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In vivo Visualization of Synaptic Vesicles Within Drosophila Larval Segmental Axons

Elucidating the mechanisms of axonal transport has shown to be very important in determining how defects in long distance transport affect different ...

SUNY-University at Buffalo

&#x6211;&#x4EEC;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x662F;&#x5426;&#x5377;&#x5165;&#x4EA8;&#x5EF7;&#x987F;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x548C;&#x5176;&#x4ED6; polyglutamine (polyQ) &#x6269;&#x5927;&#x75BE;&#x75C5;&#x53EF;&#x4EE5;&#x5BFC;&#x81F4;&#x8F74;&#x7A81;&#x8FD0;&#x8F93;&#x7F3A;&#x9677;&#x3002;&#x679C;&#x8747; huntingtin &#x51CF;&#x5C11;&#x548C;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x542B;&#x6709;&#x81F4;&#x75C5; polyQ &#x91CD;&#x590D;&#x6270;&#x4E71;&#x8F74;&#x7A81;&#x8FD0;&#x8F93;&#x3002;&#x81F4;&#x75C5;&#x6027; polyQ &#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x79EF;&#x805A;&#x5F25;&#x6F2B;&#x6027;&#x8F74;&#x7D22;&#x548C;&#x6838;&#x5305;&#x88F9;&#x4E2D;&#x3001; &#x6EF4;&#x5B9A;&#x53EF;&#x6EB6;&#x6027;&#x9A6C;&#x8FBE;&#x86CB;&#x767D;&#xFF0C;&#x5E76;&#x5BFC;&#x81F4;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x51CB;&#x4EA1;&#x548C;&#x673A;&#x4F53;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3002;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8D28; polyQ &#x91CD;&#x590D;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x4F1A;&#x5BFC;&#x81F4;&#x6210;&#x4EBA;&#x89C6;&#x7F51;&#x819C;&#x53D8;&#x6027;&#xFF0C;&#x5E7C;&#x866B;&#x8111;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#xFF0C;&#x548C;&#x5E7C;&#x866B;&#x81F4;&#x6B7B;&#x7387;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x795E;&#x7ECF;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x6216;&#x6838;&#x5939;&#x6742;&#x5728;&#x5F25;&#x6F2B;&#x6027;&#x8F74;&#x7D22;&#x6DE4;&#x585E;&#x3002;&#x6838; polyQ &#x91CD;&#x590D;&#x86CB;&#x767D;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x51CB;&#x4EA1;&#x548C;&#x5E7C;&#x866B;&#x81F4;&#x6B7B;&#x7387;&#x4F46;&#x6CA1;&#x6709;&#x5F25;&#x6F2B;&#x7684;&#x5835;&#x585E;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x81F4;&#x75C5;&#x6027; polyQ &#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7684;&#x4E24;&#x4E2A;&#x975E;&#x4E92;&#x65A5;&#x673A;&#x5236;&#x5BFC;&#x81F4;&#x795E;&#x7ECF;&#x7EC6;&#x80DE;&#x529F;&#x80FD;&#x969C;&#x788D;&#x548C;&#x673A;&#x4F53;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3002;&#x4E00;&#x4E2A;&#x673A;&#x5236;&#x9700;&#x8981;&#x6838;&#x79EF;&#x7D2F;&#x5E76;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x51CB;&#x4EA1; &#xFF1B;&#x5176;&#x4ED6;&#x5E72;&#x6270;&#x8F74;&#x7A81;&#x8FD0;&#x8F93;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x7531;&#x81F4;&#x75C5;&#x6027; polyQ &#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7684;&#x8F74;&#x7A81;&#x8FD0;&#x8F93;&#x4E2D;&#x65AD;&#x53EF;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x5728;&#x4EA8;&#x5EF7;&#x987F;&#x7684;&#x65E9;&#x671F;&#x795E;&#x7ECF;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x548C;&#x5176;&#x4ED6; polyQ &#x6269;&#x5927;&#x75BE;&#x75C5;&#x3002;

&#x4E2D;&#x65AD;&#x7684;&#x8F74;&#x7A81;&#x8FD0;&#x8F93;&#x7531; huntingtin &#x635F;&#x5931;&#x6216;&#x679C;&#x8747;&#x4E2D;&#x7684;&#x81F4;&#x75C5;&#x6027; polyQ &#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;

We tested whether proteins implicated in Huntington's and other polyglutamine (polyQ) expansion diseases can cause axonal transport defects. Reduction of Drosophila huntingtin and expression of proteins containing pathogenic polyQ repeats disrupt axonal transport. Pathogenic polyQ proteins accumulate in axonal and nuclear inclusions, titrate soluble motor proteins, and cause neuronal apoptosis and organismal death. Expression of a cytoplasmic polyQ repeat protein causes adult retinal degeneration, axonal blockages in larval neurons, and larval lethality, but not neuronal apoptosis or nuclear inclusions. A nuclear polyQ repeat protein induces neuronal apoptosis and larval lethality but no axonal blockages. We suggest that pathogenic polyQ proteins cause neuronal dysfunction and organismal death by two non-mutually exclusive mechanisms. One mechanism requires nuclear accumulation and induces apoptosis; the other interferes with axonal transport. Thus, disruption of axonal transport by pathogenic polyQ proteins could contribute to early neuropathology in Huntington's and other polyQ expansion diseases.

Disruption of axonal transport by loss of huntingtin or expression of pathogenic polyQ proteins in Drosophila.

Nous avons test&#xE9; si les prot&#xE9;ines impliqu&#xE9;es dans de Huntington et d&#x26;#39;autres maladies polyglutamine expansion (polyQ) peut causer des d&#xE9;fauts de transport axonal. R&#xE9;duction de la drosophile huntingtine et d&#x26;#39;expression de prot&#xE9;ines contenant des r&#xE9;p&#xE9;titions polyQ pathog&#xE8;nes perturbent le transport axonal. Prot&#xE9;ines pathog&#xE8;nes polyQ s&#x26;#39;accumulent dans les inclusions axonales et le nucl&#xE9;aire, titrer prot&#xE9;ines motrices solubles, et provoquer l&#x26;#39;apoptose neuronale et la mort des organismes. Expression d&#x26;#39;une prot&#xE9;ine cytoplasmique polyQ r&#xE9;p&#xE9;tition provoque la d&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rescence r&#xE9;tinienne adulte, les blocages axonales des neurones larvaires, et la l&#xE9;talit&#xE9; des larves, mais pas l&#x26;#39;apoptose neuronale ou d&#x26;#39;inclusions nucl&#xE9;aires. Une prot&#xE9;ine &#xE0; r&#xE9;p&#xE9;titions polyQ nucl&#xE9;aire induit l&#x26;#39;apoptose neuronale et la l&#xE9;talit&#xE9; des larves mais pas les blocages axonales. Nous sugg&#xE9;rons que les prot&#xE9;ines pathog&#xE8;nes polyQ provoquer un dysfonctionnement neuronal et de la mort organismique par deux ne s&#x26;#39;excluent pas mutuellement m&#xE9;canismes. Un m&#xE9;canisme n&#xE9;cessite l&#x26;#39;accumulation nucl&#xE9;aire et induit l&#x26;#39;apoptose, l&#x26;#39;autre interf&#xE8;re avec le transport axonal. Ainsi, la perturbation du transport axonal par des prot&#xE9;ines pathog&#xE8;nes polyQ pourrait contribuer &#xE0; d&#xE9;but neuropathologie &#xE0; Huntington et d&#x26;#39;autres maladies &#xE0; expansion de polyQ.

Perturbation du transport axonal par la perte de la huntingtine ou l&#x26;#39;expression de prot&#xE9;ines pathog&#xE8;nes chez la drosophile polyQ

St&#xF6;rung des axonalen Transports durch den Verlust von Huntingtin bzw. Expression pathogener Polyglutamindom&#xE4;nen Proteine &#x200B;&#x200B;in Drosophila.

Abbiamo testato se le proteine implicate nella Corea di Huntington e altre malattie di espansione delle poliglutamine (polyQ) possono causare difetti di trasporto assonale. Riduzione della drosofila huntingtina ed espressione delle proteine contenenti patogeni polyQ ripete interrompere il trasporto assonale. Patogeni polyQ proteine si accumulano in inclusioni assonale e nucleare, titolo proteine solubili motore e causano apoptosi neuronale e morte organismica. Espressione di una proteina di ripetizione polyQ citoplasmatico provoca degenerazione retinica adulta, blocchi assonali in neuroni larvale e mortalit&agrave; larvale, ma apoptosi neuronale non o inclusioni nucleari. Una proteina di ripetizione polyQ nucleare induce apoptosi neuronale e mortalit&agrave; larvale ma senza blocchi assonali. Suggeriamo che le proteine patogene polyQ causano disfunzione neuronale e morte organismica da due meccanismi non escludono. Un meccanismo richiede accumulo nucleare e induce l&#39;apoptosi; l&#39;altra interferisce con il trasporto assonale. Cos&igrave;, interruzione del trasporto assonale da patogeni polyQ proteine poteva contribuire all&#39;inizio neuropatologia in Corea di Huntington e altre malattie di espansione polyQ.

Interruzione del trasporto assonale perdita dell&#39;huntingtina o espressione delle proteine polyQ patogeni in drosofila.

&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x30CF;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#x30C8;&#x30F3;&#x75C5;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x4ED6;&#x306E;&#x30DD;&#x30EA;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#xFF08;polyQ&#xFF09;&#x62E1;&#x5F35;&#x75BE;&#x60A3;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306F;&#x8EF8;&#x7D22;&#x8F38;&#x9001;&#x306E;&#x6B20;&#x9665;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30B7;&#x30E7;&#x30A6;&#x30B8;&#x30E7;&#x30A6;&#x30D0;&#x30A8;&#x30CF;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#x3068;polyQ&#x304C;&#x7E70;&#x308A;&#x8FD4;&#x3055;&#x306F;&#x8EF8;&#x7D22;&#x8F38;&#x9001;&#x3092;&#x6DF7;&#x4E71;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x75C5;&#x539F;&#x6027;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3002;&#x75C5;&#x539F;polyQ&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306F;&#x8EF8;&#x7D22;&#x3068;&#x6838;&#x5185;&#x5C01;&#x5165;&#x4F53;&#x306B;&#x84C4;&#x7A4D;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x6C34;&#x6EB6;&#x6027;&#x306E;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3092;&#x6EF4;&#x5B9A;&#x3057;&#x3001;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3068;&#x751F;&#x7269;&#x4F53;&#x306E;&#x6B7B;&#x306E;&#x539F;&#x56E0;&#x3068;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x7D30;&#x80DE;&#x8CEA;&#x306E;polyQ&#x30EA;&#x30D4;&#x30FC;&#x30C8;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x3001;&#x6210;&#x4F53;&#x7DB2;&#x819C;&#x5909;&#x6027;&#x3001;&#x5E7C;&#x866B;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x8EF8;&#x7D22;&#x306E;&#x9589;&#x585E;&#x3001;&#x5E7C;&#x866B;&#x81F4;&#x6B7B;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3059;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x6838;&#x5185;&#x5C01;&#x5165;&#x3002;&#x6838;polyQ&#x30EA;&#x30D4;&#x30FC;&#x30C8;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306F;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3068;&#x5E7C;&#x866B;&#x306E;&#x81F4;&#x6B7B;&#x6027;&#x304C;&#x306A;&#x3044;&#x8EF8;&#x7D22;&#x306E;&#x9589;&#x585E;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x75C5;&#x539F;&#x6027;polyQ&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306F;&#x3001;&#x4E8C;&#x3064;&#x306E;&#x975E;&#x76F8;&#x4E92;&#x306B;&#x6392;&#x4ED6;&#x7684;&#x306A;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x795E;&#x7D4C;&#x6A5F;&#x80FD;&#x969C;&#x5BB3;&#x3068;&#x751F;&#x7269;&#x4F53;&#x306E;&#x6B7B;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002; 1&#x3064;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306F;&#x6838;&#x5185;&#x84C4;&#x7A4D;&#x3092;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x3057;&#x3001;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x3001;&#x4ED6;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x8EF8;&#x7D22;&#x8F38;&#x9001;&#x3092;&#x59A8;&#x3052;&#x308B;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x75C5;&#x539F;polyQ&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x8EF8;&#x7D22;&#x8F38;&#x9001;&#x306E;&#x4E2D;&#x65AD;&#x306F;&#x3001;&#x30CF;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#x30C8;&#x30F3;&#x3084;&#x4ED6;&#x306E;polyQ&#x81A8;&#x5F35;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x521D;&#x671F;&#x6BB5;&#x968E;&#x3067;&#x795E;&#x7D4C;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x306B;&#x5BC4;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

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&#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xC5EC;&#xBD80;&#xB97C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD5CC;&#xD305;&#xD134;&#xC758; &#xC5F0;&#xB8E8;&#xC640; &#xB2E4;&#xB978; polyglutamine (polyQ) &#xD655;&#xC7A5; &#xC9C8;&#xBCD1; axonal &#xC804;&#xC1A1; &#xACB0;&#xD568;&#xC744; &#xC77C;&#xC73C;&#xD0AC; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Drosophila huntingtin&#xC758; &#xAC10;&#xC18C; &#xBC0F; &#xBCD1;&#xC6D0; &#xC131; polyQ &#xBC18;&#xBCF5;&#xC744; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xB294; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xD45C;&#xD604;&#xC744; axonal &#xC804;&#xC1A1; &#xC911;&#xB2E8;. &#xBCD1;&#xC6D0; &#xC131; polyQ &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; axonal &#xD575; &#xD3EC;&#xD568;&#xC5D0; &#xCD95;&#xC801; &#xD558; &#xACE0; &#xC801;&#xC815; &#xC131; &#xBAA8;&#xD130; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC6D0;&#xC778; &#xC2E0;&#xACBD; apoptosis&#xC640; organismal &#xC8FD;&#xC74C;. &#xC138;&#xD3EC;&#xC9C8; polyQ &#xBC18;&#xBCF5; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xC2DD;&#xC774; &#xC131;&#xC778; &#xB9DD;&#xB9C9; &#xBCC0;&#xC131;, &#xC560;&#xBC8C;&#xB808; &#xB274;&#xB7F0;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC560;&#xBC8C;&#xB808; &#xCE58; &#xC0AC; &#xC728;, &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xD558;&#xC9C0; &#xC2E0;&#xACBD; apoptosis &#xB610;&#xB294; &#xD575; &#xD3EC;&#xD568; axonal &#xB9C9;&#xD600; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD575; polyQ &#xBC18;&#xBCF5; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC720;&#xB3C4; &#xC2E0;&#xACBD; apoptosis&#xC640; &#xC560;&#xBC8C;&#xB808; &#xCE58; &#xC0AC; &#xC728; &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; axonal &#xB9C9;&#xD798; &#xC5C6;&#xB2E4;. &#xBCD1;&#xC6D0; &#xC131; polyQ &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC2E0;&#xACBD; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC7A5;&#xC560; &#xBC0F; organismal &#xC8FD;&#xC74C; &#xB450; &#xBE44; &#xC0C1;&#xD638; &#xBC30;&#xD0C0;&#xC801;&#xC778; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD55C; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xD575; &#xCD95;&#xC801;&#xC774; &#xD544;&#xC694; &#xD558; &#xACE0; apoptosis; &#xC720;&#xB3C4; &#xB2E4;&#xB978; axonal &#xC804;&#xC1A1; &#xBC29;&#xD574;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xBCD1;&#xC6D0; &#xC131; polyQ &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; axonal &#xC804;&#xC1A1;&#xC758; &#xC911;&#xB2E8;&#xC740; &#xD5CC;&#xD305;&#xD134;&#xC758; &#xCD08;&#xAE30; neuropathology &#xBC0F; &#xB2E4;&#xB978; polyQ &#xD655;&#xC7A5; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC5C8;&#xB2E4;.

Huntingtin&#xC758; &#xC190;&#xC2E4; &#xB610;&#xB294; &#xCD08;&#xD30C;&#xB9AC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCD1;&#xC6D0; &#xC131; polyQ &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xC2DD;&#xC774; &#xC758;&#xD574; axonal &#xC804;&#xC1A1;&#xC758; &#xC911;&#xB2E8;.

Pusimos a prueba si las prote&#xED;nas implicadas en la de Huntington y otros poliglutaminas (polyQ) las enfermedades de expansi&#xF3;n puede causar defectos de transporte axonal. Reducci&#xF3;n de la Drosophila huntingtina y la expresi&#xF3;n de las prote&#xED;nas que contienen repeticiones pat&#xF3;genas polyQ interrumpir el transporte axonal. Prote&#xED;nas pat&#xF3;genas polyQ se acumulan en inclusiones axonal y la energ&#xED;a nuclear, se valorar&#xE1;n las prote&#xED;nas solubles de motor, y provocar la apoptosis neuronal y la muerte del organismo. Expresi&#xF3;n de una prote&#xED;na citoplasm&#xE1;tica repetici&#xF3;n polyQ causa la degeneraci&#xF3;n retinal adulto, bloqueos axonal en las neuronas de larvas, y la letalidad de larvas, pero no la apoptosis neuronal o inclusiones nucleares. Una prote&#xED;na nuclear polyQ repetici&#xF3;n induce la apoptosis neuronal y la letalidad de las larvas, pero no bloqueos axonales. Se sugiere que las prote&#xED;nas de pat&#xF3;genos polyQ causar disfunci&#xF3;n neuronal y muerte organismal por dos no se excluyen mutuamente mecanismos. Un mecanismo requiere la acumulaci&#xF3;n nuclear e induce la apoptosis, y la otra interfiere con el transporte axonal. Por lo tanto, la interrupci&#xF3;n del transporte axonal por pat&#xF3;genos prote&#xED;nas polyQ podr&#xED;a contribuir a principios de neuropatolog&#xED;a en la de Huntington y otras enfermedades de expansi&#xF3;n polyQ.

Interrupci&#xF3;n del transporte axonal por la p&#xE9;rdida de la huntingtina, o expresi&#xF3;n de prote&#xED;nas del PolyQ pat&#xF3;genos en Drosophila

&#x8F74;&#x7A81;&#x5185;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x8D27;&#x7269;&#x5FC5;&#x987B;&#x6CBF;&#x7740;&#x5FAE;&#x7BA1;&#x8F68;&#x9053;&#x7EF4;&#x6301;&#x795E;&#x7ECF;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5B58;&#x6D3B;&#x7684;&#x8FDC;&#x8DDD;&#x79BB;&#x8FD0;&#x8F93;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E00;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x662F;&#x5206;&#x5B50;&#x9A6C;&#x8FBE;&#x3001; &#x9A71;&#x52A8;&#x86CB;&#x767D;&#x548C;&#x808C;&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D;&#x5404;&#x79CD;&#x5404;&#x6837;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x8D27;&#x7269;&#x8FD0;&#x8F93;&#x3002;&#x9610;&#x53D1;&#x7684;&#x8FD0;&#x8F93;&#x9014;&#x5F84;&#x7684;&#x8D27;&#x7269;&#xFF0C;&#x8EAB;&#x4EFD;&#x548C;&#x7535;&#x673A;&#x8D27;&#x7269;&#x914D;&#x5408;&#x7269;&#x7684;&#x89C4;&#x7BA1;&#x662F;&#x7D27;&#x5F20;&#x8C03;&#x67E5;&#x7684;&#x9886;&#x57DF;&#x3002;&#x6709;&#x8BC1;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#x6240;&#x6709;&#x6B63;&#x5728;&#x8FD0;&#x9001;&#x57FA;&#x672C;&#x7EC4;&#x4EF6;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x4FE1;&#x53F7;&#x86CB;&#x767D;&#x3001; &#x795E;&#x7ECF;&#x4FDD;&#x62A4;&#x548C;&#x4FEE;&#x590D;&#x5206;&#x5B50;&#x548C;&#x6C34;&#x75B1;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x9AA8;&#x67B6;&#x7684;&#x7EC4;&#x4EF6;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#x65B0;&#x65B0;&#x5174;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#x8F74;&#x7A81;&#x8FD0;&#x8F93;&#x901A;&#x8DEF;&#x4E2D;&#x7684;&#x7F3A;&#x9677;&#x53EF;&#x80FD;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x542F;&#x52A8;&#x6216;&#x6162;&#x6027;&#x795E;&#x7ECF;&#x529F;&#x80FD;&#x969C;&#x788D;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x8FDB;&#x5C55;&#x3002;&#x8FD9;&#x9879;&#x68C0;&#x8BA8;&#x6211;&#x4EEC;&#x4E13;&#x6CE8;&#x4E8E;&#x57FA;&#x4E8E;&#x5FAE;&#x7BA1;&#x7684;&#x9A6C;&#x8FBE;&#x86CB;&#x767D;&#x3001; &#x5176;&#x3001; &#x8FDE;&#x63A5;&#x5668;&#x548C;&#x8D27;&#x7269;&#x5E76;&#x8BA8;&#x8BBA;&#x5982;&#x4F55;&#x5728;&#x8F74;&#x7A81;&#x8FD0;&#x8F93;&#x901A;&#x8DEF;&#x56E0;&#x7D20;&#x8D21;&#x732E;&#x7684;&#x75BE;&#x75C5;&#x72B6;&#x6001;&#x3002;&#x786E;&#x5B9A;&#x4E86;&#x914D;&#x5408;&#x7269;&#x989D;&#x5916;&#x8D27;&#x7269;&#x548C;&#x8FD0;&#x8F93;&#x9014;&#x5F84;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x9014;&#x5F84;&#x5728;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x4E2D;&#x53D1;&#x6325;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x7406;&#x89E3;&#x5E0C;&#x671B;&#x5C06;&#x5BFC;&#x81F4;&#x65B0;&#x7684;&#x8BCA;&#x65AD;&#x548C;&#x6CBB;&#x7597;&#x7B56;&#x7565;&#x3002;

&#x8F7D;&#x8D27;&#x7C7B;&#x673A;&#x52A8;&#x8F66;&#x8F86;&#x5728;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x516C;&#x8DEF;&#x4E0A;&#xFF1A; &#x8FD0;&#x8F93;&#x901A;&#x8DEF;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x3002;

Within axons vital cargoes must be transported over great distances along microtubule tracks to maintain neuronal viability. Essential to this system are the molecular motors, kinesin and dynein, which transport a variety of neuronal cargoes. Elucidating the transport pathways, the identity of the cargoes transported, and the regulation of motor-cargo complexes are areas of intense investigation. Evidence suggests that essential components, including signaling proteins, neuroprotective and repair molecules, and vesicular and cytoskeletal components are all transported. In addition newly emerging data indicate that defects in axonal transport pathways may contribute to the initiation or progression of chronic neuronal dysfunction. In this review we concentrate on microtubule-based motor proteins, their linkers, and cargoes and discuss how factors in the axonal transport pathway contribute to disease states. As additional cargo complexes and transport pathways are identified, an understanding of the role these pathways play in the development of human disease will hopefully lead to new diagnostic and treatment strategies.

Cargo-carrying motor vehicles on the neuronal highway: transport pathways and neurodegenerative disease.

Dans les axones des cargaisons vitales doivent &#xEA;tre transport&#xE9;s sur de grandes distances le long des voies de microtubules pour maintenir la viabilit&#xE9; neuronale. Indispensable pour ce syst&#xE8;me sont les moteurs mol&#xE9;culaires, la kin&#xE9;sine et la dyn&#xE9;ine, qui transportent une vari&#xE9;t&#xE9; de cargaisons neuronales. &#xC9;lucider les voies de transport, l&#x26;#39;identit&#xE9; des cargaisons transport&#xE9;es, et la r&#xE9;gulation du moteur-cargo complexes sont des domaines d&#x26;#39;investigation intense. Les preuves sugg&#xE8;rent que les composants essentiels, y compris les prot&#xE9;ines de signalisation, neuroprotectrices et des mol&#xE9;cules de r&#xE9;paration, et les composants du cytosquelette et v&#xE9;siculaires sont tous transport&#xE9;s. En outre, les donn&#xE9;es nouvellement &#xE9;mergents indiquent que les d&#xE9;fauts dans les voies de transport axonal peut contribuer &#xE0; l&#x26;#39;initiation ou la progression de la dysfonction neuronale chronique. Dans cette revue, nous nous concentrons sur les prot&#xE9;ines motrices des microtubules &#xE0; base, de leurs linkers, les cargaisons et de discuter de la fa&#xE7;on dont les facteurs de la voie de transport axonal contribuer &#xE0; des &#xE9;tats pathologiques. Comme les complexes de fret suppl&#xE9;mentaires et les voies de transport sont identifi&#xE9;s, une compr&#xE9;hension du r&#xF4;le de ces voies jouer dans le d&#xE9;veloppement de la maladie humaine, nous l&#x26;#39;esp&#xE9;rons aboutir &#xE0; de nouvelles approches diagnostiques et des strat&#xE9;gies de traitement.

Cargo porte-v&#xE9;hicules automobiles sur l&#x26;#39;autoroute neuronale: les voies de transport et les maladies neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ratives

Cargo-Ausf&#xFC;hrung Kraftfahrzeugen auf der Autobahn neuronalen: Transportwege und neurodegenerative Erkrankung.

All&#39;interno di assoni vitale carichi devono essere trasportati a grandi distanze lungo microtubule tracce per mantenere la vitalit&agrave; neuronale. Essenziale di questo sistema sono i motori molecolari, chinesina e dineina, che trasportano una variet&agrave; di carichi neuronale. Chiarimento delle vie di trasporto, l&#39;identit&agrave; dei carichi trasportati e la regolazione del motore-carico complessi sono aree di indagine intensa. L&#39;evidenza suggerisce che componenti essenziali, tra cui proteine e molecole neuroprotettive e riparazione componenti citoscheletrici e vescicolari di segnalazione sono tutti trasportati. Inoltre appena dati emergenti indicano che difetti nelle vie di trasporto assonale possono contribuire per l&#39;iniziazione o la progressione della disfunzione neuronale cronica. In questa recensione abbiamo concentrato su proteine motore microtubule-based, loro linker e carichi e discutere come fattori nella via del trasporto assonale contribuiscono a stati di malattia. Come ulteriore carico complessi e percorsi di trasporto vengono identificati, una comprensione del ruolo che questi percorsi giocano nello sviluppo della malattia umana si spera porter&agrave; a nuove strategie diagnostiche e di trattamento.

Veicoli a motore carico sull&#39;autostrada neuronale: trasporto di percorsi e malattie neurodegenerative.

&#x8EF8;&#x7D22;&#x5185;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x8CA8;&#x7269;&#x306F;&#x3001;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x6027;&#x3092;&#x7DAD;&#x6301;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x7BA1;&#x306E;&#x30C8;&#x30E9;&#x30C3;&#x200B;&#x200B;&#x30AF;&#x306B;&#x6CBF;&#x3063;&#x3066;&#x5049;&#x5927;&#x306A;&#x9577;&#x8DDD;&#x96E2;&#x8F38;&#x9001;&#x3055;&#x308C;&#x306A;&#x3051;&#x308C;&#x3070;&#x306A;&#x3089;&#x306A;&#x3044;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x306B;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x306A;&#x3001;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x69D8;&#x3005;&#x306A;&#x8CA8;&#x7269;&#x3092;&#x8F38;&#x9001;&#x3059;&#x308B;&#x5206;&#x5B50;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x3001;&#x30AD;&#x30CD;&#x30B7;&#x30F3;&#x3068;&#x30C0;&#x30A4;&#x30CB;&#x30F3;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x8F38;&#x9001;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x89E3;&#x660E;&#x3001;&#x8F38;&#x9001;&#x8CA8;&#x7269;&#x306E;&#x8B58;&#x5225;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#xB7;&#x8CA8;&#x7269;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306F;&#x3001;&#x5F37;&#x70C8;&#x306A;&#x8ABF;&#x67FB;&#x306E;&#x9818;&#x57DF;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x8A3C;&#x62E0;&#x306F;&#x3001;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3068;&#x4FEE;&#x5FA9;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x3001;&#x5C0F;&#x80DE;&#x3068;&#x7D30;&#x80DE;&#x9AA8;&#x683C;&#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30CD;&#x30F3;&#x30C8;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x5FC5;&#x9808;&#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30CD;&#x30F3;&#x30C8;&#x306F;&#x3001;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x8F38;&#x9001;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x65B0;&#x8208;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;&#x8EF8;&#x7D22;&#x8F38;&#x9001;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x6B20;&#x9665;&#x306F;&#x3001;&#x6162;&#x6027;&#x795E;&#x7D4C;&#x6A5F;&#x80FD;&#x969C;&#x5BB3;&#x306E;&#x958B;&#x59CB;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x9032;&#x884C;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;&#x3059;&#x308B;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30EC;&#x30D3;&#x30E5;&#x30FC;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x7BA1;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B9;&#x306E;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AB;&#x30FC;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x8CA8;&#x7269;&#x306B;&#x5C02;&#x5FF5;&#x3057;&#x3001;&#x8EF8;&#x7D22;&#x8F38;&#x9001;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x56E0;&#x5B50;&#x304C;&#x75BE;&#x60A3;&#x72B6;&#x614B;&#x306B;&#x5BC4;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x65B9;&#x6CD5;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x8AAC;&#x660E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x8FFD;&#x52A0;&#x306E;&#x8CA8;&#x7269;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x8F38;&#x9001;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x304C;&#x540C;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306F;&#x3001;&#x30D2;&#x30C8;&#x306E;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x767A;&#x5C55;&#x306B;&#x679C;&#x305F;&#x3059;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x7406;&#x89E3;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308C;&#x3070;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x8A3A;&#x65AD;&#x3068;&#x6CBB;&#x7642;&#x6226;&#x7565;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x3002;

&#x8CA8;&#x7269;&#x3092;&#x904B;&#x3076;&#x795E;&#x7D4C;&#x30CF;&#x30A4;&#x30A6;&#x30A7;&#x30A4;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x8ECA;&#xFF1A;&#x8F38;&#x9001;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3068;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;

Axons&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC0DD;&#xC874; &#xB2A5;&#xB825;&#xC744; &#xC720;&#xC9C0; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; microtubule &#xD2B8;&#xB799;&#xC744; &#xB530;&#xB77C; &#xBA3C; &#xAC70;&#xB9AC;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xD654;&#xBB3C;&#xC744; &#xC6B4;&#xC1A1; &#xD574;&#xC57C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC5D0; &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC778; &#xBD84;&#xC790; &#xBAA8;&#xD130;, kinesin &#xBC0F; &#xD68C;, &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD654;&#xBB3C; &#xC218;&#xC1A1; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC804;&#xC1A1; &#xACBD;&#xB85C; elucidating, &#xD654;&#xBB3C; &#xC218;&#xC1A1;, &#xC2E0;&#xBD84;&#xACFC; &#xBAA8;&#xD130; &#xD654;&#xBB3C; &#xB2E8;&#xC9C0; &#xADDC;&#xC81C; &#xAC15;&#xB82C;&#xD55C; &#xC870;&#xC0AC;&#xC758; &#xC601;&#xC5ED;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC99D;&#xAC70;&#xB294; &#xC2DC;&#xADF8;&#xB110;&#xB9C1; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;, &#xC2E0;&#xACBD; &#xBCF4;&#xD638; &#xBC0F; &#xBCF5;&#xAD6C; &#xBD84;&#xC790; &#xBC0F; &#xB098;&#xB178;&#xBBF8;&#xD130; &#xBC0F; cytoskeletal &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C;&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC5EC; &#xD544;&#xC218; &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C;&#xB294; &#xBAA8;&#xB450; &#xC774;&#xC1A1; &#xC81C;&#xC548;. &#xB610;&#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C; &#xC2E0;&#xD765; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xD45C;&#xC2DC; &#xACB0;&#xD568; axonal &#xC804;&#xC1A1; &#xACBD;&#xB85C;&#xC5D0; &#xAC1C;&#xC2DC; &#xB610;&#xB294; &#xB9CC;&#xC131; &#xC2E0;&#xACBD; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC7A5;&#xC560;&#xC758; &#xC9C4;&#xD589;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xB9AC;&#xBDF0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC; microtubule &#xAE30;&#xBC18; &#xBAA8;&#xD130; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;, &#xB9C1;&#xCEE4;, &#xBC0F; &#xD654;&#xBB3C;&#xC5D0; &#xC9D1;&#xC911; &#xD558; &#xACE0; axonal &#xC804;&#xC1A1; &#xD1B5;&#xB85C;&#xC5D0; &#xC694;&#xC778; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xC0C1;&#xD0DC;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD558;&#xB294; &#xBC29;&#xBC95;&#xC5D0; &#xB300;&#xD574; &#xC124;&#xBA85; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xCD94;&#xAC00;&#xC801;&#xC778; &#xD654;&#xBB3C; &#xBC0F; &#xC804;&#xC1A1; &#xACBD;&#xB85C; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD558;&#xB294; &#xB300;&#xB85C; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACBD;&#xB85C; &#xC778;&#xAC04; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC7AC;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xC5ED;&#xD560;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC774;&#xD574; &#xC798;&#xD558;&#xBA74; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC9C4;&#xB2E8; &#xBC0F; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC804;&#xB7B5;&#xC5D0; &#xC774;&#xC5B4;&#xC9C8; &#xAC83;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC2E0;&#xACBD; &#xACE0;&#xC18D;&#xB3C4;&#xB85C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC790;&#xB3D9;&#xCC28; &#xD654;&#xBB3C; &#xC6B4;&#xBC18;: &#xC804;&#xC1A1; &#xACBD;&#xB85C; &#xBC0F; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC9C8;&#xD658;.

Dentro de los axones de las cargas vitales deben ser transportados a grandes distancias a lo largo de senderos de los microt&#xFA;bulos para mantener la viabilidad neuronal. Parte esencial de este sistema son los motores moleculares, quinesina y dine&#xED;na, que transportan una gran variedad de cargas neuronales. Dilucidar las v&#xED;as de transporte, la identidad de las cargas transportadas, as&#xED; como la regulaci&#xF3;n de los complejos de carga del motor-son &#xE1;reas de intensa investigaci&#xF3;n. La evidencia sugiere que los componentes esenciales, como prote&#xED;nas de se&#xF1;alizaci&#xF3;n, y las mol&#xE9;culas neuroprotectoras de reparaci&#xF3;n, y los componentes del citoesqueleto vesiculares y son transportados. Adem&#xE1;s los datos que han surgido recientemente indican que los defectos en las v&#xED;as de transporte axonal puede contribuir a la iniciaci&#xF3;n o progresi&#xF3;n de la disfunci&#xF3;n neuronal cr&#xF3;nica. En esta revisi&#xF3;n se centrar&#xE1; en las prote&#xED;nas motoras basadas en microt&#xFA;bulos, sus engarces y cargamentos y discutir c&#xF3;mo los factores en la v&#xED;a de transporte axonal contribuir a estados de enfermedad. Como complejos adicionales de carga y las v&#xED;as de transporte se identifican, la comprensi&#xF3;n de la funci&#xF3;n de estas v&#xED;as de desempe&#xF1;ar en el desarrollo de las enfermedades humanas se espera conduzca a nuevos instrumentos de diagn&#xF3;stico y estrategias de tratamiento.

De transporte de carga Veh&#xED;culos Motorizados en la autopista neuronal: las v&#xED;as de transporte y las enfermedades neurodegenerativas

&#x6269;&#x5927;&#x7684; CAG &#x91CD;&#x590D;&#x7F16;&#x7801;&#x7684;&#x8C37;&#x6C28;&#x9170;&#x80FA; (polyQ) &#x539F;&#x56E0;&#xFF0C;&#x5230;&#x76EE;&#x524D;&#x4E3A;&#x6B62;&#xFF0C;9 &#x665A;&#x53D1;&#x6027;&#x9010;&#x6B65;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x4EA8;&#x5EF7;&#x987F;&#x75C5;&#x3001; spinobulbar &#x808C;&#x840E;&#x7F29;&#x3001; dentatorubral pallidoluysian &#x840E;&#x7F29;&#x548C;&#x810A;&#x9AD3;&#x5C0F;&#x8111;&#x5171;&#x6D4E;&#x5931;&#x8C03;&#x3001; 1&#x3001; 2&#x3001; 3&#x3001; 6&#x3001; 7 &#x548C; 17&#x3002;&#x5C3D;&#x7BA1;&#x4F7F;&#x7528;&#x6572;&#x9664;&#x53CA;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x8BB8;&#x591A;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#x51FD;&#x6570;&#x6709;&#x6BD2;&#x589E;&#x76CA;&#x662F;&#x4E2D;&#x592E;&#x5BF9;&#x795E;&#x7ECF;&#x7EC6;&#x80DE;&#x529F;&#x80FD;&#x969C;&#x788D;&#xFF0C;&#x795E;&#x7ECF;&#x6BD2;&#x6027;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x786E;&#x5207;&#x673A;&#x5236;&#x4ECD;&#x96BE;&#x4EE5;&#x6349;&#x6478;&#x3002;&#x5728;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x5185;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x805A;&#x5408;&#xFF0C;&#x4F3C;&#x4E4E;&#x662F;&#x5728;&#x51E0;&#x4E4E;&#x6240;&#x6709;&#x7684; polyQ &#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x5171;&#x540C;&#x8868;&#x73B0;&#xFF0C;&#x6B64;&#x79CD;&#x79EF;&#x7D2F;&#x6216;&#x8BB8;&#x4E3B;&#x8981;&#x89E6;&#x53D1;&#x5668;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5E94;&#x6FC0;&#x4E0E;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x5BFC;&#x81F4;&#x7684;&#x8BF1;&#x4EBA;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x5185;&#x957F;&#x957F;&#x7684;&#x7A84;&#x53E3;&#x5F84;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x8F74;&#x7A81;&#x7684;&#x8DEF;&#x5F84;&#x53EF;&#x80FD;&#x4F1A;&#x5BFC;&#x81F4;&#x53EF;&#x4EE5;&#x5F15;&#x8D77;&#x795E;&#x7ECF;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#xFF0C;&#x6700;&#x7EC8;&#x5BFC;&#x81F4;&#x89C2;&#x5BDF;&#x795E;&#x7ECF;&#x7EC6;&#x80DE;&#x529F;&#x80FD;&#x969C;&#x788D;&#x901A;&#x8DEF;&#x5728; polyQ &#x6269;&#x5927;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x79EF;&#x7D2F;&#x7684;&#x8F74;&#x7A81;&#x8FD0;&#x8F93;&#x4E2D;&#x65AD;&#x3002;&#x4E5F;&#x8BB8;&#x6270;&#x52A8;&#x7684;&#x8FD0;&#x8F93;&#x9014;&#x5F84;&#x662F;&#x53C2;&#x4E0E;&#x717D;&#x52A8; polyQ &#x75BE;&#x75C5;&#x75C5;&#x7406;&#x7684;&#x65E9;&#x671F;&#x4E8B;&#x4EF6;&#x3002;

Polyglutamine &#x75BE;&#x75C5;&#x548C;&#x8FD0;&#x8F93;&#x95EE;&#x9898;&#xFF1A; &#x81F4;&#x547D;&#x4EA4;&#x901A;&#x963B;&#x585E;&#x5728;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x516C;&#x8DEF;&#x4E0A;&#x3002;

The expansion of CAG repeats encoding glutamine (polyQ) causes, to date, 9 late-onset progressive neurodegenerative disorders, including Huntington disease, spinobulbar muscular atrophy, dentatorubral-pallidoluysian atrophy, and spinocerebellar ataxias 1, 2, 3, 6, 7, and 17. Although many studies using both knockout and transgenic mouse models suggest that a toxic gain of function is central to neuronal dysfunction, the exact mechanisms of neurotoxic effects remain elusive. Protein aggregations within neurons seem to be a common manifestation in almost all polyQ diseases, and such accumulations are perhaps major triggers of cellular stress and neuronal death. Recent data lead to the tantalizing proposal that disruption of axonal transport pathways within long, narrow-caliber axons could lead to protein accumulations that can elicit neuronal death, ultimately causing a neuronal dysfunction pathway observed in polyQ expanded diseases. Perhaps perturbations in transport pathways are an early event involved in instigating polyQ disease pathology.

Polyglutamine diseases and transport problems: deadly traffic jams on neuronal highways.

L&#x26;#39;expansion de r&#xE9;p&#xE9;titions CAG codant pour la glutamine (polyQ) les causes, &#xE0; ce jour, 9 d&#x26;#39;apparition tardive des troubles neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ratifs progressifs, y compris la maladie de Huntington, l&#x26;#39;atrophie musculaire spinobulbar, dentatorubral-pallido atrophie, et ataxies spinoc&#xE9;r&#xE9;belleuses 1, 2, 3, 6, 7, et 17. Bien que de nombreuses &#xE9;tudes utilisant &#xE0; la fois hors de combat et des mod&#xE8;les de souris transg&#xE9;niques sugg&#xE8;rent qu&#x26;#39;un gain toxique de fonction est centrale &#xE0; un dysfonctionnement neuronal, les m&#xE9;canismes exacts des effets neurotoxiques demeurent insaisissables. Agr&#xE9;gations de prot&#xE9;ines dans les neurones semblent &#xEA;tre une manifestation commune &#xE0; presque toutes les maladies polyQ, et de telles accumulations sont peut-&#xEA;tre des d&#xE9;clencheurs majeurs de stress cellulaire et la mort neuronale. Des donn&#xE9;es r&#xE9;centes conduire &#xE0; la proposition all&#xE9;chante que la perturbation des voies de transport axonal au sein de long, &#xE9;troit calibre des axones pourrait conduire &#xE0; des accumulations de prot&#xE9;ines qui peuvent provoquer la mort neuronale, causant finalement une voie dysfonction neuronale observ&#xE9;e dans les maladies polyQ &#xE9;largis. Peut-&#xEA;tre des perturbations dans les voies de transport sont un &#xE9;v&#xE9;nement pr&#xE9;coce impliqu&#xE9;e dans le d&#xE9;clenchement polyQ pathologie de la maladie.

Maladies de polyglutamine et des probl&#xE8;mes de transport: embouteillages mortels sur les routes neuronales

Polyglutamin-Erkrankungen und Transportprobleme: t&#xF6;dliche Staus auf neuronale Autobahnen.

L&#39;espansione del CAG ripetizioni codifica cause di glutamina (polyQ), fino ad oggi, 9 neurodegenerativa progressiva ad insorgenza tardiva disturbi, tra cui malattia Huntington, spinobulbar atrofia muscolare, atrofia dentatorubral-rubro e atassie spino-cerebellare, 1, 2, 3, 6, 7 e 17. Sebbene molti studi utilizzando sia ad eliminazione diretta e modelli murini transgenici suggeriscono che un guadagno di funzione tossico &egrave; centrale alla disfunzione neuronale, l&#39;esatto meccanismo di effetti neurotossici rimanga inafferrabile. Aggregazioni di proteina all&#39;interno di neuroni sembrano essere una manifestazione comune in quasi tutte le malattie polyQ, e tali accumuli sono forse pi&ugrave; importanti trigger di stress cellulare e morte neuronale. Dati recenti portano la proposta allettante che interruzione del trasporto assonale percorsi all&#39;interno di assoni lunghi, calibro stretto potrebbero portare ad accumuli di proteina che possono suscitare la morte neuronale, causando in definitiva un percorso di disfunzione neuronale osservato nelle malattie polyQ espanso. Forse perturbazioni nelle vie di trasporto sono un evento precoce coinvolto nella patologia malattia polyQ di istigazione.

Delle poliglutamine malattie e problemi di trasporto: mortale ingorghi sulle autostrade neuronale.

&#x65E5;&#x4ED8;&#x306B;&#x3001;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#xFF08;polyQ&#xFF09;&#x306E;&#x539F;&#x56E0;&#x3092;&#x30A8;&#x30F3;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x3059;&#x308B;CAG&#x30EA;&#x30D4;&#x30FC;&#x30C8;&#x306E;&#x62E1;&#x5927;&#x3001;&#x30CF;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#x30C8;&#x30F3;&#x75C5;&#x3001;&#x7403;&#x810A;&#x9AC4;&#x6027;&#x7B4B;&#x840E;&#x7E2E;&#x75C7;&#x3001;&#x6B6F;&#x72B6;&#x6838;&#xB7;&#x6DE1;&#x84BC;&#x7403;&#x840E;&#x7E2E;&#x3001;&#x810A;&#x9AC4;&#x5C0F;&#x8133;&#x6027;&#x904B;&#x52D5;&#x5931;&#x8ABF;1&#x3001;2&#x3001;3&#x3001;6&#x3001;7&#x3001;&#x3092;&#x542B;&#x3080;9&#x9045;&#x767A;&#x6027;&#x9032;&#x884C;&#x6027;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x3001; 17&#x3002;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30A2;&#x30A6;&#x30C8;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;&#x95A2;&#x6570;&#x306E;&#x6709;&#x6BD2;&#x306A;&#x5229;&#x5F97;&#x304C;&#x795E;&#x7D4C;&#x6A5F;&#x80FD;&#x969C;&#x5BB3;&#x306E;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x6BD2;&#x6027;&#x306E;&#x6B63;&#x78BA;&#x306A;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306F;&#x3001;&#x3068;&#x3089;&#x3048;&#x3069;&#x3053;&#x308D;&#x306E;&#x306A;&#x3044;&#x307E;&#x307E;&#x306B;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x96C6;&#x5408;&#x4F53;&#x306F;&#x3001;&#x307B;&#x307C;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;polyQ&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306A;&#x75C7;&#x72B6;&#x3068;&#x601D;&#x308F;&#x308C;&#x308B;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x84C4;&#x7A4D;&#x306F;&#x3001;&#x304A;&#x305D;&#x3089;&#x304F;&#x7D30;&#x80DE;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x3068;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x30C8;&#x30EA;&#x30AC;&#x30FC;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x3067;&#x306F;&#x9577;&#x3044;&#x9593;&#x3001;&#x72ED;&#x3044;&#x53E3;&#x5F84;&#x306E;&#x8EF8;&#x7D22;&#x5185;&#x306E;&#x8EF8;&#x7D22;&#x8F38;&#x9001;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x6DF7;&#x4E71;&#x304C;&#x6700;&#x7D42;&#x7684;&#x306B;polyQ&#x62E1;&#x5F35;&#x200B;&#x200B;&#x75BE;&#x60A3;&#x3067;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x795E;&#x7D4C;&#x6A5F;&#x80FD;&#x969C;&#x5BB3;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3057;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x84C4;&#x7A4D;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x305D;&#x305D;&#x308B;&#x63D0;&#x6848;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x3002;&#x304A;&#x305D;&#x3089;&#x304F;&#x3001;&#x8F38;&#x9001;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x6442;&#x52D5;&#x306F;&#x3001;polyQ&#x75C5;&#x75C5;&#x7406;&#x3092;&#x6247;&#x52D5;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x65E9;&#x671F;&#x306E;&#x30A4;&#x30D9;&#x30F3;&#x30C8;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

&#x30DD;&#x30EA;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x75C5;&#x3068;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x306E;&#x554F;&#x984C;&#xFF1A;&#x795E;&#x7D4C;&#x9AD8;&#x901F;&#x9053;&#x8DEF;&#x4E0A;&#x3067;&#x81F4;&#x547D;&#x7684;&#x306A;&#x4EA4;&#x901A;&#x6E0B;&#x6EDE;

CAG&#xC758; &#xD655;&#xC7A5;&#xAE4C;&#xC9C0;, 9 &#xB2A6;&#xC740; &#xBC1C;&#xBCD1; &#xC9C4;&#xBCF4;&#xC801;&#xC778; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC7A5;&#xC560;, &#xD5CC;&#xD305;&#xD134; &#xBCD1;, spinobulbar &#xADFC;&#xC721; &#xC704;&#xCD95;, dentatorubral pallidoluysian &#xC704;&#xCD95;&#xACFC; 1, 2, 3, 6, 7, &#xBC0F; 17 spinocerebellar ataxias&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC5EC; &#xC778;&#xCF54;&#xB529; &#xAE00;&#xB8E8;&#xD0C0;&#xBBFC; (polyQ) &#xC6D0;&#xC778; &#xBC18;&#xBCF5;. &#xBE44;&#xB85D; &#xB179;&#xC544;&#xC6C3; &#xBC0F; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xB9CE;&#xC740; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xC81C;&#xC548; &#xD568;&#xC218;&#xC758; &#xB3C5;&#xC131; &#xC99D;&#xAC00; &#xC911;&#xC559; &#xC2E0;&#xACBD; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC7A5;&#xC560;, &#xC2E0;&#xACBD; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC758; &#xC815;&#xD655;&#xD55C; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xC560;&#xB9E4; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC; &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC9D1;&#xACC4; &#xAC70;&#xC758; &#xBAA8;&#xB4E0; polyQ &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC5D0; &#xACF5;&#xD1B5;&#xC801;&#xC778; &#xBA85;&#xC2DC; &#xB420; &#xAC83;&#xACFC; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xCD95;&#xC801;&#xC740; &#xC544;&#xB9C8;&#xB3C4; &#xC138;&#xD3EC; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;&#xC640; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xD2B8;&#xB9AC;&#xAC70;. &#xCD5C;&#xADFC; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xD30C;&#xD3B8; &#xC81C;&#xC548; axonal &#xC804;&#xC1A1; &#xAE38;&#xACE0;, &#xC881;&#xC740; &#xAD6C;&#xACBD; axons &#xB0B4; &#xACBD;&#xB85C; &#xC218; &#xC720;&#xB3C4; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC8FD;&#xC74C;, &#xAD81;&#xADF9;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xAD00;&#xCC30; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBD80;&#xC804; &#xD1B5;&#xB85C; &#xD655;&#xC7A5; polyQ &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC744; &#xC77C;&#xC73C;&#xD0A4;&#xB294; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xCD95;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC774;&#xC5B4;&#xC9C8; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xADF8; &#xC911;&#xB2E8; &#xB420;. &#xC544;&#xB9C8;&#xB3C4; &#xBB3C;&#xACB0; &#xC804;&#xC1A1; &#xACBD;&#xB85C;&#xC5D0; polyQ &#xC9C8;&#xBCD1; &#xBCD1;&#xB9AC;&#xD559; &#xC0AC;&#xC8FC;&#xC5D0; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xCD08;&#xAE30; &#xC774;&#xBCA4;&#xD2B8;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Polyglutamine &#xC9C8;&#xBCD1; &#xBC0F; &#xAD50;&#xD1B5; &#xBB38;&#xC81C;: &#xCE58;&#xBA85;&#xC801;&#xC778; &#xAD50;&#xD1B5; &#xCCB4;&#xC99D; &#xC2E0;&#xACBD;&#xB3C4;.

La expansi&#xF3;n de repeticiones de CAG que codifican la glutamina (polyQ) las causas, hasta la fecha, 9 de aparici&#xF3;n tard&#xED;a trastornos progresivos neurodegenerativas, entre ellas la enfermedad de Huntington, la atrofia muscular espinobulbar, atrofia Dentatorubral-pallidoluysian, y las ataxias espinocerebelosas 1, 2, 3, 6, 7, y 17. Aunque muchos estudios que utilizan tanto golpe de gracia y de modelos de ratones transg&#xE9;nicos sugieren que un aumento de t&#xF3;xicos de la funci&#xF3;n es fundamental para la disfunci&#xF3;n neuronal, los mecanismos exactos de los efectos neurot&#xF3;xicos siendo dif&#xED;cil de alcanzar. Agregaciones de prote&#xED;nas dentro de las neuronas parecen ser una manifestaci&#xF3;n com&#xFA;n en casi todas las enfermedades polyQ, y esas acumulaciones son quiz&#xE1; los principales causantes de estr&#xE9;s celular y la muerte neuronal. Datos recientes llevan a la propuesta tentadora que la interrupci&#xF3;n de las v&#xED;as de transporte axonal en largas y estrechas calibre axones podr&#xED;a conducir a la acumulaci&#xF3;n de prote&#xED;nas que pueden provocar la muerte neuronal, provocando finalmente una v&#xED;a de la disfunci&#xF3;n neuronal que ocurren en las enfermedades polyQ expansi&#xF3;n. Tal vez las perturbaciones en las v&#xED;as de transporte son un evento temprano involucrados en la instigaci&#xF3;n de polyQ patolog&#xED;a de la enfermedad.

Enfermedades y Problemas de poliglutamina de transporte: Mermeladas mortales de tr&#xE1;fico en las carreteras neuronales

&#x6DC0;&#x7C89;&#x6837;&#x524D;&#x4F53;&#x86CB;&#x767D; (APP)&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA;&#x5E94;&#x7528;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x548C;&#x65E9;&#x8001;&#x7D20;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x8FC7;&#x91CF;&#x8868;&#x8FBE;&#x4F1A;&#x5BFC;&#x81F4;&#x7F55;&#x89C1;&#x5F62;&#x5F0F;&#x7684;&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5; (AD)&#x3002;&#x5DF2;&#x63D0;&#x8BAE;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x53D8;&#x5F02;&#x4F7F; AD &#x7531;&#x6DC0;&#x7C89;&#x6837;&#x80BD; (Abeta)&#xFF0C;&#x88AB;&#x8BA4;&#x4E3A;&#x662F;&#x795E;&#x7ECF;&#x6BD2;&#x6027;&#x7684;&#x5347;&#x964D;&#x7EA7;&#x3002;&#x56E0;&#x4E3A;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684; APP &#x4E5F;&#x5BFC;&#x81F4;&#x5728;&#x8F74;&#x7A81;&#x8FD0;&#x8F93;&#x4E2D;&#x7684;&#x7F3A;&#x9677;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x662F;&#x5426;&#x5728;&#x8F74;&#x7A81;&#x8FD0;&#x8F93;&#x7F3A;&#x9677;&#x662F; Abeta &#x4E2D;&#x6BD2;&#x7684;&#x8F74;&#x7A81;&#x8FD0;&#x8F93;&#x673A;&#x68B0;&#x7684;&#x7ED3;&#x679C;&#x3002;&#x56E0;&#x4E3A;&#x76F4;&#x63A5;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x5E94;&#x7528;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x7EA7;&#x522B;&#x4E5F;&#x4F1A;&#x6539;&#x53D8;&#x9664;&#x4E86; Abeta &#x7684;&#x5E94;&#x7528;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x57DF;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x4E0D;&#x5B89; Abeta &#x4EE3;&#x6709;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x5730;&#x7ED3;&#x5408; APP &#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x679C;&#x8747;&#x548C;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4E0E;&#x65E9;&#x8001;&#x7D20;-1 &#xFF08;PS1&#xFF09; &#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x7A9D;&#x85CF;&#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#xFF0C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x5BB6;&#x65CF;&#x6027; AD (&#x65F6;&#x5C1A;)&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x7ED3;&#x5408;&#x65F6;&#x5C1A;&#x7A81;&#x53D8;&#x4E0E;&#x65F6;&#x5C1A;&#x7A81;&#x53D8; APP PS1 &#x589E;&#x52A0; Abeta42/Abeta40 &#x6BD4;&#x7387;&#x548C;&#x589E;&#x5F3A;&#x6DC0;&#x7C89;&#x6837;&#x6C89;&#x79EF;&#x5982;&#x4EE5;&#x524D;&#x7684;&#x62A5;&#x544A;&#x3002;&#x5947;&#x602A;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x4F46;&#x662F;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x79CD;&#x7EC4;&#x5408;&#x538B;&#x5236;&#x800C;&#x4E0D;&#x589E;&#x52A0;&#x679C;&#x8747;&#x548C;&#x5C0F;&#x9F20; APP &#x8BF1;&#x5BFC;&#x8F74;&#x7A81;&#x8FD0;&#x8F93;&#x7F3A;&#x9677;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x51CB;&#x4EA1;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x4EBA;&#x7C7B; APP &#x5728;&#x679C;&#x8747;&#x4E2D;&#x7684;&#x88AB;&#x538B;&#x5236;&#x7684;&#x5DE5;&#x7A0B;&#x83CC;&#x65F6;&#x5C1A;&#x7A81;&#x53D8; PS1 &#x65F6;&#x5C1A;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8FD8;&#x6CE8;&#x610F;&#x5230;&#x76F4;&#x63A5;&#x63D0;&#x5347; Abeta &#x4E3A;&#x5BB6;&#x65CF;&#x82F1;&#x56FD;&#x548C;&#x4E39;&#x9EA6;&#x7684;&#x75F4;&#x5446;&#x76F8;&#x5173; BRI &#x86CB;&#x767D;&#x4E0E;&#x878D;&#x5408;&#x5E76;&#x6CA1;&#x6709;&#x80FD;&#x591F;&#x52A0;&#x5F3A; APP &#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x5C0F;&#x9F20;&#x8F74;&#x7A81;&#x8FD0;&#x8F93;&#x578B;&#x3002;&#x6700;&#x540E;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x6CE8;&#x610F;&#x5230;&#x901A;&#x8FC7;&#x7ED3;&#x5408;&#x65F6;&#x5C1A;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x6270;&#x52A8;&#x9F20;&#x6807; Abeta &#x6BD4;&#x7387;&#x4E0E;&#x65F6;&#x5C1A;&#x7A81;&#x53D8; APP PS1 &#x6CA1;&#x6709;&#x63D0;&#x9AD8; APP &#x8BF1;&#x5BFC;&#x884C;&#x4E3A;&#x7F3A;&#x9677;&#x3002;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x6765;&#x89E3;&#x91CA;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x6709;&#x4EBA;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x901A;&#x8FC7;&#x8F74;&#x7A81;&#x8FD0;&#x8F93;&#x4E2D;&#x9F20;&#x6807;&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D;&#x663E;&#x793A;&#x8BE5;&#x8F74;&#x7A81;&#x8FD0;&#x8F93;&#x76F4;&#x63A5;&#x5206;&#x6790;&#x6216;&#x5E94;&#x7528;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x8FDB;&#x5165;&#x8F74;&#x7A81;&#x51CF;&#x5C11;&#x4E86;&#x65F6;&#x5C1A;&#x7A81;&#x53D8; PS1&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5EFA;&#x8BAE; APP &#x81F4;&#x5F25;&#x6F2B;&#x6027;&#x8F74;&#x7D22;&#x7F3A;&#x9677;&#x4E0D;&#x7531; Abeta &#x9020;&#x6210;&#x3002;

&#x6DC0;&#x7C89;&#x6837;&#x524D;&#x4F53;&#x86CB;&#x767D;&#x8BF1;&#x5BFC; axonopathies &#x662F;&#x72EC;&#x7ACB;&#x7684;&#x6DC0;&#x7C89;&#x6837;&#x591A;&#x80BD;&#x3002;

Overexpression of amyloid precursor protein (APP), as well as mutations in the APP and presenilin genes, causes rare forms of Alzheimer's disease (AD). These genetic changes have been proposed to cause AD by elevating levels of amyloid-beta peptides (Abeta), which are thought to be neurotoxic. Since overexpression of APP also causes defects in axonal transport, we tested whether defects in axonal transport were the result of Abeta poisoning of the axonal transport machinery. Because directly varying APP levels also alters APP domains in addition to Abeta, we perturbed Abeta generation selectively by combining APP transgenes in Drosophila and mice with presenilin-1 (PS1) transgenes harboring mutations that cause familial AD (FAD). We found that combining FAD mutant PS1 with FAD mutant APP increased Abeta42/Abeta40 ratios and enhanced amyloid deposition as previously reported. Surprisingly, however, this combination suppressed rather than increased APP-induced axonal transport defects in both Drosophila and mice. In addition, neuronal apoptosis induced by expression of FAD mutant human APP in Drosophila was suppressed by co-expressing FAD mutant PS1. We also observed that directly elevating Abeta with fusions to the Familial British and Danish Dementia-related BRI protein did not enhance axonal transport phenotypes in APP transgenic mice. Finally, we observed that perturbing Abeta ratios in the mouse by combining FAD mutant PS1 with FAD mutant APP did not enhance APP-induced behavioral defects. A potential mechanism to explain these findings was suggested by direct analysis of axonal transport in the mouse, which revealed that axonal transport or entry of APP into axons is reduced by FAD mutant PS1. Thus, we suggest that APP-induced axonal defects are not caused by Abeta.

Amyloid precursor protein-induced axonopathies are independent of amyloid-beta peptides.

La surexpression de la prot&#xE9;ine pr&#xE9;curseur amylo&#xEF;de (APP), ainsi que des mutations dans les g&#xE8;nes APP et la pr&#xE9;s&#xE9;niline, provoque des formes rares de la maladie d&#x26;#39;Alzheimer (AD). Ces changements g&#xE9;n&#xE9;tiques ont &#xE9;t&#xE9; propos&#xE9;es pour causer la MA en &#xE9;levant les niveaux de b&#xEA;ta-amylo&#xEF;de (Abeta peptides), qui sont pens&#xE9;s pour &#xEA;tre neurotoxique. Depuis la surexpression d&#x26;#39;APP provoque aussi des d&#xE9;fauts dans le transport axonal, nous avons test&#xE9; si des d&#xE9;fauts dans le transport axonal sont le r&#xE9;sultat d&#x26;#39;un empoisonnement Abeta de la machinerie du transport axonal. Parce que en modifiant directement les niveaux APP modifie aussi les domaines APP, en plus de Abeta, nous perturb&#xE9; la production d&#x26;#39;Abeta s&#xE9;lective en combinant des transg&#xE8;nes chez la drosophile et APP souris avec la pr&#xE9;s&#xE9;niline-1 (PS1) transg&#xE8;nes porteur de mutations qui causent MA familiale (FAD). Nous avons trouv&#xE9; que la combinaison de DCP mutant PS1 avec le FAD mutant APP augment&#xE9; Abeta42/Abeta40 ratios et les d&#xE9;p&#xF4;ts amylo&#xEF;des renforc&#xE9;e comme indiqu&#xE9; pr&#xE9;c&#xE9;demment. &#xC9;tonnamment, cependant, cette combinaison r&#xE9;prim&#xE9;e plut&#xF4;t que l&#x26;#39;augmentation APP d&#xE9;fauts induits par transport axonal dans les deux drosophile et la souris. En outre, l&#x26;#39;apoptose neuronale induite par l&#x26;#39;expression de l&#x26;#39;APP humaine mutante FAD chez la drosophile a &#xE9;t&#xE9; supprim&#xE9;e par la co-expression de DCP mutant PS1. Nous avons &#xE9;galement observ&#xE9; que l&#x26;#39;&#xE9;l&#xE9;vation directement avec Abeta fusions &#xE0; la familiale britannique et danoise d&#xE9;mence li&#xE9;e &#xE0; la prot&#xE9;ine IRB n&#x26;#39;a pas am&#xE9;lior&#xE9; la ph&#xE9;notypes transport axonal chez les souris transg&#xE9;niques APP. Enfin, nous avons observ&#xE9; que perturber les ratios Abeta dans la souris en combinant FAD mutant PS1 avec l&#x26;#39;APP mutant DCP n&#x26;#39;a pas am&#xE9;lior&#xE9; APP d&#xE9;fauts induits par le comportement. Un m&#xE9;canisme potentiel pour expliquer ces r&#xE9;sultats a &#xE9;t&#xE9; sugg&#xE9;r&#xE9; par l&#x26;#39;analyse directe du transport axonal chez la souris, qui a r&#xE9;v&#xE9;l&#xE9; que le transport axonal ou l&#x26;#39;entr&#xE9;e de l&#x26;#39;APP dans les axones est r&#xE9;duite par le FAD mutant PS1. Ainsi, nous sugg&#xE9;rons que l&#x26;#39;APP d&#xE9;fauts induits par axonales sont pas caus&#xE9;s par Abeta.

Pr&#xE9;curseur amylo&#xEF;de prot&#xE9;ine induits axonopathies sont ind&#xE9;pendants de peptides b&#xEA;ta-amylo&#xEF;de

Eine &Uuml;berexpression von Amyloid Vorl&auml;uferprotein (APP) sowie Mutationen in den Genen APP und Presenilin f&uuml;hrt dazu, dass die seltene Formen der Alzheimer-Krankheit (AD). Diese genetischen Ver&auml;nderungen sind vorgeschlagen worden, um AD erh&ouml;hen Ebenen des Amyloid-Beta Peptid (Abeta), verursachen, die neurotoxische beimessen. Da eine &Uuml;berexpression von APP auch M&auml;ngel im axonale Transport verursacht, haben wir getestet, ob die M&auml;ngel im axonale Transport Abeta Vergiftung der axonale Transport-Maschinen wurden. Weil direkt unterschiedliche Ebenen der APP auch Anwendungsdom&auml;nen neben Abeta ver&auml;ndert, umwerfen wir Abeta-Generierung selektiv durch die Kombination von APP transgenen Drosophila und M&auml;use mit Pr&auml;senilin-1 (PS1) transgenen beherbergen Mutationen, die dazu f&uuml;hren, famili&auml;re AD (FAD dass). Wir fanden, dass die Kombination von FAD Mutant PS1 mit FAD Mutant APP Abeta42/Abeta40-Verh&auml;ltnis erh&ouml;ht und verst&auml;rkt Amyloid-Ablagerungen wie bereits berichtet. &Uuml;berraschenderweise jedoch diese Kombination unterdr&uuml;ckt anstatt erh&ouml;ht APP-induzierte axonale Transport M&auml;ngel bei Drosophila und M&auml;usen. Dar&uuml;ber hinaus neuronalen Apoptose induziert durch Ausdruck der FAD-Mutanten, die menschliche APP in Drosophila durch co-expressing FAD Mutant PS1 unterdr&uuml;ckt wurde. Wir beobachteten auch, dass direkt Abeta mit Fusionen zu erh&ouml;hen, um die famili&auml;re britischen und d&auml;nischen Demenz-bezogenen BRI Protein axonale Transport Ph&auml;notypen APP transgenen M&auml;usen nicht verbessert. Schlie&szlig;lich beobachteten wir, dass hineingebracht Abeta-Verh&auml;ltnisse in der Maus durch die Kombination von FAD Mutant PS1 mit FAD Mutant APP keine APP-induzierte Verhaltens M&auml;ngel. Ein m&ouml;glicher Mechanismus zu erkl&auml;ren, diese Erkenntnisse wurde angeregt durch direkte Analyse axonale Transport in die Maus, die diesen axonale Transport offenbart oder Inkrafttreten App Axone ist FAD Mutant PS1 verringert. Daher wird empfohlen, dass APP-induzierte axonale M&auml;ngel nicht durch Abeta verursacht werden.

Amyloid Precursor Protein-induzierte Axonopathien sind unabh&auml;ngig von Amyloid-Beta-Peptide.

Sovraespressione della proteina precursore dell&#39;amiloide (APP), cos&igrave; come le mutazioni dei geni presenilina e APP, cause rare forme di malattia di Alzheimer (AD). Questi cambiamenti genetici sono stati proposti per causare AD elevare livelli di peptidi beta-amiloide (Abeta), che si pensiero essere neurotossico. Poich&eacute; la sovraespressione di APP provoca anche difetti nel trasporto assonale, abbiamo testato se difetti nel trasporto assonale erano il risultato di Abeta avvelenamento delle macchine trasporto assonale. Perch&eacute; direttamente diversi livelli APP altera anche domini di applicazione oltre Abeta, abbiamo turbato Abeta generazione selettivamente combinando APP transgeni in Drosophila e topi con presenilina 1 (PS1) transgeni harboring le mutazioni che causano AD familiare (FAD). Abbiamo scoperto che combinando mutante FAD PS1 con mutante FAD APP aumentato Abeta42/Abeta40 rapporti ed enhanced deposizione amiloide come precedentemente riportato. Sorprendentemente, tuttavia, questa combinazione soppresso piuttosto aumentata difetti di trasporto assonale APP-indotta in Drosophila e topi. Inoltre, apoptosi neuronale indotta dalla espressione del mutante FAD che umana APP in Drosophila fu repressa da co-expressing mutante FAD PS1. Abbiamo anche osservato che direttamente elevando Abeta con fusioni al familiare britannico e proteine correlate alla demenza danese BRI ha fatto migliorare non fenotipi trasporto assonale in topi transgenici APP. Infine, abbiamo osservato che conturbanti rapporti Abeta nel topo combinando mutante FAD PS1 con mutante FAD APP ha fatto non migliorare difetti comportamentali APP-indotta. Un potenziale meccanismo per spiegare queste scoperte fu suggerito dall&#39;analisi diretta del trasporto assonale nel topo, che ha rivelato che il trasporto assonale o entrata di APP in assoni &egrave; ridotta del mutante FAD PS1. Pertanto, consigliamo che APP-indotta assonali difetti non sono causati da Abeta.

Assonopatie indotta da proteina precursore dell&#39;amiloide sono indipendenti dei peptidi beta-amiloide.

&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#xFF08;APP&#xFF09;&#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x3001;APP&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30D7;&#x30EC;&#x30BB;&#x30CB;&#x30EA;&#x30F3;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5;&#xFF08;AD&#xFF09;&#x306E;&#x307E;&#x308C;&#x306A;&#x5F62;&#x614B;&#x306B;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x5909;&#x5316;&#x306F;&#x795E;&#x7D4C;&#x6BD2;&#x6027;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3068;&#x8003;&#x3048;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x3B2;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#xFF08;&#x5B89;&#x90E8;&#x7530;&#xFF09;&#x306E;&#x4E0A;&#x6607;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3067;AD&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x63D0;&#x6848;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002; APP&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x8EF8;&#x7D22;&#x8F38;&#x9001;&#x306E;&#x6B20;&#x9665;&#x306E;&#x539F;&#x56E0;&#x3068;&#x306A;&#x308B;&#x306E;&#x3067;&#x3001;&#x8EF8;&#x7D22;&#x8F38;&#x9001;&#x306E;&#x6B20;&#x9665;&#x306F;&#x8EF8;&#x7D22;&#x8F38;&#x9001;&#x6A5F;&#x68B0;&#x306E;&#x5B89;&#x90E8;&#x7530;&#x4E2D;&#x6BD2;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x76F4;&#x63A5;&#x5B89;&#x90E8;&#x7530;&#x306B;&#x52A0;&#x3048;&#x3066;&#x3001;APP&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3082;&#x5909;&#x5316;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x30A2;&#x30D7;&#x30EA;&#x30B1;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x3092;&#x5909;&#x5316;&#x3055;&#x305B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x30D7;&#x30EC;&#x30BB;&#x30CB;&#x30EA;&#x30F3;1&#xFF08;PS1&#xFF09;&#x3068;&#x30B7;&#x30E7;&#x30A6;&#x30B8;&#x30E7;&#x30A6;&#x30D0;&#x30A8;&#x3084;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;APP&#x5C0E;&#x5165;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3092;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x3001;&#x9078;&#x629E;&#x5B89;&#x90E8;&#x7530;&#x306E;&#x751F;&#x6210;&#x3092;&#x6442;&#x52D5;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x306F;&#x5BB6;&#x65CF;&#x6027;AD&#xFF08;FAD&#xFF09;&#x306E;&#x539F;&#x56E0;&#x3068;&#x306A;&#x308B;&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x4FDD;&#x6709;&#x3059;&#x308B;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;FAD&#x5909;&#x7570;APP&#x3068;FAD&#x5909;&#x7570;&#x578B;PS1&#x3092;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x5224;&#x660E;&#x3057;&#x3001;&#x4EE5;&#x524D;&#x306B;&#x5831;&#x544A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3088;&#x3046;Abeta42/Abeta40&#x6BD4;&#x3068;&#x5F37;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x6C88;&#x7740;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x9A5A;&#x304F;&#x3079;&#x304D;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x306F;&#x6291;&#x5236;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3001;&#x30B7;&#x30E7;&#x30A6;&#x30B8;&#x30E7;&#x30A6;&#x30D0;&#x30A8;&#x3068;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x3067;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x305F;APP&#x8A98;&#x5C0E;&#x6027;&#x8EF8;&#x7D22;&#x8F38;&#x9001;&#x306E;&#x6B20;&#x9665;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x30B7;&#x30E7;&#x30A6;&#x30B8;&#x30E7;&#x30A6;&#x30D0;&#x30A8;&#x306E;FAD&#x5909;&#x7570;&#x30D2;&#x30C8;APP&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x304C;&#x5171;&#x767A;&#x73FE;FAD&#x5909;&#x7570;PS1&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6291;&#x5236;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x76F4;&#x63A5;&#x5BB6;&#x65CF;&#x3001;&#x30A4;&#x30AE;&#x30EA;&#x30B9;&#x3068;&#x30C7;&#x30F3;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AF;&#x306E;&#x8A8D;&#x77E5;&#x75C7;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x305F;BRI&#x306E;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306F;APP&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x8EF8;&#x7D22;&#x8F38;&#x9001;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x3092;&#x5897;&#x5F37;&#x3057;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x878D;&#x5408;&#x3057;&#x3066;&#x5B89;&#x90E8;&#x7530;&#x3092;&#x9AD8;&#x3081;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6700;&#x5F8C;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;FAD&#x5909;&#x7570;&#x578B;APP&#x3068;FAD&#x5909;&#x7570;&#x578B;PS1&#x3092;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x5B89;&#x90E8;&#x7530;&#x6BD4;&#x3092;&#x4E71;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x306F;APP-&#x8A98;&#x767A;&#x884C;&#x52D5;&#x7570;&#x5E38;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3055;&#x305B;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x77E5;&#x898B;&#x3092;&#x8AAC;&#x660E;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306F;&#x3001;&#x8EF8;&#x7D22;&#x306B;APP&#x306E;&#x8EF8;&#x7D22;&#x8F38;&#x9001;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30A8;&#x30F3;&#x30C8;&#x30EA;&#x304C;FAD&#x5909;&#x7570;&#x578B;PS1&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x305F;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x8EF8;&#x7D22;&#x8F38;&#x9001;&#x306E;&#x76F4;&#x63A5;&#x5206;&#x6790;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x63D0;&#x6848;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x305D;&#x3053;&#x3067;&#x3001;APP&#x8A98;&#x5C0E;&#x6027;&#x8EF8;&#x7D22;&#x306E;&#x6B20;&#x9665;&#x304C;&#x5B89;&#x90E8;&#x7530;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x8A98;&#x5C0E;&#x6027;&#x306E;&#x8EF8;&#x7D22;&#x969C;&#x5BB3;&#x306F;&#x3001;&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x3B2;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x304B;&#x3089;&#x72EC;&#x7ACB;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;

Overexpression &#xB179;&#xB9D0; &#xCCB4; &#xC804; &#xAD6C;&#xCCB4; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (&#xC751;&#xC6A9; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8;) &#xC751;&#xC6A9; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8; &#xBC0F; presenilin &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC5D0; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC758; &#xC6D0;&#xC778; &#xC54C; &#xCE20; &#xD558;&#xC774; &#xBA38; &#xBCD1; (AD)&#xC758; &#xB4DC;&#xBB38; &#xD615;&#xD0DC;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD654; &#xB192;&#xC774;&#xAE30; &#xD3A9; &#xD2F0; &#xC544; &#xBC00; &#xB85C;&#xC774;&#xB4DC; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xB4DC; (Abeta), &#xC2E0;&#xACBD; &#xC218;&#xB97C; &#xC0DD;&#xAC01; &#xD558;&#xB294; &#xC218;&#xC900;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xAD11;&#xACE0;&#xB97C; &#xC81C;&#xC548; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xC560;&#xD50C; &#xB9AC; &#xCF00;&#xC774; &#xC158;&#xC758; overexpression&#xB3C4; axonal &#xC804;&#xC1A1;&#xC5D0; &#xACB0;&#xD568;&#xC744; &#xBC1C;&#xC0DD;, axonal &#xC804;&#xC1A1;&#xC5D0; &#xACB0;&#xD568; &#xD588;&#xB2E4; Abeta axonal &#xC804;&#xC1A1; &#xAE30;&#xACC4; &#xC911;&#xB3C5;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; &#xC5EC;&#xBD80; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8;. Abeta &#xC774;&#xC678;&#xC5D0; &#xC560;&#xD50C; &#xB9AC; &#xCF00;&#xC774; &#xC158; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xBCC0;&#xACBD; &#xB610;&#xD55C; &#xC9C1;&#xC811; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xC751;&#xC6A9; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8; &#xC218;&#xC900;, &#xC6B0;&#xB9AC; &#xBD88;&#xC548;&#xC815; Abeta &#xC138;&#xB300; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xACB0;&#xD569;&#xD574; &#xC11C; &#xAC00;&#xC871; &#xAD11;&#xACE0; (&#xC720;&#xD589;) &#xC2DC;&#xD0A4;&#xB294; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC740;&#xB2C9; presenilin 1 (PS1) transgenes&#xC640; &#xCD08;&#xD30C;&#xB9AC;&#xC640; &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC560;&#xD50C; &#xB9AC; &#xCF00;&#xC774; &#xC158; transgenes. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xBC1C;&#xACAC; &#xC720;&#xD589; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xACB0;&#xD569; &#xC720;&#xD589; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; APP&#xC640; PS1 Abeta42/Abeta40 &#xBE44;&#xC728; &#xC99D;&#xAC00; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xBCF4;&#xACE0; &#xB41C; &#xAC83;&#xC73C;&#xB85C; &#xB179;&#xB9D0; &#xCCB4; &#xC99D; &#xCC29; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; &#xB180;&#xB78D;&#xAC8C;&#xB3C4;,,&#xC774; &#xC870;&#xD569;&#xC740; &#xC5B5;&#xC81C; &#xBCF4;&#xB2E4;&#xB294; &#xCD08;&#xD30C;&#xB9AC;&#xC640; &#xC0DD;&#xC950; axonal &#xC804;&#xC1A1; &#xC560;&#xD50C; &#xB9AC; &#xCF00;&#xC774; &#xC158;&#xC744; &#xC774;&#xC6A9;&#xD55C; &#xACB0;&#xD568; &#xC99D;&#xAC00;. &#xB610;&#xD55C; &#xC2E0;&#xACBD; apoptosis &#xC720;&#xD589; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xCD08;&#xD30C;&#xB9AC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; APP &#xC720;&#xD589; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; PS1 co-expressing&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC758; &#xC2DD;&#xC774; &#xC758;&#xD574; &#xC720;&#xBC1C;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB610;&#xD55C; &#xC9C1;&#xC811; &#xAC00;&#xC871; &#xC601;&#xAD6D; &#xBC0F; &#xB374;&#xB9C8;&#xD06C; &#xCE58; &#xB9E4; &#xAD00;&#xB828; &#xBE0C;&#xB9AC; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; fusions&#xC640; Abeta&#xB97C; &#xC62C;&#xB9AC;&#xB294; axonal &#xC804;&#xC1A1; &#xACE0;&#xAE30; APP &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; &#xC950;&#xC5D0; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4; &#xAD00;&#xCC30; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB9C8;&#xC9C0;&#xB9C9;&#xC73C;&#xB85C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC720;&#xD589; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xACB0;&#xD569; &#xD558; &#xC5EC; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; Abeta &#xBE44;&#xC728; perturbing &#xC720;&#xD589; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; APP&#xC640; PS1 &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4; &#xD558;&#xC9C0; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xC560;&#xD50C; &#xB9AC; &#xCF00;&#xC774; &#xC158;&#xC744; &#xC774;&#xC6A9;&#xD55C; &#xD589;&#xB3D9; &#xACB0;&#xD568; &#xAD00;&#xCC30; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xC124;&#xBA85; &#xD558;&#xB294; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xBC1D;&#xD600; &#xADF8; axonal &#xC804;&#xC1A1; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; axonal &#xC804;&#xC1A1;&#xC758; &#xC9C1;&#xC811; &#xBD84;&#xC11D; &#xD558; &#xC5EC; &#xC81C;&#xC548; &#xD588;&#xB2E4; &#xB610;&#xB294; &#xCD95; &#xC0AD;&#xC73C;&#xB85C; APP&#xC758; &#xD56D;&#xBAA9; &#xC720;&#xD589; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; ps1&#xC73C;&#xB85C; &#xC904;&#xC77C; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xC560;&#xD50C; &#xB9AC; &#xCF00;&#xC774; &#xC158;&#xC744; &#xC774;&#xC6A9;&#xD55C; axonal &#xACB0;&#xD568; Abeta&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xB179;&#xB9D0; &#xCCB4; &#xC804;&#xC870; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC744; &#xC774;&#xC6A9;&#xD55C; axonopathies&#xB294; &#xC544; &#xBC00; &#xB85C;&#xC774;&#xB4DC; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC;&#xC758; &#xB3C5;&#xB9BD;.

La sobreexpresi&#xF3;n de la prote&#xED;na precursora amiloide (APP), as&#xED; como las mutaciones en los genes APP y la presenilina, hace que las formas raras de la enfermedad de Alzheimer (EA). Estos cambios gen&#xE9;ticos han sido propuestos para causar la DA mediante la elevaci&#xF3;n de los niveles de los p&#xE9;ptidos beta-amiloide (Abeta), que se cree que son neurot&#xF3;xicos. Dado que la sobreexpresi&#xF3;n de APP tambi&#xE9;n causa defectos en el transporte axonal, hemos probado si los defectos en el transporte axonal fueron el resultado de la intoxicaci&#xF3;n por Abeta de la maquinaria de transporte axonal. Debido a que directamente diferentes niveles de APP tambi&#xE9;n altera dominios de aplicaci&#xF3;n, adem&#xE1;s de Abeta, que perturba la generaci&#xF3;n de Abeta selectivamente mediante la combinaci&#xF3;n de transgenes de APP en Drosophila y ratones con la presenilina-1 (PS1) transgenes albergan mutaciones que causan Alzheimer familiar (FAD). Hemos encontrado que la combinaci&#xF3;n de FAD PS1 mutante con la FAD APP mutante mayor Abeta42/Abeta40 relaciones y la deposici&#xF3;n de amiloide mayor como se inform&#xF3; anteriormente. Sorprendentemente, sin embargo, esta combinaci&#xF3;n suprimida en lugar de un aumento APP inducidos por defectos de transporte axonal, tanto en Drosophila y ratones. Adem&#xE1;s, la apoptosis neuronal inducida por la expresi&#xF3;n de la FAD mutante APP humano en Drosophila fue suprimida por el mutante co-expresi&#xF3;n de FAD PS1. Tambi&#xE9;n se observ&#xF3; que directamente con la elevaci&#xF3;n de Abeta de fusi&#xF3;n con la brit&#xE1;nica y danesa familiar demencia relacionada con la prote&#xED;na de BRI no mejor&#xF3; fenotipos transporte axonal en ratones transg&#xE9;nicos APP. Por &#xFA;ltimo, se observ&#xF3; que perturban relaciones Abeta en el rat&#xF3;n mutante mediante la combinaci&#xF3;n de FAD PS1 con APP FAD mutante no mejor&#xF3; APP inducidos por defectos de comportamiento. Un posible mecanismo para explicar estos hallazgos fue sugerido por el an&#xE1;lisis directo de transporte axonal en el rat&#xF3;n, lo que indica que el transporte axonal o la entrada de la APP en los axones se reduce por el FAD mutante PS1. Por lo tanto, sugerimos que APP inducidos por defectos axonales no son causados &#x200B;&#x200B;por Abeta.

Precursora de amiloide inducida por la prote&#xED;na-axonopat&#xED;as son independientes de los p&#xE9;ptidos beta-amiloides

&#x795E;&#x7ECF;&#x53D8;&#x6027;&#x5F15;&#x8D77;&#x7684;&#x5F02;&#x5E38; hyperphosphorylation &#x548C;&#x5FAE;&#x7BA1;&#x76F8;&#x5173;&#x86CB;&#x767D; tau &#x7684;&#x805A;&#x5408;&#x5B9A;&#x4E49;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027; tauopathies&#x3002;&#x5FAE;&#x7BA1;&#x7531;&#x5934;&#x529F;&#x80FD;&#x548C;&#x957F;&#x4E1D;&#x5F62;&#x6210;&#x7684;&#x6709;&#x6BD2;&#x589E;&#x76CA;&#x635F;&#x5931;&#x7684;&#x4E0D;&#x7A33;&#x5B9A;&#x662F;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x5982;&#x4F55;&#x5F02;&#x5E38;&#x9A6C;&#x5934;&#x89E6;&#x53D1;&#x5668;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x635F;&#x5931;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x7684;&#x4E24;&#x79CD;&#x673A;&#x5236;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x9A71;&#x52A8;&#x86CB;&#x767D;-1 &#x6709;&#x7F3A;&#x9677;&#x5C0F;&#x9F20;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x8F74;&#x7A81;&#x8FD0;&#x8F93;&#x7F3A;&#x9677;&#x53EF;&#x4EE5;&#x542F;&#x52A8;&#x8BF1;&#x5BFC; tau &#x86CB;&#x767D;&#x5F02;&#x5E38;&#x5BFC;&#x81F4;&#x5F25;&#x6F2B;&#x6027;&#x8F74;&#x7D22;&#x5E94;&#x529B;&#x6FC0;&#x9176;&#x901A;&#x8DEF;&#x7684;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684;&#x751F;&#x5316;&#x6539;&#x53D8;&#x3002;&#x4E0B;&#x9762;&#x6211;&#x4EEC;&#x4ECB;&#x7ECD;&#x5229;&#x7528;&#x679C;&#x8747;&#x548C;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x8F74;&#x7A81;&#x8FD0;&#x8F93;&#x7684;&#x51CF;&#x5C11;&#x53EF;&#x4EE5;&#x52A0;&#x5267;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x86CB;&#x767D; tau&#xFF0C;&#x5F62;&#x6210;&#x4E0D;&#x6EB6;&#x6027;&#x7684;&#x805A;&#x5408;&#x4E0E;&#x9A6C;&#x5934;&#x4F9D;&#x8D56;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D8;&#x6027;&#x7684; tauopathies&#x3002;&#x4E0E;&#x4EE5;&#x524D;&#x7684;&#x5DE5;&#x4F5C;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x8F74;&#x7A81;&#x8FD0;&#x8F93;&#x7684;&#x975E;&#x81F4;&#x547D;&#x6027;&#x51CF;&#x5C11;&#x548C;&#x4E5F;&#x8BB8;&#x5176;&#x4ED6;&#x7C7B;&#x578B;&#x7684;&#x6B21;&#x8981;&#x5F25;&#x6F2B;&#x6027;&#x8F74;&#x7D22;&#x5E94;&#x529B;&#xFF0C;&#x662F;&#x4E0D;&#x8DB3;&#x4EE5;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x548C;/&#x6216;&#x52A0;&#x901F;&#x5F02;&#x5E38;&#x5934;&#x884C;&#x4E3A;&#x7279;&#x70B9;&#x7684;&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5;&#x548C;&#x5176;&#x4ED6;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027; tauopathies&#x3002;

&#x9A71;&#x52A8;&#x86CB;&#x767D;-1 &#x8FD0;&#x8F93;&#x51CF;&#x5C11;&#x63D0;&#x9AD8;&#x4EBA;&#x7C7B; tau &#x86CB;&#x767D;&#x3001; &#x805A;&#x5408;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D8;&#x6027;&#x52A8;&#x7269;&#x6A21;&#x578B;&#x7684; tauopathies&#x3002;

Neurodegeneration induced by abnormal hyperphosphorylation and aggregation of the microtubule-associated protein tau defines neurodegenerative tauopathies. Destabilization of microtubules by loss of tau function and filament formation by toxic gain of function are two mechanisms suggested for how abnormal tau triggers neuronal loss. Recent experiments in kinesin-1 deficient mice suggested that axonal transport defects can initiate biochemical changes that induce activation of axonal stress kinase pathways leading to abnormal tau hyperphosphorylation. Here we show using Drosophila and mouse models of tauopathies that reductions in axonal transport can exacerbate human tau protein hyperphosphorylation, formation of insoluble aggregates and tau-dependent neurodegeneration. Together with previous work, our results suggest that non-lethal reductions in axonal transport, and perhaps other types of minor axonal stress, are sufficient to induce and/or accelerate abnormal tau behavior characteristic of Alzheimer's disease and other neurodegenerative tauopathies.

Kinesin-1 transport reductions enhance human tau hyperphosphorylation, aggregation and neurodegeneration in animal models of tauopathies.

Neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rescence induite par l&#x26;#39;hyperphosphorylation anormale et l&#x26;#39;agr&#xE9;gation de la prot&#xE9;ine associ&#xE9;e aux microtubules tau d&#xE9;finit tauopathies neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ratives. D&#xE9;stabilisation des microtubules par la perte de la fonction tau et la formation des filaments par le gain de la fonction toxiques sont deux m&#xE9;canismes propos&#xE9;s pour la fa&#xE7;on dont les prot&#xE9;ines tau anormales d&#xE9;clenche la perte neuronale. Des exp&#xE9;riences r&#xE9;centes dans la kin&#xE9;sine-1 chez les souris d&#xE9;ficientes sugg&#xE9;r&#xE9; que les anomalies du transport axonal peut initier des changements biochimiques qui provoquent l&#x26;#39;activation de la kinase de stress axonale voies conduisant &#xE0; la prot&#xE9;ine tau anormale hyperphosphorylation. Ici, nous montrons &#xE0; l&#x26;#39;aide des mod&#xE8;les de souris et la drosophile des tauopathies que les r&#xE9;ductions dans le transport axonal peut exacerber humaine hyperphosphorylation prot&#xE9;ine tau, la formation d&#x26;#39;agr&#xE9;gats insolubles et tau-d&#xE9;pendante neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rescence. Ensemble avec les travaux pr&#xE9;c&#xE9;dents, nos r&#xE9;sultats sugg&#xE8;rent que la non-l&#xE9;taux des r&#xE9;ductions dans le transport axonal, et peut-&#xEA;tre d&#x26;#39;autres types de stress axonale mineur, sont suffisantes pour induire et / ou d&#x26;#39;acc&#xE9;l&#xE9;rer un comportement caract&#xE9;ristique anormale de tau de la maladie d&#x26;#39;Alzheimer et d&#x26;#39;autres tauopathies neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ratives.

Kin&#xE9;sine-1 R&#xE9;ductions de transport Am&#xE9;liorer humaines hyperphosphorylation de tau, d&#x26;#39;agr&#xE9;gation et de la neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rescence dans les mod&#xE8;les animaux de Tauopathies

Neurodegeneration induziert durch abnorme Hyperphosphorylation und Aggregation von Microtubule-assoziierte Protein Tau definiert Neurodegenerative Tauopathien. Destabilisierung der Mikrotubuli durch Verlust des Tau-Funktion und Filament Bildung von toxischen Gewinn der Funktion sind zwei Mechanismen vorgeschlagen f&uuml;r wie abnorme Tau Trigger Verlust von Nervenzellen. J&uuml;ngste Experimente an Kinesin-1 unzul&auml;nglichen M&auml;usen vorgeschlagen, dass axonale Transport M&auml;ngel biochemische Ver&auml;nderungen initiieren k&ouml;nnen, die Aktivierung der axonalen Spannung Kinase &Uuml;bertragungswege bei anormalen Tau Hyperphosphorylation ausl&ouml;sen. Hier zeigen wir mit Drosophila und Maus Modelle der Tauopathien, dass K&uuml;rzungen im axonale Transport menschlichen Tau Protein Hyperphosphorylation, Bildung von unl&ouml;slichen Aggregaten und Tau-abh&auml;ngige Neurodegeneration versch&auml;rfen k&ouml;nnen. Zusammen mit fr&uuml;heren Arbeiten zufolge unseren Ergebnissen nicht-t&ouml;dlichen Verringerungen der axonale Transport und vielleicht andere kleinere axonale Stress, ausreichend sind zu induzieren und/oder abnorme Tau Verhalten charakteristisch f&uuml;r die Alzheimer-Krankheit und anderen neurodegenerativen Tauopathien zu beschleunigen.

Kinesin-1 Transport K&uuml;rzungen verbessern menschlichen Tau Hyperphosphorylation, Aggregation und Neurodegeneration in Tiermodellen der Tauopathien.

Neurodegenerazione indotta da anormale iperfosforilazione e aggregazione del tau microtubule-associated protein definisce tauopatie neurodegenerative. Destabilizzazione dei microtubuli dalla perdita di formazione funzione e filamento tau di guadagno tossico di funzione sono due meccanismi suggeriti per come anormale tau trigger perdita neuronale. Recenti esperimenti in topi carenti chinesina-1 ha suggerito che difetti di trasporto assonale possono avviare cambiamenti biochimici che inducono l&#39;attivazione di percorsi di chinasi assonale stress che porta a iperfosforilazione di tau anormale. Qui vi mostriamo utilizzando modelli della drosofila e mouse di tauopatie che riduzioni nel trasporto assonale possono esacerbare iperfosforilazione di tau umano proteina, formazione di aggregati insolubili e neurodegenerazione tau-dipendente. Insieme al precedente lavoro, i nostri risultati suggeriscono che non letali riduzioni nel trasporto assonale e forse altri tipi di minore stress assonale, sono sufficienti per indurre o accelerare il comportamento anormale tau caratteristico della malattia di Alzheimer e altre tauopatie neurodegenerative.

Riduzioni chinesina-1 trasporto migliorano la iperfosforilazione di tau umana, aggregazione e neurodegenerazione in modelli animali di tauopatie.

&#x5FAE;&#x5C0F;&#x7BA1;&#x7D50;&#x5408;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x30BF;&#x30A6;&#x306E;&#x7570;&#x5E38;&#x306A;&#x904E;&#x5270;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x3068;&#x51DD;&#x96C6;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A98;&#x767A;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x30BF;&#x30A6;&#x30AA;&#x30D1;&#x30C1;&#x30FC;&#x3092;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30BF;&#x30A6;&#x95A2;&#x6570;&#x3068;&#x95A2;&#x6570;&#x306E;&#x6709;&#x6BD2;&#x306A;&#x5229;&#x5F97;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x30D5;&#x30A3;&#x30E9;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8;&#x5F62;&#x6210;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x7BA1;&#x306E;&#x4E0D;&#x5B89;&#x5B9A;&#x5316;&#x306F;&#x3001;&#x7570;&#x5E38;&#x306A;&#x30BF;&#x30A6;&#x306F;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x3092;&#x30C8;&#x30EA;&#x30AC;&#x3059;&#x308B;&#x65B9;&#x6CD5;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x63D0;&#x6848;&#x3057;&#x305F;2&#x3064;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x30AD;&#x30CD;&#x30B7;&#x30F3;-1&#x6B20;&#x640D;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x5B9F;&#x9A13;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x8EF8;&#x7D22;&#x8F38;&#x9001;&#x306E;&#x6B20;&#x9665;&#x304C;&#x7570;&#x5E38;&#x306A;&#x30BF;&#x30A6;&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x8EF8;&#x7D22;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x751F;&#x5316;&#x5B66;&#x7684;&#x5909;&#x5316;&#x3092;&#x958B;&#x59CB;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x8EF8;&#x7D22;&#x8F38;&#x9001;&#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x306F;&#x3001;&#x4E0D;&#x6EB6;&#x6027;&#x51DD;&#x96C6;&#x4F53;&#x3068;&#x30BF;&#x30A6;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3059;&#x308B;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x306E;&#x5F62;&#x6210;&#x3092;&#x30D2;&#x30C8;&#x306E;&#x30BF;&#x30A6;&#x86CB;&#x767D;&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x3092;&#x60AA;&#x5316;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30BF;&#x30A6;&#x30AA;&#x30D1;&#x30C1;&#x30FC;&#x306E;&#x30B7;&#x30E7;&#x30A6;&#x30B8;&#x30E7;&#x30A6;&#x30D0;&#x30A8;&#x3084;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x8868;&#x793A;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x524D;&#x306E;&#x4ED5;&#x4E8B;&#x3067;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x975E;&#x81F4;&#x6B7B;&#x6027;&#x8EF8;&#x7D22;&#x8F38;&#x9001;&#x306E;&#x524A;&#x6E1B;&#x3001;&#x305D;&#x3057;&#x3066;&#x304A;&#x305D;&#x3089;&#x304F;&#x30DE;&#x30A4;&#x30CA;&#x30FC;&#x306A;&#x8EF8;&#x7D22;&#x306E;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x3001;&#x4ED6;&#x306E;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x306E;&#x8A98;&#x5C0E;&#x304A;&#x3088;&#x3073;/&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5;&#x3084;&#x4ED6;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x30BF;&#x30A6;&#x30AA;&#x30D1;&#x30C1;&#x30FC;&#x306E;&#x7570;&#x5E38;&#x306A;&#x30BF;&#x30A6;&#x306E;&#x52D5;&#x4F5C;&#x7279;&#x6027;&#x3092;&#x52A0;&#x901F;&#x3059;&#x308B;&#x306E;&#x306B;&#x5341;&#x5206;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

&#x30AD;&#x30CD;&#x30B7;&#x30F3;-1&#x8F38;&#x9001;&#x306E;&#x524A;&#x6E1B;&#x306F;&#x30BF;&#x30A6;&#x30AA;&#x30D1;&#x30B7;&#x30FC;&#x306E;&#x52D5;&#x7269;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30D2;&#x30C8;&#x30BF;&#x30A6;&#x904E;&#x5270;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x3001;&#x51DD;&#x96C6;&#x3068;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x3092;&#x5F37;&#x5316;

Neurodegeneration &#xBE44;&#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; hyperphosphorylation &#xBC0F; microtubule &#xAD00;&#xB828; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD0C0;&#xC6B0;&#xC758; &#xC9D1;&#xACC4;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; tauopathies&#xC744; &#xC815;&#xC758; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD568;&#xC218;&#xC758; &#xB3C5;&#xC131; &#xC99D;&#xAC00; &#xD558; &#xC5EC; &#xD0C0;&#xC6B0; &#xD568;&#xC218; &#xBC0F; &#xD544; &#xB77C; &#xBA58; &#xD2B8; &#xD615;&#xC131;&#xC758; &#xC190;&#xC2E4;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; microtubules &#xBD88;&#xC548;&#xC740; &#xC5B4;&#xB5BB;&#xAC8C; &#xBE44;&#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xD0C0;&#xC6B0; &#xD2B8;&#xB9AC;&#xAC70; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC190;&#xC2E4;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294; &#xB450; &#xAC00;&#xC9C0; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;. Kinesin 1 &#xACB0;&#xD54D; &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xCD5C;&#xADFC; &#xC2E4;&#xD5D8; axonal &#xC804;&#xC1A1; &#xACB0;&#xD568; &#xBE44;&#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xD0C0;&#xC6B0; hyperphosphorylation&#xB85C; &#xC774;&#xC5B4;&#xC9C0;&#xB294; axonal &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xB2C8; &#xD1B5;&#xB85C;&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB97C; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558;&#xB294; &#xC0DD; &#xD654; &#xD559;&#xC801; &#xBCC0;&#xD654;&#xB97C; &#xC2DC;&#xC791;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC81C;&#xC548; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; axonal &#xC804;&#xC1A1;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC10;&#xCD95; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xD0C0;&#xC6B0; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; hyperphosphorylation&#xC758; &#xBD88;&#xC6A9; &#xC131; &#xC9D1;&#xACC4; &#xBC0F; &#xD0C0;&#xC6B0; &#xC885;&#xC18D; neurodegeneration &#xD615;&#xC131;&#xC744; &#xC545;&#xD654; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; tauopathies&#xC758; &#xCD08;&#xD30C;&#xB9AC; &#xBC0F; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xC804; &#xC791;&#xC5C5; &#xD568;&#xAED8; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; axonal &#xC804;&#xC1A1; &#xBE44; &#xCE58;&#xBA85;&#xC801;&#xC778; &#xAC10;&#xC18C; &#xBC0F; &#xC544;&#xB9C8;&#xB3C4; &#xC0AC;&#xC18C;&#xD55C; axonal &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;&#xC758; &#xB2E4;&#xB978; &#xC885;&#xB958;&#xB294; &#xC720;&#xB3C4; &#xBC0F;/&#xB610;&#xB294; &#xBE44;&#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xD0C0;&#xC6B0; &#xB3D9;&#xC791; &#xC54C; &#xCE20; &#xD558;&#xC774; &#xBA38; &#xC9C8;&#xD658;&#xACFC; &#xB2E4;&#xB978; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; tauopathies&#xC758; &#xD2B9;&#xC131;&#xC744; &#xAC00;&#xC18D; &#xD558;&#xAE30;&#xC5D0; &#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Kinesin 1 &#xC804;&#xC1A1; &#xAC10;&#xCD95; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xD0C0;&#xC6B0; hyperphosphorylation, &#xC9D1;&#xACC4; &#xBC0F; tauopathies&#xC758; &#xB3D9;&#xBB3C; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; neurodegeneration &#xD5A5;&#xC0C1;.

Neurodegeneraci&#xF3;n inducida por la hiperfosforilaci&#xF3;n y agregaci&#xF3;n anormal de la prote&#xED;na tau asociada a microt&#xFA;bulos define tauopat&#xED;as neurodegenerativas. La desestabilizaci&#xF3;n de los microt&#xFA;bulos por p&#xE9;rdida de la funci&#xF3;n de tau y la formaci&#xF3;n de filamentos por el aumento de t&#xF3;xicos de la funci&#xF3;n son dos mecanismos propuestos para la forma de tau anormal, provoca la p&#xE9;rdida neuronal. Experimentos recientes en kinesin-1 ratones deficientes sugiere que los defectos de transporte axonal puede iniciar los cambios bioqu&#xED;micos que inducen la activaci&#xF3;n de la quinasa de estr&#xE9;s axonal v&#xED;as que conduzcan a la hiperfosforilaci&#xF3;n de tau anormal. Aqu&#xED; se muestra el uso de Drosophila y los modelos de rat&#xF3;n de la tauopat&#xED;as que las reducciones en el transporte axonal puede exacerbar la hiperfosforilaci&#xF3;n de la prote&#xED;na tau humana, la formaci&#xF3;n de agregados insolubles y la neurodegeneraci&#xF3;n tau-dependiente. Junto con el trabajo anterior, nuestros resultados sugieren que las reducciones no letales en el transporte axonal, y tal vez otros tipos de estr&#xE9;s axonal leve, son suficientes para inducir y / o acelerar la caracter&#xED;stica de comportamiento anormal de tau de la enfermedad de Alzheimer y otras neurodegenerativas tauopat&#xED;as.

Kinesin-1 La reducci&#xF3;n del transporte Mejorar la hiperfosforilaci&#xF3;n de Tau Humanos, agregaci&#xF3;n y la neurodegeneraci&#xF3;n en modelos animales de Tauopat&#xED;as

&#x7EB3;&#x7C73;&#x6280;&#x672F;&#x5728;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#x7684;&#x5E94;&#x7528;&#x6B63;&#x5F00;&#x59CB;&#x4EA7;&#x751F;&#x91CD;&#x5927;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x5BFC;&#x81F4;&#x7684;&#x65B0;&#x7C7B;&#x578B;&#x7684;&#x5DE5;&#x5177;&#x5BF9;&#x4E8E;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x7684;&#x5065;&#x5EB7;&#x53D1;&#x5C55;&#x3002;&#x7EB3;&#x7C73;&#x751F;&#x7269;&#x6280;&#x672F;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x91CD;&#x70B9;&#x662F;&#x5728;&#x836F;&#x7269;&#x6216;&#x57FA;&#x56E0;&#x8FD0;&#x8F7D;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x4E2D;&#x4F7F;&#x7528;&#x7684;&#x57FA;&#x4E8E;&#x7EB3;&#x7C73;&#x5236;&#x5242;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x3002;&#x4F46;&#x662F;&#x7EB3;&#x7C73;&#x63A2;&#x9488;&#x5F53;&#x524D;&#x4F7F;&#x7528;&#x4E2D;&#x7684;&#x5927;&#x591A;&#x6570;&#x6709;&#x4E0D;&#x540C;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6216;&#x6574;&#x4E2A;&#x751F;&#x7269;&#x4F53;&#x4E2D;&#x7684;&#x6BD2;&#x6027;&#xFF0C;&#x56E0;&#x6B64;&#x4E0D;&#x9002;&#x5408;&#x4E8E;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x5E94;&#x7528;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x6216;&#x957F;&#x671F;&#x4F7F;&#x7528;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x751F;&#x6D3B;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x5185;&#x6574;&#x4E2A;&#x673A;&#x4F53;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x57FA;&#x4E8E;&#x65B0;&#x578B;&#x7845;&#x7EB3;&#x7C73;&#x7C92;&#x5B50; (&#x6709;&#x673A;&#x6539;&#x6027;&#x7845;&#x51DD;&#x80F6;&#x57FA;&#x8D28;) &#x7684;&#x6F5C;&#x529B;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x6307;&#x51FA;&#x5582;&#x51DD;&#x80F6;&#x57FA;&#x8D28;&#x7EB3;&#x7C73;&#x7C92;&#x5B50;&#x5BF9;&#x679C;&#x8747;&#x6709;&#x751F;&#x5B58;&#x80FD;&#x529B;&#x6CA1;&#x6709;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x51DD;&#x80F6;&#x57FA;&#x8D28;&#x7EB3;&#x7C73;&#x6E17;&#x900F;&#x5230;&#x751F;&#x6D3B;&#x7684;&#x5927;&#x8111;&#x3001; &#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4F53;&#x548C;&#x5F25;&#x6F2B;&#x6027;&#x8F74;&#x7D22;&#x7684;&#x9884;&#x6D4B;&#x3002;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4F53;&#x5185;&#x7EB3;&#x7C73;&#x7C92;&#x5B50;&#x90FD;&#x5B58;&#x5728;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8D28;&#x4E2D;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x5728;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6838;&#x4E2D;&#x3002;&#x5F15;&#x4EBA;&#x6CE8;&#x76EE;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x5927;&#x8111;&#x7684;&#x51DD;&#x80F6;&#x57FA;&#x8D28;&#x7EB3;&#x7C73;&#x7C92;&#x5B50;&#x7EB3;&#x5165;&#x786E;&#x5B9E;&#x4E0D;&#x4FC3;&#x4F7F;&#x5F02;&#x5E38;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x6216;&#x5E72;&#x6270;&#x6B63;&#x5E38;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7A81;&#x8D77;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5728;&#x679C;&#x8747;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x57FA;&#x4E8E;&#x65B0;&#x578B;&#x7845;&#x7EB3;&#x7C73;&#x7C92;&#x5B50;&#x751F;&#x7269;&#x76F8;&#x5BB9;&#x6027;&#x548C;&#x5BF9;&#x6574;&#x4E2A;&#x673A;&#x4F53;&#x4E0D;&#x6709;&#x6BD2;&#xFF0C;&#x5DF2;&#x957F;&#x671F;&#x5E94;&#x7528;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x6F5C;&#x529B;&#x3002;

&#x6709;&#x673A;&#x6539;&#x6027;&#x7684;&#x7845;&#x7EB3;&#x7C73;&#x7C92;&#x5B50;&#x751F;&#x7269;&#x76F8;&#x5BB9;&#x6027;&#xFF0C;&#x53EF;&#x4EE5;&#x9488;&#x5BF9;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x5728;&#x4F53;&#x5185;&#x3002;

The application of nanotechnology in biological research is beginning to have a major impact leading to the development of new types of tools for human health. One focus of nanobiotechnology is the development of nanoparticle-based formulations for use in drug or gene delivery systems. However most of the nano probes currently in use have varying levels of toxicity in cells or whole organisms and therefore are not suitable for in vivo application or long-term use. Here we test the potential of a novel silica based nanoparticle (organically modified silica, ORMOSIL) in living neurons within a whole organism. We show that feeding ORMOSIL nanoparticles to Drosophila has no effect on viability. ORMOSIL nanoparticles penetrate into living brains, neuronal cell bodies and axonal projections. In the neuronal cell body, nanoparticles are present in the cytoplasm, but not in the nucleus. Strikingly, incorporation of ORMOSIL nanoparticles into the brain did not induce aberrant neuronal death or interfered with normal neuronal processes. Our results in Drosophila indicate that these novel silica based nanoparticles are biocompatible and not toxic to whole organisms, and has potential for the development of long-term applications.

Organically modified silica nanoparticles are biocompatible and can be targeted to neurons in vivo.

L&#x26;#39;application de la nanotechnologie dans la recherche biologique commence &#xE0; avoir un impact majeur conduisant &#xE0; la mise au point de nouveaux types d&#x26;#39;outils pour la sant&#xE9; humaine. Un des objectifs de la nanobiotechnologie est le d&#xE9;veloppement de nanoparticules &#xE0; base de formulations pour utilisation dans les syst&#xE8;mes de d&#xE9;livrance de m&#xE9;dicaments ou d&#x26;#39;un g&#xE8;ne. Cependant, la plupart des sondes nano actuellement en usage ont diff&#xE9;rents niveaux de toxicit&#xE9; dans les cellules ou des organismes entiers et ne sont donc pas appropri&#xE9; pour une application in vivo ou utilisation &#xE0; long terme. Ici, nous testons le potentiel d&#x26;#39;une nanoparticule de silice roman bas&#xE9; sur (silice modifi&#xE9;e organiquement, ormosil) &#xE0; vivre au sein de neurones un organisme entier. Nous montrons que l&#x26;#39;alimentation des nanoparticules ormosil drosophile n&#x26;#39;a pas d&#x26;#39;effet sur la viabilit&#xE9;. Ormosil nanoparticules p&#xE9;n&#xE8;trent dans le cerveau de vie, les corps cellulaires neuronaux et des projections axonales. Dans le corps cellulaire neuronale, des nanoparticules sont pr&#xE9;sentes dans le cytoplasme, mais pas dans le noyau. &#xC9;tonnamment, l&#x26;#39;incorporation de nanoparticules dans le cerveau ormosil n&#x26;#39;a pas induit la mort neuronale aberrante ou interf&#xE9;r&#xE9; avec le processus normal de neurones. Nos r&#xE9;sultats chez la drosophile indiquent que ces nanoparticules de silice &#xE0; base de nouvelles sont biocompatibles et non toxique pour les organismes entiers, et poss&#xE8;de un potentiel pour le d&#xE9;veloppement &#xE0; long terme des applications.

Nanoparticules de silice organiquement modifi&#xE9;s sont biocompatibles et peuvent &#xEA;tre cibl&#xE9;s pour neurones in vivo

Die Anwendung der Nanotechnologie in der biologischen Forschung beginnt stark zur Entwicklung neuer Arten von Werkzeugen f&uuml;r die menschliche Gesundheit auswirken. Ein Schwerpunkt der Nanobiotechnologie ist die Entwicklung von Nanopartikel-basierte Formulierungen f&uuml;r den Einsatz in Drogen- oder gen-Delivery-Systeme. Jedoch die meisten die Nano-Sonden zur Zeit im Einsatz haben unterschiedliche Ebenen der Toxizit&auml;t in Zellen oder ganze Organismen und sind daher nicht f&uuml;r in-vivo-Anwendung oder langfristigen Einsatz geeignet. Hier testen wir das Potenzial der eine neuartige Kiesels&auml;ure basierte Nanopartikel (organisch modifizierte Silika, ORMOSIL) in lebenden Neuronen innerhalb eines Organismus. Wir zeigen, dass die Verf&uuml;tterung von ORMOSIL Nanopartikel an Drosophila hat keinen Einfluss auf die Lebensf&auml;higkeit. ORMOSIL Nanopartikel dringen in die lebenden Gehirn, neuronalen Zelle K&ouml;rper und axonale Projektionen. In neuronale Zellk&ouml;rper, Nanopartikel sind vorhanden im Zytoplasma, aber nicht in den Zellkern. Auff&auml;llig ist, Einbeziehung der ORMOSIL Nanopartikel in das Gehirn diesen Versuchsbedingungen keine aberrante neuronalen Tod oder mischte sich mit normalen neuronalen Prozessen. Unsere Ergebnisse in Drosophila zeigen, dass diese neuartige Silica Basis-Nanopartikel biokompatibel und nicht f&uuml;r ganze Organismen giftig sind und hat das Potential f&uuml;r die Entwicklung von langfristigen Anwendungen.

Organisch modifizierte Silica-Nanopartikel sind biokompatibel und Neuronen in-vivo ausgerichtet werden k&ouml;nnen.

L&#39;applicazione delle nanotecnologie nella ricerca biologica sta cominciando ad avere un impatto maggiore, portando allo sviluppo di nuovi tipi di strumenti per la salute umana. Un fuoco di nanobiotecnologia &egrave; lo sviluppo di formulazioni a base di nanoparticelle per uso nei sistemi di consegna di droga o gene. Tuttavia la maggior parte delle sonde nano attualmente in uso hanno diversi livelli di tossicit&agrave; in cellule o interi organismi e pertanto non sono adatta per applicazioni in vivo o l&#39;uso a lungo termine. Qui ci prova il potenziale di una nanoparticella basata romanzo di silice (silice biologicamente modificata, ORMOSIL) nei neuroni viventi all&#39;interno di un intero organismo. Mostriamo che alimentazione ORMOSIL nanoparticelle di drosofila non ha alcun effetto sulla redditivit&agrave;. Le nanoparticelle ORMOSIL penetrano nel cervello vivente, corpi cellulari neuronali e proiezioni assonali. Nel corpo delle cellule neuronale, le nanoparticelle sono presenti nel citoplasma, ma non nel nucleo. Sorprendentemente, incorporazione di nanoparticelle ORMOSIL il cervello non indurre la morte neuronale aberrante o interferiva con i normali processi neuronali. I nostri risultati in drosofila indicano che queste nanoparticelle di silice romanzo basata sono biocompatibili e non tossico per gli organismi interi e ha il potenziale per lo sviluppo di applicazioni a lungo termine.

Le nanoparticelle di silice organicamente modificate sono biocompatibili e possono essere mirate ai neuroni in vivo.

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&#xC218;&#xC815;&#xB41C; &#xB41C; &#xC720;&#xAE30; &#xC2E4;&#xB9AC; &#xCE74; &#xB098;&#xB178; &#xC785;&#xC790; biocompatible &#xC788;&#xC73C;&#xBA70; vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xD0C0;&#xAC9F;&#xD305; &#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

La aplicaci&#xF3;n de la nanotecnolog&#xED;a en la investigaci&#xF3;n biol&#xF3;gica est&#xE1; empezando a tener un impacto importante que lleva al desarrollo de nuevos tipos de herramientas para la salud humana. Uno de los objetivos de la nanobiotecnolog&#xED;a es el desarrollo de formulaciones a base de nanopart&#xED;culas para su uso en sistemas de administraci&#xF3;n de f&#xE1;rmacos o genes. Sin embargo la mayor&#xED;a de las sondas nano actualmente en uso tienen diferentes niveles de toxicidad en c&#xE9;lulas u organismos enteros y por lo tanto no son adecuados para su aplicaci&#xF3;n in vivo o el uso a largo plazo. Aqu&#xED; ponemos a prueba el potencial de las nanopart&#xED;culas de s&#xED;lice una novela basada en (s&#xED;lice modificada org&#xE1;nicamente, ormosil) en neuronas vivas dentro de un organismo completo. Se demuestra que la alimentaci&#xF3;n de nanopart&#xED;culas ormosil a Drosophila tiene ning&#xFA;n efecto sobre la viabilidad. Ormosil nanopart&#xED;culas penetran en los cerebros de vida, los &#xF3;rganos de c&#xE9;lulas neuronales y las proyecciones axonales. En el cuerpo de las c&#xE9;lulas neuronales, nanopart&#xED;culas est&#xE1;n presentes en el citoplasma, pero no en el n&#xFA;cleo. Sorprendentemente, la incorporaci&#xF3;n de nanopart&#xED;culas ormosil en el cerebro no induce muerte neuronal aberrante o interferido con los procesos normales de las neuronas. Nuestros resultados en Drosophila indican que estos nuevos basados &#x200B;&#x200B;en nanopart&#xED;culas de s&#xED;lice son biocompatibles y no t&#xF3;xico para los organismos enteros, y tiene un potencial para el desarrollo de aplicaciones a largo plazo.

Shermali Gunawardena

Department of Biological Sciences

SUNY-University at Buffalo

Visualization of Larval Segmental Nerves in 3^rd Instar Drosophila Larval Preparations

Visualization of the Embryonic Nervous System in Whole-mount Drosophila Embryos

In vivo Visualization of Synaptic Vesicles Within Drosophila Larval Segmental Axons

Shermali Gunawardena

.css-o250i3{font-size:18px;font-family:Open Sans,sans-serif;line-height:21.6px;}Department of Biological Sciences

SUNY-University at Buffalo

Visualization of Larval Segmental Nerves in 3rd Instar Drosophila Larval Preparations

Visualization of the Embryonic Nervous System in Whole-mount Drosophila Embryos

In vivo Visualization of Synaptic Vesicles Within Drosophila Larval Segmental Axons

Department of Biological Sciences

Visualization of Larval Segmental Nerves in 3^rd Instar Drosophila Larval Preparations