10.10 : Regulated Protein Degradation

Komórki muszą regulować poziom białek wewnątrzkomórkowych zgodnie ze zmianami w ich stanie, takimi jak bodźce środowiskowe lub inne zmiany metaboliczne lub rozwojowe.

Ta regulacja lub kontrola stężeń białek wewnątrz komórki zależy od szybkości ich syntezy, a także od ich degradacji.

U eukariontów wewnątrzkomórkowa degradacja białek odbywa się głównie za pośrednictwem układu ubikwityna-proteasom. System ten pełni dwie podstawowe funkcje wewnątrz komórek - kontrolę jakości nieprawidłowo sfałdowanych lub uszkodzonych białek oraz kontrolę poziomu ważnych białek komórkowych.

Specyfika degradacji proteasomalnej w komórce jest regulowana przez różne mechanizmy.

Komórki eukariotyczne mają klasę białek zwanych ligazami E3 - główną jednostką katalityczną ligazy ubikwityny. Każda z tych unikalnych cząsteczek E3 może ubikwitynować tylko określone białko docelowe po aktywacji.

Każda ligaza białkowa E3 może być również aktywowana tylko przez określony sygnał, taki jak fosforylacja, przejście allosteryczne spowodowane wiązaniem liganda lub dodanie podjednostki białka. Reguluje to ubikwitynację białka docelowego, prowadząc do jego degradacji przez proteasom.

Na przykład APC, czyli kompleks promujący anafazę, jest wielopodjednostkową ligazą E3 odpowiedzialną za degradację ważnych regulatorów cyklu komórkowego. Jednak jest aktywowany tylko w określonych punktach czasowych cyklu komórkowego przez dodanie podjednostek koaktywatora. Podjednostki te odgrywają ważną rolę w selektywnym wiązaniu APC z białkami docelowymi.

Alternatywnie, zmiana konformacyjna w samym białku docelowym po fosforylacji określonego miejsca lub dysocjacji podjednostki białka lub rozszczepieniu wiązania peptydowego może zdemaskować normalnie ukryty sygnał degradacji. Sygnał ten może być następnie rozpoznany przez ligazę ubikwityny, co powoduje ubikwitynację białka.

Na przykład białka cykliny zawierają wewnętrzny sygnał degradacji, który może być rozpoznany tylko przez APC. Jednak sygnał ten jest eksponowany tylko wtedy, gdy kinaza cyklinowa fosforyluje określone miejsce w białku cykliny. Powoduje to zmianę konformacyjną w białku, która demaskuje sygnał degradacji - prowadząc do jego poliubikwitynylacji i degradacji w proteasomie.