6.9 : Reparo de Pareamento Errado

Visão Geral

Os organismos são capazes de detectar e corrigir incompatibilidades de nucleótidos que ocorrem durante a replicação do DNA. Este processo sofisticado requer a identificação da nova cadeia e substituição das bases erradas por nucleótidos corretos. A reparação de pares errados é coordenada por muitas proteínas tanto em procariotas como em eucariotas.

A Família de Proteínas Mutator Desempenha um Papel Fundamental na Reparação de Pares Errados no DNA

O genoma humano tem mais de 3 mil milhões de pares de bases de DNA por célula. Antes da divisão celular, essa grande quantidade de informação genética precisa ser replicada. Apesar da capacidade de revisão da DNA polimerase, um erro de cópia ocorre aproximadamente a cada 1 milhão de pares de bases. Um tipo de erro é a incompatibilidade de nucleótidos, por exemplo, o emparelhamento de A com G ou T com C. Tais incompatibilidades são detectadas e reparadas pela família de proteínas Mutator. Essas proteínas foram descritas pela primeira vez na bactéria Escherichia coli (E. coli), mas existem homólogos em procariotas e eucariotas.

A Mutator S (MutS) inicia a reparação de pares errados (MMR) identificando e ligando-se ao local de incompatibilidade. Posteriormente, a MutL identifica qual das cadeias é a nova cópia. Apenas a nova cadeia necessita ser reparada enquanto que a cadeia molde precisa permanecer intacta. Como pode a maquinaria molecular identificar a cadeia de DNA recém-sintetizada?

Cadeias de DNA Recém-Sintetizadas Diferem da sua Cadeia Molde

Em muitos organismos, as bases de citosina e adenina da nova cadeia recebem um grupo metilo algum tempo após a replicação. Portanto, as proteínas Mut identificam novas cadeias reconhecendo sequências que ainda não foram metiladas. Além disso, é mais provável que a cadeia recém-sintetizada em eucariotas tenha pequenas quebras, também chamadas de cortes de DNA. As proteínas MMR podem, assim, identificar a cadeia recortada e direcioná-la para reparação.

Após a identificação da nova cadeia, enzimas nuclease cortam a região afetada e removem os nucleótidos incorretos. Em seguida, a DNA polimerase preenche os nucleótidos corretos e a DNA ligase sela o esqueleto de açúcar-fosfato do DNA, finalizando assim o processo de reparação de pares errados.

Defeitos no Mecanismo de Reparação de Pares Errados Podem Causar Cancro

O homólogo humano da MutS é chamado de Mutator S homólogo 2 (MSH2). Se a função da MSH2 estiver comprometida, mutações pontuais e mutações por mudança de matriz por todo o genoma não são adequadamente reparadas. Como consequência, os seres humanos que carreguem uma única cópia de um MSH2 tão comprometido têm maior probabilidade de desenvolver cancro.

Mutações Não Reparadas Alimentam Adaptação

Seria melhor se a MMR nunca perdesse uma incompatibilidade? Mesmo baixas taxas de mutação podem causar um problema para um organismo. No entanto, mutações também contribuem para a variação genética em uma população. Por exemplo, um sistema de reparação permissivo em uma bactéria pode, por acaso, levar à mutação de um gene que confere resistência a antibióticos, aumentando assim a probabilidade de sobrevivência e reprodução bacteriana quando exposta a antibióticos. Esta é uma óptima notícia para a população bacteriana, mas más notícias para os seres humanos que dependem de antibióticos para combater doenças infecciosas.

De fato, as estirpes de Staphylococcus aureus ganham cada vez mais resistência a múltiplos fármacos, o que significa que poucos ou nenhum antibiótico pode impedir a propagação desta bactéria em um paciente. Infecções com bactérias multirresistentes estão associadas a uma alta taxa de mortalidade em humanos. O uso generalizado de antibióticos na produção pecuária e a administração inadequadamente curta de antibióticos contribuem para o aparecimento de bactérias multirresistentes.