Przegląd

Organizmy są zdolne do wykrywania i naprawiania niedopasowań nukleotydów, które występują podczas replikacji DNA. Ten wyrafinowany proces wymaga zidentyfikowania nowej nici i zastąpienia błędnych zasad prawidłowymi nukleotydami. Naprawa niedopasowania jest koordynowana przez wiele białek zarówno u prokariontów, jak i eukariontów.

Rodzina białek mutatorowych odgrywa kluczową rolę w naprawie niedopasowania DNA

Ludzki genom ma ponad 3 miliardy par zasad DNA na komórkę. Przed podziałem komórki ta ogromna ilość informacji genetycznej musi zostać zreplikowana. Pomimo zdolności korekty polimerazy DNA, błąd kopiowania występuje mniej więcej co 1 milion par zasad. Jednym z rodzajów błędów jest niezgodność nukleotydów, na przykład parowanie A z G lub T z C. Takie niedopasowania są wykrywane i naprawiane przez rodzinę białek Mutator. Białka te zostały po raz pierwszy opisane u bakterii Escherichia coli (E. coli), ale homologi pojawiają się u prokariontów i eukariontów.

Modyfikator S (MutS) inicjuje naprawę niezgodności (MMR), identyfikując niezgodność i wiążąc się z nią. Następnie MutL identyfikuje, która nić jest nową kopią. Tylko nowe pasmo wymaga mocowania, podczas gdy pasmo szablonu musi pozostać nienaruszone. W jaki sposób maszyneria molekularna może zidentyfikować nowo zsyntetyzowaną nić DNA?

Nowo zsyntetyzowane nici DNA różnią się od swojej nici matrycowej

W wielu organizmach zasady cytozyny i adeniny nowej nici otrzymują grupę metylową jakiś czas po replikacji. Dlatego białka Mut identyfikują nowe nici, rozpoznając sekwencje, które nie zostały jeszcze zmetylowane. Ponadto nowo zsyntetyzowana nić u eukariontów jest bardziej podatna na małe pęknięcia, zwane również nacięciami DNA. Białka MMR mogą w ten sposób zidentyfikować naciętą nić i skierować ją do naprawy.

Po zidentyfikowaniu nowej nici, enzymy nukleazy przecinają dotknięty obszar i wycinają niewłaściwe nukleotydy. Następnie polimeraza DNA wypełnia odpowiednie nukleotydy, a ligaza DNA uszczelnia cukrowo-fosforanowy szkielet DNA, kończąc w ten sposób proces naprawy niedopasowania.

Wady w mechanizmie naprawy niedopasowania mogą powodować raka

Ludzki homolog MutS nazywany jest homologiem Mutator S 2 (MSH2). Jeśli funkcja MSH2 jest zaburzona, mutacje punktowe i mutacje przesunięcia ramki odczytu w całym genomie nie są prawidłowo naprawiane. W związku z tym ludzie noszący pojedynczą kopię takiego upośledzonego MSH2 mają większe prawdopodobieństwo zachorowania na raka.

Nienaprawione mutacje napędzają adaptację

Czy byłoby najlepiej, gdyby MMR nigdy nie przegapił żadnego niedopasowania? Nawet niskie tempo mutacji może powodować problem dla organizmu. Jednak mutacje przyczyniają się również do zmienności genetycznej w populacji. Na przykład permisywny system naprawy niedopasowania w bakterii może przypadkowo doprowadzić do mutacji genu, który nadaje oporność na antybiotyki, zwiększając w ten sposób szanse na przeżycie i rozmnażanie bakterii po ekspozycji na antybiotyki. To świetna wiadomość dla populacji bakterii, ale zła wiadomość dla ludzi, którzy polegają na antybiotykach w walce z chorobami zakaźnymi.

W rzeczywistości szczepy Staphylococcus aureus coraz częściej zyskują oporność wielolekową, co oznacza, że niewiele antybiotyków lub ich brak może zapobiec rozprzestrzenianiu się tej bakterii u pacjenta. Zakażenia bakteriami wielolekoopornymi wiążą się z wysoką śmiertelnością u ludzi. Powszechne stosowanie antybiotyków w produkcji zwierzęcej oraz niewłaściwie skrócone podawanie antybiotyków przyczynia się do powstawania bakterii wielolekoopornych.