00;&#x4ECE; EDEM1 &#x548C; calnexin &#x590D;&#x6027;&#x5468;&#x671F;&#xFF0C;&#x7531;&#x7518;&#x9732;&#x7CD6;&#x4FEE;&#x6574;&#x7EC8;&#x6B62;&#x6761;&#x4EF6;&#x53EF;&#x91CD;&#x65B0;&#x8BFB;&#x4E66;&#x8131;&#x79BB;&#x3002;&#x9AD8; EDEM1 &#x7EA7;&#x522B;&#x963B;&#x6B62;&#x7CD6;&#x86CB;&#x767D;&#x91CA;&#x653E;&#x548C;&#x7CD6;&#x7684;&#x4E92;&#x52A8;&#x4E0D;&#x518D;&#x662F;&#x5FC5;&#x9700;&#x7684;&#x53D6;&#x6D88;&#x5426;&#x5219;&#x4E3A;&#x5F3A;&#x5236;&#x6027;&#x8BFB;&#x4E66;&#x65F6;&#x95F4;&#x4FEE;&#x6574;&#x548C;&#x52A0;&#x901F;&#x9000;&#x5316;&#x4E3A;&#x9776;&#x5411;&#x7684;&#x7518;&#x9732;&#x3002;

&#x7CD6;&#x86CB;&#x767D;&#x7CD6;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4F20;&#x9012;&#x5230;&#x8BFB;&#x4E66;&#x7684;&#x4E0A;&#x8C03; EDEM1 &#x7ED5;&#x9053;&#x3002;

Trimming of mannose residues from the N-linked oligosaccharide precursor is a stringent requirement for glycoprotein endoplasmic reticulum (ER)-associated degradation (ERAD). In this paper, we show that, surprisingly, overexpression of ER degradation-enhancing Î±-mannosidase-like protein 1 (EDEM1) or its up-regulation by IRE1, as occurs in the unfolded protein response, overrides this requirement and renders unnecessary the expression of ER mannosidase I. An EDEM1 deletion mutant lacking most of the carbohydrate-recognition domain also accelerated ERAD, delivering the substrate to XTP3-B and OS9. EDEM1 overexpression also accelerated the degradation of a mutant nonglycosylated substrate. Upon proteasomal inhibition, EDEM1 concentrated together with the ERAD substrate in the pericentriolar ER-derived quality control compartment (ERQC), where ER mannosidase I and ERAD machinery components are localized, including, as we show here, OS9. We suggest that a nascent glycoprotein can normally dissociate from EDEM1 and be rescued from ERAD by reentering calnexin-refolding cycles, a condition terminated by mannose trimming. At high EDEM1 levels, glycoprotein release is prevented and glycan interactions are no longer required, canceling the otherwise mandatory ERAD timing by mannose trimming and accelerating the targeting to degradation.

Bypass of glycan-dependent glycoprotein delivery to ERAD by up-regulated EDEM1.

Le parage des r&#xE9;sidus mannose &#xE0; partir du pr&#xE9;curseur N-linked oligosaccharide est une n&#xE9;cessit&#xE9; imp&#xE9;rieuse dans le r&#xE9;ticulum endoplasmique glycoprot&#xE9;ine (ER) associ&#xE9;e &#xE0; la d&#xE9;gradation (ERAD). Dans cet article, nous montrons que, de fa&#xE7;on surprenante, la surexpression de la d&#xE9;gradation de l&#x26;#39;ER-&#x3B1;-mannosidase am&#xE9;lioration-like protein 1 (EDEM1) ou son up-r&#xE9;gulation par IRE1, comme il arrive dans la r&#xE9;ponse des prot&#xE9;ines d&#xE9;pli&#xE9;, l&#x26;#39;emporte sur cette exigence et rend inutile l&#x26;#39;expression de mannosidase I. ER Un mutant EDEM1 suppression manque le plus du domaine des hydrates de carbone a &#xE9;galement acc&#xE9;l&#xE9;r&#xE9; la reconnaissance ERAD, la livraison du substrat &#xE0; XTP3-B et OS9. EDEM1 surexpression a &#xE9;galement acc&#xE9;l&#xE9;r&#xE9; la d&#xE9;gradation d&#x26;#39;un substrat non glycosyl&#xE9;e mutant. Sur l&#x26;#39;inhibition du prot&#xE9;asome, EDEM1 concentr&#xE9; avec le substrat ERAD dans le p&#xE9;ricentriolaire ER-d&#xE9;riv&#xE9;e compartiment contr&#xF4;le de la qualit&#xE9; (ERQC), o&#xF9; mannosidase ER I et composants de machines ERAD sont localis&#xE9;s, y compris, comme nous le montrons ici, OS9. Nous sugg&#xE9;rons qu&#x26;#39;une glycoprot&#xE9;ine naissant peut normalement dissocier de EDEM1 et &#xEA;tre sauv&#xE9; de ERAD par r&#xE9;int&#xE8;grent la calnexine-repliement cycles, une condition r&#xE9;sili&#xE9; par le mannose parage. &#xC0; haute EDEM1 niveaux, la lib&#xE9;ration glycoprot&#xE9;ine est emp&#xEA;ch&#xE9; et les interactions des glycanes ne sont plus n&#xE9;cessaires, annulant le moment pas obligatoire ERAD par le mannose parage et d&#x26;#39;acc&#xE9;l&#xE9;rer le ciblage vers la d&#xE9;gradation.

Bypass de livraison glycoprot&#xE9;ine Glycan-d&#xE9;pendante &#xE0; ERAD par Up-r&#xE9;glement&#xE9; EDEM1

Trimmen von Mannose-R&uuml;ckst&auml;nde aus der N-chromosomale Oligosaccharid-Vorl&auml;ufer ist eine zwingende Voraussetzung f&uuml;r Glykoprotein Endoplasmatisches Reticulum (ER)-Abbau (ERAD) verbunden. In diesem Papier, zeigen wir, dass &uuml;berraschenderweise eine &Uuml;berexpression von ER Abbau steigernde &alpha;-Mannosidase-Like Protein 1 (EDEM1) oder ihrer oben-Verordnung von IRE1, wie in der Antwort entfaltet Protein vorkommt diese Anforderung &uuml;berschreibt und den Ausdruck von ER-Mannosidase &uuml;berfl&uuml;ssig macht ich. Ein EDEM1-L&ouml;schung-Mutant fehlen die meisten von der Kohlenhydrat-Anerkennung-Dom&auml;ne auch beschleunigte ERAD, Bereitstellung von Substrat f&uuml;r XTP3-B und OS9. EDEM1-&Uuml;berexpression beschleunigt auch die Degradierung der mutant Nonglycosylated Substrat. Bei der Proteasomal Hemmung, konzentriert die EDEM1 zusammen mit dem ERAD-Substrat im Pericentriolar ER abgeleiteten Qualit&auml;tskontrolle Fach (ERQC), wo ER Mannosidase ich und ERAD Maschinenbauteile lokalisiert werden, einschlie&szlig;lich, wie wir hier zeigen OS9. Wir schlagen vor, da&szlig; eine beginnende Glykoprotein normalerweise von EDEM1 distanzieren kann und von ERAD gerettet werden, indem Sie erneut eingeben Calnexin R&uuml;ckfaltung Zyklen, eine Bedingung, die durch Mannose Trimmen beendet. Auf hohem EDEM1 Niveau Glykoprotein Freisetzung verhindert und Glykan-Interaktionen sind nicht mehr erforderlich, k&ouml;nnen das sonst obligatorische ERAD-Timing mit Mannose Trimm- und beschleunigen den Abbau-targeting.

Umfahrung des Glykan-abh&auml;ngige Glykoprotein Lieferung an ERAD von EDEM1 oben-geregelt.

Rimozione di residui di mannosio della precursore degli oligosaccaridi N-linked &egrave; un requisito rigoroso per la glicoproteina reticolo endoplasmatico (ER)-associato degradazione (ERAD). In questo articolo, mostriamo che, sorprendentemente, sovraespressione della proteina ER degradazione di miglioramento &alpha;-mannosidase-simile 1 (EDEM1) o relativo su-regolazione da IRE1, come avviene nella risposta spiegata della proteina, esegue l&#39;override di questo requisito e rende inutile l&#39;espressione di ER mannosidase I. Un mutante di delezione EDEM1 manca la maggior parte del dominio dei carboidrati-riconoscimento anche accelerato ERAD, fornendo il substrato XTP3-B e OS9. EDEM1 iperespressione anche accelerato il degrado di un substrato nonglycosylated mutante. Su proteosomale inibizione, EDEM1 concentrato insieme con il substrato ERAD nel vano controllo qualit&agrave; derivato ER pericentriolar (ERQC), dove ER mannosidase ERAD macchine componenti e io sono localizzate, tra cui, come vi mostriamo qui, OS9. Consigliamo una glicoproteina nascente normalmente possibile dissociare da EDEM1 ed essere salvata da ERAD da rientrando nel ripiegamento calnexin cicli, una condizione terminato da rifilatura di mannosio. A livelli elevati di EDEM1, viene impedito il rilascio di glicoproteina e glycan interazioni non sono pi&ugrave; necessarie, annullando i tempi ERAD altrimenti obbligatorio di mannosio rifilatura e accelerando il targeting di degradazione.

Bypass di consegna glycan-dipendente glicoproteina a ERAD da EDEM1 up-regolato.

N-&#x7D50;&#x5408;&#x578B;&#x7CD6;&#x9396;&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#x304B;&#x3089;&#x30DE;&#x30F3;&#x30CE;&#x30FC;&#x30B9;&#x6B8B;&#x57FA;&#x306E;&#x30C8;&#x30EA;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x306F;&#x3001;&#x7CD6;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#xFF08;ER&#xFF09;&#x95A2;&#x9023;&#x5206;&#x89E3;&#xFF08;ERAD&#xFF09;&#x306E;&#x53B3;&#x683C;&#x306A;&#x8981;&#x4EF6;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x672C;&#x7A3F;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x9A5A;&#x304F;&#x3079;&#x304D;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3001;ER&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x3001;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;1&#xFF08;EDEM1&#xFF09;&#x307E;&#x305F;&#x306F;IRE1&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x305D;&#x306E;&#x30A2;&#x30C3;&#x30D7;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3B1;-&#x30DE;&#x30F3;&#x30CE;&#x30B7;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x5206;&#x89E3;&#x6027;&#x3092;&#x5411;&#x4E0A;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x5C55;&#x958B;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3067;&#x767A;&#x751F;&#x3059;&#x308B;&#x3001;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x8981;&#x4EF6;&#x3092;&#x30AA;&#x30FC;&#x30D0;&#x30FC;&#x30E9;&#x30A4;&#x30C9;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x4E0D;&#x8981;&#x306A;&#x8868;&#x73FE;&#x3092;&#x63CF;&#x753B;&#x3059;&#x308B;ER&#x30DE;&#x30F3;&#x30CE;&#x30B7;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;I. XTP3-B&#x3068;OS9&#x306B;&#x57FA;&#x677F;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x3001;ERAD&#x52A0;&#x901F;&#x70AD;&#x6C34;&#x5316;&#x7269;&#x8A8D;&#x8B58;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x3092;&#x6B20;&#x3044;&#x3066;&#x3044;&#x308B;EDEM1&#x6B20;&#x5931;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002; EDEM1&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x975E;&#x30B0;&#x30EA;&#x30B3;&#x30B7;&#x30EB;&#x5316;&#x57FA;&#x8CEA;&#x306E;&#x5206;&#x89E3;&#x3092;&#x52A0;&#x901F;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x3002;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x3001;EDEM1 I&#x3068;ERAD&#x6A5F;&#x68B0;&#x90E8;&#x54C1;&#x306F;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x304C;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x793A;&#x3059;&#x3088;&#x3046;&#x306B;OS9&#x3001;&#x3001;&#x306A;&#x3069;&#x3001;&#x30ED;&#x30FC;&#x30AB;&#x30E9;&#x30A4;&#x30BA;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#x30DE;&#x30F3;&#x30CE;&#x30B7;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;pericentriolar ER-&#x304B;&#x3089;&#x6D3E;&#x751F;&#x3057;&#x305F;&#x54C1;&#x8CEA;&#x7BA1;&#x7406;&#x5BA4;&#xFF08;ERQC&#xFF09;&#x306E;ERAD&#x57FA;&#x8CEA;&#x3068;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x96C6;&#x4E2D;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x65B0;&#x751F;&#x7CD6;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306F;&#x3001;&#x901A;&#x5E38;EDEM1&#x304B;&#x3089;&#x89E3;&#x96E2;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x3001;&#x30AB;&#x30EB;&#x30CD;&#x30AD;&#x30B7;&#x30F3;&#xB7;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30EB;&#x30C7;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EB;&#x3001;&#x30C8;&#x30EA;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x30DE;&#x30F3;&#x30CE;&#x30FC;&#x30B9;&#x3067;&#x200B;&#x200B;&#x7D42;&#x4E86;&#x6761;&#x4EF6;&#x3092;&#x518D;&#x5165;&#x529B;&#x3057;&#x3066;ERAD&#x304B;&#x3089;&#x6551;&#x51FA;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x7CD6;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x653E;&#x51FA;&#x304C;&#x6291;&#x5236;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x9AD8;&#x3044;EDEM1&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x7CD6;&#x9396;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3067;&#x306F;&#x30DE;&#x30F3;&#x30CE;&#x30FC;&#x30B9;&#x306E;&#x30C8;&#x30EA;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x3068;&#x52A0;&#x901F;&#x52A3;&#x5316;&#x3092;&#x6A19;&#x7684;&#x3068;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3067;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x4EE5;&#x5916;&#x306F;&#x5FC5;&#x9808;ERAD&#x30BF;&#x30A4;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x3092;&#x30AD;&#x30E3;&#x30F3;&#x30BB;&#x30EB;&#x3057;&#x3001;&#x4E0D;&#x8981;&#x306B;&#x306A;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30A2;&#x30C3;&#x30D7;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30C8;EDEM1&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;ERAD&#x3078;&#x306E;&#x7CD6;&#x9396;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x305F;&#x7CD6;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x30C7;&#x30EA;&#x30D0;&#x30EA;&#x30FC;&#x306E;&#x30D0;&#x30A4;&#x30D1;&#x30B9;

N &#xC5F0;&#xACB0; &#xB41C; &#xC62C;&#xB9AC;&#xACE0; &#xB2F9; &#xC804;&#xC870;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2A4; &#xC794;&#xB958;&#xBB3C;&#xC758; &#xD2B8;&#xB9AC;&#xBC0D;&#xC740; &#xB2F9;&#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; endoplasmic &#xADF8;&#xBB3C; (ER)&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC5C4;&#xACA9;&#xD55C; &#xC694;&#xAD6C; &#xC0AC;&#xD56D;-&#xC800;&#xD558; (ERAD)&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xB17C;&#xBB38;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xD45C;&#xC2DC;, &#xB180;&#xB78D;&#xAC8C;&#xB3C4;, &#xC751;&#xAE09;&#xC2E4; &#xC800;&#xD558; &#xAC15;&#xD654; &alpha; mannosidase &#xAC19;&#xC740; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; 1&#xC758; overexpression (EDEM1) &#xB610;&#xB294; IRE1&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC5C5; &#xADDC;&#xC81C;&#xC758; &#xD3BC;&#xCE5C;&#xB41C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBC18;&#xC751;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xC774; &#xC694;&#xAD6C; &#xC0AC;&#xD56D;&#xC744; &#xBB34;&#xC2DC; &#xBD88;&#xD544;&#xC694; &#xD55C; &#xB80C;&#xB354;&#xB9C1; &#xB420; &#xB54C;&#xAE4C;&#xC9C0; &#xC751;&#xAE09;&#xC2E4; mannosidase &#xC2DD; &#xB098;. &#xBD80;&#xC871; &#xD55C; &#xB300;&#xBD80;&#xBD84;&#xC758; &#xD0C4;&#xC218;&#xD654;&#xBB3C; &#xC778;&#xC2DD; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xB3C4; EDEM1 &#xC0AD;&#xC81C; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xAC00;&#xC18D; ERAD, XTP3-B&#xC640; OS9 &#xAE30;&#xD310; &#xC81C;&#xACF5;. EDEM1 overexpression&#xB294; &#xB610;&#xD55C; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; nonglycosylated &#xAE30;&#xD310;&#xC758; &#xC800;&#xD558;&#xB97C; &#xAC00;&#xC18D;. &#xC5B4;&#xB514; &#xC5B4; proteasomal &#xC800;&#xD574; &#xC2DC; EDEM1 pericentriolar ER &#xD30C;&#xC0DD; &#xB41C; &#xD488;&#xC9C8; &#xAD00;&#xB9AC; &#xC2E4; (ERQC)&#xC5D0;&#xC11C; ERAD &#xAE30;&#xD310; &#xD568;&#xAED8; &#xC9D1;&#xC911; mannosidase &#xB098;&#xC640; ERAD &#xAE30;&#xACC4; &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C;&#xB294; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654;, &#xB4F1; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC5EC;&#xAE30;, &#xBCF4;&#xC5EC; OS9. &#xCD08;&#xAE30; &#xB2F9;&#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; edem1&#xC5D0;&#xC11C; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBD84;&#xB9AC;&#xD560; &#xC218; &#xACE0; calnexin refolding &#xC0AC;&#xC774;&#xD074; &#xC2A4; &#xD2B8;&#xB9AC;&#xBC0D;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC885;&#xB8CC; &#xD558;&#xB294; &#xC870;&#xAC74;&#xC744; &#xB2E4;&#xC2DC; &#xC785;&#xB825; &#xD558; &#xC5EC; ERAD&#xC5D0;&#xC11C; &#xAD6C;&#xCD9C; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. EDEM1 &#xC0C1;&#xBD80;&#xC5D0; &#xB2F9;&#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xB9B4;&#xB9AC;&#xC2A4; &#xC218; &#xC5C6;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBC0F; glycan &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC740; &#xB354; &#xC774;&#xC0C1; &#xD544;&#xC694;, &#xADF8;&#xB807;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC73C;&#xBA74; &#xD544;&#xC218; ERAD &#xD0C0;&#xC774;&#xBC0D; &#xC2A4; &#xD2B8;&#xB9AC;&#xBC0D; &#xBC0F; &#xAC00;&#xC18D; &#xC800;&#xD558;&#xB97C; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xD558; &#xC5EC; &#xCDE8;&#xC18C;.

Glycan &#xC885;&#xC18D; &#xB2F9;&#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBC30;&#xB2EC; &#xC704;&#xB85C; edem1&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; ERAD &#xC6B0;&#xD68C;.

La limpieza de los residuos de manosa a partir del precursor oligosac&#xE1;rido unida a N es un requisito estricto para ret&#xED;culo glicoprote&#xED;na endoplasm&#xE1;tico (ER)-asociada degradaci&#xF3;n (ERAD). En este trabajo, nos muestran que, sorprendentemente, la sobreexpresi&#xF3;n de la degradaci&#xF3;n de ER-&#x3B1;-manosidasa mejorar-como la prote&#xED;na 1 (EDEM1) o su sobre regulaci&#xF3;n de IRE1, como ocurre en la respuesta de la prote&#xED;na desplegada, anula este requisito y hace innecesaria la expresi&#xF3;n manosidasa de ER I. Un mutante de deleci&#xF3;n EDEM1 carecen de la mayor&#xED;a del dominio carbohidratos reconocimiento tambi&#xE9;n se aceler&#xF3; ERAD, entregando el sustrato a XTP3-B y OS9. EDEM1 sobreexpresi&#xF3;n tambi&#xE9;n se aceler&#xF3; la degradaci&#xF3;n de un sustrato no glicosilada mutante. Despu&#xE9;s de la inhibici&#xF3;n de proteasoma, EDEM1 concentrado junto con el sustrato en el ERAD pericentriolar ER-derivado del compartimiento de control de calidad (ERQC), donde manosidasa ER I y componentes de maquinaria ERAD se localizan, entre ellos, como se muestra aqu&#xED;, OS9. Le sugerimos que una glicoprote&#xED;na incipiente normalmente puede disociarse de EDEM1 y ser rescatados de ERAD volviendo a introducir la calnexina-replegado ciclos, una condici&#xF3;n terminado por manosa de recorte. En altos niveles EDEM1, la liberaci&#xF3;n de la glicoprote&#xED;na se previene y las interacciones de glicanos ya no son necesarios, la cancelaci&#xF3;n de la sincronizaci&#xF3;n ERAD fuese obligatorio por otro recorte por manosa y la aceleraci&#xF3;n de los ataques a la degradaci&#xF3;n.

Bypass de la entrega de glicoprote&#xED;na dependiente de glicanos de ERAD por arriba-regulado EDEM1

&#x4E3A;&#x4E86;&#x7EF4;&#x6301;&#x6B63;&#x5E38;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x529F;&#x80FD;&#xFF0C;&#x6240;&#x6709;&#x7684;&#x6D3B;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x7EC6;&#x83CC;&#x5BF9;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x5FC5;&#x987B;&#x8FDB;&#x884C;&#x4E25;&#x683C;&#x7684;&#x8D28;&#x91CF;&#x63A7;&#x5236;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4E2D;&#x7684;&#x65B0;&#x751F;&#x548C;&#x65B0;&#x5408;&#x6210;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x8FDB;&#x884C;&#x68C0;&#x67E5;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E00;&#x8FDB;&#x7A0B;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x91CD;&#x8981;&#x4F5C;&#x7528;&#x662F;&#x75C5;&#x7406;&#x79EF;&#x7D2F;&#x7684;&#x5C55;&#x5F00;&#x548C;&#x7EA0;&#x7F20;&#x86CB;&#x767D;&#x5BF9;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x4FDD;&#x62A4;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x5185;&#x8D28;&#x7F51; (ER) &#x5DF2;&#x6F14;&#x53D8;&#x4E3A;&#x5206;&#x6CCC;&#x86CB;&#x767D;&#x5408;&#x6210;&#x4E0E;&#x8D28;&#x91CF;&#x63A7;&#x5236;&#x3001; &#x51FA;&#x5165;&#x5883;&#x7684;&#x4E0D;&#x540C;&#x7AD9;&#x70B9;&#x7684;&#x96C6;&#x7ED3;&#x5730;&#x3002;&#x5728;&#x6025;&#x8BCA;&#x5BA4;&#xFF0C;&#x5927;&#x591A;&#x6570;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x662F; N-&#x7CD6;&#x57FA;&#x5316;&#xFF0C;&#x5B9A;&#x4E49;&#x5C06;&#x63A5;&#x53D7;&#x8FD9;&#x79CD;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7684;&#x8D28;&#x91CF;&#x63A7;&#x5236;&#x901A;&#x8DEF;&#x7684;&#x7FFB;&#x8BD1;&#x540E;&#x4FEE;&#x9970;&#x3002;&#x7CD6;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x6298;&#x53E0;&#x72B6;&#x6001;&#x7684;&#x663E;&#x793A;&#x65B9;&#x5F0F;&#x53CA;&#x5176; N-&#x805A;&#x7CD6;&#x7684;&#x5177;&#x4F53;&#x7684;&#x4FEE;&#x6539;&#x3002;&#x65E0;&#x8BBA;&#x5927;&#x5C0F;&#x548C;&#x7FFB;&#x8BD1;&#x540E;&#x7684;&#x4FEE;&#x6539;&#xFF0C;&#x5FC5;&#x987B;&#x5C06;&#x6240;&#x6709;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7684;&#x6298;&#x53E0;&#x72B6;&#x6001;&#x6807;&#x8BC6;&#x4E3A;&#x5C55;&#x5F00;&#x3001; &#x6B63;&#x786E;&#x6298;&#x53E0;&#xFF0C;&#x6216;&#x8EAB;&#x60A3;&#x7EA0;&#x7F20;&#x5E76;&#x56E0;&#x6B64;&#x906D;&#x53D7; ER &#x4FDD;&#x7559;&#x548C;&#x7EE7;&#x7EED;&#x6298;&#x53E0;&#x5C1D;&#x8BD5;&#x3001; &#x51FA;&#x53E3;&#x548C;&#x6210;&#x719F;&#x6216;&#x5BF9;&#x9000;&#x5316;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8D28;&#x6DB2; retrotranslocation&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x6D89;&#x53CA;&#x5229;&#x7528;&#x5206;&#x5B50;&#x4F34;&#x4FA3;&#x3001; &#x86CB;&#x767D;&#x548C; N-&#x7CD6;-&#x4FEE;&#x9970;&#x9176;&#x548C;&#x51DD;&#x96C6;&#x7D20;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x6298;&#x53E0;&#x548C;&#x8D28;&#x91CF;&#x63A7;&#x5236;&#x53CA;&#x6CDB;&#x7684;&#x4E13;&#x95E8;&#x7684;&#x673A;&#x6784;&#x548C;&#x5904;&#x7F6E;&#x9000;&#x5316;&#x673A;&#x5236;&#x3002;&#x6240;&#x6709;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x673A;&#x6784;&#x53D7;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x901A;&#x8DEF;&#xFF0C;&#x672A;&#x6298;&#x53E0;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x5E94;&#x7B54;&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D;&#x4E0A;&#x8C03; ER &#x529F;&#x80FD;&#x9AD8;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x80C1;&#x8FEB;&#x65F6;&#x52A0;&#x8F7D;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x63CF;&#x8FF0;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x673A;&#x5236;&#x6709;&#x7275;&#x8FDE;&#xFF0C;&#x8BA8;&#x8BBA;&#x6700;&#x8FD1;&#x5F3A;&#x8C03;&#x6307;&#x51FA;&#xFF0C;&#x5FC5;&#x987B;&#x4E3A;&#x5176;&#x6B63;&#x786E;&#x7684;&#x51FD;&#x6570; ER &#x4E2D;&#x7684;&#x5404;&#x79CD;&#x804C;&#x80FD;&#x5206;&#x5DE5;&#x5212;&#x5206;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x3002;

&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7684;&#x8D28;&#x91CF;&#x63A7;&#x5236;&#x3001; &#x4FDD;&#x7559;&#x548C;&#x5728;&#x5185;&#x8D28;&#x7F51;&#x9000;&#x5316;&#x3002;

In order to maintain proper cellular functions, all living cells, from bacteria to mammalian cells, must carry out a rigorous quality control process in which nascent and newly synthesized proteins are examined. An important role of this process is to protect cells against pathological accumulation of unfolded and misfolded proteins. The endoplasmic reticulum (ER) has evolved as a staging ground for secretory protein synthesis with distinct sites for entry, quality control, and exit. In the ER, most proteins are N-glycosylated, a posttranslational modification that defines the quality control pathway that the protein will undergo. The folding state of glycoproteins is revealed by specific modifications of their N-glycans. Regardless of size and posttranslational modifications, the folding states of all proteins must be identified as unfolded, properly folded, or terminally misfolded and accordingly subjected to ER retention and continued folding attempts, export and maturation, or retrotranslocation to the cytosol for degradation. These processes involve specialized machineries that utilize molecular chaperones, protein- and N-glycan-modifying enzymes, and lectins for protein folding and quality control and ubiquitination and degradation machineries for disposal. All these machineries are regulated by a signaling pathway, the unfolded protein response, which upregulates ER functions when under the stress of high protein load. Here, we describe the molecular mechanisms that are implicated and discuss recent data that underline the importance of compartmentalization in the segregation of the various functions of the ER for their correct function.

Protein quality control, retention, and degradation at the endoplasmic reticulum.

Afin de maintenir propres les fonctions cellulaires, toutes les cellules vivantes, des bact&#xE9;ries &#xE0; des cellules de mammif&#xE8;res, doit effectuer un processus de qualit&#xE9; rigoureux de contr&#xF4;le dans laquelle les prot&#xE9;ines naissantes et nouvellement synth&#xE9;tis&#xE9; sont examin&#xE9;s. Un r&#xF4;le important de ce processus est de prot&#xE9;ger les cellules contre l&#x26;#39;accumulation pathologique de prot&#xE9;ines mal repli&#xE9;es et d&#xE9;pli&#xE9;. Le r&#xE9;ticulum endoplasmique (RE) a &#xE9;volu&#xE9; comme une base pour la synth&#xE8;se des prot&#xE9;ines de s&#xE9;cr&#xE9;tion avec des sites distincts pour l&#x26;#39;entr&#xE9;e, contr&#xF4;le de la qualit&#xE9;, et &#xE0; la sortie. Dans la salle d&#x26;#39;urgence, la plupart des prot&#xE9;ines sont la N-glycosyl&#xE9;e, une modification post-traductionnelle qui d&#xE9;finit la voie contr&#xF4;le de la qualit&#xE9; que la prot&#xE9;ine va subir. L&#x26;#39;&#xE9;tat de pliage de glycoprot&#xE9;ines est r&#xE9;v&#xE9;l&#xE9; par des modifications sp&#xE9;cifiques de leurs N-glycanes. Ind&#xE9;pendamment de la taille et les modifications post-traductionnelles, les Etats de pliage de toutes les prot&#xE9;ines doivent &#xEA;tre identifi&#xE9;s comme d&#xE9;pli&#xE9;, repli&#xE9; correctement, ou en phase terminale mal repli&#xE9;es et, par cons&#xE9;quent soumis &#xE0; la r&#xE9;tention ER et les tentatives continues de pliage, d&#x26;#39;exportation et de la maturation, ou retrotranslocation vers le cytosol de la d&#xE9;gradation. Ces processus impliquent machineries sp&#xE9;cialis&#xE9;es qui utilisent des chaperons mol&#xE9;culaires, les prot&#xE9;ines et N-glycanes enzymes modifiant et lectines pour le repliement des prot&#xE9;ines et contr&#xF4;le de la qualit&#xE9; et les m&#xE9;canismes d&#x26;#39;ubiquitination et la d&#xE9;gradation de leur &#xE9;limination. Tous ces m&#xE9;canismes sont r&#xE9;gis par une voie de signalisation, le d&#xE9;plia r&#xE9;ponse des prot&#xE9;ines, qui r&#xE9;gule &#xE0; la hausse fonctions ER lorsque sous la pression de la charge &#xE0; haute valeur prot&#xE9;ique. Ici, nous d&#xE9;crivons les m&#xE9;canismes mol&#xE9;culaires qui sont impliqu&#xE9;s et de discuter des donn&#xE9;es r&#xE9;centes qui soulignent l&#x26;#39;importance de la compartimentation dans la s&#xE9;gr&#xE9;gation des diff&#xE9;rentes fonctions de l&#x26;#39;ER pour leur fonctionnement correct.

Contr&#xF4;le de la qualit&#xE9; des prot&#xE9;ines, la r&#xE9;tention, et de la d&#xE9;gradation &#xE0; la r&#xE9;ticulum endoplasmique

Um richtige Zellfunktionen zu erhalten, m&uuml;ssen allen lebenden Zellen, von Bakterien an S&auml;ugetierzellen durchf&uuml;hren eine strenge Qualit&auml;tskontrolle-Prozess, in dem entstehenden und eben synthetisierten Proteine untersucht werden. Eine wichtige Rolle dieses Prozesses ist zum Schutz der Zellen gegen pathologische Anh&auml;ufung von entfaltet und misfolded Proteine. Dem Endoplasmatischen Retikulum (ER) hat sich als ein Aufmarschgebiet f&uuml;r sekretorische Protein-Synthese mit unterschiedlichen Standorten f&uuml;r Eingabe, Qualit&auml;tskontrolle und Ausfahrt entwickelt. Die meisten Proteine sind in der Notaufnahme N-glykosyliert, eine posttranslationale Modifikation, die die Qualit&auml;tskontrolle-Pathway definiert, die das Protein unterzogen wird. Faltreifen Bundesland Glykoproteine offenbart sich durch bestimmte &Auml;nderungen der ihre N-Glykane. Unabh&auml;ngig von Gr&ouml;&szlig;e und posttranslationale Modifikationen m&uuml;ssen die Faltung Staaten aller Proteine entfaltet, richtig gefaltet, oder unheilbar misfolded und dementsprechend unterworfen-ER-Aufbewahrung und fortgesetzte Faltreifen Versuche, Export und Reifung bzw. Retrotranslocation in das Zytosol Leistungsabfall identifiziert werden. Diese Prozesse umfassen spezialisierte Maschinen, die molekulare Chaperone, Protein - und N-Glykan-&auml;ndern Enzyme und Lektine f&uuml;r Proteinfaltung und Qualit&auml;tskontrolle und Ubiquitination nutzen und Abbau Maschinen zur Verf&uuml;gung. Diese Maschinen sind durch einen Signalweg, der Antwort entfaltet Protein geregelt, das Upregulates ER Funktionen unter dem Stress der proteinreichen geladen. Hier beschreiben wir die molekularen Mechanismen, die darin verwickelt sind und diskutieren aktuelle Daten, die die Bedeutung der Untergliederung in der Trennung der verschiedenen Funktionen, von der ER f&uuml;r deren korrekte Funktion zu unterstreichen.

Protein-Qualit&auml;tskontrolle, Aufbewahrung und Abbau bei dem Endoplasmatischen Retikulum.

Al fine di mantenere corrette funzioni cellulari, tutte le cellule viventi, dai batteri alle cellule mammifere, devono svolgere un processo di controllo di qualit&agrave; rigoroso in cui nascente e proteine recentemente sintetizzate sono esaminate. Un ruolo importante di questo processo &egrave; quello di proteggere le cellule contro l&#39;accumulo patologico di proteine malpiegate e dispiegate. Il reticolo endoplasmatico (ER) si &egrave; evoluto come terreno di gestione temporaneo per la sintesi delle proteine secretorie con luoghi distinti per voce di controllo di qualit&agrave; e uscita. In ER, la maggior parte delle proteine sono N-glicosilata, una modificazione post traduzionale che definisce il percorso di controllo di qualit&agrave; che la proteina subir&agrave;. Modifiche specifiche del loro N-glicani rivela lo stato pieghevole di glicoproteine. Indipendentemente dalle dimensioni e modifiche di posttranslational, Stati pieghevoli di tutte le proteine devono essere identificati come dispiegata, correttamente piegata, o malati terminali malpiegata e pertanto sottoposta a ritenzione di ER e continui tentativi pieghevoli, l&#39;esportazione e maturazione o retrotranslocation al citosol per la degradazione. Questi processi coinvolgono macchinari specializzati che si avvalgono di chaperoni molecolari, gli enzimi della proteina - e N-glycan-modifica e lectine per il protein folding e controllo di qualit&agrave; e ubiquitination e degrado macchinari per lo smaltimento. Tutte queste macchine sono regolati da una via di segnalazione, la risposta spiegata della proteina, che sopraregola le ER funziona quando sotto lo sforzo di proteine ad alto carico. Qui, descriviamo i meccanismi molecolari che sono implicati e discutere i dati recenti che sottolineano l&#39;importanza di compartimentazione nella segregazione delle diverse funzioni di pronto soccorso per la loro corretta funzione.

Proteine di controllo di qualit&agrave;, conservazione e degrado al reticolo endoplasmatico.

&#x7D30;&#x83CC;&#x304B;&#x3089;&#x54FA;&#x4E73;&#x985E;&#x7D30;&#x80DE;&#x3078;&#x306E;&#x9069;&#x5207;&#x306A;&#x7D30;&#x80DE;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x3001;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x751F;&#x304D;&#x305F;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x7DAD;&#x6301;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x65B0;&#x751F;&#x3068;&#x65B0;&#x305F;&#x306B;&#x5408;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x304C;&#x691C;&#x8A0E;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x53B3;&#x5BC6;&#x306A;&#x54C1;&#x8CEA;&#x7BA1;&#x7406;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x3092;&#x5B9F;&#x884C;&#x3059;&#x308B;&#x5FC5;&#x8981;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x306F;&#x3001;&#x5C55;&#x958B;&#x3084;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3092;&#x30DF;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30EB;&#x30C9;&#x306E;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x84C4;&#x7A4D;&#x304B;&#x3089;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#xFF08;ER&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x30A8;&#x30F3;&#x30C8;&#x30EA;&#x306E;&#x500B;&#x5225;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x5206;&#x6CCC;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x5408;&#x6210;&#x3001;&#x54C1;&#x8CEA;&#x7BA1;&#x7406;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x7D42;&#x4E86;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30B9;&#x30C6;&#x30FC;&#x30B8;&#x30F3;&#x30B0;&#x5834;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x767A;&#x5C55;&#x3057;&#x3066;&#x304D;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002; ER&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306F;&#x3001;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x304C;&#x53D7;&#x3051;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x54C1;&#x8CEA;&#x7BA1;&#x7406;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x3059;&#x308B;&#x7FFB;&#x8A33;&#x5F8C;&#x4FEE;&#x98FE;N-&#x30B0;&#x30EA;&#x30B3;&#x30B7;&#x30EB;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x7CD6;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x6298;&#x308A;&#x305F;&#x305F;&#x307F;&#x72B6;&#x614B;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x3089;&#x306E;N-&#x7D50;&#x5408;&#x578B;&#x7CD6;&#x9396;&#x306E;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x5909;&#x66F4;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5C55;&#x958B;&#x306B;&#x304B;&#x304B;&#x308F;&#x3089;&#x305A;&#x5927;&#x304D;&#x3055;&#x3068;&#x7FFB;&#x8A33;&#x5F8C;&#x4FEE;&#x98FE;&#x306E;&#x3001;&#x5168;&#x3066;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x6298;&#x308A;&#x7573;&#x307F;&#x306E;&#x72B6;&#x614B;&#x304C;&#x9069;&#x5207;&#x306B;&#x6298;&#x308A;&#x7573;&#x307E;&#x308C;&#x3001;&#x8B58;&#x5225;&#x3055;&#x308C;&#x306A;&#x3051;&#x308C;&#x3070;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3001;&#x53C8;&#x306F;&#x672B;&#x7AEF;&#x30DF;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30EB;&#x30C9;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x306B;&#x5FDC;&#x3058;&#x3066;ER&#x4FDD;&#x6301;&#x306B;&#x4F9B;&#x3057;&#x3066;&#x6298;&#x308A;&#x305F;&#x305F;&#x307F;&#x306E;&#x8A66;&#x307F;&#x3092;&#x7D9A;&#x3051;&#x3001;&#x8F38;&#x51FA;&#x3001;&#x6210;&#x719F;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x5206;&#x89E3;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x8CEA;&#x30BE;&#x30EB;&#x3078;retrotranslocation&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;&#x5206;&#x5B50;&#x30B7;&#x30E3;&#x30DA;&#x30ED;&#x30F3;&#x3001;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x3068;N-&#x7D50;&#x5408;&#x578B;&#x7CD6;&#x9396;&#x4FEE;&#x98FE;&#x9175;&#x7D20;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x51E6;&#x5206;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30EB;&#x30C7;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0;&#x3068;&#x54C1;&#x8CEA;&#x7BA1;&#x7406;&#x3068;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x5316;&#x3068;&#x5206;&#x89E3;&#x6A5F;&#x68B0;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x30EC;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x3092;&#x5229;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x7279;&#x6B8A;&#x306A;&#x6A5F;&#x68B0;&#x3092;&#x542B;&#x3093;&#x3067;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x6A5F;&#x68B0;&#x306F;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3001;&#x9AD8;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CA0;&#x8377;&#x306E;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x4E0B;&#x3067;&#x306E;ER&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x30A2;&#x30C3;&#x30D7;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30C8;&#x3059;&#x308B;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3092;&#x5C55;&#x958B;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x6B63;&#x3057;&#x3044;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;ER&#x306E;&#x69D8;&#x3005;&#x306A;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x5206;&#x96E2;&#x306E;&#x533A;&#x753B;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x6027;&#x3092;&#x5F37;&#x8ABF;&#x3059;&#x308B;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x5206;&#x5B50;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x8AAC;&#x660E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x54C1;&#x8CEA;&#x7BA1;&#x7406;&#x3001;&#x4FDD;&#x6301;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x52A3;&#x5316;

&#xC801;&#xC808; &#xD55C; &#xC138;&#xD3EC; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xC720;&#xC9C0; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xBC15;&#xD14C;&#xB9AC;&#xC544;&#xC758; &#xD3EC;&#xC720;&#xB958; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBAA8;&#xB4E0; &#xC0B4;&#xC544;&#xC788;&#xB294; &#xC138;&#xD3EC;&#xB294; &#xCD08;&#xAE30;&#xC5D0; &#xC5C4;&#xACA9;&#xD55C; &#xD488;&#xC9C8; &#xAD00;&#xB9AC; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4; &#xC218;&#xD589; &#xD574;&#xC57C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBC0F; &#xC0C8;&#xB85C; &#xD569;&#xC131; &#xB41C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xAC80;&#xC0AC; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xACFC;&#xC815;&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD3BC;&#xCE5C;&#xB41C; misfolded &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xBCD1; &#xC801;&#xC778; &#xCD95;&#xC801;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC140;&#xC744; &#xBCF4;&#xD638; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;. Endoplasmic &#xADF8;&#xBB3C; (&#xC751;&#xAE09;&#xC2E4;) &#xD56D;&#xBAA9;, &#xD488;&#xC9C8; &#xAD00;&#xB9AC; &#xBC0F; &#xCD9C;&#xAD6C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xACE0;&#xC720;&#xD55C; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8; &#xBD84; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD569;&#xC131;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC900;&#xBE44; &#xB545;&#xC73C;&#xB85C; &#xC9C4;&#xD654; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC751;&#xAE09;&#xC2E4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB300;&#xBD80;&#xBD84;&#xC758; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC740; N-&#xB2F9;&#xD654;, &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC744; &#xBC1B;&#xAC8C; &#xB420; &#xAC83; &#xC774;&#xB2E4; &#xD488;&#xC9C8; &#xAD00;&#xB9AC; &#xACBD;&#xB85C; &#xC815;&#xC758; &#xD558;&#xB294; posttranslational &#xC218;&#xC815;. Glycoproteins &#xC811;&#xC774;&#xC2DD; &#xC0C1;&#xD0DC; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; N glycans&#xC758; &#xD2B9;&#xC815; &#xC218;&#xC815;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xB4DC;&#xB7EC;&#xB0AC;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD06C;&#xAE30;&#xC640; posttranslational &#xC218;&#xC815;&#xC5D0; &#xAD00;&#xACC4; &#xC5C6;&#xC774; &#xBAA8;&#xB4E0; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xD3F4;&#xB529; &#xC0C1;&#xD0DC; &#xD3BC;&#xCE5C;, &#xC81C;&#xB300;&#xB85C; &#xC811;&#xD78C; &#xB9D0;&#xAE30; misfolded &#xC788;&#xACE0; &#xADF8;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xBCF5;&#xC885; &#xC751;&#xAE09;&#xC2E4; &#xBCF4;&#xC874; &#xBC0F; &#xC9C0;&#xC18D;&#xC801;&#xC778;&#xB41C; &#xC811;&#xB294; &#xC2DC;&#xB3C4;, &#xB0B4;&#xBCF4;&#xB0B4;&#xAE30; &#xBC0F; &#xC131;&#xC219;, &#xB610;&#xB294; &#xC131;&#xB2A5; &#xC800;&#xD558; cytosol retrotranslocation&#xC73C;&#xB85C; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xB418;&#xC5B4;&#xC57C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;&#xC5D0;&#xB294; &#xBD84;&#xC790; &#xBCF4;&#xD638;&#xC790;, &#xD6A8;&#xC18C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;-&#xC640; N-glycan-&#xC218;&#xC815; &#xBC0F; lectins &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD3F4;&#xB529; &#xBC0F; &#xD488;&#xC9C8; &#xAD00;&#xB9AC; &#xBC0F; ubiquitination&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558;&#xB294; &#xD2B9;&#xC218; &#xD55C; &#xAE30;&#xACC4; &#xC800;&#xD558; &#xAE30;&#xACC4; &#xCC98;&#xBD84;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC791;&#xC5C5;&#xC774; &#xD3EC;&#xD568; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBAA8;&#xB4E0;&#xC774; &#xAE30;&#xACC4;&#xB294; &#xB192;&#xC740; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xC544;&#xB798; upregulates ER &#xD568;&#xC218; &#xB85C;&#xB4DC; &#xD3BC;&#xCE5C;&#xB41C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC751;&#xB2F5; &#xC2E0;&#xD638; &#xD1B5;&#xB85C; &#xC758;&#xD574; &#xADDC;&#xC81C; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC5F0;&#xB8E8; &#xB418; &#xACE0; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC815;&#xD655;&#xD55C; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xC704;&#xD55C; &#xC751;&#xAE09;&#xC2E4;&#xC758; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xAE30;&#xB2A5; &#xBD84;&#xB9AC;&#xC5D0; &#xBCF4;&#xD5D8;&#xD68C;&#xC0AC;&#xC758; &#xC911;&#xC694;&#xC131;&#xC744; &#xBC11;&#xC904; &#xCD5C;&#xADFC; &#xB370;&#xC774;&#xD130;&#xC5D0; &#xC124;&#xBA85; &#xD558;&#xB294; &#xBD84;&#xC790; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xC124;&#xBA85; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD488;&#xC9C8; &#xAD00;&#xB9AC;, &#xBCF4;&#xC874;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; endoplasmic &#xADF8;&#xBB3C;&#xC5D0; &#xC800;&#xD558;.

Con el fin de mantener unas funciones celulares, todas las c&#xE9;lulas vivas, desde las bacterias a las c&#xE9;lulas de mam&#xED;feros, debe llevar a cabo un proceso de control de calidad riguroso en el cual las prote&#xED;nas nacientes y sintetizado por primera vez se examinaron. Un papel importante de este proceso es para proteger las c&#xE9;lulas contra la acumulaci&#xF3;n patol&#xF3;gica de desplegado y las prote&#xED;nas mal plegadas. El ret&#xED;culo endopl&#xE1;smico (RE) se ha desarrollado como una plataforma para la s&#xED;ntesis de prote&#xED;nas de secreci&#xF3;n en sitios distintos para la entrada, control de calidad, y la salida. En la sala de emergencia, la mayor&#xED;a de las prote&#xED;nas son N-glicosilada, una modificaci&#xF3;n postraduccional que define la v&#xED;a de control de calidad que la prote&#xED;na se someter&#xE1;. El estado de plegado de las glicoprote&#xED;nas se revela por modificaciones espec&#xED;ficas de sus N-glicanos. Independientemente del tama&#xF1;o y modificaciones postraduccionales, los estados de plegamiento de todas las prote&#xED;nas deben ser identificados como se desarroll&#xF3;, plegada correctamente, o mal plegadas en fase terminal y por lo tanto sometidos a la retenci&#xF3;n de ER y los continuos intentos plegables, de exportaci&#xF3;n y la maduraci&#xF3;n, o retrotranslocaci&#xF3;n al citosol para su degradaci&#xF3;n. Estos procesos implican mecanismos especializados que utilizan chaperonas moleculares, prote&#xED;nas y N-glicanos modificadores de enzimas, y las lectinas de plegamiento de prote&#xED;nas y el control de calidad y maquinarias ubiquitinaci&#xF3;n y degradaci&#xF3;n para su eliminaci&#xF3;n. Todos estos mecanismos est&#xE1;n regulados por una v&#xED;a de se&#xF1;alizaci&#xF3;n, la respuesta a prote&#xED;nas desplegadas, que regula positivamente las funciones de ER, cuando bajo la presi&#xF3;n de carga de alto valor proteico. A continuaci&#xF3;n, describimos los mecanismos moleculares que est&#xE1;n implicados y discutir los datos recientes que ponen de manifiesto la importancia de la compartimentaci&#xF3;n en la segregaci&#xF3;n de las diversas funciones de la sala de urgencias para su correcto funcionamiento.

La prote&#xED;na de Control de Calidad, retenci&#xF3;n, y la degradaci&#xF3;n en el ret&#xED;culo endoplasm&#xE1;tico

&#x4EBA;&#x7C7B;&#x553E;&#x6DB2;&#x53D7;&#x4F53;&#x662F;&#x4E13;&#x95E8;&#x5728;&#x809D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x819C; heterooligomer&#x3002;&#x53EF;&#x6EB6;&#x6027;&#x5206;&#x6CCC;&#x7A97;&#x4F53;&#xFF0C;sH2a&#xFF0C;&#x51FA;&#x73B0;&#xFF0C;&#x4E0D;&#x7531;&#x8131;&#x843D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#xFF0C;&#x800C;&#x662F;&#x7531;&#x5176;&#x819C;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x524D;&#x4F53;&#xFF0C;&#x901A;&#x8FC7;&#x526A;&#x63A5;&#x5F62;&#x5F0F;&#x7684; H2 &#x53D7;&#x4F53;&#x4E9A;&#x5355;&#x4F4D;&#x7F16;&#x7801;&#x80DE;&#x5185;&#x88C2;&#x89E3;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x786E;&#x5B9A;&#x548C;&#x62A5;&#x544A;&#xFF0C;sH2a&#xFF0C;&#x4ECE;&#x5065;&#x5EB7;&#x4EBA;&#x7684;&#x8840;&#x6E05;&#x6C34;&#x5E73;&#x4FDD;&#x6301;&#x4E0D;&#x53D8;&#x7684;&#x51FA;&#x5E2D;&#x6539;&#x53D8;&#x5BF9;&#x809D;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x5316;&#xFF0C;&#x53CD;&#x6620;&#x809D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x72B6;&#x6001;&#x3002;

&#x5206;&#x6CCC;&#x7684;&#x553E;&#x6DB2;&#x7684;&#x53D7;&#x4F53;&#xFF0C;sH2a&#xFF0C;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x65B0;&#x578B;&#x7684;&#x6F5C;&#x5728;&#x809D;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x5316;&#x65E0;&#x521B;&#x6027;&#x6807;&#x8BB0;&#x7684;&#x7A97;&#x4F53;&#x3002;

The human asialoglycoprotein receptor is a membrane heterooligomer expressed exclusively in hepatocytes. A soluble secreted form, sH2a, arises, not by shedding at the cell surface, but by intracellular cleavage of its membrane-bound precursor, which is encoded by an alternatively spliced form of the receptor H2 subunit. Here we determined and report that sH2a, present at constant levels in serum from healthy individuals is altered upon liver fibrosis, reflecting the status of hepatocyte function.

A secreted form of the asialoglycoprotein receptor, sH2a, as a novel potential noninvasive marker for liver fibrosis.

Le r&#xE9;cepteur de l&#x26;#39;asialoglycoprot&#xE9;ine humaine est une membrane heterooligomer exprim&#xE9;e exclusivement dans les h&#xE9;patocytes. Une forme soluble s&#xE9;cr&#xE9;t&#xE9;e, SH2A, se pose, en versant pas &#xE0; la surface cellulaire, mais par clivage intracellulaire de son li&#xE9;e &#xE0; la membrane pr&#xE9;curseur, qui est cod&#xE9;e par une forme alternativement &#xE9;piss&#xE9; de la sous-unit&#xE9; du r&#xE9;cepteur H2. Ici, nous avons d&#xE9;termin&#xE9; et que le rapport SH2A, pr&#xE9;sente &#xE0; des niveaux constants dans le s&#xE9;rum d&#x26;#39;individus sains est modifi&#xE9;e, &#xE0; la fibrose du foie, ce qui refl&#xE8;te le statut de la fonction des h&#xE9;patocytes.

Une forme s&#xE9;cr&#xE9;t&#xE9;e du r&#xE9;cepteur asialoglycoprot&#xE9;ine, SH2A, Comme un nouveau marqueur non invasif de la fibrose h&#xE9;patique potentielle

Der menschliche Asialoglycoprotein-Rezeptor ist ein Membran-Heterooligomer, die ausschlie&szlig;lich in Hepatozyten ausgedr&uuml;ckt. Eine l&ouml;sliche sezernierte Form, sH2a, entsteht, nicht durch vergie&szlig;en auf der Zelloberfl&auml;che, sondern durch intrazellul&auml;re Spaltung von membrangebundener Vorl&auml;ufer, die von einer alternativ gesplei&szlig;ten Form der H2-Rezeptor-Untereinheit kodiert ist. Hier wir bestimmt und Berichten, dass sH2a, Gegenwart auf Konstante Ebenen im Serum von gesunden Personen ist bei Leberfibrose, reflektiert den Status Hepatozyten Funktion ver&auml;ndert werden.

Eine sezernierte Form von Asialoglycoprotein-Rezeptor, sH2a, als neuartige potenzielle nicht-invasive Marker f&uuml;r Leberfibrose.

Il recettore umano asialoglycoprotein &egrave; una membrana heterooligomer espresso esclusivamente in epatociti. Una forma solubile secreta, sH2a, si pone, non versando alla superficie delle cellule, ma dal clivaggio intracellulare del suo precursore di membrana-limiti, che &egrave; codificato da un modulo in alternativa impiombato della subunit&agrave; del recettore H2. Qui abbiamo determinato e segnalare che sH2a, presente nel siero di soggetti sani, a livello costante &egrave; alterato sulla fibrosi epatica, che riflette lo stato della funzione degli epatociti.

Una forma secreta del recettore asialoglycoprotein, sH2a, come un romanzo potenziale marcatore non invasivo per fibrosi epatica.

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Asialoglycoprotein &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;, sH2a, &#xAC04; &#xC12C;&#xC720; &#xC99D;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xBE44; &#xCE68; &#xD22C; &#xC801;&#xC778; &#xB9C8;&#xCEE4;&#xB85C; &#xBE44; &#xD615;&#xD0DC;.

El receptor de asialoglicoprote&#xED;na humana es una membrana heterooligomer expresa exclusivamente en los hepatocitos. Una forma soluble secretada, sH2a, surge, no por el derramamiento en la superficie celular, pero por escisi&#xF3;n intracelular de su membrana precursora, que est&#xE1; codificada por una forma alternativa empalmados de la subunidad del receptor H2. Aqu&#xED; se determin&#xF3; y el informe que sH2a, presente en niveles constantes en el suero de individuos sanos se ve alterado en la fibrosis hep&#xE1;tica, lo que refleja el estado de la funci&#xF3;n de los hepatocitos.

Efrat Ron

Department of Cell Research and Immunology,
George Wise Faculty of Life Sciences,
Department of Cell Research and Immunology, George Wise Faculty of Life Sciences

Tel Aviv University

Pulse-chase Analysis of N-linked Sugar Chains from Glycoproteins in Mammalian Cells

Efrat Ron

Department of Cell Research and Immunology,George Wise Faculty of Life Sciences,Department of Cell Research and Immunology, George Wise Faculty of Life Sciences

Tel Aviv University

Pulse-chase Analysis of N-linked Sugar Chains from Glycoproteins in Mammalian Cells

Department of Cell Research and Immunology,
George Wise Faculty of Life Sciences,
Department of Cell Research and Immunology, George Wise Faculty of Life Sciences