An Experimental System to Study Mechanotransduction in Fetal Lung Cells

Mechanical forces generated in utero by repetitive breathing-like movements and by fluid distension are critical for normal lung development. A key ...

Alpert Medical School of Brown University

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Nocturnal melatonin production is reportedly controlled by the rhythms of serotonin N-acetyltransferase (NAT, or arylalkylamine N-acetyltransferase). While analyzing the melatonin synthetic pathways of Long Evans cinnamon (LEC) rats mutant for PINA, a pineal night-specific ATPase defective in Wilson disease, we discovered that NAT activity and protein levels are greatly reduced in LEC rats, and that the highly conserved histidine 28 is mutated to tyrosine. To study the effect of H28Y, we isolated a new strain of rat termed LPN that is mutant for NAT but wildtype for both PINA and coat color. Compared with control rats, the LPN rats displayed low NAT protein levels and enzyme activities. These results suggest that the H28Y mutation in NAT is the cause of reduced NAT levels in vivo. The identical H28Y mutation was also found in Sprague-Dawley rats from Zivic-Miller, suggesting it may be a common mutation in rodents. When analyzed in bacterial cells and HEK293 cells, the mutation resulted in reduction of both NAT protein stability and catalytic activity, confirming that the in vivo NAT phenotype in LPN rats was due to the H28Y mutation. Further analysis of the NAT-H28Y will focus on the mechanisms of the increased degradation both in vitro and in vivo, which will facilitate our understanding of how melatonin synthesis is controlled at the molecular level.

A novel H28Y mutation in LEC rats leads to decreased NAT protein stability in vivo and in vitro.

La production de m&eacute;latonine nocturne est aurait &eacute;t&eacute; contr&ocirc;l&eacute;e par les rythmes de la s&eacute;rotonine N-ac&eacute;tyltransf&eacute;rase (NAT ou arylalkylamine-N-ac&eacute;tyltransf&eacute;rase). Tout en analysant les voies synth&eacute;tiques de m&eacute;latonine de cannelle Long Evans (LEC) les rats mutant pour PINA, une glande pin&eacute;ale d&eacute;fectueux ATPase de nuit sp&eacute;cifique dans la maladie de Wilson, nous avons d&eacute;couvert que les niveaux d&#39;activit&eacute; et de la prot&eacute;ine NAT sont consid&eacute;rablement r&eacute;duites chez les rats ESL, et que l&#39;histidine fortement conserv&eacute; 28 est mut&eacute; en tyrosine. Pour &eacute;tudier l&#39;effet de la H28Y, les auteurs ont isol&eacute; une nouvelle souche de rat appel&eacute; LPN mutant pour NAT mais de type sauvage pour les PINA et manteau couleur. Par rapport aux rats t&eacute;moins, les rats LPN affichent faible taux de prot&eacute;ines NAT et activit&eacute;s enzymatiques. Ces r&eacute;sultats sugg&egrave;rent que la mutation de H28Y dans la NAT est la cause de la r&eacute;duction des niveaux de NAT in vivo. La mutation de H28Y identique a &eacute;galement trouv&eacute;e dans les rats Sprague-Dawley de Zivic-Miller, ce qui sugg&egrave;re que peut-&ecirc;tre une mutation courante chez les rongeurs. Lors de l&#39;analyse dans les cellules bact&eacute;riennes et les cellules HEK293, la mutation a entra&icirc;n&eacute; la r&eacute;duction de la stabilit&eacute; des prot&eacute;ines NAT tant l&#39;activit&eacute; catalytique, confirmant que le ph&eacute;notype NAT in vivo chez le rat LPN &eacute;tait due &agrave; la mutation de H28Y. Une analyse plus approfondie de la NAT-H28Y mettra l&#39;accent sur les m&eacute;canismes de l&#39;augmentation de la d&eacute;gradation in vitro et in vivo, qui facilitera la compr&eacute;hension de comment la synth&egrave;se de la m&eacute;latonine est contr&ocirc;l&eacute;e au niveau mol&eacute;culaire.

Une nouvelle mutation de H28Y chez les rats ESL conduit &agrave; une diminution NAT stabilit&eacute; des prot&eacute;ines in vivo et in vitro.

Ein neuartiges H28Y Mutation im LEC Ratten f&#xFC;hrt zu einer verminderten NAT Proteinstabilit&#xE4;t in vivo und in vitro.

La produzione di melatonina notturna secondo come riferito &egrave; controllata dai ritmi della serotonina N-acetiltransferasi (NAT, o arylalkylamine-N-acetiltransferasi). Mentre analizzando il melatonina sintetica percorsi di cannella lunga Evans (LEC) ratti mutanti per PINA, una ghiandola pineale difettoso di ATPasi notte specifici nella malattia di Wilson, abbiamo scoperto che i livelli di attivit&agrave; e proteina NAT sono grandemente ridotte nei ratti LEC, e che l&#39;istidina altamente conservato 28 &egrave; mutato di tirosina. Per studiare l&#39;effetto di H28Y, abbiamo isolato un nuovo ceppo di ratto definito LPN che &egrave; mutante per NAT ma wildtype per colore sia PINA e cappotto. Rispetto ai topi di controllo, i ratti LPN visualizzato attivit&agrave; enzimatica e bassi livelli di proteina NAT. Questi risultati suggeriscono che la mutazione H28Y in NAT &egrave; la causa di ridotti livelli NAT in vivo. La mutazione H28Y identica &egrave; stato anche trovata in ratti Sprague-Dawley da Zivic-Miller, suggerendo che potrebbe essere una mutazione comune nei roditori. Quando analizzato in cellule batteriche e le cellule HEK293, riduzione di attivit&agrave; catalitica, confermando che il fenotipo NAT in vivo nei ratti LPN era dovuta a mutazione di H28Y e di stabilit&agrave; proteica NAT ha provocato la mutazione. Un&#39;ulteriore analisi di NAT-H28Y si concentrer&agrave; sui meccanismi di degrado maggiore sia in vitro che in vivo, che faciliter&agrave; la comprensione di come la sintesi di melatonina sono controllato a livello molecolare.

Una romanzo mutazione H28Y in ratti LEC conduce a una riduzione della stabilit&agrave; proteica NAT in vivo e in vitro.

&#x591C;&#x9593;&#x306E;&#x30E1;&#x30E9;&#x30C8;&#x30CB;&#x30F3;&#x751F;&#x7523;&#x306F;&#x4F1D;&#x3048;&#x3001;&#x30BB;&#x30ED;&#x30C8;&#x30CB;&#x30F3; N &#x306E;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30EB;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A7;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30EA;&#x30BA;&#x30E0; &#xFF08;NAT&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F; arylalkylamine N &#x306E;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30EB;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A7;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC;&#xFF09; &#x5236;&#x5FA1;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x677E;&#x679C;&#x4F53;&#x591C;&#x56FA;&#x6709; ATPase &#x6B20;&#x9665;&#x30A6;&#x30A3;&#x30EB;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x30D4;&#x30CA;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x30E1;&#x30E9;&#x30C8;&#x30CB;&#x30F3;&#x5408;&#x6210;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x9577;&#x3044;&#x30A8;&#x30D0;&#x30F3;&#x30B9; &#x30B7;&#x30CA;&#x30E2;&#x30F3; (LEC) &#x3092;&#x5206;&#x6790;&#x3057;&#x306A;&#x304C;&#x3089; LEC &#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x3067; NAT &#x306E;&#x6D3B;&#x52D5;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x304C;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x3001;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x7BC0;&#x7D04;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30D2;&#x30B9;&#x30C1;&#x30B8;&#x30F3; 28 &#x30C1;&#x30ED;&#x30B7;&#x30F3;&#x306B;&#x5909;&#x7570;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x767A;&#x898B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;H28Y &#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x7814;&#x7A76;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;NAT &#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x304C;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x30D4;&#x30FC;&#x30CA;&#x3068;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C8;&#x8272;&#x306F; LPN &#x3068;&#x547C;&#x3070;&#x308C;&#x308B;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x682A;&#x3092;&#x5206;&#x96E2;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;LPN &#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x306F;&#x5BFE;&#x7167;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x306B;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x4F4E; NAT &#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x53CA;&#x3073;&#x9175;&#x7D20;&#x6D3B;&#x6027;&#x304C;&#x8868;&#x793A;&#x3002;NAT &#x306E; H28Y &#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x304C;&#x6E1B;&#x3089;&#x3055;&#x308C;&#x305F; NAT &#x30EC;&#x30D9;&#x30EB; in vivo &#x3067;&#x306E;&#x539F;&#x56E0;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x540C;&#x4E00;&#x306E; H28Y &#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x306F;&#x9F67;&#x6B6F;&#x52D5;&#x7269;&#x306E;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306A;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3001;Zivic &#x30DF;&#x30E9;&#x30FC;&#x304B;&#x3089;&#x306E; Sd &#x7CFB;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x3092;&#x307E;&#x305F;&#x898B;&#x3064;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x7D30;&#x83CC;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068; HEK293 &#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x5206;&#x6790;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x3001;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x306E;&#x524A;&#x6E1B; NAT &#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x5B89;&#x5B9A;&#x6027;&#x3068;&#x89E6;&#x5A92;&#x6D3B;&#x6027;&#x3001;LPN &#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; in vivo &#x3067;&#x306E; NAT &#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B; H28Y &#x5909;&#x7570;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3057;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x78BA;&#x8A8D;&#x7D50;&#x679C;&#x3002;NAT H28Y &#x306E;&#x8A73;&#x7D30;&#x306A;&#x5206;&#x6790;&#x30E1;&#x30E9;&#x30C8;&#x30CB;&#x30F3;&#x5408;&#x6210;&#x304C;&#x5206;&#x5B50;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3067;&#x5236;&#x5FA1;&#x3059;&#x308B;&#x65B9;&#x6CD5;&#x306E;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x7406;&#x89E3;&#x3092;&#x5BB9;&#x6613;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x5897;&#x52A0;&#x52A3;&#x5316; in vitro &#x304A;&#x3088;&#x3073; in vivo &#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306B;&#x7126;&#x70B9;&#x3092;&#x5F53;&#x3066;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x65B0;&#x3057;&#x3044; H28Y &#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x306F; LEC &#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x6E1B;&#x5C11; NAT &#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5B89;&#x5B9A;&#x306B; in vivo &#x304A;&#x3088;&#x3073; in vitro &#x3067;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC57C;&#xD589;&#xC131; &#xBA5C; &#xB77C; &#xD1A0; &#xB2CC; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC740; &#xC18C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xD558;&#xBA74; &#xC138;&#xB85C;&#xD1A0;&#xB2CC; N acetyltransferase&#xC758; &#xB9AC;&#xB4EC; (NAT, &#xB610;&#xB294; arylalkylamine N acetyltransferase)&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC81C;&#xC5B4; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD53C;&#xB098;, &#xC70C;&#xC2A8; &#xBCD1;, &#xB1CC;&#xC758; &#xBC24; &#xAD00;&#xB828; ATPase &#xACB0;&#xD568;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC950; &#xBA5C; &#xB77C; &#xD1A0; &#xB2CC; &#xD569;&#xC131;&#xC758; &#xACBD;&#xB85C; &#xAE34; &#xC5D0;&#xBC18;&#xC2A4; &#xACC4; &#xD53C; (LEC)&#xB97C; &#xBD84;&#xC11D; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; NAT &#xD65C;&#xB3D9; &#xBC0F; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC218;&#xC900; LEC &#xC950;&#xAC00; &#xD06C;&#xAC8C; &#xAC10;&#xC18C; &#xD558; &#xACE0; &#xACE0;&#xB3C4;&#xB85C; &#xBCF4;&#xC874;&#xB41C; &#xD788;&#xC2A4;&#xD2F0;&#xB518; 28 &#xD2F0;&#xB85C;&#xC2E0;&#xC5D0; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xBC1C;&#xACAC; &#xD588;&#xB2E4;. H28y&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC5F0;&#xAD6C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; NAT&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xD53C;&#xB098; &#xACE0; &#xCF54;&#xD2B8; &#xC0C9;&#xC0C1;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; wildtype&#xB294; &#xD55C; LPN &#xB418; &#xB098; &#xC950;&#xC758; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xBCC0;&#xD615; &#xACE0;&#xB9BD;. &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864; &#xC950;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574;, LPN &#xC950; &#xD45C;&#xC2DC; &#xC800;&#xAE09; NAT &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBC0F; &#xD6A8;&#xC18C; &#xD65C;&#xB3D9;. &#xC774; &#xACB0;&#xACFC; NAT H28Y &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC10;&#xC18C; &#xB41C; NAT &#xB808;&#xBCA8;&#xC758; &#xC6D0;&#xC778; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB3D9;&#xC77C;&#xD55C; H28Y &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xB610;&#xD55C; &#xBC1C;&#xACAC; Sprague-Dawley &#xC950;&#xC5D0; Zivic &#xBC00;&#xB7EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC124;&#xCE58;&#xB958;&#xC5D0; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xBCC0;&#xC774; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC744; &#xC81C;&#xC548;. &#xC138;&#xADE0;&#xC131; &#xC138;&#xD3EC; &#xBC0F; HEK293 &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBD84;&#xC11D;&#xD560; &#xB54C; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; NAT &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC548;&#xC815;&#xC131;&#xACFC; H28Y &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC778;&#xD574; LPN &#xC950; in vivo NAT phenotype &#xD588;&#xB2E4;&#xB294; &#xCD09;&#xB9E4; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xAC10;&#xC18C; &#xACB0;&#xACFC;. NAT h28y&#xC758; &#xCD94;&#xAC00; &#xBD84;&#xC11D; &#xC99D;&#xAC00; &#xC800;&#xD558; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678; &#xBC0F; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74;, &#xBD84;&#xC790; &#xC218;&#xC900;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBA5C; &#xB77C; &#xD1A0; &#xB2CC; &#xD569;&#xC131;&#xC744; &#xC81C;&#xC5B4; &#xD558;&#xB294; &#xBC29;&#xBC95;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC774;&#xD574;&#xB97C; &#xCD09;&#xC9C4; &#xD558;&#xB294; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC5D0; &#xCD08;&#xC810;&#xC744; &#xAC83;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

LEC &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC18C;&#xC124; H28Y &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xAC10;&#xC18C; NAT &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC548;&#xC815;&#xC131; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; &#xBC0F; &#xCCB4; &#xC678;&#xC5D0; &#xB9AC;&#xB4DC;.

La producci&oacute;n de melatonina nocturna al parecer est&aacute; controlada por los ritmos de la serotonina N-acetiltransferasa (NAT, o N-acetiltransferasa de arilalquilamina). Mientras que el an&aacute;lisis de las v&iacute;as sint&eacute;ticas de melatonina de canela larga Evans (LEC) ratas a mutante de PINA, un pineal defectuoso de ATPasa de noche espec&iacute;fico en la enfermedad de Wilson, descubrimos que los niveles de actividad y prote&iacute;na NAT se reducen considerablemente en las ratas de la LEC, y que la histidina altamente conservado 28 est&aacute; mutado a la tirosina. Para estudiar el efecto de H28Y, aislamos una nueva cepa de rata denominado LPN mutante para NAT pero wildtype PINA y la capa de color. En comparaci&oacute;n con las ratas de control, las ratas LPN muestran bajos niveles de prote&iacute;na NAT y las actividades enzim&aacute;ticas. Estos resultados sugieren que la mutaci&oacute;n H28Y en NAT es la causa de niveles reducidos de NAT en vivo. La mutaci&oacute;n id&eacute;ntica de H28Y tambi&eacute;n fue encontrada en ratas Sprague-Dawley de Zivic-Miller, sugiriendo que puede ser una mutaci&oacute;n com&uacute;n en roedores. Cuando se analizan en las c&eacute;lulas bacterianas y las c&eacute;lulas HEK293, la mutaci&oacute;n traducido en reducci&oacute;n de NAT prote&iacute;na estabilidad y actividad catal&iacute;tica, confirmando que el fenotipo NAT in vivo en ratas LPN fue debido a la mutaci&oacute;n de H28Y. El an&aacute;lisis adicional de la NAT-H28Y se centrar&aacute; en los mecanismos de la creciente degradaci&oacute;n tanto in vitro como in vivo, que facilitar&aacute; nuestra comprensi&oacute;n de c&oacute;mo se controlan la s&iacute;ntesis de melatonina a nivel molecular.

Una mutaci&oacute;n de H28Y en ratas LEC conduce a la menor estabilidad de la prote&iacute;na de la NAT in vivo e in vitro.

La s&eacute;rotonine (5-hydroxytryptamine, 5-HT), un pr&eacute;curseur pour la production de m&eacute;latonine, est abondamment produite dans la glande pin&eacute;ale de tous les animaux vert&eacute;br&eacute;s. La synth&egrave;se de la 5-HT dans la glande pin&eacute;ale est limit&eacute;e par la tryptophane hydroxylase 1 (TPH1) dont l&#39;activit&eacute; affiche une augmentation du double dans la nuit de taux. Des &eacute;tudes ant&eacute;rieures dans notre laboratoire d&eacute;montrent que glande pin&eacute;ale s&eacute;rotoninergiques s&eacute;cr&eacute;tion pr&eacute;sente des rythmes circadiens dynamiques avec des niveaux &eacute;lev&eacute;s pendant le d&eacute;but de la nuit, et que l&#39;augmentation est contr&ocirc;l&eacute;e par la signalisation adr&eacute;nergiques dans la nuit. Dans cette &eacute;tude, les auteurs rapportent que la 5-HT total de sortie de la glande pin&eacute;ale et la prot&eacute;ine TPH1 niveaux deux affichage rythmes diurnes avec une double augmentent la nuit ; b stimulation de signalisation cAMP &eacute;l&egrave;ve 5-HT sortie in vivo ; (c) 5-HT puissance totale et la teneur en prot&eacute;ines TPH1 dans la glande pin&eacute;ale sont tous deux aigu&euml; inhib&eacute;es par exposition &agrave; la lumi&egrave;re pendant la nuit. Accord avec ces r&eacute;sultats, l&#39;analyse mol&eacute;culaire de TPH1 prot&eacute;ine a r&eacute;v&eacute;l&eacute; que (a) TPH1 est phosphoryl&eacute; &agrave; la s&eacute;rine 58 in vitro et dans la glande pin&eacute;ale de nuit ; et la phosphorylation (b) de TPH1 &agrave; ce r&eacute;sidu est n&eacute;cessaire pour la stabilit&eacute; des prot&eacute;ines TPH1 cAMP am&eacute;lior&eacute;. Ces donn&eacute;es supportent le mod&egrave;le que l&#39;augmentation de la synth&egrave;se nocturne de 5-HT dans la glande pin&eacute;ale est m&eacute;di&eacute;e par la phosphorylation de TPH1 &agrave; la s&eacute;rine 58, qui augmente la teneur en prot&eacute;ines TPH1 et l&#39;activit&eacute; dans la nuit.

R&eacute;gulation post-traductionnelle de TPH1 est responsable de la vague tous les soirs de sortie 5-HT dans la glande pin&eacute;ale de rat.

5-&#x7F9F;&#x8272;&#x80FA; (5-&#x7F9F;&#x8272;&#x80FA;&#xFF0C;5-&#x7F9F;&#x8272;&#x80FA;)&#xFF0C;&#x524D;&#x4F53;&#x7684;&#x892A;&#x9ED1;&#x6FC0;&#x7D20;&#x751F;&#x4EA7;&#x662F;&#x5728;&#x6240;&#x6709;&#x7684;&#x810A;&#x690E;&#x52A8;&#x7269;&#x7684;&#x677E;&#x679C;&#x4F53;&#x6E05;&#x695A;&#x5730;&#x751F;&#x4EA7;&#x3002;&#x677E;&#x679C;&#x817A;&#x4E2D; 5-&#x7F9F;&#x8272;&#x80FA;&#x7684;&#x5408;&#x6210;&#x662F;&#x9650;&#x5236;&#x7531;&#x8272;&#x6C28;&#x9178;&#x7F9F;&#x5316;&#x9176; 1 (TPH1) &#x5176;&#x6D3B;&#x52A8;&#x5728;&#x591C;&#x95F4;&#x663E;&#x793A;&#x4E24;&#x4E2A;&#x65B9;&#x9762;&#x589E;&#x52A0;&#x7684;&#x901F;&#x7387;&#x3002;&#x65E9;&#x4E9B;&#x65F6;&#x5019;&#x4ECE;&#x6211;&#x4EEC;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x5BA4;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#x677E;&#x679C;&#x4F53;&#x7684; 5-&#x7F9F;&#x8272;&#x80FA;&#x5206;&#x6CCC;&#x65E9;&#x671F;&#x591C;&#x95F4;&#xFF0C;&#x5C55;&#x54C1;&#x6C34;&#x5E73;&#x5347;&#x9AD8;&#x4E0E;&#x52A8;&#x6001;&#x8282;&#x5F8B;&#x548C;&#x589E;&#x52A0;&#x7531;&#x80BE;&#x4E0A;&#x817A;&#x7D20;&#x80FD;&#x5728;&#x591C;&#x95F4;&#x4FE1;&#x53F7;&#x63A7;&#x5236;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x62A5;&#x544A;&#x8F93;&#x51FA;&#x4ECE;&#x677E;&#x679C;&#x817A;&#x548C; TPH1 &#x86CB;&#x767D; (a) 5-&#x7F9F;&#x8272;&#x80FA;&#x5171;&#x6709;&#x5404;&#x7EA7;&#x663C;&#x591C;&#x8282;&#x5F8B;&#x4E0E;&#x53CC;&#x91CD;&#x589E;&#x52A0;&#x591C;&#x95F4; &#xFF1B; &#x8FD9;&#x4E24;&#x4E2A;&#x663E;&#x793A;(b) &#x7684;&#x8425;&#x5730;&#x4FE1;&#x53F7;&#x523A;&#x6FC0;&#x63D0;&#x5347;&#x4F53;&#x5185; &#xFF1B; 5-&#x7F9F;&#x8272;&#x80FA;&#x8F93;&#x51FA;(c) 5-&#x7F9F;&#x8272;&#x80FA;&#x603B;&#x4EA7;&#x51FA;&#x548C;&#x5927;&#x9F20;&#x677E;&#x679C;&#x4F53; TPH1 &#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x542B;&#x91CF;&#x4E24;&#x8005;&#x90FD;&#x654F;&#x9510;&#x5730;&#x6291;&#x5236;&#x5149;&#x7167;&#x5C04;&#x5728;&#x591C;&#x95F4;&#x3002;&#x7B26;&#x5408;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x8C03;&#x67E5;&#x7ED3;&#x679C;&#xFF0C;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x900F;&#x9732; (a) TPH1 &#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x5728;&#x4F53;&#x5916; 58 &#x4E1D;&#x6C28;&#x9178;&#x548C;&#x591C;&#x677E;&#x679C;&#x817A; &#xFF1B; TPH1 &#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x5206;&#x6790;(b) &#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x7684; TPH1 &#x5728;&#x6B64;&#x6B8B;&#x7559;&#x9700;&#x8981;&#x548C;&#x8425;&#x589E;&#x5F3A; TPH1 &#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7A33;&#x5B9A;&#x6027;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x652F;&#x6301;&#x7684;&#x589E;&#x52A0;&#x591C;&#x95F4; 5-&#x7F9F;&#x8272;&#x80FA;&#x5408;&#x6210;&#x677E;&#x679C;&#x817A;&#x4E2D;&#x7684;&#x6A21;&#x578B;&#x88AB;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x5728; 58&#xFF0C;&#x665A;&#x4E0A;&#x63D0;&#x5347;&#x7684; TPH1 &#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x542B;&#x91CF;&#x53CA;&#x6D3B;&#x6027;&#x7684;&#x4E1D;&#x6C28;&#x9178;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x7684; TPH1&#x3002;

TPH1 &#x7FFB;&#x8BD1;&#x540E;&#x7684;&#x8C03;&#x63A7;&#x8D1F;&#x8D23;&#x591C;&#x95F4;&#x98D9;&#x5347;&#x7684; 5-&#x7F9F;&#x8272;&#x80FA;&#x5927;&#x9F20;&#x677E;&#x679C;&#x817A;&#x4E2D;&#x7684;&#x8F93;&#x51FA;&#x3002;

Serotonin (5-hydroxytryptamine, 5-HT), a precursor for melatonin production, is produced abundantly in the pineal gland of all vertebrate animals. The synthesis of 5-HT in the pineal gland is rate limited by tryptophan hydroxylase 1 (TPH1) whose activity displays a twofold increase at night. Earlier studies from our laboratory demonstrate that pineal 5-HT secretion exhibits dynamic circadian rhythms with elevated levels during the early night, and that the increase is controlled by adrenergic signaling at night. In this study, we report that (a) 5-HT total output from the pineal gland and TPH1 protein levels both display diurnal rhythms with a twofold increase at night; (b) stimulation of cAMP signaling elevates 5-HT output in vivo; (c) 5-HT total output and TPH1 protein content in rat pineal gland are both acutely inhibited by light exposure at night. Consistent with these findings, molecular analysis of TPH1 protein revealed that (a) TPH1 is phosphorylated at the serine 58 in vitro and in the night pineal gland; and (b) phosphorylation of TPH1 at this residue is required for cAMP-enhanced TPH1 protein stability. These data support the model that increased nocturnal 5-HT synthesis in the pineal gland is mediated by the phosphorylation of TPH1 at the serine 58, which elevates the TPH1 protein content and activity at night.

Posttranslational regulation of TPH1 is responsible for the nightly surge of 5-HT output in the rat pineal gland.

Serotonin (5-Hydroxytryptamin, 5-HT), ein Vorl&auml;ufer f&uuml;r die Produktion von Melatonin, ist reichlich in der Zirbeldr&uuml;se von allen Wirbeltieren produziert. Die Synthese von 5-HT in der Zirbeldr&uuml;se ist Rate begrenzt durch Tryptophan-Hydroxylase 1 (TPH1), deren T&auml;tigkeit eine Verdoppelung bei Nacht zeigt. Fr&uuml;here Studien aus unserem Labor zeigen, dass die Zirbeldr&uuml;se 5-HT-Sekretion in der fr&uuml;hen Nacht dynamische Tagesrhythmus mit erh&ouml;hten Exponate und die Erh&ouml;hung durch das adrenerge signalisieren in der Nacht kontrolliert wird. In dieser Studie berichten wir, dass (a) 5-HT-Gesamt Ausgabe von der Zirbeldr&uuml;se und TPH1 Protein Ebenen sowohl Display tagaktive Rhythmen mit doppelter nachts zu erh&ouml;hen; (b) Stimulation des cAMP Signalisierung hebt 5-HT-Ausgabe in-vivo; (c) 5-HT Gesamtleistung und TPH1 Proteingehalt in der Ratte Zirbeldr&uuml;se sind beide akut gehemmt durch Lichtexposition in der Nacht. Mit diesen Ergebnissen molekulare Analyse der TPH1 Protein ergab, dass (a) TPH1 an Serin 58 in-vitro- und in der Nacht-Zirbeldr&uuml;se phosphoryliert ist konsistent; und (b) Phosphorylierung von TPH1 auf diese R&uuml;ckst&auml;nde f&uuml;r Lager erh&ouml;hter TPH1 Protein Stabilit&auml;t erforderlich ist. Diese Daten unterst&uuml;tzen das Modell, das n&auml;chtliche 5-HT-Synthese in der Zirbeldr&uuml;se erh&ouml;ht ist durch die Phosphorylierung von TPH1 bei Serin 58, vermittelt, die die TPH1 Proteingehalt und Aktivit&auml;t in der Nacht erh&ouml;ht.

Posttranslationale Regulierung der TPH1 ist verantwortlich f&uuml;r das n&auml;chtliche Anstieg der 5-HT-Ausgabe in der Zirbeldr&uuml;se Ratte.

Serotonina (5-idrossitriptamina, 5-HT), un precursore per la produzione di melatonina, &egrave; abbondantemente prodotta nella ghiandola pineale di tutti gli animali vertebrati. La sintesi di 5-HT nella ghiandola pineale &egrave; tasso limitato da triptofano idrossilasi 1 (TPH1) la cui attivit&agrave; viene visualizzato un duplice aumento durante la notte. Studi precedenti dal nostro laboratorio dimostrano che secrezione di 5-HT pineale esibisce dinamici ritmi circadiani con livelli elevati durante la notte precoce, e che l&#39;aumento &egrave; controllato dalla segnalazione adrenergici di notte. In questo studio, riportiamo che (a) totale 5-HT in uscita dalla ghiandola pineale e TPH1 proteina livelli entrambe display ritmi diurni con un duplice aumentano durante la notte; (b) la stimolazione di segnalazione campo eleva uscita 5-HT in vivo; (c) 5-HT uscita totale e contenuto proteico TPH1 nel ratto ghiandola pineale sono entrambi acutamente inibiti dall&#39;esposizione alla luce durante la notte. Coerentemente con questi risultati, l&#39;analisi molecolare di TPH1 proteina ha rivelato che (a) TPH1 &egrave; fosforilata in serina 58 in vitro e nella ghiandola pineale di notte; e fosforilazione (b) di TPH1 a questo residuo &egrave; necessaria per cAMP-enhanced stabilit&agrave; proteica TPH1. Questi dati supporto il modello che aumenta la sintesi di 5-HT notturno nella ghiandola pineale &egrave; mediata dalla fosforilazione di TPH1 presso la serina 58, che eleva il contenuto proteico TPH1 e attivit&agrave; di notte.

Regolamento post traduzionale di TPH1 &egrave; responsabile per l&#39;ondata notturna di uscita di 5-HT nella ghiandola pineale ratto.

&#x30BB;&#x30ED;&#x30C8;&#x30CB;&#x30F3; (5-ht, 5 HT&#xFF09; &#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#x30E1;&#x30E9;&#x30C8;&#x30CB;&#x30F3;&#x751F;&#x7523;&#x8C4A;&#x5BCC;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x810A;&#x690E;&#x52D5;&#x7269;&#x306E;&#x677E;&#x679C;&#x4F53;&#x306B;&#x751F;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x677E;&#x679C;&#x4F53;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; 5-HT &#x5408;&#x6210;&#x30C8;&#x30EA;&#x30D7;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30F3;&#x6C34;&#x9178;&#x5316;&#x9175;&#x7D20;&#x6D3B;&#x52D5;&#x304C;&#x591C;&#x306B;&#x4E8C;&#x500D;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x304C;&#x8868;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059; 1 (TPH1) &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x9650;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x7387;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x4EE5;&#x524D;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x5BA4;&#x304B;&#x3089;&#x677E;&#x679C;&#x4F53;&#x30BB;&#x30ED;&#x30C8;&#x30CB;&#x30F3;&#x5206;&#x6CCC;&#x521D;&#x671F;&#x306E;&#x591C;&#x306E;&#x9593;&#x306B;&#x52D5;&#x7684;&#x306E;&#x6982;&#x65E5;&#x30EA;&#x30BA;&#x30E0;&#x304C;&#x9AD8;&#x5024;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x3068;&#x5897;&#x52A0;&#x304C;&#x591C;&#x306B;&#x30A2;&#x30C9;&#x30EC;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x4F5C;&#x52D5;&#x6027;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5236;&#x5FA1;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x677E;&#x679C;&#x4F53;&#x304A;&#x3088;&#x3073; TPH1 &#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x304B;&#x3089;&#x51FA;&#x529B; (a) 5 HT &#x5408;&#x8A08;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x8868;&#x793A;&#x306E;&#x65E5;&#x5468;&#x30EA;&#x30BA;&#x30E0;&#x3001;&#x4E8C;&#x91CD;&#x3068;&#x591C;&#x306F;&#x5897;&#x52A0;&#x3092;&#x5831;&#x544A;;(b) &#x30AD;&#x30E3;&#x30F3;&#x30D7; &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x523A;&#x6FC0; 5 HT &#x51FA;&#x529B; in vivo &#x9AD8;&#x3081;&#x307E;&#x3059;;(c) 5 HT &#x7DCF;&#x51FA;&#x529B;&#x3068;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x677E;&#x679C;&#x817A;&#x306E; TPH1 &#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x542B;&#x91CF;&#x306F;&#x4E21;&#x65B9;&#x92ED;&#x304F;&#x963B;&#x5BB3;&#x5149;&#x3078;&#x306E;&#x9732;&#x51FA;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x591C;&#x306B;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x6240;&#x898B;&#x306F;, &#x86CB;&#x767D;&#x8CEA; (a) TPH1 58 in vitro &#x30BB;&#x30EA;&#x30F3;&#x3068;&#x591C;&#x677E;&#x679C;&#x4F53;&#x3067;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B; TPH1 &#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x89E3;&#x6790;&#x3068;&#x4E00;&#x8CAB;&#x6027;;TPH1 &#x306E; (b) &#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x306B;&#x3053;&#x306E;&#x6B8B;&#x57FA;&#x3067;&#x306F;&#x30AD;&#x30E3;&#x30F3;&#x30D7;&#x304C;&#x5F37;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F; TPH1 &#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5B89;&#x5B9A;&#x6027;&#x306E;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306E;&#x30B5;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x306F;&#x591C;&#x884C;&#x6027;&#x306E; 5-HT &#x5408;&#x6210;&#x677E;&#x679C;&#x4F53;&#x306B;&#x5897;&#x52A0;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB; TPH1 &#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C6;&#x30F3;&#x30C4;&#x3084;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306B;&#x591C;&#x3092;&#x9AD8;&#x3081;&#x307E;&#x3059;&#x30BB;&#x30EA;&#x30F3; 58 &#x3067; TPH1 &#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x7FFB;&#x8A33;&#x5F8C;&#x4FEE;&#x98FE;&#x306E;&#x898F;&#x5236; TPH1 &#x306E;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x677E;&#x679C;&#x4F53;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; 5 HT &#x51FA;&#x529B;&#x306E;&#x591C;&#x9593;&#x306E;&#x30B5;&#x30FC;&#x30B8;&#x3092;&#x62C5;&#x5F53;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

&#xBAA8;&#xB4E0; &#xCC99;&#xCD94; &#xB3D9;&#xBB3C;&#xC758; &#xC1A1;&#xACFC;&#xC120;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC138;&#xB85C;&#xD1A0;&#xB2CC; (5-hydroxytryptamine, 5-HT), &#xBA5C; &#xB77C; &#xD1A0; &#xB2CC; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC744; &#xC704;&#xD55C; &#xC120;&#xAD6C;&#xC790; &#xD48D;&#xBD80; &#xD558; &#xAC8C; &#xC0DD;&#xC0B0; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC1A1;&#xACFC;&#xC120;&#xC5D0;&#xC11C; 5-HT&#xC758; &#xD569;&#xC131;&#xC740; &#xD2B8;&#xB9BD;&#xD1A0;&#xD310; hydroxylase 1 (TPH1) &#xBC24;&#xC5D0; 2 &#xC911; &#xC99D;&#xAC00; &#xD45C;&#xC2DC; &#xD558;&#xB294; &#xADF8; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC81C;&#xD55C; &#xB41C; &#xC18D;&#xB3C4;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC2E4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC774;&#xC804; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xB1CC;&#xC758; 5 HT &#xBD84; &#xBE44; &#xC774;&#xB978; &#xBC24; &#xB3D9;&#xC548; &#xB192;&#xC740; &#xC218;&#xC900;&#xC73C;&#xB85C; &#xB3D9;&#xC801; circadian &#xB9AC;&#xB4EC;&#xC744; &#xC804;&#xC2DC; &#xC99D;&#xAC00; &#xBC24;&#xC5D0; &#xC544;&#xB4DC;&#xB808;&#xB0A0;&#xB9B0; &#xC2E0;&#xD638;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC81C;&#xC5B4; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C;&#xB294; &#xC6B0;&#xB9AC; &#xB1CC;&#xC758; &#xC1A1;&#xACFC;&#xC120; TPH1 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xCD9C;&#xB825; (a) 5-HT &#xCD1D; &#xB450; &#xB514;&#xC2A4;&#xD50C;&#xB808;&#xC774; 2 &#xC911;&#xC73C;&#xB85C; &#xC77C;&#xC8FC; &#xB9AC;&#xB4EC; &#xBC24;; &#xC99D;&#xAC00; &#xC218;&#xC900; &#xBCF4;&#xACE0; (b) &#xCEA0;&#xD504; &#xC2E0;&#xD638; &#xC790;&#xADF9; &#xB04C;&#xC5B4;&#xC62C;&#xB9AC;&#xACE0; 5 HT &#xCD9C;&#xB825; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74;; (c) 5-HT &#xCD1D; &#xCD9C;&#xB825; &#xBC0F; &#xC950; &#xB1CC;&#xC758; &#xC1A1;&#xACFC;&#xC120;&#xC5D0;&#xC11C; TPH1 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xCF58;&#xD150;&#xCE20;&#xB294; &#xB458; &#xB2E4; &#xC2EC;&#xD558;&#xAC8C; &#xC800;&#xD574; &#xBE5B;&#xC758; &#xB178;&#xCD9C;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBC24;&#xC5D0;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC;, &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBC1D;&#xD600; &#xB5A0;&#xB4E4;&#xACE0; 58 &#xCCB4; &#xC678;&#xC5D0;&#xC11C; &#xACE0; &#xBC24; &#xC1A1;&#xACFC;&#xC120;; (a) TPH1 phosphorylated&#xB294; tph1&#xC758; &#xBD84;&#xC790; &#xBD84;&#xC11D;&#xC640; &#xC77C;&#xCE58; &#xACE0;&#xC774; &#xC794;&#xB958;&#xBB3C;&#xC5D0; tph1&#xC758; (b) &#xC778; &#xC0B0;&#xD654; &#xCEA0;&#xD504; &#xAC15;&#xD654; TPH1 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC548;&#xC815;&#xC131;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD544;&#xC694; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xC9C0;&#xC6D0; &#xC1A1;&#xACFC;&#xC120;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC57C;&#xD589;&#xC131; 5 HT &#xD569;&#xC131; &#xC99D;&#xAC00; &#xBAA8;&#xB378; &#xB5A0;&#xB4E4;&#xACE0; 58, TPH1 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD568;&#xB7C9; &#xBC0F; &#xD65C;&#xB3D9; &#xBC24;&#xC5D0; &#xC774;&#xB974;&#xAC8C;&#xC5D0; tph1&#xC758; &#xC778; &#xC0B0;&#xD654;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC911;&#xC7AC;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Posttranslational TPH1 &#xADDC;&#xC81C; &#xC950; &#xC1A1;&#xACFC;&#xC120;&#xC5D0;&#xC11C; 5-HT &#xCD9C;&#xB825;&#xC758; &#xC57C;&#xAC04; &#xD30C;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCC45;&#xC784; &#xC774;&#xB2E4;.

Serotonina (5-Hidroxitriptamina, 5-HT), un precursor para la producci&oacute;n de melatonina, se produce abundantemente en la gl&aacute;ndula pineal de todos los animales vertebrados. La s&iacute;ntesis de 5-HT en la gl&aacute;ndula pineal es velocidad limitada por tript&oacute;fano hidroxilasa 1 (TPH1) cuya actividad muestra un aumento del doble en la noche. Estudios previos de nuestro laboratorio demuestran que secreci&oacute;n pineal de 5-HT exhibe los ritmos circadianos din&aacute;micos con niveles elevados durante la noche temprana, y que el aumento est&aacute; controlado por se&ntilde;alizaci&oacute;n adren&eacute;rgica en la noche. En este estudio, Divulgamos que (a) total de 5-HT de la salida de la gl&aacute;ndula pineal y prote&iacute;na TPH1 niveles de ambos pantalla diurnos ritmos con un doble aumentan en la noche; (b) est&iacute;mulo de se&ntilde;alizaci&oacute;n campo eleva salida de 5-HT en vivo; (c) 5-HT salida total y TPH1 contenido de prote&iacute;na en la gl&aacute;ndula pineal de rata son ambos agudo inhibida por exposici&oacute;n a la luz por la noche. En concordancia con estos resultados, el an&aacute;lisis molecular de TPH1 prote&iacute;na revel&oacute; que (a) TPH1 es fosforilado en la serina 58 in vitro y en la gl&aacute;ndula pineal de noche; y (b) fosforilaci&oacute;n de TPH1 en este residuo es necesaria para la estabilidad de la prote&iacute;na TPH1 campo mejorado. Estos datos apoyan el modelo que el aumento de la s&iacute;ntesis de 5-HT nocturna en la gl&aacute;ndula pineal est&aacute; mediada por la fosforilaci&oacute;n de TPH1 en la serina 58, que eleva el contenido de prote&iacute;na de TPH1 y actividad por la noche.

Regulaci&oacute;n postraduccional de TPH1 es responsable de la oleada nocturna de salida de 5-HT en la gl&aacute;ndula pineal de rata.

Composti dell&#39;arsenico sono classificati come tossici e cancerogeni umani. Esposizione ambientale all&#39;arsenico impone un problema di salute grande in tutto il mondo. Arsenico induce gli sforzi tossici attraverso molti meccanismi, tra cui la generazione di specie reattive dell&#39;ossigeno (ROS). Nrf2 &egrave; il fattore di trascrizione primaria che controlla l&#39;espressione di una risposta antiossidante cellulare principale, che &egrave; richiesta per neutralizzare i ROS e difendere cos&igrave; le cellule da insulti esogeni. In precedenza, abbiamo dimostrato un ruolo protettivo di Nrf2 contro la tossicit&agrave; indotta da arsenico mediante un modello di cultura cellulare. In questo rapporto, presentiamo prova che Nrf2 protegge fegato e vescica lesioni in risposta a sei settimane di esposizione all&#39;arsenico in un modello murino. Nrf2(-/-) topi visualizzati pi&ugrave; gravi alterazioni patologiche nel fegato e della vescica, rispetto ai topi Nrf2(+/+). Inoltre, Nrf2(-/-) topi sono pi&ugrave; sensibili al danno ossidativo al DNA ipometilazione del DNA indotta da arsenico e morte cellulare apoptotica. Questi risultati indicano un ruolo protettivo di Nrf2 contro la tossicit&agrave; dell&#39;arsenico in vivo. Quindi, questo lavoro dimostra la fattibilit&agrave; dell&#39;utilizzo di composti dietetici che attivazione bersaglio del Nrf2 signaling pathway per alleviare i danni indotti da arsenico.

Nrf2 protegge contro i danni indotti come III nel fegato di topo e della vescica.

&#x7837;&#x7684;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x88AB;&#x5F52;&#x7C7B;&#x4E3A;&#x6BD2;&#x7269;&#x548C;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x81F4;&#x764C;&#x7269;&#x8D28;&#x3002;&#x7837;&#x73AF;&#x5883;&#x66B4;&#x9732;&#x7ED9;&#x5168;&#x4E16;&#x754C;&#x4E00;&#x5927;&#x5065;&#x5EB7;&#x95EE;&#x9898;&#x3002;&#x7837;&#x901A;&#x8FC7;&#x8BB8;&#x591A;&#x673A;&#x5236;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x751F;&#x6210;&#x7684;&#x6D3B;&#x6027;&#x6C27; (ROS) &#x8BF1;&#x53D1;&#x5176;&#x6709;&#x6BD2;&#x7684;&#x52AA;&#x529B;&#x3002;Nrf2 &#x662F;&#x521D;&#x7EA7;&#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50;&#xFF0C;&#x7528;&#x4E8E;&#x63A7;&#x5236;&#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6297;&#x6C27;&#x5316;&#x53CD;&#x5E94;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x662F;&#x6D88;&#x9664;&#x6D3B;&#x6027;&#x6C27;&#x548C;&#x56E0;&#x6B64;&#x4FDD;&#x536B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x5916;&#x6E90;&#x4FAE;&#x8FB1;&#x6240;&#x5FC5;&#x9700;&#x7684;&#x3002;&#x4EE5;&#x524D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5C55;&#x793A;&#x4E86; Nrf2 &#x53CD;&#x5BF9;&#x4F7F;&#x7528;&#x7EC6;&#x80DE;&#x57F9;&#x517B;&#x6A21;&#x578B;&#x7837;&#x6BD2;&#x6027;&#x7684;&#x4FDD;&#x62A4;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x5728;&#x672C;&#x62A5;&#x544A;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x63D0;&#x51FA; Nrf2 &#x9632;&#x6B62;&#x809D;&#x810F;&#x548C;&#x8180;&#x80F1;&#x635F;&#x4F24;&#x54CD;&#x5E94;&#x7684;&#x7837;&#x66B4;&#x9732;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x516D;&#x4E2A;&#x661F;&#x671F;&#x7684;&#x8BC1;&#x636E;&#x3002;Nrf2(-/-) &#x5C0F;&#x9F20;&#x809D;&#x810F;&#x548C;&#x8180;&#x80F1;&#xFF0C;&#x76F8;&#x6BD4; Nrf2(+/+) &#x5C0F;&#x9F20;&#x4E2D;&#x663E;&#x793A;&#x66F4;&#x52A0;&#x4E25;&#x91CD;&#x7684;&#x75C5;&#x7406;&#x53D8;&#x5316;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;Nrf2(-/-) &#x5C0F;&#x9F20;&#x5747;&#x5BF9;&#x7837;&#x8BF1;&#x5BFC; DNA &#x7532;&#x57FA;&#x3001; DNA &#x6C27;&#x5316;&#x635F;&#x4F24;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x51CB;&#x4EA1;&#x66F4;&#x52A0;&#x654F;&#x611F;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E; Nrf2 &#x5BF9;&#x4F53;&#x5185;&#x7837;&#x6BD2;&#x6027;&#x7684;&#x4FDD;&#x62A4;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x9879;&#x5DE5;&#x4F5C;&#x8FD8;&#x6F14;&#x793A;&#x5982;&#x4F55;&#x4F7F;&#x7528;&#x81B3;&#x98DF;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x7684;&#x53EF;&#x884C;&#x6027; Nrf2 &#x4FE1;&#x53F7;&#x901A;&#x8DEF;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x51CF;&#x8F7B;&#x7837;&#x6240;&#x81F4;&#x635F;&#x5BB3;&#x8BE5;&#x76EE;&#x6807;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x3002;

Nrf2 &#x9632;&#x6B62;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x4E09;&#x81F4;&#x5C0F;&#x9F20;&#x809D;&#x810F;&#x548C;&#x8180;&#x80F1;&#x635F;&#x4F24;&#x3002;

Arsenic compounds are classified as toxicants and human carcinogens. Environmental exposure to arsenic imposes a big health issue worldwide. Arsenic elicits its toxic efforts through many mechanisms, including generation of reactive oxygen species (ROS). Nrf2 is the primary transcription factor that controls expression of a main cellular antioxidant response, which is required for neutralizing ROS and thus defending cells from exogenous insults. Previously, we demonstrated a protective role of Nrf2 against arsenic-induced toxicity using a cell culture model. In this report, we present evidence that Nrf2 protects against liver and bladder injury in response to six weeks of arsenic exposure in a mouse model. Nrf2(-/-) mice displayed more severe pathological changes in the liver and bladder, compared to Nrf2(+/+) mice. Furthermore, Nrf2(-/-) mice were more sensitive to arsenic-induced DNA hypomethylation, oxidative DNA damage, and apoptotic cell death. These results indicate a protective role of Nrf2 against arsenic toxicity in vivo. Hence, this work demonstrates the feasibility of using dietary compounds that target activation of the Nrf2 signaling pathway to alleviate arsenic-induced damage.

Nrf2 protects against As(III)-induced damage in mouse liver and bladder.

Compos&eacute;s de l&#39;arsenic sont class&eacute;s comme des substances toxiques et canc&eacute;rog&egrave;nes pour les humains. Exposition &agrave; l&#39;arsenic dans l&#39;environnement impose une question de sant&eacute; grand dans le monde entier. L&#39;arsenic provoque ses efforts toxiques par le biais de nombreux m&eacute;canismes, y compris la g&eacute;n&eacute;ration d&#39;esp&egrave;ces r&eacute;actives de l&#39;oxyg&egrave;ne (ROS). Nrf2 est le facteur de transcription primaire qui contr&ocirc;le l&#39;expression d&#39;une r&eacute;ponse de principal antioxydant cellulaire, ce qui est n&eacute;cessaire pour neutraliser les ROS et d&eacute;fendre ainsi les cellules des injures exog&egrave;nes. Auparavant, nous avons d&eacute;montr&eacute; un r&ocirc;le protecteur du Nrf2 contre la toxicit&eacute; induite par l&#39;arsenic, &agrave; l&#39;aide d&#39;un mod&egrave;le de culture cellulaire. Dans ce rapport, nous pr&eacute;sentons des preuves Nrf2 contrant de foie et de la blessure de la vessie en r&eacute;ponse &agrave; six semaines d&#39;exposition &agrave; l&#39;arsenic dans un mod&egrave;le murin. Nrf2(-/-) souris affichent des changements pathologiques plus s&eacute;v&egrave;res dans le foie et la vessie, par rapport &agrave; des souris Nrf2(+/+). En outre, Nrf2(-/-) souris &eacute;taient plus sensibles &agrave; l&#39;hypom&eacute;thylation de l&#39;ADN induite par l&#39;arsenic, dommages oxydatifs &agrave; l&#39;ADN et mort cellulaire par apoptose. Ces r&eacute;sultats indiquent un r&ocirc;le protecteur du Nrf2 contre la toxicit&eacute; de l&#39;arsenic in vivo. Par cons&eacute;quent, ce travail d&eacute;montre la faisabilit&eacute; d&#39;utiliser des compos&eacute;s alimentaires que l&#39;activation cible de le Nrf2 signalisation afin d&#39;att&eacute;nuer les dommages caus&eacute;s par l&#39;arsenic.

Nrf2 prot&egrave;ge contre les dommages caus&eacute;s par le titre III dans le foie de souris et de la vessie.

Arsen-Verbindungen werden als VOCs und menschlichen Karzinogene klassifiziert. &Ouml;kologische Belastung durch Arsen stellt ein gro&szlig;es gesundheitliches Problem weltweit. Arsen l&ouml;st ihre giftigen Bem&uuml;hungen durch viele Mechanismen, einschlie&szlig;lich der Generierung von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS). Nrf2 ist die prim&auml;re Transkriptionsfaktor, der Ausdruck einer Antwort wichtigste zellul&auml;re antioxidative steuert f&uuml;r neutralisieren ROS und somit verteidigen Zellen von exogenen Beleidigungen erforderlich ist. Zuvor, zeigten wir eine sch&uuml;tzende Rolle von Nrf2 gegen Arsen-induzierter Toxizit&auml;t mit einer Zelle-Kultur-Modell. In diesem Bericht stellen wir Beweise, die Nrf2 gegen Leber und Blase Verletzung als Reaktion auf sechs Wochen der Arsen-Exposition in einem Mausmodell sch&uuml;tzt. Nrf2(-/-) M&auml;use mehr schwere pathologische Ver&auml;nderungen in der Leber und der Blase, im Vergleich zu Nrf2(+/+) M&auml;use angezeigt. Dar&uuml;ber hinaus wurden die Nrf2(-/-) M&auml;use empfindlicher auf Arsen-induzierte DNA-Hypomethylierung, oxidative DNA-Sch&auml;den und Apoptotic Zellentod. Diese Ergebnisse zeigen eine sch&uuml;tzende Rolle von Nrf2 gegen Arsen Toxizit&auml;t in-vivo. Daher zeigt diese Arbeit der Machbarkeit der Verwendung von di&auml;tetischer Verbindungen dieser Ziel-Aktivierung von der Nrf2 Signalling Pathway, Arsen-induzierten Sch&auml;den zu lindern.

Nrf2 sch&uuml;tzt vor As III-induzierten Sch&auml;den in Maus-Leber und Blase.

&#x30D2;&#x7D20;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x306F;&#x3001;&#x6709;&#x5BB3;&#x7269;&#x8CEA;&#x3068;&#x30D2;&#x30C8;&#x767A;&#x30AC;&#x30F3;&#x6027;&#x7269;&#x8CEA;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x5206;&#x985E;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30D2;&#x7D20;&#x3078;&#x306E;&#x74B0;&#x5883;&#x66B4;&#x9732;&#x306F;&#x4E16;&#x754C;&#x4E2D;&#x306E;&#x5927;&#x304D;&#x306A;&#x5065;&#x5EB7;&#x554F;&#x984C;&#x3092;&#x8AB2;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30D2;&#x7D20;&#x306F;&#x6D3B;&#x6027;&#x9178;&#x7D20;&#x7A2E; &#xFF08;ROS&#xFF09; &#x306E;&#x751F;&#x6210;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x305D;&#x306E;&#x6709;&#x6BD2;&#x306A;&#x52AA;&#x529B;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x51FA;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;Nrf2 ROS &#x3092;&#x4E2D;&#x548C;&#x3057;&#x3001;&#x3053;&#x3046;&#x3057;&#x3066;&#x5916;&#x56E0;&#x6027;&#x306E;&#x4FAE;&#x8FB1;&#x304B;&#x3089;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x5B88;&#x308B;&#x5FC5;&#x8981;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x4E3B;&#x306A;&#x7D30;&#x80DE;&#x6297;&#x9178;&#x5316;&#x306E;&#x5FDC;&#x7B54;&#x5F0F;&#x5236;&#x5FA1;&#x4E3B;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30AF;&#x30EA;&#x30D7;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x8981;&#x56E0;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4EE5;&#x524D;&#x306F;&#x3001;Nrf2 &#x306E;&#x4FDD;&#x8B77;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3066;&#x7D30;&#x80DE;&#x57F9;&#x990A;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x305F;&#x7812;&#x7D20;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x6BD2;&#x6027;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x809D;&#x81D3;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x8180;&#x80F1;&#x306E;&#x640D;&#x50B7;&#x306B;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3057;&#x3066;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30D2;&#x7D20;&#x66B4;&#x9732; 6 &#x9031;&#x9593;&#x4FDD;&#x8B77; Nrf2 &#x8A3C;&#x62E0;&#x3092;&#x5831;&#x544A;&#x3059;&#x308B;.Nrf2(-/-) &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3088;&#x308A;&#x6DF1;&#x523B;&#x306A;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x5909;&#x5316;&#x306F;&#x3001;&#x809D;&#x81D3;&#x3001;&#x8180;&#x80F1;&#x3001;Nrf2(+/+) &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x6BD4;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x8868;&#x793A;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;Nrf2(-/-) &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x7812;&#x7D20;&#x306B;&#x3088;&#x308B; DNA &#x4F4E;&#x3044;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x3001;&#x9178;&#x5316;&#x7684; DNA &#x640D;&#x50B7;&#x3068;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x306B;&#x654F;&#x611F;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x30D2;&#x7D20;&#x306E;&#x6BD2;&#x6027;&#x306E; in vivo Nrf2 &#x306E;&#x4FDD;&#x8B77;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x4F5C;&#x696D;&#x306E;&#x98DF;&#x990C;&#x7642;&#x6CD5;&#x306E;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x305F;&#x30D5;&#x30A3;&#x30FC;&#x30B8;&#x30D3;&#x30EA;&#x30C6;&#x30A3; &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306F;&#x7812;&#x7D20;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x88AB;&#x5BB3;&#x3092;&#x8EFD;&#x6E1B;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x305D;&#x306E;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x5316;&#x3001;Nrf2 &#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Nrf2 &#x3068;&#x3057;&#x3066; III &#x8A98;&#x8D77;&#x640D;&#x50B7;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x809D;&#x81D3;&#x3001;&#x8180;&#x80F1;&#x5185;&#x306B;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xBE44;&#xC18C; &#xD654;&#xD569;&#xBB3C;&#xC740; &#xC720;&#xB3C5; &#xD558; &#xACE0; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xBC1C;&#xC554; &#xBB3C;&#xC9C8;&#xC73C;&#xB85C; &#xBD84;&#xB958; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBE44;&#xC18C;&#xC5D0; &#xD658;&#xACBD; &#xB178;&#xCD9C; &#xC804;&#xC138;&#xACC4; &#xD070; &#xAC74;&#xAC15; &#xBB38;&#xC81C;&#xB97C; &#xBD80;&#xACFC; &#xD588;&#xB2E4;. &#xBE44;&#xC18C;&#xB294; &#xBC18;&#xC751;&#xC131; &#xC0B0;&#xC18C; &#xC885; (&#xC120;&#xC0DD;&#xB2D8;)&#xC758; &#xC138;&#xB300;&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD55C; &#xB9CE;&#xC740; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xB3C5;&#xC131; &#xB178;&#xB825;&#xC744; elicits. Nrf2 &#xC120;&#xC0DD;&#xB2D8;&#xC744; &#xC911;&#xD654; &#xD558; &#xACE0; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; exogenous &#xBAA8;&#xC695;&#xC758; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xBC29;&#xC5B4; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xC8FC;&#xC694; &#xC138;&#xD3EC; &#xD56D; &#xC0B0;&#xD654; &#xBC18;&#xC751;&#xC758; &#xC2DD; &#xC81C;&#xC5B4; &#xD558;&#xB294; &#xAE30;&#xBCF8; &#xC804;&#xC0AC; &#xC694;&#xC18C; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC774;&#xC804;&#xC5D0;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC140; &#xBB38;&#xD654; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xBE44;&#xC18C; &#xC720;&#xBC1C; &#xB3C5;&#xC131;&#xC5D0; &#xB300;&#xD558;&#xC5EC; nrf2&#xC758; &#xBCF4;&#xD638; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC2DC;&#xC5F0; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774; &#xBCF4;&#xACE0;&#xC11C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; Nrf2 &#xAC04;, &#xBC29;&#xAD11; &#xC0C1;&#xD574; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBE44;&#xC18C; &#xB178;&#xCD9C;&#xC758; 6 &#xC8FC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBCF4;&#xD638;&#xB294; &#xC99D;&#xAC70;&#xB97C; &#xC81C;&#xC2DC;. Nrf2(-/-) &#xC950; &#xAC04;, &#xBC29;&#xAD11;, Nrf2(+/+) &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xB354; &#xC2EC;&#xD55C; &#xBCD1; &#xC801;&#xC778; &#xBCC0;&#xD654; &#xD45C;&#xC2DC;. &#xB610;&#xD55C;, Nrf2(-/-) &#xC950; DNA hypomethylation &#xBE44;&#xC18C; &#xC720;&#xBC1C;, &#xC0B0;&#xD654; DNA &#xC190;&#xC0C1; &#xBC0F; apoptotic &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC5D0; &#xB354; &#xBBFC;&#xAC10; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; &#xBE44;&#xC18C; &#xB3C5;&#xC131; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74;&#xC5D0; &#xB300;&#xD558;&#xC5EC; nrf2&#xC758; &#xBCF4;&#xD638; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;,&#xC774; &#xC791;&#xD488; &#xC2DD;&#xC774; &#xD654;&#xD569;&#xBB3C;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC;&#xC758; &#xD0C0;&#xB2F9;&#xC131; &#xC2E0;&#xD638; &#xD1B5;&#xB85C; &#xBE44;&#xC18C; &#xC720;&#xBC1C; &#xD53C;&#xD574;&#xB97C; &#xC644;&#xD654; &#xD558;&#xB294; nrf2&#xC758; &#xD574;&#xB2F9; &#xB300;&#xC0C1; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC5D0; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Nrf2 III&#xB85C; &#xC720;&#xBC1C; &#xB41C; &#xD53C;&#xD574; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xAC04; &#xBC0F; &#xBC29;&#xAD11;&#xC744; &#xBCF4;&#xD638;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Compuestos de ars&eacute;nico se clasifican como t&oacute;xicos y carcin&oacute;genos humanos. Exposici&oacute;n ambiental al ars&eacute;nico impone un problema grande de salud en todo el mundo. Ars&eacute;nico produce sus esfuerzos t&oacute;xicos a trav&eacute;s de muchos mecanismos, incluyendo la generaci&oacute;n de especies reactivas del ox&iacute;geno (ROS). Nrf2 es el factor de transcripci&oacute;n primaria que controla la expresi&oacute;n de una respuesta del principal antioxidante celular, que se requiere para neutralizar los ROS y defender as&iacute; las c&eacute;lulas de insultos ex&oacute;genas. Previamente, hemos demostrado un papel protector de Nrf2 contra la toxicidad inducida por ars&eacute;nico usando un modelo de cultura de la c&eacute;lula. En este informe, presentamos evidencia que Nrf2 protege el h&iacute;gado y lesi&oacute;n de la vejiga en respuesta a las seis semanas de exposici&oacute;n al ars&eacute;nico en un modelo de rat&oacute;n. Nrf2(-/-) ratones muestran m&aacute;s severos cambios patol&oacute;gicos en el h&iacute;gado y la vejiga, en comparaci&oacute;n con ratones Nrf2(+/+). Adem&aacute;s, Nrf2(-/-) ratones fueron m&aacute;s sensibles a inducida por ars&eacute;nico hipometilaci&oacute;n del ADN, da&ntilde;o oxidativo del ADN y muerte celular apopt&oacute;tica. Estos resultados indican un papel protector de Nrf2 contra la toxicidad del ars&eacute;nico en vivo. Por lo tanto, este trabajo demuestra la viabilidad del compuestos diet&eacute;ticos con esa activaci&oacute;n de destino de la Nrf2 v&iacute;a para aliviar el da&ntilde;o provocado por el ars&eacute;nico de se&ntilde;alizaci&oacute;n.

Nrf2 protege contra el da&ntilde;o provocado por el III como en el h&iacute;gado de rat&oacute;n y de la vejiga.

&#x5728;&#x5BF9;&#x6C27;&#x5316;&#x5E94;&#x6FC0;&#x53CD;&#x5E94;&#xFF0C;Nrf2 &#x548C; p21(Cip1/WAF1) &#x662F;&#x4E24;&#x4E2A;&#x4E0A;&#x8C03;&#x4FDD;&#x62A4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x514D;&#x53D7;&#x6C27;&#x5316;&#x635F;&#x4F24;&#x3002;Nrf2 &#x4E0D;&#x65AD;&#x662F;&#x5F31;-&#x7ED1;&#x5B9A; (29) DLG &#x6BCD;&#x9898;&#x4E0E;&#x4EA4;&#x4E92; Keap1 &#x4E8C;&#x805A;&#x4F53;&#x7684;&#x6CDB;&#x7D20;&#x5316;&#x548C;&#x9020;&#x6210;&#x9000;&#x5316; Nrf2.&#x4FEE;&#x6539; Keap1 &#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x6C27;&#x5316;&#x8FD8;&#x539F;&#x654F;&#x611F;&#x6B8B;&#x7559; Nrf2&#xFF0C;&#x7262;&#x56FA;&#x7ED1;&#x5B9A; (79) ETGE &#x6BCD;&#x6270;&#x4E71; Keap1-(29) DLG &#x7ED1;&#x5B9A;&#xFF0C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x524A;&#x5F31; Nrf2 &#x6CDB;&#x548C;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x6297;&#x6C27;&#x5316;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x7531;&#x54EA;&#x4E2A; p21 &#x7684;&#x5E95;&#x5C42;&#x673A;&#x5236;&#x4FDD;&#x62A4;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x4ECE;&#x6C27;&#x5316;&#x635F;&#x4F24;&#x5C1A;&#x4E0D;&#x660E;&#x786E;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x63D0;&#x51FA;&#x5206;&#x5B50;&#x548C;&#x9057;&#x4F20;&#x8BC1;&#x636E;&#x8868;&#x660E; p21 &#x7684;&#x6297;&#x6C27;&#x5316;&#x529F;&#x80FD;&#x901A;&#x8FC7;&#x6FC0;&#x6D3B; Nrf2 &#x4ECB;&#x5BFC;&#xFF0C;&#x901A;&#x8FC7;&#x7A33;&#x5B9A; Nrf2 &#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x3002;P21 (154) KRR &#x6BCD;&#x76F4;&#x63A5;&#x8FDB;&#x884C;&#x4EA4;&#x4E92; &#xFF08;29&#xFF09; DLG &#x548C;&#x4E2D; Nrf2 (79) ETGE &#x56FE;&#x6848;&#xFF0C;&#x5E76;&#x56E0;&#x6B64;&#x4E0E; Keap1 &#x4E89;&#x593A; Nrf2 &#x7ED1;&#x5B9A;&#xFF0C;&#x635F;&#x5BB3; Nrf2 &#x6CDB;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x53CA;&#x5176;&#x751F;&#x7406;&#x610F;&#x4E49;&#x88AB;&#x8868;&#x660E;&#x4F7F;&#x7528; p21 &#x57FA;&#x56E0;&#x7F3A;&#x9677;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4F53;&#x5185;&#x3002;

Nrf2 &#x4ECB;&#x5BFC;&#x6297;&#x6C27;&#x5316;&#x53CD;&#x5E94;&#x7684;&#x76F4;&#x63A5;&#x4E0A;&#x8C03; Nrf2 &#x548C; p21(Cip1/WAF1) &#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

In response to oxidative stress, Nrf2 and p21(Cip1/WAF1) are both upregulated to protect cells from oxidative damage. Nrf2 is constantly ubiquitinated by a Keap1 dimer that interacts with a weak-binding (29)DLG motif and a strong-binding (79)ETGE motif in Nrf2, resulting in degradation of Nrf2. Modification of the redox-sensitive cysteine residues on Keap1 disrupts the Keap1-(29)DLG binding, leading to diminished Nrf2 ubiquitination and activation of the antioxidant response. However, the underlying mechanism by which p21 protects cells from oxidative damage remains unclear. Here we present molecular and genetic evidence suggesting that the antioxidant function of p21 is mediated through activation of Nrf2 by stabilizing the Nrf2 protein. The (154)KRR motif in p21 directly interacts with the (29)DLG and (79)ETGE motifs in Nrf2 and thus competes with Keap1 for Nrf2 binding, compromising ubiquitination of Nrf2. Furthermore, the physiological significance of our findings was demonstrated in vivo using p21-deficient mice.

Direct interaction between Nrf2 and p21(Cip1/WAF1) upregulates the Nrf2-mediated antioxidant response.

En r&eacute;ponse au stress oxydatif, Nrf2 et p21(Cip1/WAF1) sont les deux sur-exprim&eacute;s &agrave; prot&eacute;ger les cellules contre les dommages oxydatifs. Nrf2 est constamment ubiquitin&eacute;e par un dim&egrave;re Keap1 qui interagit avec un motif DLG faible liaison (29) et un motif ETGE forte liaison (79) en Nrf2, entra&icirc;nant la d&eacute;gradation de Nrf2. Modification des r&eacute;sidus cyst&eacute;ine redox-sensitive sur Keap1 perturbe la Keap1 - liaison de DLG (29), menant &agrave; diminu&eacute; Nrf2 ubiquitination et activation de la r&eacute;ponse antioxydante. Toutefois, le m&eacute;canisme sous-jacent par laquelle p21 prot&egrave;ge les cellules contre les dommages oxydatifs est incertaine. Nous pr&eacute;sentons des preuves g&eacute;n&eacute;tiques et mol&eacute;culaires, ce qui sugg&egrave;re que la fonction antioxydante de p21 est m&eacute;di&eacute;e par l&#39;activation du Nrf2 en stabilisant la prot&eacute;ine Nrf2. Le motif KRR (154) p21 interagit directement avec la DLG (29) et (79) motifs ETGE Nrf2 et rivalise ainsi avec Keap1 pour la liaison de Nrf2, compromettre l&#39;ubiquitination de Nrf2. En outre, l&#39;importance physiologique de nos constatations a &eacute;t&eacute; d&eacute;montr&eacute;e in vivo &agrave; l&#39;aide de souris d&eacute;ficientes en p21.

Direct interaction entre Nrf2 et p21(Cip1/WAF1) augmente la r&eacute;ponse induite par le Nrf2 antioxydant.

Reaktion auf oxidativen Stress sind Nrf2 und p21(Cip1/WAF1) beide herraufreguliert Zellen vor oxidativen Sch&auml;den zu sch&uuml;tzen. Nrf2 ist st&auml;ndig Ubiquitinated durch eine Keap1-Dimer, die mit einem schwachen-Bindung (29) DLG-Motiv interagiert und eine starke Bindung (79) ETGE Motiv in Nrf2, wodurch Abbau von Nrf2. &Auml;nderung der Redox-Sensitive Cystein R&uuml;ckst&auml;nde auf Keap1 st&ouml;rt die Keap1-(29) DLG-Bindung, was zu verringerter Nrf2 Ubiquitination und Aktivierung der antioxidativen Antwort. Allerdings sch&uuml;tzt der zugrunde liegenden Mechanismus, mit dem p21 Zellen vor oxidativen Sch&auml;den bleibt unklar. Hier pr&auml;sentieren wir die molekularen und genetischen Beweis schl&auml;gt vor, dass die antioxidative Funktion von p21 durch Aktivierung von Nrf2 vermittelt wird, durch das Nrf2-Protein zu stabilisieren. Das (154) KRR-Motiv in p21 direkt interagiert mit der DLG (29) und (79) ETGE Motiven in Nrf2 und damit konkurriert mit Keap1 f&uuml;r Nrf2-Bindung, Ubiquitination von Nrf2 beeintr&auml;chtigen. Dar&uuml;ber hinaus wurde die physiologische Bedeutung der Rechercheergebnisse in-vivo mit p21-defizienten M&auml;usen demonstriert.

Direkte Interaktion zwischen Nrf2 und p21(Cip1/WAF1) Upregulates die antioxidative Nrf2-vermittelte Reaktion.

In risposta a stress ossidativo, Nrf2 e p21(Cip1/WAF1) sono entrambi sovraregolati per proteggere le cellule dai danni ossidativi. Nrf2 &egrave; costantemente ubiquitarie da un dimero di Keap1 che interagisce con un motivo a DLG debole-associazione (29) e un forte associazione (79) ETGE motivo Nrf2, con conseguente degrado di Nrf2. modifica dei residui di cisteina redox-sensibili su Keap1 sconvolge il Keap1 - associazione di DLG (29), portando a diminuita Nrf2 ubiquitination e attivazione della risposta antiossidante. Tuttavia, il meccanismo sottostante da cui p21 protegge le cellule dai danni ossidativi rimane poco chiari. Qui vi presentiamo prove molecolari e genetiche che suggerisce che la funzione antiossidante di p21 &egrave; mediata attraverso l&#39;attivazione di Nrf2 da stabilizzare la proteina Nrf2. Il motivo KRR (154) in p21 interagisce direttamente con il DLG (29) e (79) ETGE motivi di Nrf2 e quindi compete con Keap1 per l&#39;associazione Nrf2, compromettendo ubiquitination di Nrf2. Inoltre, il significato fisiologico delle nostre scoperte &egrave; stato dimostrato in vivo utilizzando topi p21-carenti.

Diretta interazione tra sopraregola le Nrf2 e p21(Cip1/WAF1) la risposta antiossidante Nrf2-mediata.

&#x9178;&#x5316;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x306B;&#x5FDC;&#x3048;&#x3066;&#x306F;&#x3001;Nrf2 &#x3068; p21(Cip1/WAF1) &#x9178;&#x5316;&#x640D;&#x50B7;&#x304B;&#x3089;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x4EA2;&#x9032;&#x3067;&#x3059;&#x3002;Nrf2 &#x3067;&#x3059;&#x5E38;&#x306B;&#x5F31;&#x3044;-&#x7D50;&#x5408; (29) DLG &#x30E2;&#x30C1;&#x30FC;&#x30D5;&#x3068;&#x5BFE;&#x8A71;&#x3059;&#x308B; Keap1 &#x30C0;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x5316;&#x3068;&#x52A3;&#x5316; Nrf2 Keap1 &#x4E0A;&#x306E;&#x9178;&#x5316;&#x30FB;&#x9084;&#x5143;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;&#x6B8B;&#x57FA;&#x306E;&#x5909;&#x66F4;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x5F37;&#x3044;&#x7D50;&#x5408; (79) ETGE &#x30E2;&#x30C1;&#x30FC;&#x30D5; Nrf2 &#x3067; Keap1 - &#x59A8;&#x5BB3;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B; (29) &#x306E; DLG &#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C7;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0;&#x6E1B;&#x5C11; Nrf2 &#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x5316;&#x3068;&#x6297;&#x9178;&#x5316;&#x53CD;&#x5FDC;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;&#x3069;&#x306E; p21 &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x57FA;&#x306B;&#x306A;&#x308B;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306F;&#x9178;&#x5316;&#x7684;&#x640D;&#x50B7;&#x306F;&#x3044;&#x307E;&#x3060;&#x304B;&#x3089;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;Nrf2 &#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x5B89;&#x5B9A;&#x5316;&#x306B;&#x3088;&#x308B; p21 &#x306E;&#x6297;&#x9178;&#x5316;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E; Nrf2 &#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x5A92;&#x4ECB;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x5206;&#x5B50;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x907A;&#x4F1D;&#x306E;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x63D0;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;P21 (154) KRR &#x30E2;&#x30C1;&#x30FC;&#x30D5; (29) DLG &#x3092;&#x3057; (79) &#x306E; ETGE &#x30E2;&#x30C1;&#x30FC;&#x30D5; Nrf2 &#x306E;&#x76F4;&#x63A5;&#x5BFE;&#x8A71;&#x3001;&#x3053;&#x3046;&#x3057;&#x3066; Keap1 &#x3068; Nrf2 &#x306E;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x5316;&#x3092;&#x640D;&#x306A;&#x3046;&#x3053;&#x3068;&#x3001;Nrf2 &#x306E;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C7;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x7AF6;&#x5408;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x8ABF;&#x67FB;&#x7D50;&#x679C;&#x306E;&#x751F;&#x7406;&#x7684;&#x610F;&#x7FA9;&#x306F; p21 &#x6B20;&#x640D;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x305F; in vivo &#x5B9F;&#x8A3C;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0; Nrf2 &#x3068; p21(Cip1/WAF1) &#x9593;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306F;&#x3001;Nrf2 &#x3092;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x6297;&#x9178;&#x5316;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3092;&#x76F4;&#x63A5;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC0B0;&#xD654; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xB300;&#xC751;, Nrf2 &#xBC0F; p21(cip1/waf1)&#xB294; &#xBAA8;&#xB450; upregulated &#xC0B0;&#xD654; &#xC190;&#xC0C1; &#xC73C;&#xB85C;&#xBD80;&#xD130; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xBCF4;&#xD638; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574;. Nrf2 &#xB04A;&#xC784;&#xC5C6;&#xC774; &#xC57D;&#xD55C; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; (29) DLG &#xBAA8;&#xD2F0;&#xBE0C;&#xB85C; &#xC791;&#xC6A9; &#xD558;&#xB294; Keap1 &#xC774;&#xD569;&#xCCB4;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; ubiquitinated &#xACE0; Nrf2. &#xC218;&#xC815; keap1&#xC758; redox &#xBBFC;&#xAC10;&#xD55C; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD14C;&#xC778; &#xC794;&#xB958;&#xBB3C;&#xC758; &#xC800;&#xD558;&#xC5D0; &#xB530;&#xB978; Nrf2&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; (79) ETGE &#xBAA8;&#xD2F0;&#xBE0C; &#xBC29;&#xD574; Keap1-&#xC120;&#xB3C4; (29) DLG &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xAC10;&#xC18C; Nrf2 ubiquitination &#xBC0F; &#xD56D; &#xC0B0;&#xD654; &#xBC18;&#xC751;&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC5B4;&#xB5A4; p21&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xAE30;&#xBCF8; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xC0B0;&#xD654; &#xC190;&#xC0C1; &#xB0A8;&#xC544; &#xBD88;&#xBD84;&#xBA85;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC140;&#xC744; &#xBCF4;&#xD638;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;&#xC5D0; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xD604;&#xC7AC; &#xBD84;&#xC790; &#xBC0F; &#xC720;&#xC804;&#xC801; &#xC99D;&#xAC70; &#xC81C;&#xC548; Nrf2 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC744; &#xC548;&#xC815;&#xD654; &#xD558; &#xC5EC; p21&#xC758; &#xD56D; &#xC0B0;&#xD654; &#xAE30;&#xB2A5; nrf2&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC911;&#xC7AC; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. P21 (154) KRR &#xBAA8;&#xD2F0;&#xBE0C;&#xB85C; nrf2&#xC5D0;&#xC11C; (79) ETGE &#xBAA8;&#xD2F0;&#xBE0C; (29) DLG&#xC640; &#xC9C1;&#xC811; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xD558; &#xACE0; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; Nrf2 &#xBC14;&#xC778;&#xB529;, Nrf2 ubiquitination &#xC190;&#xC0C1;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; keap1&#xC640; &#xACBD;&#xC7C1; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xAC8C;&#xB2E4;&#xAC00;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC;&#xC758; &#xC0DD;&#xB9AC;&#xC758; in vivo p21 &#xBD88;&#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC2DC;&#xC5F0; &#xD588;&#xB2E4;.

&#xC9C1;&#xC811; Nrf2 &#xBC0F; p21(Cip1/WAF1) upregulates &#xC0AC;&#xC774;&#xC758; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xD56D; &#xC0B0;&#xD654; Nrf2 &#xC911;&#xC7AC; &#xC751;&#xB2F5;.

En respuesta a estr&eacute;s oxidativo, Nrf2 y p21(Cip1/WAF1) son ambos alza a proteger las c&eacute;lulas contra el da&ntilde;o oxidativo. Nrf2 es constantemente ubiquitinated por un d&iacute;mero de Keap1 que interact&uacute;a con un motivo DLG d&eacute;bil Uni&oacute;n (29) y un motivo ETGE fuerte uni&oacute;n (79) en Nrf2, resultando en la degradaci&oacute;n de Nrf2. modificaci&oacute;n de los residuos de ciste&iacute;na redox sensible en Keap1 interrumpe el Keap1 - atascamiento de DLG (29), lo que disminuy&oacute; Nrf2 ubiquitinaci&oacute;n y activaci&oacute;n de la respuesta antioxidante. Sin embargo, el mecanismo subyacente por el cual p21 protege las c&eacute;lulas contra el da&ntilde;o oxidativo restos confuso. Aqu&iacute; presentamos evidencia molecular y gen&eacute;tica, sugiriendo que la funci&oacute;n antioxidante de p21 es mediada a trav&eacute;s de la activaci&oacute;n de Nrf2 estabilizando la prote&iacute;na Nrf2. El motivo KRR (154) en p21 interact&uacute;a directamente con la DLG (29) y ETGE (79) en Nrf2 y as&iacute; compite con Keap1 para el enlace de Nrf2, comprometer la ubiquitinaci&oacute;n de Nrf2. Adem&aacute;s, la importancia fisiol&oacute;gica de nuestros hallazgos fue demostrada in vivo utilizando ratones deficientes en p21.

Directa interacci&oacute;n entre Nrf2 y p21(Cip1/WAF1) estimula la respuesta antioxidante Nrf2-mediada.

&#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50; Nrf2 &#x5DF2;&#x6210;&#x4E3A;&#x4E3B;&#x8C03;&#x8282;&#x5668;&#x7684;&#x5185;&#x6E90;&#x6027;&#x6297;&#x6C27;&#x5316;&#x5242;&#x53CD;&#x5E94;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x662F;&#x5F88;&#x5173;&#x952E;&#x7684;&#x5728;&#x634D;&#x536B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5BF9;&#x73AF;&#x5883;&#x7684;&#x4FAE;&#x8FB1;&#x548C;&#x7EF4;&#x6301;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5185;&#x7684;&#x6C27;&#x5316;&#x8FD8;&#x539F;&#x5E73;&#x8861;&#x3002;&#x4F46;&#x662F;&#xFF0C;&#x662F;&#x5426; Nrf2 &#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x5316;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4E2D;&#x6709;&#x4EFB;&#x4F55;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x5F88;&#x5927;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x4E0A;&#x672A;&#x77E5;&#x3002;&#x5728;&#x672C;&#x62A5;&#x544A;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7814;&#x7A76;&#x4E86;&#x5BF9;&#x4F7F;&#x7528;&#x795E;&#x7ECF;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7CFB;&#xFF0C;SH SY5Y &#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x5316; Nrf2 &#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x89C6;&#x9EC4;&#x9178; (RA) &#x548C; 12-O-&#x4F5B; 13-&#x4E59;&#x9178;&#x916F;&#xFF0C;&#x4E24;&#x4E2A;&#x8D28;&#x91CF;&#x629B;&#x5C04;&#x7269;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x5206;&#x5316;&#xFF0C;&#x662F;&#x80FD;&#x591F;&#x8BF1;&#x4F7F; Nrf2 &#x548C;&#x6C27;&#x5316;&#x8FD8;&#x539F;&#x5176;&#x76EE;&#x6807;&#x57FA;&#x56E0; NAD (P) H &#x918C;&#x9176; 1 &#x7684;&#x5242;&#x91CF;&#x548C;&#x65F6;&#x95F4;&#x7684;&#x65B9;&#x5F0F;&#x3002;RA &#x8BF1;&#x5BFC; Nrf2 &#x4E0A;&#x8C03;&#x88AB;&#x4F34;&#x968F;&#x7740;&#x7A81;&#x8D77;&#x548C;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x5206;&#x5316;&#x4E3A;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x4E24;&#x4E2A;&#x6807;&#x8BB0;&#xFF0C;&#x4E1D;&#x7C73;&#x548C;&#x5FAE;&#x7BA1;&#x76F8;&#x5173;&#x86CB;&#x767D; 2&#x3002;Nrf2 SH SY5Y &#x7EC6;&#x80DE;&#x8FC7;&#x5EA6;&#x8868;&#x8FBE;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x795E;&#x7ECF;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x5206;&#x5316;&#xFF0C;&#x800C;&#x6291;&#x5236;&#x5185;&#x6E90;&#x6027; Nrf2 &#x8868;&#x8FBE;&#x6291;&#x5236;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x5206;&#x5316;&#x3002;&#x66F4;&#x5F15;&#x4EBA;&#x6CE8;&#x76EE;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x5728;&#x539F;&#x4EE3;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x57F9;&#x517B;&#x6269;&#x589E; Nrf2 &#x795E;&#x7ECF;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x5316;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4E2D;&#x6240;&#x53D1;&#x6325;&#x7684;&#x79EF;&#x6781;&#x4F5C;&#x7528;&#x8FDB;&#x884C;&#x4E86;&#x9A8C;&#x8BC1;&#x3002;Nrf2 null &#x5C0F;&#x9F20;&#x521D;&#x7EA7;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x5206;&#x5316;&#xFF0C;&#x76F8;&#x8F83;&#x4E8E;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4E2D;&#x663E;&#x793A;&#x8FDF;&#x949D;&#x7684;&#x8FDB;&#x5C55;&#x3002;&#x96C6;&#x4F53;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x5C55;&#x793A;&#x65B0;&#x578B;&#x4F5C;&#x7528;&#x5BF9; Nrf2 &#x5728;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x795E;&#x7ECF;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x5316;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x5C06;&#x5728;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x60A3;&#x8005;&#x4E2D;&#x6253;&#x5F00; Nrf2 &#x6FC0;&#x52A8;&#x5242;&#x6CBB;&#x7597;&#x7528;&#x9014;&#x7684;&#x65B0;&#x89C2;&#x70B9;&#x3002;

Nrf2 &#x4FC3;&#x8FDB;&#x795E;&#x7ECF;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x5316;&#x3002;

The transcription factor Nrf2 has emerged as a master regulator of the endogenous antioxidant response, which is critical in defending cells against environmental insults and in maintaining intracellular redox balance. However, whether Nrf2 has any role in neuronal cell differentiation is largely unknown. In this report, we have examined the effects of Nrf2 on cell differentiation using a neuroblastoma cell line, SH-SY5Y. Retinoic acid (RA) and 12-O-tetradecanoylphorbol 13-acetate, two well-studied inducers of neuronal differentiation, are able to induce Nrf2 and its target gene NAD(P)H quinone oxidoreductase 1 in a dose- and time-dependent manner. RA-induced Nrf2 up-regulation is accompanied by neurite outgrowth and an induction of two neuronal differentiation markers, neurofilament-M and microtubule-associated protein 2. Overexpression of Nrf2 in SH-SY5Y cells promotes neuronal differentiation, whereas inhibition of endogenous Nrf2 expression inhibited neuronal differentiation. More remarkably, the positive role of Nrf2 in neuronal differentiation was verified ex vivo in primary neuron culture. Primary neurons isolated from Nrf2-null mice showed a retarded progress in differentiation, compared to those from wild-type mice. Collectively, our data demonstrate a novel role for Nrf2 in promoting neuronal cell differentiation, which will open new perspectives for therapeutic uses of Nrf2 activators in patients with neurodegenerative diseases.

Nrf2 promotes neuronal cell differentiation.

Le facteur de transcription Nrf2 a &#xE9;merg&#xE9; comme un ma&#xEE;tre r&#xE9;gulateur de la r&#xE9;ponse antioxydante endog&#xE8;ne, ce qui est essentiel dans la d&#xE9;fense des cellules contre les agressions de l&#x26;#39;environnement et dans le maintien de l&#x26;#39;&#xE9;quilibre d&#x26;#39;oxydor&#xE9;duction intracellulaire. Toutefois, si Nrf2 a un r&#xF4;le dans la diff&#xE9;renciation des cellules neuronales est largement inconnue. Dans ce rapport, nous avons examin&#xE9; les effets de Nrf2 sur la diff&#xE9;renciation cellulaire en utilisant une lign&#xE9;e cellulaire de neuroblastome, SH-SY5Y. L&#x26;#39;acide r&#xE9;tino&#xEF;que (AR) et 12-O-t&#xE9;trad&#xE9;canoylphorbol 13-ac&#xE9;tate, deux inducteurs bien &#xE9;tudi&#xE9;s de la diff&#xE9;renciation neuronale, sont capables d&#x26;#39;induire Nrf2 et de son g&#xE8;ne cible NAD (P) H quinone oxydor&#xE9;ductase 1 dans une relation dose-et temps-d&#xE9;pendante de mani&#xE8;re . RA-induite Nrf2 r&#xE9;gulation &#xE0; la hausse est accompagn&#xE9;e par la croissance des neurites et une induction de deux marqueurs de diff&#xE9;renciation neuronale, neurofilament-M et microtubule-associated protein 2. La surexpression de Nrf2 dans les cellules SH-SY5Y favorise la diff&#xE9;renciation neuronale, alors que l&#x26;#39;inhibition de l&#x26;#39;expression endog&#xE8;ne Nrf2 inhib&#xE9; la diff&#xE9;renciation neuronale. Plus remarquable encore, le r&#xF4;le positif de Nrf2 dans la diff&#xE9;renciation neuronale a &#xE9;t&#xE9; v&#xE9;rifi&#xE9; ex vivo dans la culture de neurones primaires. Neurones primaires isol&#xE9;s &#xE0; partir de Nrf2-souris nulles montr&#xE9; un progr&#xE8;s dans la diff&#xE9;renciation retard&#xE9;e, par rapport &#xE0; celles de souris de type sauvage. Collectivement, nos donn&#xE9;es d&#xE9;montrent un nouveau r&#xF4;le pour Nrf2 dans la promotion de la diff&#xE9;renciation des cellules neuronales, ce qui ouvrira de nouvelles perspectives pour des utilisations th&#xE9;rapeutiques de Nrf2 activateurs chez les patients atteints de maladies neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ratives.

Nrf2 favorise la diff&#xE9;renciation des cellules neuronales

Den Transkriptionsfaktor entstanden Nrf2 als master Regulator der endogenen antioxidativen Antwort, die kritischen Zellen gegen Umweltsch&auml;den zu verteidigen und in intrazellul&auml;ren Redox-Gleichgewicht ist. Ob Nrf2 keine Rolle in neuronalen Zelldifferenzierung hat ist jedoch weitgehend unbekannt. In diesem Bericht haben wir die Auswirkungen von Nrf2 auf Zelldifferenzierung mit eine Neuroblastom-Zelllinie, SH-SY5Y gepr&uuml;ft. Retins&auml;ure (RA) und 12-O-Tetradecanoylphorbol-13-Acetat, zwei gut erforscht Induktoren der neuronale Differenzierung, k&ouml;nnen Nrf2 und seine Ziel gen NAD (P) H Chinon Oxidoreduktase 1 Dosis und zeitabh&auml;ngige Weise zu induzieren. RA-induzierte Nrf2 bis-Verordnung wird von Neurit Auswuchs und einer Induktion von zwei neuronale Differenzierung Marker, Neurofilament-M und Microtubule-assoziierte Protein 2 begleitet. Eine &Uuml;berexpression von Nrf2 in SH-SY5Y Zellen f&ouml;rdert neuronale Differenzierung, w&auml;hrend die Hemmung der endogenen Nrf2-Expression neuronaler Differenzierung gehemmt. Mehr bemerkenswert war die positive Rolle der Nrf2 in neuronale Differenzierung ex Vivo in prim&auml;re Neuron Kultur &uuml;berpr&uuml;ft. Prim&auml;re Neuronen isoliert von Nrf2-Null-M&auml;usen zeigten ein zur&uuml;ckgebliebenes Progress Differenzierung, im Vergleich zu denen von Wildtyp M&auml;usen. Unsere Daten zeigen gemeinsam eine neuartige Rolle f&uuml;r Nrf2 bei der F&ouml;rderung der neuronalen Zelldifferenzierung, das neue Perspektiven f&uuml;r die therapeutische Verwendung von Nrf2-Aktivierungen bei Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen er&ouml;ffnet wird.

Nrf2 f&ouml;rdert neuronale Zelldifferenzierung.

Il fattore di trascrizione Nrf2 &egrave; emerso come un regolatore master della risposta antiossidante endogeno, che &egrave; fondamentale nella difesa delle cellule contro gli insulti ambientali e nel mantenere l&#39;equilibrio redox intracellulare. Tuttavia, se Nrf2 ha alcun ruolo nel differenziamento cellulare neuronale &egrave; in gran parte sconosciuto. In questa relazione, abbiamo esaminato gli effetti di Nrf2 sul differenziamento cellulare utilizzando una linea cellulare di neuroblastoma, SH-SY5Y. Acido retinoico (RA) e 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetato, due induttori ben studiate di differenziazione neuronale, sono in grado di indurre Nrf2 e sua ossidoriduttasi di chinone di gene NAD (P) H 1 bersaglio in maniera dose - e tempo-dipendente. RA-indotta Nrf2 up-regulation &egrave; accompagnata da crescita dei neuriti e un&#39;induzione di due marcatori di differenziazione neuronale, neurofilamento-M e microtubule-associated protein 2. Sovraespressione di Nrf2 in SH-SY5Y cellule promuove la differenziazione neuronale, considerando che l&#39;inibizione dell&#39;espressione Nrf2 endogeno inibito differenziazione neuronale. Pi&ugrave; notevolmente, il ruolo positivo del Nrf2 nella differenziazione neuronale &egrave; stato verificato ex vivo nella cultura neurone primario. Neuroni primari isolati da topi Nrf2-null ha mostrato un progresso ritardato nella differenziazione, rispetto a quelle da topi wild-type. Collettivamente, i nostri dati dimostrano un ruolo romanzo per Nrf2 nel promuovere la differenziazione delle cellule neuronali, che aprir&agrave; nuove prospettive per usi terapeutici di attivatori Nrf2 in pazienti con malattie neurodegenerative.

Nrf2 promuove la differenziazione delle cellule neuronali.

&#x8EE2;&#x5199;&#x56E0;&#x5B50;NRF2&#x306F;&#x3001;&#x74B0;&#x5883;&#x50B7;&#x5BB3;&#x304B;&#x3089;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x5B88;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x30EC;&#x30C9;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x306E;&#x30D0;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x3092;&#x7DAD;&#x6301;&#x3059;&#x308B;&#x4E0A;&#x3067;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x5185;&#x56E0;&#x6027;&#x6297;&#x9178;&#x5316;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306E;&#x30DE;&#x30B9;&#x30BF;&#x30FC;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x56E0;&#x5B50;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x6D6E;&#x4E0A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;NRF2&#x306F;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5206;&#x5316;&#x306B;&#x4F55;&#x3089;&#x304B;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x306F;&#x3001;&#x4E0D;&#x660E;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x672C;&#x7A3F;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x816B;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;SH-SY5Y&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x305F;&#x7D30;&#x80DE;&#x5206;&#x5316;&#x306B;Nrf2&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30EC;&#x30C1;&#x30CE;&#x30A4;&#x30F3;&#x9178;&#xFF08;RA&#xFF09;&#x3068;12-O-&#x30C6;&#x30C8;&#x30E9;&#x30C7;&#x30AB;&#x30CE;&#x30A4;&#x30EB;&#x30DB;&#x30EB;&#x30DC;&#x30FC;&#x30EB;13  - &#x30A2;&#x30BB;&#x30C6;&#x30FC;&#x30C8;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x5206;&#x5316;&#x306E;2&#x3064;&#x306E;&#x3088;&#x304F;&#x7814;&#x7A76;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C7;&#x30E5;&#x30FC;&#x30B5;&#x306F;&#x3001;NRF2&#x3068;&#x7528;&#x91CF;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6642;&#x9593;&#x4F9D;&#x5B58;&#x7684;&#x306B;&#x305D;&#x306E;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;NAD&#xFF08;P&#xFF09;H&#x30AD;&#x30CE;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x9084;&#x5143;&#x9175;&#x7D20;1&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3002; RA-&#x8A98;&#x5C0E;NRF2&#x30A2;&#x30C3;&#x30D7;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x7A81;&#x8D77;&#x4F38;&#x9577;&#x3068;2&#x795E;&#x7D4C;&#x5206;&#x5316;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x3001;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A3;&#x30E9;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8;-M&#x3068;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x7BA1;&#x7D50;&#x5408;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;2&#x306E;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3092;&#x4F34;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x5185;&#x56E0;&#x6027;&#x306E;NRF2&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x6291;&#x5236;&#x306F;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x5206;&#x5316;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3059;&#x308B;&#x306E;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3001;SH-SY5Y&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;Nrf2&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x5206;&#x5316;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3088;&#x308A;&#x8457;&#x3057;&#x304F;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x5206;&#x5316;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;Nrf2&#x306E;&#x7A4D;&#x6975;&#x7684;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x306F;&#x3001;&#x4E3B;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x57F9;&#x990A;&#x3067;ex vivo&#x3067;&#x691C;&#x8A3C;&#x3057;&#x305F;&#x3002; NRF2&#x6B20;&#x640D;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x304B;&#x3089;&#x5358;&#x96E2;&#x3057;&#x305F;&#x521D;&#x4EE3;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x3082;&#x306E;&#x306B;&#x6BD4;&#x3079;&#x3066;&#x3001;&#x5206;&#x5316;&#x9045;&#x5EF6;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x7DCF;&#x79F0;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x60A3;&#x8005;&#x3067;NRF2&#x6D3B;&#x6027;&#x5264;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x7528;&#x9014;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x5C55;&#x671B;&#x3092;&#x958B;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5206;&#x5316;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x306B;NRF2&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x65B0;&#x305F;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

NRF2&#x306F;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5206;&#x5316;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;

&#xB179;&#xC74C; &#xBC29;&#xC1A1; &#xC694;&#xC778; Nrf2 &#xC911;&#xC694; &#xD658;&#xACBD; &#xBAA8;&#xC695;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xBC29;&#xC5B4; &#xD558; &#xACE0; &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; redox &#xADE0;&#xD615;&#xC744; &#xC720;&#xC9C0; &#xD558;&#xB294; &#xB0B4; &#xC0DD; &#xC801;&#xC778; &#xD56D; &#xC0B0;&#xD654; &#xBC18;&#xC751;&#xC758; &#xB9C8;&#xC2A4;&#xD130; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130;&#xB85C; &#xB5A0;&#xC624;&#xB974;&#xACE0; &#xC788;&#xB2E4;. Nrf2 &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC; &#xBD84;&#xD654;&#xC5D0; &#xC5B4;&#xB5A4; &#xC5ED;&#xD560;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294;&#xC9C0; &#xC5EC;&#xBD80;&#xB97C; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC740; &#xD06C;&#xAC8C; &#xC54C;&#xB824;&#xC838; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xBCF4;&#xACE0;&#xC11C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC; Nrf2 &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC; &#xC120;, SH-sy5y&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC138;&#xD3EC; &#xBD84;&#xD654;&#xC5D0; &#xBBF8;&#xCE58;&#xB294; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC0B4;&#xD3B4;&#xBCF4;&#xC558;&#xB2E4;. Retinoic &#xC0B0; (RA)&#xC640; 12-O-tetradecanoylphorbol 13-&#xC544;&#xC138;&#xD14C;&#xC774;&#xD2B8;, &#xC2E0;&#xACBD; &#xBD84;&#xD654;&#xC758; &#xB450; &#xACF5;&#xBD80; inducers Nrf2 &#xBC0F; &#xADF8; &#xB300;&#xC0C1; &#xC720;&#xC804;&#xC790; NAD (P) H quinone oxidoreductase 1 &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9;&#xACFC; &#xC2DC;&#xAC04;&#xC5D0; &#xB530;&#xB978; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC720;&#xB3C4; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. RA &#xC720;&#xB3C4; Nrf2 &#xC5C5; &#xADDC;&#xC815; neurite &#xD30C;&#xC0DD;&#xBB3C; &#xBC0F; &#xB450; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBD84;&#xD654; &#xB9C8;&#xCEE4;&#xC758; &#xC720;&#xB3C4;, neurofilament M &#xBC0F; microtubule &#xAD00;&#xB828; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; 2 &#xD568;&#xAED8; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC0DD; Nrf2 &#xD45C;&#xD604;&#xC758; &#xC5B5;&#xC81C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBD84;&#xD654;&#xB97C; &#xC800;&#xD574; &#xD558;&#xB294; &#xBC18;&#xBA74; Nrf2 SH SY5Y &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; overexpression &#xC2E0;&#xACBD; &#xBD84;&#xD654;&#xB97C; &#xCD09;&#xC9C4; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB354; &#xD604;&#xC800; &#xD558; &#xAC8C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBD84;&#xD654;&#xC5D0; Nrf2 &#xAE0D;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xC5ED;&#xD560; &#xAE30;&#xBCF8; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBB38;&#xD654;&#xC5D0; &#xBE44;&#xBCF4; &#xC804; &#xD655;&#xC778; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xAE30;&#xBCF8; &#xC2E0;&#xACBD; Nrf2 null &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBD84;&#xB9AC; &#xB41C; &#xC57C;&#xC0DD; &#xD615; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC774;&#xB4E4;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654; &#xC800; &#xB2A5; &#xC544; &#xC9C4;&#xD589;&#xC744; &#xBCF4;&#xC600;&#xB2E4;. &#xD1B5;&#xCE6D; &#xD558; &#xC5EC; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC9C8;&#xD658;&#xC744; &#xAC00;&#xC9C4; &#xD658;&#xC790;&#xC5D0;&#xC11C; Nrf2 &#xD65C;&#xC131;&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC801; &#xC0AC;&#xC6A9;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC2DC;&#xAC01;&#xC744; &#xC5F4; &#xAC83; &#xC774;&#xB2E4; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC; &#xBD84;&#xD654; &#xCD09;&#xC9C4; nrf2&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Nrf2 &#xCD09;&#xC9C4; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC; &#xBD84;&#xD654; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

El factor de transcripci&#xF3;n Nrf2 ha surgido como un regulador maestro de la respuesta antioxidante end&#xF3;geno, que es fundamental en la defensa de las c&#xE9;lulas contra las agresiones ambientales y para mantener el equilibrio redox intracelular. Sin embargo, si Nrf2 tiene alg&#xFA;n papel en la diferenciaci&#xF3;n de las c&#xE9;lulas neuronales es en gran parte desconocido. En este informe, hemos examinado los efectos de Nrf2 sobre la diferenciaci&#xF3;n celular utilizando una l&#xED;nea celular de neuroblastoma, el SH-SY5Y. El &#xE1;cido retinoico (AR) y 12-O-13-acetato tetradecanoilforbol, dos inductores bien estudiados de la diferenciaci&#xF3;n neuronal, son capaces de inducir Nrf2 y su gen diana NAD (P) H quinona oxidorreductasa 1 en la dosis y tiempo dependiente . AR inducida por Nrf2 la regulaci&#xF3;n se acompa&#xF1;a de neuritas y una inducci&#xF3;n de dos marcadores de diferenciaci&#xF3;n neuronal, M-neurofilamentos y microt&#xFA;bulos de prote&#xED;nas asociadas 2. La sobreexpresi&#xF3;n de Nrf2 en las c&#xE9;lulas SH-SY5Y promueve la diferenciaci&#xF3;n neuronal, mientras que la inhibici&#xF3;n de la expresi&#xF3;n end&#xF3;gena de Nrf2 inhibe la diferenciaci&#xF3;n neuronal. M&#xE1;s notablemente, el papel positivo de Nrf2 en la diferenciaci&#xF3;n neuronal se verific&#xF3; ex vivo en la cultura de la neurona primaria. Las neuronas primarias aisladas de Nrf2 nulo ratones mostraron un progreso con retraso en la diferenciaci&#xF3;n, en comparaci&#xF3;n con los de ratones de tipo salvaje. En conjunto, nuestros datos demuestran un nuevo papel para Nrf2 en la promoci&#xF3;n de la diferenciaci&#xF3;n de las c&#xE9;lulas neuronales, lo que abrir&#xE1; nuevas perspectivas para los usos terap&#xE9;uticos de Nrf2 activadores en los pacientes con enfermedades neurodegenerativas.

Nrf2 promueve la diferenciaci&#xF3;n de c&#xE9;lulas neuronales

BZIP &#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50; Nrf2 &#x5DF2;&#x6210;&#x4E3A;&#x80DE;&#x5185;&#x6C27;&#x5316;&#x8FD8;&#x539F;&#x7684;&#x52A8;&#x6001;&#x5E73;&#x8861;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x8C03;&#x8282;&#x5668;&#x901A;&#x8FC7;&#x63A7;&#x5236;&#x8BB8;&#x591A;&#x5185;&#x6E90;&#x6027;&#x6297;&#x6C27;&#x5316;&#x5242;&#x548C;&#x9636;&#x6BB5;&#x4E8C;&#x3001; &#x89E3;&#x6BD2;&#x9176;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x6C27;&#x5316;&#x5E94;&#x6FC0;&#x540E; Nrf2 &#x88AB;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x86CB;&#x767D;&#x901A;&#x8FC7;&#x5728;&#x5404;&#x7EA7;&#x6C27;&#x5316;&#x8FD8;&#x539F;&#x654F;&#x611F;&#x4FEE;&#x6539;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x6B8B;&#x7559;&#x7684; Keap1&#xFF0C;&#x6CDB;&#x7D20;&#x4F9D;&#x8D56;&#x9000;&#x5316;&#x7684;&#x76EE;&#x6807; Nrf2 &#x7684; E3 &#x6CDB;&#x7D20;&#x8FDE;&#x63A5;&#x9176;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x7EC4;&#x6210;&#x90E8;&#x5206;&#x3002;&#x4E1D;&#x88C2;&#x7D20;&#x6D3B;&#x5316;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176; (MAPKs) &#x5148;&#x524D;&#x5DF2;&#x62DF; Nrf2 &#x89C4;&#x8303;&#x4E2D;&#x5BF9;&#x6C27;&#x5316;&#x5E94;&#x6FC0;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;MAPKs &#x548C;&#x57FA;&#x7840;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x673A;&#x5236;&#x7684;&#x786E;&#x5207;&#x4F5C;&#x7528;&#x4ECD;&#x4E0D;&#x660E;&#x786E;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x62A5;&#x544A; Nrf2 MAPKs &#x7684;&#x78F7;&#x9178;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x7B2C;&#x4E00;&#x4E2A;&#x8BC1;&#x636E;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5DF2;&#x786E;&#x5B9A;&#x591A;&#x4E2A;&#x4E1D;&#x6C28;&#x9178;/&#x82CF;&#x6C28;&#x9178;&#x6B8B;&#x7559;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x4E3B;&#x8981;&#x76EE;&#x6807;&#x7684; MAPK &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6B8B;&#x7559;&#x7269;&#x7EC4;&#x5408;&#x7684;&#x4E19;&#x6C28;&#x9178;&#x53D6;&#x4EE3;&#x5BFC;&#x81F4; Nrf2&#xFF0C;&#x6700;&#x6709;&#x53EF;&#x80FD;&#x7531;&#x4E8E;&#x5176;&#x6838;&#x79EF;&#x7D2F;&#x7565;&#x6709;&#x51CF;&#x5C11;&#x7684;&#x8F6C;&#x5F55;&#x6D3B;&#x6027;&#x5C0F;&#x5E45;&#x4E0B;&#x964D;&#x3002;&#x66F4;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;Nrf2 &#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7A33;&#x5B9A;&#x6027;&#xFF0C;&#x4E3B;&#x8981;&#x7531; Keap1&#xFF0C;&#x63A7;&#x5236;&#x4E0D;&#x4F1A;&#x6539;&#x53D8;&#x4F53;&#x5185; Nrf2 &#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x76F4;&#x63A5;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x7684; MAPKs Nrf2 &#x5177;&#x6709;&#x6709;&#x9650;&#x7684;&#x8C03;&#x8282; Nrf2 &#x6D3B;&#x52A8;&#x4F5C;&#x51FA;&#x7684;&#x8D21;&#x732E;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x4E3B;&#x8981;&#x662F;&#x901A;&#x8FC7;&#x95F4;&#x63A5;&#x673A;&#x5236; MAPKs &#x8C03;&#x8282; Nrf2 &#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x901A;&#x8DEF;&#x3002;

&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x5728;&#x591A;&#x4E2A;&#x7AD9;&#x70B9;&#x7684; MAP &#x6FC0;&#x9176; Nrf2 &#x5177;&#x6709;&#x8C03;&#x8282; Nrf2 &#x4F9D;&#x8D56;&#x6297;&#x6C27;&#x5316;&#x53CD;&#x5E94;&#x7684;&#x8D21;&#x732E;&#x6709;&#x9650;&#x3002;

The bZIP transcription factor Nrf2 has emerged as a pivotal regulator of intracellular redox homeostasis by controlling the expression of many endogenous antioxidants and phase II detoxification enzymes. Upon oxidative stress, Nrf2 is induced at protein levels through redox-sensitive modifications on cysteine residues of Keap1, a component of the E3 ubiquitin ligase that targets Nrf2 for ubiquitin-dependent degradation. The mitogen activated protein kinases (MAPKs) have previously been proposed to regulate Nrf2 in response to oxidative stress. However, the exact role of MAPKs and the underlying molecular mechanism remain poorly defined. Here we report the first evidence that Nrf2 is phosphorylated in vivo by MAPKs. We have identified multiple serine/threonine residues as major targets of MAPK-mediated phosphorylation. Combined alanine substitution on those residues leads to a moderate decrease in the transcriptional activity of Nrf2, most likely due to a slight reduction in its nuclear accumulation. More importantly, Nrf2 protein stability, primarily controlled by Keap1, is not altered by Nrf2 phosphorylation in vivo. These data indicate that direct phosphorylation of Nrf2 by MAPKs has limited contribution in modulating Nrf2 activity. We suggest that MAPKs regulate the Nrf2 signaling pathway mainly through indirect mechanisms.

Phosphorylation of Nrf2 at multiple sites by MAP kinases has a limited contribution in modulating the Nrf2-dependent antioxidant response.

Le facteur de transcription bZIP Nrf2 est devenu un pivot r&eacute;gulateur de l&#39;hom&eacute;ostasie redox intracellulaire en contr&ocirc;lant l&#39;expression de nombreux antioxydants endog&egrave;nes et les enzymes de d&eacute;toxification phase II. Sur le stress oxydatif, Nrf2 est induit &agrave; des niveaux de prot&eacute;ines gr&acirc;ce &agrave; des modifications de redox-sensitive sur les r&eacute;sidus de cyst&eacute;ine de Keap1, un composant de l&#39;ubiquitine ligase E3 qui cible le Nrf2 pour d&eacute;gradation ubiquitine d&eacute;pendante. Les mitog&egrave;ne activ&eacute; prot&eacute;ines kinases (MAPK) ont d&eacute;j&agrave; &eacute;t&eacute; propos&eacute;s de r&eacute;glementer Nrf2 en r&eacute;ponse au stress oxydatif. Cependant, le r&ocirc;le exact du MAPKs et les m&eacute;canismes mol&eacute;culaires sous-jacents restent mal d&eacute;finis. Nous pr&eacute;sentons la premi&egrave;re preuve que les Nrf2 est phosphoryl&eacute;e in vivo par MAPK. Nous avons identifi&eacute; plusieurs r&eacute;sidus s&eacute;rine/thr&eacute;onine comme cibles principales de phosphorylation m&eacute;di&eacute;e par MAPK. La substitution sur ces r&eacute;sidus alanine combin&eacute; conduit &agrave; une diminution mod&eacute;r&eacute;e de l&#39;activit&eacute; transcriptionnelle de Nrf2, probablement en raison d&#39;une l&eacute;g&egrave;re r&eacute;duction de son accumulation nucl&eacute;aire. Plus important encore, stabilit&eacute; de prot&eacute;ine Nrf2, principalement contr&ocirc;l&eacute;e par Keap1, n&#39;est pas alt&eacute;r&eacute;e par la phosphorylation de Nrf2 in vivo. Ces donn&eacute;es indiquent que la phosphorylation directe du Nrf2 par MAPKs a limit&eacute; l&#39;apport en modulant l&#39;activit&eacute; de le Nrf2. Nous sugg&eacute;rons que MAPKs r&eacute;gulent la voie de signalisation Nrf2 principalement par le biais de m&eacute;canismes indirects.

La phosphorylation de Nrf2 dans plusieurs sites de MAP kinases joue un r&ocirc;le limit&eacute; dans la modulation de la r&eacute;ponse antioxydante Nrf2 d&eacute;pendant.

Der bZIP Transkriptionsfaktor Nrf2 entstanden durch die Kontrolle des Ausdrucks vieler endogenen Antioxidantien und Phase II-Entgiftung-Enzyme als zentrale Regulator der intrazellul&auml;ren Redox-Hom&ouml;ostase. Auf oxidativen Stress wird Nrf2 auf Protein Ebenen durch Redox-Sensitive Modifikationen auf Cystein R&uuml;ckst&auml;nde von Keap1, eine Komponente von der E3-Ubiquitin-Ligase induziert, das Ziel von Nrf2 Ubiquitin-abh&auml;ngigen Leistungsabfall. Zuvor wurden die Mitogen-aktivierte Proteinkinasen (MAPKs) zur Regulierung von Nrf2 in Reaktion auf oxidativen Stress vorgeschlagen. Die genaue Rolle der MAPKs und die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen bleiben jedoch unzureichend definierte. Hier berichten wir die erste Beweise, dass Nrf2 von MAPKs in-vivo phosphoryliert ist. Wir haben mehrere Serin/Threonin-R&uuml;ckst&auml;nde als wesentliche Ziele der MAPK-vermittelte Phosphorylierung identifiziert. Kombinierte Alanin Substitution auf dieser R&uuml;ckst&auml;nde f&uuml;hrt zu einem moderaten R&uuml;ckgang die transkriptionelle Aktivit&auml;t von Nrf2, h&ouml;chstwahrscheinlich wegen einem leichten R&uuml;ckgang seiner nuklearen Anreicherung. Noch wichtiger ist, wird Nrf2 Protein Stabilit&auml;t, vor allem durch Keap1, gesteuert von Nrf2 Phosphorylierung in-vivo nicht ver&auml;ndert. Diese Daten zeigen, dass direkte Phosphorylierung von Nrf2 von MAPKs Beitrag im modulierenden Nrf2 Aktivit&auml;t beschr&auml;nkt hat. Wir schlagen vor, dass MAPKs die Nrf2-Signalweg vor allem durch indirekte Mechanismen regulieren.

Phosphorylierung von Nrf2 an mehreren Standorten von MAP-Kinasen hat einen begrenzten Beitrag in die Modulierung der Nrf2-abh&auml;ngige Antioxidans Antwort.

Il fattore di trascrizione Nrf2 bZIP &egrave; emerso come un regolatore fondamentale di omeostasi redox intracellulare controllando l&#39;espressione di molti antiossidanti endogeni e degli enzimi di disintossicazione di fase II. Su stress ossidativo, Nrf2 &egrave; indotta a livelli di proteine attraverso modifiche redox-sensibili sui residui di cisteina di Keap1, un componente dell&#39;E3 ubiquitina ligasi che gli obiettivi di Nrf2 per degradazione ubiquitina-dipendente. La chinasi mitogene attivata (MAPKs) sono stati proposti in precedenza regolare Nrf2 in risposta allo stress ossidativo. Tuttavia, l&#39;esatto ruolo di MAPKs e il sottostante meccanismo molecolare rimangono mal definiti. Riportiamo la prima evidenza che Nrf2 &egrave; fosforilata in vivo da MAPKs. Abbiamo identificato pi&ugrave; residui di serina/treonina come obiettivi principali di fosforilazione mediata da MAPK. Sostituzione dell&#39;alanina combinato su quei residui conduce ad una moderata diminuzione dell&#39;attivit&agrave; trascrizionale di Nrf2, molto probabilmente a causa di una leggera riduzione nel suo accumulo nucleare. Ancora pi&ugrave; importante, della stabilit&agrave; proteica Nrf2, principalmente controllata da Keap1, non viene alterata da Nrf2 fosforilazione in vivo. Questi dati indicano che la fosforilazione diretta di Nrf2 da MAPKs ha limitato contributo nel modulare Nrf2 attivit&agrave;. Suggeriamo che MAPKs regolano la via di segnalazione Nrf2 principalmente attraverso meccanismi indiretti.

La fosforilazione di Nrf2 in pi&ugrave; siti da chinasi mappa ha un limitato contributo nel modulare la risposta antiossidante Nrf2-dependent.

Bzip &#x578B;&#x8EE2;&#x5199;&#x56E0;&#x5B50; Nrf2 &#x306F;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x5185;&#x56E0;&#x6027;&#x6297;&#x9178;&#x5316;&#x7269;&#x8CEA;&#x3068;&#x30D5;&#x30A7;&#x30FC;&#x30BA; II &#x306E;&#x89E3;&#x6BD2;&#x306E;&#x9175;&#x7D20;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x5236;&#x5FA1;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x306E;&#x30EC;&#x30C9;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x306E;&#x6052;&#x5E38;&#x6027;&#x306E;&#x6975;&#x3081;&#x3066;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x56E0;&#x5B50;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x6D6E;&#x4E0A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x9178;&#x5316;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x3067; Nrf2 Keap1&#x3001;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x52A3;&#x5316; Nrf2 &#x3092;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8; E3 &#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x30EA; &#x30AC;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30CD;&#x30F3;&#x30C8;&#x306E;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;&#x6B8B;&#x57FA;&#x306E;&#x9178;&#x5316;&#x30FB;&#x9084;&#x5143;&#x4FEE;&#x98FE;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3067;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30DE;&#x30A4;&#x30C8;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; &#xFF08;map &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;) &#x4EE5;&#x524D; Nrf2 &#x3067;&#x9178;&#x5316;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x3078;&#x306E;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3092;&#x898F;&#x5236;&#x3059;&#x308B;&#x63D0;&#x6848;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;.&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;map &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x3068;&#x5206;&#x5B50;&#x6A5F;&#x69CB;&#x306E;&#x89E3;&#x660E;&#x306E;&#x6B63;&#x78BA;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x306E;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x304C;&#x4E0D;&#x5341;&#x5206;&#x306A;&#x307E;&#x307E;&#x3002;Nrf2 in vivo map &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x3067;&#x3059;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x6700;&#x521D;&#x306E;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3092;&#x5831;&#x544A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F; MAPK &#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x8907;&#x6570;&#x306E;&#x30BB;&#x30EA;&#x30F3;/&#x30B9;&#x30EC;&#x30AA;&#x30CB;&#x30F3;&#x6B8B;&#x57FA;&#x3092;&#x540C;&#x5B9A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x6B8B;&#x57FA;&#x306B;&#x7D50;&#x5408;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30A2;&#x30E9;&#x30CB;&#x30F3;&#x7F6E;&#x63DB;&#x8EE2;&#x5199; Nrf2 &#x306E;&#x6D3B;&#x52D5;&#x3001;&#x6700;&#x3082;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x306E;&#x9AD8;&#x3044;&#x6838;&#x84C4;&#x7A4D;&#x306F;&#x305D;&#x306E;&#x308F;&#x305A;&#x304B;&#x306A;&#x6E1B;&#x5C11;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x7DE9;&#x3084;&#x304B;&#x306A;&#x6E1B;&#x5C11;&#x306B; &#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x306F;&#x3001;Nrf2 &#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x5B89;&#x5B9A;&#x6027;&#x3001;&#x4E3B;&#x306B; Keap1 &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5236;&#x5FA1;&#x3055;&#x308C;&#x308B; Nrf2 &#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x306B;&#x3088;&#x308B; in vivo &#x3067;&#x306F;&#x5909;&#x66F4;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x76F4;&#x63A5; Nrf2 map &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x3092;&#x793A;&#x3059; Nrf2 &#x306E;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306E;&#x5909;&#x8ABF;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x8CA2;&#x732E;&#x304C;&#x9650;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x79C1;&#x9054;&#x306F; map &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x304C;&#x4E3B;&#x306B;&#x9593;&#x63A5;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x901A;&#x3058;&#x3066; Nrf2 &#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x898F;&#x5236;&#x3092;&#x63D0;&#x6848;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Nrf2 MAP &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8907;&#x6570;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x3067;&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316; Nrf2 &#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x6297;&#x9178;&#x5316;&#x53CD;&#x5FDC;&#x306E;&#x5909;&#x8ABF;&#x306B;&#x9650;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x8CA2;&#x732E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

BZIP &#xC804;&#xC0AC; &#xC778;&#xC790; Nrf2 &#xB9CE;&#xC740; &#xB0B4; &#xC0DD; &#xC801;&#xC778; &#xD56D; &#xC0B0;&#xD654; &#xBC0F; &#xB2E8;&#xACC4; II &#xD574;&#xB3C5; &#xD6A8;&#xC18C;&#xC758; &#xC2DD; &#xC81C;&#xC5B4; &#xD558; &#xC5EC; &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; redox &#xD56D;&#xC0C1;&#xC131;&#xC758; &#xC911;&#xCD94;&#xC801;&#xC778; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130;&#xB85C; &#xB5A0;&#xC624;&#xB974;&#xACE0; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC0B0;&#xD654; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; nrf2&#xC740; Keap1, Nrf2 &#xC720;&#xBE44;&#xD034;&#xD2F4; &#xC885;&#xC18D; &#xC800;&#xD558;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; E3 &#xC720;&#xBE44;&#xD034;&#xD2F4; &#xB9AC;&#xAC00;&#xC758; &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C;&#xC758; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD14C;&#xC778; &#xC794;&#xB958;&#xBB3C;&#xC5D0; &#xC0B0;&#xD654;&#xC5D0; &#xBBFC;&#xAC10;&#xD55C; &#xC218;&#xC815; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC218;&#xC900;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C;&#xB2E4;. (MAPKs) &#xBB3C;&#xC9C8; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; kinases &#xC0B0;&#xD654; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5;&#xC5D0;&#xC11C; Nrf2 &#xC870;&#xC808; &#xD558; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xC81C;&#xC548; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, MAPKs &#xBC0F; &#xB0B4;&#xBD80; &#xBD84;&#xC790; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC758; &#xC815;&#xD655;&#xD55C; &#xC5ED;&#xD560; &#xC81C;&#xB300;&#xB85C; &#xC815;&#xC758; &#xB41C; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; Nrf2 Mapks&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; vivo&#xC5D0;&#xC11C; phosphorylated&#xC740; &#xCCAB; &#xBC88;&#xC9F8; &#xC99D;&#xAC70;&#xB97C; &#xBCF4;&#xACE0; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC778; &#xC0B0;&#xD654; MAPK &#xC911;&#xC7AC;&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xB5A0;&#xB4E4;&#xACE0;/&#xD2B8;&#xB808;&#xC624;&#xB2CC; &#xC794;&#xB958;&#xBB3C;&#xC744; &#xD655;&#xC778; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC794;&#xB958;&#xBB3C;&#xC5D0; &#xACB0;&#xD569;&#xB41C; &#xC54C;&#xB77C;&#xB2CC; &#xB300;&#xCCB4; &#xD575;&#xC758; &#xCD95;&#xC801;&#xC5D0; &#xC57D;&#xAC04;&#xC758; &#xAC10;&#xC18C;&#xB85C; &#xC778;&#xD574; &#xB300;&#xBD80;&#xBD84; Nrf2, transcriptional &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xC801;&#xB2F9; &#xD55C; &#xAC10;&#xC18C;&#xB97C; &#xC774;&#xB04C;&#xC5B4; &#xB0B8;&#xB2E4;. &#xB354; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xAC83;&#xC740;, Nrf2 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC548;&#xC815;&#xC131;, Keap1&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC8FC;&#xB85C; &#xC81C;&#xC5B4; &#xB418;&#xB294; Nrf2 &#xC778; &#xC0B0;&#xD654;&#xB294; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBCC0;&#xACBD; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130;&#xB97C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; Mapks&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; nrf2&#xC5D0; &#xC778;&#xC744; &#xC9C1;&#xC811; &#xC0B0;&#xD654; &#xBCC0;&#xC870; Nrf2 &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC;&#xB97C; &#xC81C;&#xD55C; &#xD588;&#xB2E4;. MAPKs &#xAC04;&#xC811; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC8FC;&#xB85C; Nrf2 &#xC2E0;&#xD638; &#xD1B5;&#xB85C; &#xC870;&#xC808; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC778; &#xC0B0;&#xD654; Nrf2 &#xC9C0;&#xB3C4; kinases &#xD558; &#xC5EC; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xBCC0;&#xC870; Nrf2 &#xC885;&#xC18D; &#xD56D; &#xC0B0;&#xD654; &#xBC18;&#xC751;&#xC5D0; &#xC81C;&#xD55C; &#xB41C; &#xAE30;&#xC5EC;&#xAC00; &#xD558;&#xACE0;&#xC788;&#xB2E4;.

El factor de transcripci&oacute;n bZIP Nrf2 ha surgido como un regulador fundamental de la homeostasis redox intracelular mediante el control de la expresi&oacute;n de muchos antioxidantes end&oacute;genos y enzimas de desintoxicaci&oacute;n de fase II. Sobre el estr&eacute;s oxidativo, Nrf2 es inducida en los niveles de la prote&iacute;na a trav&eacute;s de modificaciones de redox sensible en residuos de ciste&iacute;na de Keap1, un componente de la ligasa de ubiquitina E3 que se dirige a Nrf2 degradaci&oacute;n dependiente de ubiquitina. Las mit&oacute;geno activada prote&iacute;na quinasas (MAPKs) previamente se han propuesto para regular Nrf2 en respuesta al estr&eacute;s oxidativo. Sin embargo, el papel exacto de las MAPKs y el mecanismo molecular subyacente siguen mal definidos. Presentamos la primera evidencia que Nrf2 es fosforilado en vivo por MAPKs. Hemos identificado varios residuos de serina/treonina como objetivos principales de la fosforilaci&oacute;n mediada por MAPK. Sustituci&oacute;n de la alanina combinado en los residuos conduce a una disminuci&oacute;n moderada en la actividad transcripcional de Nrf2, probablemente debido a una ligera reducci&oacute;n en su acumulaci&oacute;n nuclear. M&aacute;s importante a&uacute;n, estabilidad de la prote&iacute;na Nrf2, controlado principalmente por Keap1, no se altera por fosforilaci&oacute;n de Nrf2 en vivo. Estos datos indican que la fosforilaci&oacute;n directa de Nrf2 por MAPKs ha limitado la contribuci&oacute;n en la modulaci&oacute;n de la actividad de Nrf2. Sugerimos que las MAPKs regulan la v&iacute;a de se&ntilde;alizaci&oacute;n de Nrf2 principalmente a trav&eacute;s de mecanismos indirectos.

Fosforilaci&oacute;n de Nrf2 en m&uacute;ltiples sitios de MAP quinasas tiene una contribuci&oacute;n limitada en la modulaci&oacute;n de la respuesta antioxidante de Nrf2-dependiente.

&#x892A;&#x9ED1;&#x6FC0;&#x7D20;&#x662F;&#x4E00;&#x79CD;&#x4E13;&#x95E8;&#x5728;&#x591C;&#x95F4;&#x4ECE;&#x677E;&#x679C;&#x817A;&#x5206;&#x6CCC;&#x7684;&#x6FC0;&#x7D20;&#xFF0C;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x5E7F;&#x6CDB;&#x7684;&#x751F;&#x7406;&#x529F;&#x80FD;&#x5728;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x4E2D;&#x3002;&#x892A;&#x9ED1;&#x6FC0;&#x7D20;&#x662F;&#x751F;&#x7269;&#x949F;&#x7684;&#x6700;&#x719F;&#x77E5;&#x7684;&#x4F4D;&#x4E8E;&#x89C6;&#x4EA4;&#x53C9;&#x4E0A;&#x6838;&#x8F93;&#x51FA;&#x4E4B;&#x4E00;&#x3002;&#x892A;&#x9ED1;&#x6FC0;&#x7D20;&#x5408;&#x6210;&#x751F;&#x7269;&#x949F;&#x4F4D;&#x4E8E;&#x89C6;&#x4EA4;&#x53C9;&#x4E0A;&#x6838;&#x548C;&#x5FC3;&#x5305;&#x53D7;&#x54CD;&#x5E94;&#x751F;&#x7269;&#x949F;&#x4FE1;&#x53F7;&#x91CA;&#x653E;&#x53BB;&#x7532;&#x80BE;&#x4E0A;&#x817A;&#x7D20;&#x901A;&#x8FC7;&#x8FDC;&#x7AEF;&#x63A7;&#x5236;&#x3002;&#x82E5;&#x8981;&#x4E86;&#x89E3;&#x4F53;&#x5185;&#x892A;&#x9ED1;&#x6FC0;&#x7D20;&#x7684;&#x5408;&#x6210;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x6267;&#x884C;&#x5FAE;&#x900F;&#x6790;&#x6280;&#x672F;&#x5206;&#x6790;&#x7684;&#x677E;&#x679C;&#x4F53;&#x892A;&#x9ED1;&#x6FC0;&#x7D20;&#x7684;&#x524D;&#x4F53; &#xFF08;5-&#x7F9F;&#x8272;&#x80FA;) &#x548C;&#x4E2D;&#x95F4;&#x4F53; (N acetylserotonin) &#x7684;&#x892A;&#x9ED1;&#x6FC0;&#x7D20;&#x5408;&#x6210;&#x4E2D;&#x81EA;&#x7531;&#x79FB;&#x52A8;&#x7684;&#x52A8;&#x7269;&#x5728;&#x9AD8;&#x5206;&#x8FA8;&#x7387;&#x7684;&#x5B9E;&#x65F6;&#x76D1;&#x6D4B;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x63ED;&#x793A;&#x4E86;&#x4E00;&#x4E9B;&#x65B0;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x892A;&#x9ED1;&#x6FC0;&#x7D20;&#x751F;&#x4EA7;&#x88AB;&#x53D1;&#x73B0;&#x7528;&#x4F20;&#x7EDF;&#x7684;&#x6280;&#x672F;&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D;&#x5305;&#x62EC; &#xFF08;1&#xFF09; &#x5927;&#x7684;&#x4E2A;&#x4F53;&#x5DEE;&#x5F02;&#x7684;&#x892A;&#x9ED1;&#x6FC0;&#x7D20;&#x53D1;&#x75C5;&#x65F6;&#x95F4; &#xFF1B;(5-&#x7F9F;&#x8272;&#x80FA;&#x5408;&#x6210;&#x548C;&#x5206;&#x6CCC;&#x7684;&#x677E;&#x679C;&#x817A; &#xFF1B; 2) &#x663C;&#x591C;&#x8282;&#x5F8B;&#x8C03;&#x8282;(3) &#x4F53;&#x5185;&#x892A;&#x9ED1;&#x7D20;&#x5F62;&#x6210;&#x7684;&#x901F;&#x7387;&#x9650;&#x5236;&#x6B65;&#x8BA2;&#x6B63;&#x7684;&#x89C2;&#x3002;&#x8FD9;&#x7BC7;&#x6587;&#x7AE0;&#x5C06;&#x603B;&#x7ED3;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x5BA4;&#x5C31;&#x5728;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x4E2D;&#x7684;&#x892A;&#x9ED1;&#x6FC0;&#x7D20;&#x5F62;&#x6210;&#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x7ED3;&#x8BBA;&#x3002;

&#x5728;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x4E2D;&#x7684;&#x892A;&#x9ED1;&#x6FC0;&#x7D20;&#x5F62;&#x6210;&#xFF1A; &#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x89C2;&#x70B9;&#x3002;

Melatonin is a hormone secreted from the pineal gland specifically at night and contributes to a wide array of physiological functions in mammals. Melatonin is one of the most well understood output of the circadian clock located in the suprachiasmatic nucleus. Melatonin synthesis is controlled distally via the circadian clock located in the suprachiasmatic nucleus and proximally regulated by norepinephrine released in response to the circadian clock signals. To understand melatonin synthesis in vivo, we have performed microdialysis analysis of the pineal gland, which monitors melatonin as well as the precursor (serotonin) and intermediate (N-acetylserotonin) of melatonin synthesis in freely moving animals in realtime at high resolution. Our data revealed a number of novel features of melatonin production undetected using conventional techniques, which include (1) large inter-individual variations of melatonin onset timing; (2) circadian regulation of serotonin synthesis and secretion in the pineal gland; and (3) a revised view on the rate-limiting step of melatonin formation in vivo. This article will summarize the main findings from our laboratory regarding melatonin formation in mammals.

Melatonin formation in mammals: in vivo perspectives.

La m&eacute;latonine est une hormone s&eacute;cr&eacute;t&eacute;e par la glande pin&eacute;ale pendant la nuit et contribue &agrave; un large &eacute;ventail de fonctions physiologiques chez les mammif&egrave;res. La m&eacute;latonine est une des sorties plus bien compris de l&#39;horloge circadienne, situ&eacute; dans le noyau suprachiasmatique. Synth&egrave;se de la m&eacute;latonine est contr&ocirc;l&eacute;e distalement par l&#39;interm&eacute;diaire de l&#39;horloge circadienne, situ&eacute; dans le noyau suprachiasmatique et proximalement r&eacute;gul&eacute;e par la noradr&eacute;naline lib&eacute;r&eacute;e en r&eacute;ponse &agrave; des signaux d&#39;horloge circadienne. Pour comprendre la synth&egrave;se de la m&eacute;latonine in vivo, nous avons effectu&eacute; la microdialyse analyse de la glande pin&eacute;ale, qui surveille la m&eacute;latonine ainsi que le pr&eacute;curseur (s&eacute;rotonine) et interm&eacute;diaire (N-ac&eacute;tyls&eacute;rotonine) de synth&egrave;se de la m&eacute;latonine dans les animaux se d&eacute;pla&ccedil;ant librement en temps r&eacute;el &agrave; haute r&eacute;solution. Nos donn&eacute;es ont r&eacute;v&eacute;l&eacute; un certain nombre de caract&eacute;ristiques nouvelles de la production de m&eacute;latonine, sans &ecirc;tre d&eacute;tect&eacute;s &agrave; l&#39;aide de techniques classiques, qui comprennent (1) de grandes variations interindividuelles du moment de survenue de m&eacute;latonine ; (2) R&egrave;glement le rythme circadien de la synth&egrave;se de s&eacute;rotonine et de la s&eacute;cr&eacute;tion dans la glande pin&eacute;ale ; et (3) un avis r&eacute;vis&eacute; sur l&#39;&eacute;tape limitante de la formation de m&eacute;latonine in vivo. Cet article offre un r&eacute;sum&eacute; les principales conclusions de notre laboratoire en ce qui concerne la formation de m&eacute;latonine chez les mammif&egrave;res.

Formation de m&eacute;latonine chez les mammif&egrave;res : perspectives in vivo.

Melatonin ist ein Hormon abgesondert von der Zirbeldr&uuml;se speziell in der Nacht und tr&auml;gt zu einer Vielzahl von physiologischen Funktionen bei S&auml;ugetieren. Melatonin ist eine der am meisten gut verstanden Ausgabe der circadianen Uhr befindet sich im Zellkern gefundenes. Melatonin-Synthese wird distal &uuml;ber die circadian Clock befindet sich im Zellkern gefundenes und spiralig reguliert durch Noradrenalin, die als Reaktion auf die circadiane Taktsignale ver&ouml;ffentlicht gesteuert. Um Melatonin Synthese in-vivo zu verstehen, haben wir Microdialysis Analyse der Zirbeldr&uuml;se, durchgef&uuml;hrt, die Melatonin sowie der Vorl&auml;ufer (Serotonin) und Mittelstufe (N-Adenylat) der Melatonin Synthese in frei bewegenden Tiere in Echtzeit mit hoher Aufl&ouml;sung &uuml;berwacht. Unsere Daten ergab eine Reihe neuartiger Eigenschaften der Melatonin Produktion unerkannt mit konventionelle Techniken, darunter (1) gro&szlig;e Interindividuelle Unterschiede von Melatonin beginnende Timing; (2) circadiane Regulierung der Serotonin-Synthese und Sekretion in der Zirbeldr&uuml;se; und (3) eine &uuml;berarbeitete Ansicht auf der geschwindigkeitsbestimmende Schritt der Melatonin-Formation in-vivo. In diesem Artikel werden die wichtigsten Erkenntnisse aus unserem Labor bez&uuml;glich Melatonin-Bildung bei S&auml;ugetieren zusammenfassen.

Melatonin-Bildung bei S&auml;ugetieren: in-vivo-Perspektiven.

La melatonina &egrave; un ormone secernuto dalla ghiandola pineale durante la notte e contribuisce a una vasta gamma di funzioni fisiologiche nei mammiferi. La melatonina &egrave; uno dei pi&ugrave; ben compreso output dell&#39;orologio circadiano situato nel nucleo soprachiasmatico. Sintesi di melatonina sono controllato distalmente tramite l&#39;orologio circadiano situato nel nucleo soprachiasmatico e prossimalmente regolata da noradrenalina rilasciata in risposta ai segnali dell&#39;orologio circadiano. Per comprendere la sintesi di melatonina in vivo, abbiamo eseguito analisi per Microdialisi della ghiandola pineale, che monitora la melatonina, nonch&eacute; il precursore (serotonina) e intermedia (N-Acetilserotonina) della sintesi di melatonina nel muoversi liberamente gli animali in tempo reale ad alta risoluzione. I nostri dati hanno rivelato un certo numero di caratteristiche romanzo della produzione di melatonina non rilevati utilizzando tecniche convenzionali, che includono (1) grandi variazioni interindividuali dei tempi di insorgenza di melatonina; (2) regolamento circadiano della serotonina sintesi e la secrezione della ghiandola pineale; e (3) una visione riveduta sul gradino limitazione della velocit&agrave; di formazione di melatonina in vivo. Questo articolo riassumer&agrave; i risultati principali dal nostro laboratorio per quanto riguarda la formazione di melatonina nei mammiferi.

Formazione di melatonina nei mammiferi: prospettive in vivo.

&#x30E1;&#x30E9;&#x30C8;&#x30CB;&#x30F3;&#x306F;&#x591C;&#x5177;&#x4F53;&#x7684;&#x677E;&#x679C;&#x817A;&#x304B;&#x3089;&#x5206;&#x6CCC;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x30DB;&#x30EB;&#x30E2;&#x30F3;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3001;&#x54FA;&#x4E73;&#x985E;&#x306E;&#x751F;&#x7406;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x5E83;&#x3044;&#x914D;&#x5217;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;&#x3002;&#x30E1;&#x30E9;&#x30C8;&#x30CB;&#x30F3;&#x306F;&#x8996;&#x4EA4;&#x53C9;&#x4E0A;&#x6838;&#x306B;&#x4F4D;&#x7F6E;&#x3057;&#x3066;&#x6982;&#x65E5;&#x6642;&#x8A08;&#x306E;&#x6700;&#x3082;&#x3088;&#x304F;&#x5206;&#x304B;&#x3063;&#x3066;&#x51FA;&#x529B;&#x306E; 1 &#x3064;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x30E1;&#x30E9;&#x30C8;&#x30CB;&#x30F3;&#x5408;&#x6210;&#x306F;&#x3001;&#x9060;&#x4F4D;&#x6982;&#x8996;&#x4EA4;&#x53C9;&#x4E0A;&#x6838;&#x306B;&#x4F4D;&#x7F6E;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x4F4D;&#x7F6E;&#x306E;&#x8FD1;&#x4F4D;&#x30CE;&#x30EB;&#x30A8;&#x30D4;&#x30CD;&#x30D5;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x6982;&#x65E5;&#x6642;&#x8A08;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x306B;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3057;&#x3066;&#x30EA;&#x30EA;&#x30FC;&#x30B9;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x898F;&#x5236;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x5236;&#x5FA1;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4F53;&#x5185;&#x30E1;&#x30E9;&#x30C8;&#x30CB;&#x30F3;&#x5408;&#x6210;&#x3092;&#x7406;&#x89E3;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x677E;&#x679C;&#x4F53;&#x306F;&#x30E1;&#x30E9;&#x30C8;&#x30CB;&#x30F3;&#x524D;&#x99C6;&#x4F53; (&#x30BB;&#x30ED;&#x30C8;&#x30CB;&#x30F3;&#xFF09;&#x3001;&#x4E2D;&#x7D1A; &#xFF08;N &#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30EB;&#x30BB;&#x30ED;&#x30C8;&#x30CB;&#x30F3;-&#xFF09; &#x3067;&#x9AD8;&#x89E3;&#x50CF;&#x5EA6;&#x3067;&#x30EA;&#x30A2;&#x30EB;&#x30BF;&#x30A4;&#x30E0;&#x3067;&#x81EA;&#x7531;&#x884C;&#x52D5;&#x3059;&#x308B;&#x30E1;&#x30E9;&#x30C8;&#x30CB;&#x30F3;&#x5408;&#x6210;&#x306E;&#x76E3;&#x8996;&#x306E;&#x30DE;&#x30A4;&#x30AF;&#x30ED;&#x30C0;&#x30A4;&#x30A2;&#x30EA;&#x30B7;&#x30B9;&#x89E3;&#x6790;&#x3092;&#x884C;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF; (1) &#x30E1;&#x30E9;&#x30C8;&#x30CB;&#x30F3;&#x306E;&#x767A;&#x75C7;&#x306E;&#x30BF;&#x30A4;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x5927;&#x6DF7;&#x548C;&#x65B9;&#x6CD5;&#x5909;&#x5316;&#x5F62;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x5F93;&#x6765;&#x306E;&#x30C6;&#x30AF;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x691C;&#x51FA;&#x3055;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x30E1;&#x30E9;&#x30C8;&#x30CB;&#x30F3;&#x751F;&#x7523;&#x306E;&#x65AC;&#x65B0;&#x306A;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x6570;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x305F;;(2) &#x6982;&#x898F;&#x5236;&#x30BB;&#x30ED;&#x30C8;&#x30CB;&#x30F3;&#x306E;&#x5408;&#x6210;&#x3068;&#x5206;&#x6CCC;&#x306B;&#x3001;&#x677E;&#x679C;&#x4F53;&#x306E;;(3) &#x6539;&#x8A02;&#x30D3;&#x30E5;&#x30FC; &#x30E1;&#x30E9;&#x30C8;&#x30CB;&#x30F3;&#x5F62;&#x6210; in vivo &#x3067;&#x306E;&#x30EC;&#x30FC;&#x30C8;&#x5236;&#x9650;&#x306E;&#x30B9;&#x30C6;&#x30C3;&#x30D7;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x8A18;&#x4E8B;&#x306F;&#x3001;&#x54FA;&#x4E73;&#x985E;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30E1;&#x30E9;&#x30C8;&#x30CB;&#x30F3;&#x5F62;&#x6210;&#x306B;&#x95A2;&#x3059;&#x308B;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x5BA4;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x4E3B;&#x306A;&#x8ABF;&#x67FB;&#x7D50;&#x679C;&#x3092;&#x8981;&#x7D04;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x54FA;&#x4E73;&#x985E;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30E1;&#x30E9;&#x30C8;&#x30CB;&#x30F3;&#x5F62;&#x6210;: in vivo &#x3067;&#x306E;&#x8996;&#x70B9;&#x3002;

&#xBA5C; &#xB77C; &#xD1A0; &#xB2CC;&#xC740; &#xD2B9;&#xD788; &#xBC24;&#xC5D0;&#xB294; &#xB1CC;&#xC758; &#xC1A1;&#xACFC;&#xC120;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBD84; &#xBE44; &#xD558;&#xB294; &#xD638;&#xB974;&#xBAAC;&#xACFC; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xD3EC;&#xC720; &#xB3D9;&#xBB3C;&#xC758; &#xC0DD;&#xB9AC; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xBA5C; &#xB77C; &#xD1A0; &#xB2CC; suprachiasmatic &#xD575;&#xC5D0; &#xC704;&#xCE58;&#xD55C; circadian &#xC2DC;&#xACC4;&#xC758; &#xAC00;&#xC7A5; &#xC798; &#xC774;&#xD574; &#xCD9C;&#xB825; &#xC911; &#xD558;&#xB098;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBA5C; &#xB77C; &#xD1A0; &#xB2CC; &#xD569;&#xC131; distally circadian &#xC2DC;&#xACC4; suprachiasmatic &#xD575;&#xC5D0; &#xC788;&#xC73C;&#xBA70; proximally norepinephrine circadian &#xD074;&#xB85D; &#xC2E0;&#xD638;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC744; &#xBC1C;&#xD45C; &#xD558; &#xC5EC; &#xADDC;&#xC81C;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC81C;&#xC5B4; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. Vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xBA5C; &#xB77C; &#xD1A0; &#xB2CC; &#xD569;&#xC131;&#xC744; &#xC54C;&#xC544;&#xC57C; &#xC6B0;&#xB9AC; &#xBA5C; &#xB77C; &#xD1A0; &#xB2CC;&#xC73C;&#xB85C; &#xC804;&#xC870; (&#xC138;&#xB85C;&#xD1A0;&#xB2CC;)&#xACFC; &#xC911;&#xAE09; (N acetylserotonin) &#xC790;&#xC720;&#xB86D;&#xAC8C; &#xC2E4;&#xC2DC;&#xAC04; &#xACE0;&#xD574;&#xC0C1;&#xB3C4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB3D9;&#xBB3C;&#xC758; &#xC774;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xBA5C; &#xB77C; &#xD1A0; &#xB2CC; &#xD569;&#xC131;&#xC744; &#xAC10;&#xC2DC; &#xD558;&#xB294; &#xC1A1;&#xACFC;&#xC120;&#xC758; microdialysis &#xBD84;&#xC11D;&#xC744; &#xC218;&#xD589; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xACF5;&#xAC1C; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xBA5C; &#xB77C; &#xD1A0; &#xB2CC; &#xBC1C;&#xBCD1; &#xD0C0;&#xC774;&#xBC0D;; (1) &#xB300;&#xD615; inter-individual &#xC720;&#xC0AC; &#xCF58;&#xD150;&#xCE20;&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xB294; &#xAE30;&#xC874;&#xC758; &#xAE30;&#xC220;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xB4E4; &#xD0A4; &#xC9C0; &#xC54A;&#xACE0; &#xBA5C; &#xB77C; &#xD1A0; &#xB2CC; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC758; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xAE30;&#xB2A5; (2) circadian &#xADDC;&#xC81C; &#xC138;&#xB85C;&#xD1A0;&#xB2CC; &#xD569;&#xC131; &#xBC0F;; &#xC1A1;&#xACFC;&#xC120;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBD84; &#xBE44; (3) &#xBA5C; &#xB77C; &#xD1A0; &#xB2CC; &#xD615;&#xC131; vivo&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xC18D;&#xB3C4; &#xC81C;&#xD55C; &#xB2E8;&#xACC4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC218;&#xC815; &#xB41C; &#xBCF4;&#xAE30;. &#xC774; &#xBB38;&#xC11C;&#xB294; &#xD3EC;&#xC720;&#xB958;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBA5C; &#xB77C; &#xD1A0; &#xB2CC; &#xD615;&#xC131;&#xC5D0; &#xAD00;&#xD55C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC2E4;&#xD5D8;&#xC2E4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC8FC;&#xC694; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xC694;&#xC57D; &#xD55C;&#xB2E4;.

&#xD3EC;&#xC720;&#xB958;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBA5C; &#xB77C; &#xD1A0; &#xB2CC; &#xD615;&#xC131;: &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; &#xAD00;&#xC810;.

La melatonina es una hormona secretada por la gl&aacute;ndula pineal, espec&iacute;ficamente en la noche y contribuye a una amplia gama de funciones fisiol&oacute;gicas en los mam&iacute;feros. La melatonina es uno de las m&aacute;s bien entendida salida del reloj circadiano situado en el n&uacute;cleo supraquiasm&aacute;tico. S&iacute;ntesis de la melatonina se controla distal mediante el reloj circadiano situado en el n&uacute;cleo supraquiasm&aacute;tico y proximalmente regulada por norepinefrina liberada en respuesta a las se&ntilde;ales de reloj circadiano. Para entender la s&iacute;ntesis de melatonina en vivo, hemos realizado an&aacute;lisis de microdi&aacute;lisis de la gl&aacute;ndula pineal, que supervisa la melatonina como el precursor (serotonina) e intermedio (N-Acetilserotonina) de la s&iacute;ntesis de melatonina en mover libremente animales en tiempo real en alta resoluci&oacute;n. Nuestros datos revelaron una serie de caracter&iacute;sticas novedosas de la producci&oacute;n de melatonina sin ser detectadas utilizando t&eacute;cnicas convencionales, que incluyen (1) grandes variaciones interindividuales del momento de inicio de melatonina; (2) circadiano regulaci&oacute;n de la s&iacute;ntesis de la serotonina y la secreci&oacute;n en la gl&aacute;ndula pineal; y (3) una visi&oacute;n revisada en el paso de limitaci&oacute;n de velocidad de formaci&oacute;n de la melatonina en vivo. Este art&iacute;culo resume las principales conclusiones de nuestro laboratorio en cuanto a la formaci&oacute;n de la melatonina en los mam&iacute;feros.

Formaci&oacute;n de la melatonina en mam&iacute;feros: perspectives in vivo.

Die diabetische Nephropathie ist eine der wichtigsten Ursachen f&uuml;r Niereninsuffizienz, die durch die Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) begleitet wird. Nrf2 ist die prim&auml;re Transkriptionsfaktor, der die Antioxidans-Antwort wesentlich f&uuml;r die Aufrechterhaltung der zellul&auml;ren Redox-Hom&ouml;ostase steuert. Hier berichten wir &uuml;ber unsere Ergebnisse zeigen eine sch&uuml;tzende Rolle von Nrf2 gegen Diabetische Nephropathie.

Die sch&uuml;tzende Rolle von Nrf2 in Streptozocin induziert Diabetische Nephropathie.

Nefropatia diabetica &egrave; una delle principali cause di insufficienza renale, che &egrave; accompagnata dalla produzione di specie reattive dell&#39;ossigeno (ROS). Nrf2 &egrave; il fattore di trascrizione primaria che controlla la risposta antiossidante indispensabile per mantenere l&#39;omeostasi cellulare redox. Riportiamo i nostri risultati che dimostrano un ruolo protettivo di Nrf2 contro la nefropatia diabetica.

Il ruolo protettivo di Nrf2 in nefropatia diabetica streptozotocin-indotti.

&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x80BE;&#x75C5;&#x662F;&#x80BE;&#x529F;&#x80FD;&#x8870;&#x7AED;&#xFF0C;&#x4F34;&#x968F;&#x7740;&#x751F;&#x4EA7;&#x7684;&#x6D3B;&#x6027;&#x6C27; (ROS) &#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x539F;&#x56E0;&#x4E4B;&#x4E00;&#x3002;Nrf2 &#x662F;&#x63A7;&#x5236;&#x57FA;&#x672C;&#x7EF4;&#x6301;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6C27;&#x5316;&#x8FD8;&#x539F;&#x7A33;&#x6001;&#x7684;&#x6297;&#x6C27;&#x5316;&#x53CD;&#x5E94;&#x7684;&#x521D;&#x7EA7;&#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x62A5;&#x544A;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E; Nrf2 &#x5BF9;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x80BE;&#x75C5;&#x7684;&#x4FDD;&#x62A4;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

Nrf2 &#x5728;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x80BE;&#x75C5;&#x7684;&#x4FDD;&#x62A4;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

Diabetic nephropathy is one of the major causes of renal failure, which is accompanied by the production of reactive oxygen species (ROS). Nrf2 is the primary transcription factor that controls the antioxidant response essential for maintaining cellular redox homeostasis. Here, we report our findings demonstrating a protective role of Nrf2 against diabetic nephropathy.

The protective role of Nrf2 in streptozotocin-induced diabetic nephropathy.

La n&eacute;phropathie diab&eacute;tique est l&#39;une des principales causes d&#39;insuffisance r&eacute;nale, qui s&#39;accompagne de la production d&#39;esp&egrave;ces r&eacute;actives de l&#39;oxyg&egrave;ne (ROS). Nrf2 est le facteur de transcription primaire qui contr&ocirc;le la r&eacute;ponse antioxydante essentielle au maintien de l&#39;hom&eacute;ostasie redox cellulaire. Ici, nous rapportons nos r&eacute;sultats d&eacute;montrant un r&ocirc;le protecteur du Nrf2 contre la n&eacute;phropathie diab&eacute;tique.

Le r&ocirc;le protecteur du Nrf2 dans la n&eacute;phropathie diab&eacute;tique par streptozotocine.

&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x6027;&#x814E;&#x75C7;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x6D3B;&#x6027;&#x9178;&#x7D20;&#x7A2E; (ROS) &#x306E;&#x751F;&#x7523;&#x3092;&#x4F34;&#x3046;&#x814E;&#x4E0D;&#x5168;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x539F;&#x56E0;&#x306E;&#x4E00;&#x3064;&#x3067;&#x3059;&#x3002;Nrf2 &#x7D30;&#x80DE;&#x9178;&#x5316;&#x9084;&#x5143;&#x306E;&#x6052;&#x5E38;&#x6027;&#x306E;&#x7DAD;&#x6301;&#x306B;&#x5FC5;&#x9808;&#x306E;&#x6297;&#x9178;&#x5316;&#x5FDC;&#x7B54;&#x5236;&#x5FA1;&#x4E3B;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30AF;&#x30EA;&#x30D7;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x8981;&#x56E0;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x6027;&#x814E;&#x75C7;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B; Nrf2 &#x306E;&#x4FDD;&#x8B77;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x79C1;&#x9054;&#x306E;&#x8ABF;&#x67FB;&#x7D50;&#x679C;&#x3092;&#x5831;&#x544A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30D7;&#x30C8;&#x30BE;&#x30C8;&#x30B7;&#x30F3;&#x8A98;&#x767A;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x6027;&#x814E;&#x75C7;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; Nrf2 &#x306E;&#x4FDD;&#x8B77;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3002;

&#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1; &#xC2E0; &#xC7A5;&#xBCD1; &#xC2E0;&#xBD80;&#xC804; &#xBC18;&#xC751;&#xC131; &#xC0B0;&#xC18C; &#xC885; (&#xC120;&#xC0DD;&#xB2D8;)&#xC758; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xB3D9;&#xBC18;&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xC6D0;&#xC778; &#xC911; &#xD558;&#xB098;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. Nrf2 &#xC140;&#xB8F0;&#xB7EC; redox &#xD56D;&#xC0C1;&#xC131; &#xC720;&#xC9C0;&#xC5D0; &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC778; &#xD56D; &#xC0B0;&#xD654; &#xC751;&#xB2F5;&#xC744; &#xC81C;&#xC5B4; &#xD558;&#xB294; &#xAE30;&#xBCF8; &#xC804;&#xC0AC; &#xC694;&#xC18C; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xBCF4;&#xACE0; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1; &#xC2E0; &#xC7A5;&#xBCD1;&#xC5D0; &#xB300;&#xD574; nrf2&#xC758; &#xBCF4;&#xD638; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC2DC;&#xC5F0; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Streptozotocin &#xC720;&#xBC1C; &#xB2F9;&#xB1E8; &#xC2E0; &#xC7A5;&#xBCD1;&#xC5D0; nrf2&#xC758; &#xBCF4;&#xD638; &#xC5ED;&#xD560;.

La nefropat&iacute;a diab&eacute;tica es una de las principales causas de insuficiencia renal, que es acompa&ntilde;ado por la producci&oacute;n de especies reactivas del ox&iacute;geno (ROS). Nrf2 es el factor de transcripci&oacute;n primaria que controla la respuesta antioxidante esencial para mantener la homeostasis redox celular. Aqu&iacute;, divulgamos nuestros resultados demostrando un papel protector de Nrf2 contra la nefropat&iacute;a diab&eacute;tica.

El papel protector de Nrf2 en nefropat&iacute;a diab&eacute;tica inducida.

&#x673A;&#x68B0;&#x90E8;&#x961F;&#x5BF9;&#x80CE;&#x80BA;&#x53D1;&#x80B2;&#x81F3;&#x5173;&#x91CD;&#x8981;&#x3002;&#x4F7F;&#x7528;&#x8868;&#x9762;&#x6D3B;&#x6027;&#x86CB;&#x767D; C (SP-C) &#x4F5C;&#x4E3A;&#x4E00;&#x79CD;&#x6807;&#x8BB0;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x4EE5;&#x524D;&#x663E;&#x793A;&#x7275;&#x81F4;&#x80CE;&#x513F;&#x7C7B;&#x578B;&#x4E8C;&#x3001; &#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x5316;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x901A;&#x8FC7; ERK &#x901A;&#x8DEF;&#x3002;&#x7A96;-1&#x3001; &#x7EC6;&#x80DE;&#x819C;&#x5FAE;&#x533A;&#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x7EC4;&#x6210;&#x90E8;&#x5206;&#x662F;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x86CB;&#x767D;&#x5728;&#x8840;&#x7BA1;&#x4E2D;&#x7684;&#x66B4;&#x9732;&#x5728;&#x526A;&#x5E94;&#x529B;&#x3002;&#x672A;&#x77E5;&#x529B;&#x5316;&#x5B66;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x80CE;&#x513F;&#x80BA;&#x53D1;&#x80B2;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4E2D;&#x7684;&#x6F5C;&#x5728;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x7A96; 1 &#x662F;&#x4E00;&#x79CD;&#x6807;&#x8BB0;&#x7C7B;&#x578B;&#x7684;&#x6211;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x578B;&#x3002;&#x5728;&#x6B64;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x4F7F;&#x7528;&#x514D;&#x75AB;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5316;&#x5B66;&#x3001; &#x514D;&#x75AB;&#x5370;&#x8FF9;&#xFF0C;&#x548C;&#x514D;&#x75AB;&#x80F6;&#x4F53;&#x91D1;&#x7535;&#x955C;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x9996;&#x6B21;&#x5C55;&#x793A;&#x7A96; 1 &#x80DA;&#x80CE;&#x5929; 19 (E19) &#x5927;&#x9F20;&#x80CE;&#x513F;&#x7C7B;&#x578B; II &#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x5B58;&#x5728;&#x3002;&#x7531;&#x8102;&#x8D28;&#x7B4F;&#x5BCC;&#x819C;&#x7EC4;&#x5206;&#x548C;&#x8367;&#x5149;&#x514D;&#x75AB;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5316;&#x5B66;&#x7684;&#x514D;&#x6D17;&#x6D01;&#x7CBE;&#x7EAF;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x673A;&#x68B0;&#x7275;&#x5F20; translocates &#x7A96;-1 &#x4ECE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x819C;&#x5230;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8D28;&#x3002;&#x8102;&#x7B4F;&#x4E0E;&#x80C6;&#x56FA;&#x9187;&#x87AF;&#x5408;&#x5242;&#x4E2D;&#x65AD;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x589E;&#x52A0;&#x7275;&#x81F4; ERK &#x7684;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x548C; SP C &#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x4E0E;&#x62C9;&#x4F38;&#x6837;&#x54C1;&#x65E0;&#x5E72;&#x6270;&#x7D20;&#x76F8;&#x6BD4;&#x3002;&#x5F53;&#x7A96; 1 &#x57FA;&#x56E0;&#x88AB;&#x649E;&#x5012;&#x4E86;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x5E72;&#x6270; RNA &#x83B7;&#x5F97;&#x4E86;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x7684;&#x7ED3;&#x679C;&#x3002;&#x76F8;&#x6BD4;&#x4E4B;&#x4E0B;&#xFF0C;&#x817A;&#x75C5;&#x6BD2;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x7A96;-1 &#x6216;&#x4EA4;&#x4ED8;&#x7684;&#x7A96; 1 &#x811A;&#x624B;&#x67B6;&#x57DF;&#x80BD;&#x5728;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x5185;&#x51CF;&#x5C11;&#x7275;&#x81F4; ERK &#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x548C; SP C mRNA &#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x6700;&#x540E;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x7A96; 1 &#x662F;&#x76EE;&#x524D; E19 &#x80CE;&#x513F;&#x7C7B;&#x578B; II &#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;&#x7A96; 1 &#x88AB;&#x628A;&#x4ECE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x819C;&#x5230;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8D28;&#x673A;&#x68B0;&#x7275;&#x5F20;&#x548C;&#x804C;&#x80FD;&#x7275;&#x5F20;&#x6240;&#x81F4;&#x7684;&#x7C7B;&#x578B;&#x901A;&#x8FC7; ERK &#x901A;&#x8DEF;&#x4E8C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x5316;&#x6291;&#x5236;&#x86CB;&#x767D;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x3002;

&#x7A96; 1 &#x4E2D;&#x529B;&#x5316;&#x5B66;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x80CE;&#x513F;&#x7C7B;&#x578B; II &#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

Mechanical forces are critical for fetal lung development. Using surfactant protein C (SP-C) as a marker, we previously showed that stretch-induced fetal type II cell differentiation is mediated via the ERK pathway. Caveolin-1, a major component of the plasma membrane microdomains, is important as a signaling protein in blood vessels exposed to shear stress. Its potential role in mechanotransduction during fetal lung development is unknown. Caveolin-1 is a marker of type I epithelial cell phenotype. In this study, using immunocytochemistry, Western blotting, and immunogold electron microscopy, we first demonstrated the presence of caveolin-1 in embryonic day 19 (E19) rat fetal type II epithelial cells. By detergent-free purification of lipid raft-rich membrane fractions and fluorescence immunocytochemistry, we found that mechanical stretch translocates caveolin-1 from the plasma membrane to the cytoplasm. Disruption of the lipid rafts with cholesterol-chelating agents further increased stretch-induced ERK activation and SP-C gene expression compared with stretch samples without disruptors. Similar results were obtained when caveolin-1 gene was knocked down by small interference RNA. In contrast, adenovirus overexpression of the wild-type caveolin-1 or delivery of caveolin-1 scaffolding domain peptide inside the cells decreased stretch-induced ERK phosphorylation and SP-C mRNA expression. In conclusion, our data suggest that caveolin-1 is present in E19 fetal type II epithelial cells. Caveolin-1 is translocated from the plasma membrane to the cytoplasm by mechanical stretch and functions as an inhibitory protein in stretch-induced type II cell differentiation via the ERK pathway.

A role for caveolin-1 in mechanotransduction of fetal type II epithelial cells.

Les forces m&#xE9;caniques sont essentielles pour le d&#xE9;veloppement des poumons du f&#x153;tus. Utilisation de prot&#xE9;ine C du surfactant (SP-C) en tant que marqueur, nous l&#x26;#39;avons d&#xE9;j&#xE0; montr&#xE9; que la diff&#xE9;renciation induite par &#xE9;tirement du f&#x153;tus cellules de type II est m&#xE9;di&#xE9;e par la voie ERK. La cav&#xE9;oline-1, une composante majeure des microdomaines membranaires, est importante, car une prot&#xE9;ine de signalisation dans les vaisseaux sanguins expos&#xE9;s &#xE0; la contrainte de cisaillement. Son r&#xF4;le potentiel dans la m&#xE9;canotransduction au cours du d&#xE9;veloppement pulmonaire f&#x153;tale est inconnue. La cav&#xE9;oline-1 est un marqueur de type I ph&#xE9;notype des cellules &#xE9;pith&#xE9;liales. Dans cette &#xE9;tude, en utilisant l&#x26;#39;immunocytochimie, Western blot et immuno microscopie &#xE9;lectronique, nous avons d&#x26;#39;abord d&#xE9;montr&#xE9; la pr&#xE9;sence de la cav&#xE9;oline-1 &#xE0; l&#x26;#39;&#xE9;poque embryonnaire 19 (E19) de f&#x153;tus de rat cellules de type II &#xE9;pith&#xE9;liales. Par un d&#xE9;tergent sans la purification de fractions lipidiques membranaires raft-riches et immunocytochimie par fluorescence, nous avons constat&#xE9; que translocation extensibles m&#xE9;caniques cav&#xE9;oline-1 de la membrane plasmique vers le cytoplasme. Perturbation des radeaux lipidiques avec le taux de cholest&#xE9;rol-ch&#xE9;latants encore augment&#xE9; tron&#xE7;on induite par l&#x26;#39;activation de ERK et l&#x26;#39;expression des g&#xE8;nes SP-C par rapport aux &#xE9;chantillons d&#x26;#39;&#xE9;tirement sans perturbateurs. Des r&#xE9;sultats similaires ont &#xE9;t&#xE9; obtenus lorsque la cav&#xE9;oline-1 g&#xE8;ne a &#xE9;t&#xE9; renvers&#xE9; par interf&#xE9;rence ARN de petite taille. Par contre, la surexpression de l&#x26;#39;ad&#xE9;novirus de type sauvage de livraison cav&#xE9;oline-1 ou de la cav&#xE9;oline-1 domaine peptidique d&#x26;#39;&#xE9;chafaudage &#xE0; l&#x26;#39;int&#xE9;rieur des cellules induite par &#xE9;tirage diminu&#xE9; phosphorylation ERK et expression de l&#x26;#39;ARNm de SP-C. En conclusion, nos donn&#xE9;es sugg&#xE8;rent que la cav&#xE9;oline-1 est pr&#xE9;sent dans E19 cellules f&#x153;tales &#xE9;pith&#xE9;liales de type II. La cav&#xE9;oline-1 est transloqu&#xE9; de la membrane plasmique vers le cytoplasme par l&#x26;#39;&#xE9;tirement m&#xE9;canique et fonctionne comme une prot&#xE9;ine inhibitrice de l&#x26;#39;&#xE9;tirement induit la diff&#xE9;renciation des cellules de type II par la voie ERK.

Un r&#xF4;le pour cav&#xE9;oline-1 dans m&#xE9;canotransduction des cellules f&#x153;tales de type II &#xE9;pith&#xE9;liales

Mechanische Kr&auml;fte sind entscheidend f&uuml;r eine fetale Lunge Entwicklung. Mit Tensid-Protein C (SP-C) als Marker, zeigten wir bereits, dass &uuml;ber die ERK Bahn Strecke-induzierten fetalen Typ II Zelldifferenzierung vermittelt wird. Caveolin-1, ein wesentlicher Bestandteil der Plasmamembran Microdomains, ist wichtiger als ein Signalling Protein in Blutgef&auml;&szlig;en Belastung verbiegen ausgesetzt. Seine m&ouml;gliche Rolle bei der Mechanotransduction w&auml;hrend der Entwicklung des fetalen Lunge ist unbekannt. Caveolin-1 ist ein Marker des Typs ich epithelialen Zell-Ph&auml;notyp. In dieser Studie zeigte mittels Immunzytochemie, Westliches Beflecken und Immunogold-Elektronen-Mikroskopie, wir zuerst das Vorhandensein von Caveolin-1 in embryonalen Tag 19 (E19) Ratte fetalen Typ II Epithelzellen. Von Waschmittel-Kostenlose Reinigung von Lipid-Raft-reiche Membran-Br&uuml;che und Fluoreszenz Immunzytochemie fanden wir, dass mechanische Dehnung Caveolin-1 von der Plasmamembran Cytoplasma zeigten. Unterbrechung der die Lipid Rafts mit Cholesterin-Chelat-Agenten stieg weiter ERK-Aktivierung induziert durch Dehnung und SP-C-Genexpression im Vergleich zu Strecken Proben ohne St&ouml;rfaktoren. &Auml;hnliche Ergebnisse wurden erzielt, wenn Caveolin-1-Gen von kleiner Eingriff RNA abgerissen wurde. Im Gegensatz dazu nahmen Adenovirus &Uuml;berexpression des Wildtyp Caveolin-1 oder Lieferung von Caveolin-1 Ger&uuml;stbau Dom&auml;ne Peptid in die Zellen induziert durch Dehnung ERK Phosphorylierung und SP-C mRNA Ausdruck. Zusammenfassend deuten unsere Daten, dass Caveolin-1 in E19 fetalen Typ II Epithelzellen vorhanden. Caveolin-1 ist von der Plasmamembran zu Zytoplasma durch mechanische Dehnung und Funktionen als ein hemmendes Protein in Stretch-induzierte Typ II Zelldifferenzierung &uuml;ber die ERK Bahn transloziert.

Eine Rolle f&uuml;r Caveolin-1 in Mechanotransduction der fetalen Typ II Epithelzellen.

Forze meccaniche sono fondamentali per lo sviluppo del polmone fetale. Utilizzando proteine tensioattivo C (SP-C) come un marcatore, vi abbiamo mostrato in precedenza che tipo fetale indotta dal tratto differenziamento cellulare II &egrave; mediata attraverso la via ERK. Caveolina-1, un componente principale dei microdomains membrana plasmatica, &egrave; importante come una segnalazione della proteina nei vasi sanguigni esposti a sollecitazioni di taglio. Il suo ruolo potenziale nella mechanotransduction durante lo sviluppo fetale del polmone &egrave; sconosciuto. Caveolina-1 &egrave; un marker di tipo epiteliale sono cellule fenotipo. In questo studio, mediante immunocitochimica, Western blotting e microscopia elettronica immunogold, abbiamo prima dimostrato la presenza di caveolina-1 in embrionali giorno 19 (E19) ratto fetale tipo II cellule epiteliali. Da detersivo senza purificazione delle frazioni ricche di zattera membrana lipidica e fluorescenza immunocitochimica, abbiamo trovato che stretch meccanico trasloca caveolina-1 dalla membrana del plasma al citoplasma. Rottura delle zattere lipidiche con agenti chelanti colesterolo ulteriormente aumentata attivazione di ERK stretch-indotta e SP-C espressione genica rispetto ai campioni stretch senza endocrini. Risultati simili sono stati ottenuti quando gene caveolina-1 &egrave; stato abbattuto da piccola interferenza RNA. Al contrario, sovraespressione di adenovirus della caveolina-1 wild-type o consegna del peptide dominio caveolina-1 ponteggi all&#39;interno delle cellule &egrave; diminuito stretch-indotta della fosforilazione di ERK ed espressione del mRNA SP-C. In conclusione, i nostri dati suggeriscono che caveolina-1 &egrave; presente nelle cellule epiteliali E19 fetale di tipo II. Caveolina-1 &egrave; traslocata dalla membrana del plasma nel citoplasma di stretch meccanico e funzioni come una proteina inibitoria nel tratto-indotta di tipo differenziamento cellulare II attraverso la via ERK.

Un ruolo per la caveolina-1 in mechanotransduction di cellule epiteliali fetale di tipo II.

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&#x80CE;&#x5150;&#x306E;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;II&#x306E;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CE;&#x306B;&#x30AB;&#x30D9;&#x30AA;&#x30EA;&#x30F3;-1&#x306E;&#x5F79;&#x5272;

&#xAE30;&#xACC4;&#xC801;&#xC778; &#xD798;&#xC740; &#xD0DC;&#xC544;&#xC758; &#xD3D0; &#xBC1C;&#xB2EC;&#xC744; &#xC704;&#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xACC4;&#xBA74; &#xD65C;&#xC131; &#xC81C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; C (s P-C)&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xD55C; &#xD45C;&#xC2DD;&#xC73C;&#xB85C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xCE58; &#xC720;&#xB3C4; &#xD0DC;&#xC544; &#xC720;&#xD615; II &#xC138;&#xD3EC; &#xBD84;&#xD654; ERK &#xACBD;&#xB85C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC911;&#xC7AC; &#xBCF4;&#xC600;&#xB2E4;. Caveolin-1, &#xD50C;&#xB77C;&#xC988;&#xB9C8; &#xBA64;&#xBE0C;&#xB808;&#xC778; microdomains&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C;&#xB294; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC2E0;&#xD638; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD608;&#xAD00;&#xC5D0; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;&#xB97C; &#xC804;&#xB2E8;&#xC5D0; &#xB178;&#xCD9C;. &#xD0DC;&#xC544; &#xD3D0; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; mechanotransduction&#xC758; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC54C; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4;. Caveolin-1&#xC740; &#xB9C8;&#xCEE4; &#xD615;&#xC2DD;&#xC758; &#xB098; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC; &#xD45C;&#xD604; &#xD615;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C;&#xB294; immunocytochemistry, &#xC11C;&#xC591; blotting &#xBC0F; immunogold &#xC804;&#xC790; &#xD604;&#xBBF8;&#xACBD;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xBA3C;&#xC800; &#xC2DC;&#xC5F0; &#xBC30;&#xC544; &#xD558;&#xB8E8; 19 (E19) &#xC950; &#xD0DC;&#xC544; &#xC720;&#xD615; II &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; caveolin-1&#xC758; &#xC874;&#xC7AC;. &#xC138;&#xC81C; &#xC5C6;&#xB294; &#xC9C0;&#xC9C8; &#xB5CF;&#xBAA9;&#xC774; &#xD48D;&#xBD80;&#xD55C; &#xB9C9; &#xBD84;&#xC218;&#xC640; &#xD615;&#xAD11; immunocytochemistry&#xC758; &#xC815;&#xD654;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xAE30;&#xACC4; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xCE58; &#xC138;&#xD3EC;&#xC9C8; &#xC6D0;&#xD615;&#xC9C8; &#xB9C9;&#xC5D0;&#xC11C; caveolin-1 translocates &#xBC1C;&#xACAC;. &#xCF5C;&#xB808;&#xC2A4;&#xD14C;&#xB864; &#xD0AC;&#xB808;&#xC774;&#xD2B8; &#xD654; &#xC5D0;&#xC774;&#xC804;&#xD2B8;&#xC640; &#xC9C0;&#xC9C8; &#xB5CF;&#xBAA9;&#xC758; &#xBD95;&#xAD34;&#xB294; &#xB354;&#xC6B1; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xCE58; &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C; ERK &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBC0F; &#xBD84;&#xB9AC;&#xAE30; &#xC5C6;&#xC774; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xCE58; &#xC0D8;&#xD50C;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; SP C &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604; &#xC99D;&#xAC00;. Caveolin-1 &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xB294; &#xC791;&#xC740; &#xAC04;&#xC12D; RNA&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xB728; &#xB838; &#xB54C; &#xBE44;&#xC2B7;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; &#xC5BB;&#xC740; &#xAC83;. &#xBC18;&#xBA74;, &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; caveolin-1 &#xC544; &#xB370; &#xB178; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; overexpression &#xB610;&#xB294; caveolin-1 &#xBE44; &#xACC4; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC;&#xB97C; &#xC140; &#xC548;&#xC5D0; &#xC804;&#xB2EC; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xCE58; &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C; ERK &#xC778; &#xC0B0;&#xD654; &#xBC0F; SP C mRNA &#xC2DD; &#xAC10;&#xC18C;. &#xACB0;&#xB860;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xB370;&#xC774;&#xD130;&#xB294; caveolin 1 E19 &#xD0DC;&#xC544; &#xC720;&#xD615; II &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC874;&#xC7AC; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Caveolin-1&#xC740; translocated &#xD50C;&#xB77C;&#xC988;&#xB9C8; &#xB9C9;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC9C8;&#xC5D0; &#xAE30;&#xACC4;&#xC801; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xCE6D; &#xBC0F; &#xD568;&#xC218; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xCE58; &#xC720;&#xB3C4; &#xD615;&#xC2DD;&#xC758; ERK &#xD1B5;&#xB85C; &#xD1B5;&#xD574; 2 &#xCC28; &#xC138;&#xD3EC; &#xBD84;&#xD654; &#xC5B5;&#xC81C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC73C;&#xB85C;.

&#xD0DC;&#xC544; &#xC720;&#xD615; II &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; mechanotransduction&#xC5D0;&#xC11C; caveolin-1&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;.

Las fuerzas mec&#xE1;nicas son fundamentales para el desarrollo pulmonar del feto. Usando tensioactivo prote&#xED;na C (SP-C) como un marcador, que anteriormente mostr&#xF3; que se extienden inducida tipo fetal diferenciaci&#xF3;n celular II est&#xE1; mediada a trav&#xE9;s de la v&#xED;a ERK. Caveolina-1, un componente principal de los microdominios de membrana, es importante como una prote&#xED;na de se&#xF1;alizaci&#xF3;n en los vasos sangu&#xED;neos expuestos al esfuerzo cortante. Su potencial papel en mecanotransducci&#xF3;n durante el desarrollo del pulm&#xF3;n fetal es desconocida. Caveolina-1 es un marcador de tipo I fenotipo de las c&#xE9;lulas epiteliales. En este estudio, utilizando inmunocitoqu&#xED;mica, Western Blot, y microscop&#xED;a electr&#xF3;nica de inmuno-, lo primero que demostr&#xF3; la presencia de la caveolina-1 en el d&#xED;a embrionario 19 (E19) de ratas fetales c&#xE9;lulas tipo II del epitelio. Por un detergente libre de purificaci&#xF3;n de las fracciones de l&#xED;pidos de membrana ricos en la balsa y la inmunocitoqu&#xED;mica de fluorescencia, se encontr&#xF3; que transloca estiramiento mec&#xE1;nico caveolina-1 de la membrana plasm&#xE1;tica hacia el citoplasma. La interrupci&#xF3;n de las balsas de l&#xED;pidos con quelantes del colesterol aumentado a&#xFA;n m&#xE1;s agentes tramo inducida por la activaci&#xF3;n de ERK y SP-C la expresi&#xF3;n g&#xE9;nica en comparaci&#xF3;n con las muestras de estiramiento sin perturbadores. Resultados similares se obtuvieron cuando la caveolina-1 gen fue derribado por el ARN de interferencia peque&#xF1;os. Por el contrario, la sobreexpresi&#xF3;n de la entrega de adenovirus de tipo salvaje caveolina-1 o el de la caveolina-1 p&#xE9;ptido andamios de dominio dentro de las c&#xE9;lulas disminuyeron tramo inducida por la fosforilaci&#xF3;n de ERK y SP-C expresi&#xF3;n del ARNm. En conclusi&#xF3;n, nuestros datos sugieren que la caveolina-1 est&#xE1; presente en el E19 fetales c&#xE9;lulas tipo II del epitelio. Caveolina-1 se transloca de la membrana plasm&#xE1;tica al citoplasma por estiramiento mec&#xE1;nico y funciona como una prote&#xED;na inhibidora de estiramiento diferenciaci&#xF3;n inducida de c&#xE9;lulas de tipo II a trav&#xE9;s de la v&#xED;a ERK.

El papel de la caveolina-1 en Mecanotransducci&#xF3;n fetales de las c&#xE9;lulas tipo II del epitelio

5-&#x7F9F;&#x8272;&#x80FA; N-&#x4E59;&#x9170;&#x57FA;&#x8F6C;&#x79FB;&#x9176; (AANAT) &#x50AC;&#x5316;&#x8F6C;&#x6362;&#x4E3A; N-acetylserotonin 5-&#x7F9F;&#x8272;&#x80FA;&#x662F;&#x7ACB;&#x5373;&#x9884;&#x793A;&#x7740;&#x892A;&#x9ED1;&#x6FC0;&#x7D20;&#x7684;&#x5F62;&#x6210;&#x3002;&#x5C3D;&#x7BA1;&#x77E5;&#x9053; AANAT &#x964D;&#x7EA7;&#x901A;&#x8FC7;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4F53;&#x964D;&#x89E3;&#xFF0C;&#x672A;&#x5B9A;&#x4E49;&#x8BE6;&#x7EC6;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x3002;&#x5728;&#x672C;&#x6587;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x7684; AANAT &#x6D3B;&#x6027;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4F53;&#x6291;&#x5236;&#x4F53;&#x5185;&#x4F5C;&#x7528;&#x548C;&#x892A;&#x9ED1;&#x6FC0;&#x7D20;&#x91CA;&#x653E;&#x548C;&#x5BA1;&#x67E5;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4F53;&#x964D;&#x89E3;&#x7684;&#x6C28;&#x57FA;&#x9178;&#x6B8B;&#x57FA;&#x5728; AANAT &#x4E2D;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5DF2;&#x7ECF;&#x8868;&#x660E;&#x6291;&#x5236;&#x4F53;&#x5185;&#x5B8C;&#x597D;&#x65E0;&#x635F;&#x7684;&#x677E;&#x679C;&#x817A;&#x4E2D;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4F53;&#x6D3B;&#x52A8;&#x672A;&#x80FD;&#x9632;&#x6B62;&#x5149;&#x81F4;&#x892A;&#x9ED1;&#x6FC0;&#x7D20;&#x5206;&#x6CCC;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x5728;&#x7A33;&#x5B9A;&#x8868;&#x8FBE; AANAT &#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7CFB;&#xFF0C;&#x6291;&#x5236;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4F53;&#x964D;&#x89E3;&#xFF0C;&#x5BFC;&#x81F4; AANAT &#x86CB;&#x767D;&#xFF0C;&#x540C;&#x6837;&#x672A;&#x80FD;&#x589E;&#x52A0; AANAT &#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x91CF;&#x6210;&#x6B63;&#x6BD4;&#x7684;&#x5806;&#x79EF;&#x4E86;&#x5927;&#x91CF;&#x7684;&#x79EF;&#x7D2F;&#x3002;AANAT &#x5B9A;&#x70B9;&#x7A81;&#x53D8;&#x5206;&#x6790;&#x663E;&#x793A; AANAT &#x9000;&#x5316;&#x662F;&#x8D56;&#x6C28;&#x9178;&#x548C;&#x4E24;&#x4E2A;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x8868;&#x9762;&#x6B8B;&#x7559;&#x7684;&#x72EC;&#x7ACB;&#x3002;N &#x603B;&#x7AD9;&#x5220;&#x9664;&#x5206;&#x6790;&#x786E;&#x5B9A;&#x4E3A;&#x6B8B;&#x7559;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#xFF0C;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E; AANAT &#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4F53;&#x964D;&#x89E3;&#x7684;&#x7B2C;&#x4E8C;&#x4E2A;&#x6C28;&#x57FA;&#x9178;&#x4EAE;&#x6C28;&#x9178; (L2)&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x5927;&#x9F20; AANAT &#x86CB;&#x767D;&#x901A;&#x8FC7;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4F53;&#x964D;&#x89E3;&#x7684; N-&#x7AEF;&#x89C4;&#x5219;&#x9014;&#x5F84;&#x9000;&#x5316;&#x548C;&#x4EAE;&#x6C28;&#x9178; N &#x603B;&#x7AD9;&#x4F3C;&#x4E4E;&#x627F;&#x8BA4;&#x7684; N-&#x7AEF;&#x89C4;&#x5219;&#x901A;&#x8DEF;&#x7684;&#x6B8B;&#x7559;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x3002;

N &#x7EC8;&#x7AEF;&#x6B8B;&#x7559;&#x89C4;&#x7BA1; AANAT &#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4F53;&#x964D;&#x89E3;&#x3002;

Serotonin N-acetyltransferase (AANAT) catalyzes the conversion of serotonin to N-acetylserotonin, which is the immediate precursor for formation of melatonin. Although it is known that AANAT is degraded via the proteasomal proteolysis, detailed mechanisms are not defined. In this paper, we tested the in vivo role of proteasome inhibition on AANAT activity and melatonin release and examined the amino acid residues in AANAT that contribute to the proteasome degradation. We have shown that inhibition of proteasome activities in vivo in the intact pineal gland fails to prevent the light-induced suppression of melatonin secretion. Furthermore, in cell lines stably expressing AANAT, inhibition of proteasomal proteolysis, which resulted in a large accumulation of AANAT protein, similarly failed to increase AANAT enzyme activity proportional to the amount of proteins accumulated. Site-directed mutagenesis analysis of AANAT revealed that the AANAT degradation is independent of lysine and the two surface cysteine residues. Deletion analysis of N-terminus identified the second amino acid leucine (L2) as the key residue that contributes to the proteasomal proteolysis of AANAT protein. These results suggest that rat AANAT protein is degraded via the N-end rule pathway of proteasomal proteolysis and the leucine at the N-terminus appears to be the key residue recognized by N-end rule pathway.

N-terminal residues regulate proteasomal degradation of AANAT.

La s&eacute;rotonine N-ac&eacute;tyltransf&eacute;rase (ac&eacute;tyltransf&eacute;rase) catalyse la conversion de la s&eacute;rotonine en N-ac&eacute;tyls&eacute;rotonine, qui est le pr&eacute;curseur imm&eacute;diat pour la formation de la m&eacute;latonine. Mais on sait qu&#39;ac&eacute;tyltransf&eacute;rase est d&eacute;grad&eacute; par la prot&eacute;olyse prot&eacute;asome, les m&eacute;canismes d&eacute;taill&eacute;s ne sont pas d&eacute;finis. Dans cet article, nous avons test&eacute; le r&ocirc;le in vivo de l&#39;inhibition du prot&eacute;asome sur activit&eacute; ac&eacute;tyltransf&eacute;rase et lib&eacute;rer la m&eacute;latonine et examin&eacute; les r&eacute;sidus d&#39;acides amin&eacute;s dans ac&eacute;tyltransf&eacute;rase qui contribuent &agrave; la d&eacute;gradation du prot&eacute;asome. Nous avons montr&eacute; que l&#39;inhibition du prot&eacute;asome activit&eacute;s in vivo dans la glande pin&eacute;ale intacte ne parvient pas &agrave; emp&ecirc;cher la suppression induite par la lumi&egrave;re de la s&eacute;cr&eacute;tion de m&eacute;latonine. En outre, dans les lign&eacute;es cellulaires exprimant de mani&egrave;re stable ac&eacute;tyltransf&eacute;rase, inhibition de la prot&eacute;olyse prot&eacute;asome, qui a entra&icirc;n&eacute; une accumulation importante de prot&eacute;ine ac&eacute;tyltransf&eacute;rase, de m&ecirc;me n&#39;a pas augment&eacute; l&#39;activit&eacute; enzymatique ac&eacute;tyltransf&eacute;rase proportionnelle &agrave; la quantit&eacute; de prot&eacute;ines accumul&eacute;es. Analyse de la mutagen&egrave;se dirig&eacute;e d&#39;ac&eacute;tyltransf&eacute;rase a r&eacute;v&eacute;l&eacute; que la d&eacute;gradation ac&eacute;tyltransf&eacute;rase est ind&eacute;pendante de la lysine et les deux r&eacute;sidus de cyst&eacute;ine de surface. Analyse de la suppression de l&#39;extr&eacute;mit&eacute; N-terminale identifi&eacute; la leucine d&#39;acides amin&eacute;s seconde (L2) comme le r&eacute;sidu cl&eacute; qui contribue &agrave; la prot&eacute;olyse prot&eacute;asome de prot&eacute;ine ac&eacute;tyltransf&eacute;rase. Ces r&eacute;sultats sugg&egrave;rent que le rat prot&eacute;ine ac&eacute;tyltransf&eacute;rase est d&eacute;grad&eacute;e par la voie de r&egrave;gle N-fin de la prot&eacute;olyse prot&eacute;asome et la leucine &agrave; l&#39;extr&eacute;mit&eacute; N-terminale semble &ecirc;tre le r&eacute;sidu cl&eacute; reconnu par voie de r&egrave;gle N-fin.

R&eacute;sidus de N-terminal r&eacute;glementent la d&eacute;gradation de l&#39;activit&eacute; d&#39;ac&eacute;tyltransf&eacute;rase.

Serotonin N-Acetyltransferase (AANAT) katalysiert die Umwandlung von Serotonin zu N-Adenylat, welches ist der unmittelbare Vorl&auml;ufer f&uuml;r die Bildung von Melatonin. Es ist zwar bekannt, dass AANAT &uuml;ber die Proteasomal-Proteolyse abgebaut wird, sind die detaillierte Mechanismen nicht definiert. In diesem Papier Wir testeten die in-vivo Rolle der Proteasom-Hemmung auf AANAT Aktivit&auml;t und Melatonin und untersucht die Aminos&auml;ure-R&uuml;ckst&auml;nde in AANAT, die zu der Proteasom-Abbau beitragen. Wir haben gezeigt, dass die Hemmung der Proteasom-Aktivit&auml;ten in-vivo in der intakten Zirbeldr&uuml;se schl&auml;gt fehl, die Licht-induzierten Unterdr&uuml;ckung der Melatonin-Sekretion zu verhindern. Dar&uuml;ber hinaus angesammelt in Zelllinien stabil AANAT auszudr&uuml;cken, Hemmung der Proteasomal Proteolyse, was eine gro&szlig;e Ansammlung von AANAT Protein, in &auml;hnlicher Weise versagt AANAT Enzymaktivit&auml;t proportional zur Menge der Proteine erh&ouml;hen gef&uuml;hrt. Site-verwiesene Mutagenese Analyse der AANAT ergeben, dass der Abbau AANAT unabh&auml;ngig von Lysin und die zwei Oberfl&auml;chen Cystein-R&uuml;ckst&auml;nde. L&ouml;schung Analyse der N-Terminus identifiziert der zweiten Aminos&auml;ure Leucin (L2) als die wichtigsten R&uuml;ckst&auml;nde, die zu den Proteasomal Proteolyse Proteins AANAT beitr&auml;gt. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Ratte AANAT Protein ist &uuml;ber die N-Ende-Regel-Bahn des Proteasomal Proteolyse abgebaut und das Leucin im N-Terminus scheint der Schl&uuml;ssel R&uuml;ckstand von N-End Regel Weg erkannt.

N-terminalen R&uuml;ckst&auml;nde Regeln Proteasomal Verschlechterung der AANAT.

Serotonina N-acetiltransferasi (ACETILTRANSFERASI) catalizza la conversione della serotonina in N-Acetilserotonina, che &egrave; l&#39;immediato precursore per la formazione di melatonina. Anche se &egrave; noto che ACETILTRANSFERASI sono degradata tramite la proteolisi proteosomale, dettagliati meccanismi non sono definiti. In questo libro, abbiamo testato il ruolo in vivo di inibizione del proteasoma su attivit&agrave; ACETILTRANSFERASI e rilascio della melatonina e ha esaminato i residui dell&#39;amminoacido in ACETILTRANSFERASI che contribuiscono alla degradazione del proteasoma. Abbiamo dimostrato che l&#39;inibizione dell&#39;attivit&agrave; del proteasoma in vivo nella ghiandola pineale intatta non riesce a impedire la soppressione della secrezione di melatonina indotta da luce. Inoltre, in linee cellulari che esprimono stabilmente ACETILTRANSFERASI, inibizione della proteolisi proteosomale, che ha provocato un grande accumulo di proteina ACETILTRANSFERASI, allo stesso modo non &egrave; riuscito ad aumentare l&#39;attivit&agrave; dell&#39;enzima ACETILTRANSFERASI proporzionale alla quantit&agrave; di proteine accumulate. Analisi di mutagenesi luogo-diretta dell&#39;ACETILTRANSFERASI ha rivelato che il degrado ACETILTRANSFERASI &egrave; indipendente di lisina e i due residui di cisteina superficiale. Analisi di eliminazione del N-terminale identificato il seconda amminoacido leucina (L2) come il residuo chiave che contribuisce alla proteolisi proteosomale della proteina ACETILTRANSFERASI. Questi risultati suggeriscono che ratto proteina ACETILTRANSFERASI &egrave; degradata attraverso il via regola N-fine della proteolisi proteosomale e la leucina presso il N-terminus sembra essere il residuo chiave riconosciuto dal pathway regola N-fine.

N-terminale residui regolano la degradazione proteosomale dell&#39;ACETILTRANSFERASI.

&#x30BB;&#x30ED;&#x30C8;&#x30CB;&#x30F3; N &#x306E;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30EB;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A7;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC; (AANAT) &#x30BB;&#x30ED;&#x30C8;&#x30CB;&#x30F3;&#x306E; N-&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30EB;&#x30BB;&#x30ED;&#x30C8;&#x30CB;&#x30F3;-&#x3078;&#x306E;&#x5909;&#x63DB;&#x306F;&#x5373;&#x6642;&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#x5F62;&#x6210;&#x30E1;&#x30E9;&#x30C8;&#x30CB;&#x30F3;&#x306E;&#x89E6;&#x5A92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x53CA;&#x307C;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;AANAT &#x3092;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x306B;&#x542B;&#x307E;&#x308C;&#x308B;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5206;&#x89E3;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x8A73;&#x7D30;&#x306A;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306F;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x672C;&#x7A3F;&#x3067;&#x306F;&#x6211;&#x3005; &#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x963B;&#x5BB3; AANAT &#x6D3B;&#x6027;&#x306E; in vivo &#x3067;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3057;&#x3001;&#x30E1;&#x30E9;&#x30C8;&#x30CB;&#x30F3;&#x3092;&#x30EA;&#x30EA;&#x30FC;&#x30B9;&#x3001;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x306E;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x306B;&#x5BC4;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x30A2;&#x30DF;&#x30CE;&#x9178;&#x6B8B;&#x57FA; AANAT &#x3067;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x305D;&#x306E;&#x307E;&#x307E;&#x306E;&#x677E;&#x679C;&#x4F53;&#x306B; in vivo &#x3067;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x6D3B;&#x6027;&#x6291;&#x5236;&#x306B;&#x95A2;&#x3059;&#x308B;&#x30E1;&#x30E9;&#x30C8;&#x30CB;&#x30F3;&#x5206;&#x6CCC;&#x306E;&#x5149;&#x8A98;&#x8D77;&#x6291;&#x5236;&#x3092;&#x9632;&#x3050;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5931;&#x6557;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x5B89;&#x5B9A;&#x306B; AANAT &#x767A;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x5897;&#x52A0; AANAT &#x9175;&#x7D20;&#x6D3B;&#x6027;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x91CF;&#x306B;&#x6BD4;&#x4F8B;&#x3059;&#x308B;&#x5931;&#x6557;&#x3001;AANAT &#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x84C4;&#x7A4D;&#x306B;&#x8D77;&#x56E0;&#x3057;&#x305F;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x306B;&#x542B;&#x307E;&#x308C;&#x308B;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5206;&#x89E3;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x3092;&#x84C4;&#x7A4D;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x6307;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x8A98;&#x767A;&#x306E;&#x89E3;&#x6790; AANAT &#x306E; AANAT &#x52A3;&#x5316;&#x304C;&#x30EA;&#x30B8;&#x30F3;&#x3068; 2 &#x3064;&#x306E;&#x8868;&#x9762;&#x306E;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;&#x6B8B;&#x57FA;&#x306E;&#x72EC;&#x7ACB;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x524A;&#x9664;&#x89E3;&#x6790; N &#x672B;&#x7AEF;&#x306E; 2 &#x756A;&#x76EE;&#x306E;&#x30A2;&#x30DF;&#x30CE;&#x9178;&#x306E;&#x30ED;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3; &#xFF08;L2&#xFF09; AANAT &#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x306B;&#x542B;&#x307E;&#x308C;&#x308B;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5206;&#x89E3;&#x306B;&#x5BC4;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x30AD;&#x30FC;&#x6B8B;&#x6E23;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x8B58;&#x5225;&#x3002;AANAT &#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x306F;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x306B;&#x542B;&#x307E;&#x308C;&#x308B;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E; N &#x672B;&#x7AEF;&#x5247;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x3057;&#x3001;N &#x672B;&#x7AEF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3; N &#x672B;&#x7AEF;&#x6CD5;&#x5247;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A8D;&#x8B58;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x30AD;&#x30FC;&#x306E;&#x6B8B;&#x57FA;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x3089;&#x3057;&#x3044;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

N &#x672B;&#x7AEF;&#x6B8B;&#x57FA;&#x306E; AANAT &#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x52A3;&#x5316;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC138;&#xB85C;&#xD1A0;&#xB2CC; N-acetyltransferase (AANAT) catalyzes &#xC138;&#xB85C;&#xD1A0;&#xB2CC; N-acetylserotonin, &#xBCC0;&#xD658; &#xD558;&#xB294; &#xBA5C; &#xB77C; &#xD1A0; &#xB2CC;&#xC758; &#xD615;&#xC131;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC989;&#xAC01;&#xC801;&#xC778; &#xC804;&#xC870; &#xC774;&#xB2E4;. AANAT proteasomal &#xBCA0;&#xC774;&#xC2A4;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC131;&#xB2A5; &#xC800;&#xD558; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC774; &#xC54C;&#xB824;&#xC838;, &#xBE44;&#xB85D; &#xC790;&#xC138;&#xD55C; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xC815;&#xC758; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC2E0;&#xBB38;&#xC5D0; &#xC6B0;&#xB9AC; AANAT &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xD504;&#xB85C;&#xD14C;&#xC544;&#xC880; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC758; in vivo &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xD558; &#xACE0; &#xBA5C; &#xB77C; &#xD1A0; &#xB2CC; &#xB193;&#xACE0; &#xD504;&#xB85C;&#xD14C;&#xC544;&#xC880; &#xC800;&#xD558;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD558;&#xB294; AANAT&#xC5D0;&#xC11C; &#xC544;&#xBBF8;&#xB178;&#xC0B0; &#xC794;&#xB958;&#xBB3C; &#xAC80;&#xC0AC;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xADF8;&#xB300;&#xB85C; &#xC1A1;&#xACFC;&#xC120;&#xC5D0;&#xC11C; vivo &#xD504;&#xB85C;&#xD14C;&#xC544;&#xC880; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xC800;&#xD574; &#xBE5B; &#xC720;&#xB3C4; &#xBA5C; &#xB77C; &#xD1A0; &#xB2CC; &#xBD84; &#xBE44; &#xC5B5;&#xC81C;&#xB97C; &#xBC29;&#xC9C0; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC2E4;&#xD328; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0AC;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC140; &#xB77C;&#xC778; &#xC548;&#xC815;&#xC801; AANAT&#xB97C; &#xD45C;&#xD604;, &#xC5B5;&#xC81C; &#xB9C8;&#xCC2C;&#xAC00;&#xC9C0;&#xB85C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xD06C;&#xAE30;&#xC5D0; &#xBE44;&#xB840; AANAT &#xD6A8;&#xC18C; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xC2E4;&#xD328; &#xD558;&#xB294; AANAT &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xD070; &#xCD95;&#xC801; &#xADC0;&#xCC29;&#xB418; &#xC5C8; &#xB2E4; proteasomal &#xBCA0;&#xC774;&#xC2A4;&#xC758; &#xCD95;&#xC801;. AANAT&#xC758; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8; &#xC9C0;&#xC2DC; &#xB41C; mutagenesis &#xBD84;&#xC11D; AANAT &#xC800;&#xD558; lysine&#xACFC; &#xB450; &#xD45C;&#xBA74; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD14C;&#xC778; &#xC794;&#xB958;&#xBB3C;&#xC758; &#xB3C5;&#xB9BD; &#xC774;&#xB77C;&#xACE0; &#xBC1D;&#xD614;&#xB2E4;. N-&#xB9D0;&#xB2E8;&#xC758; &#xC0AD;&#xC81C; &#xBD84;&#xC11D; AANAT &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; proteasomal &#xBCA0;&#xC774;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD0A4; &#xC794;&#xB958;&#xBB3C;&#xC73C;&#xB85C; &#xB450; &#xBC88;&#xC9F8; &#xC544;&#xBBF8;&#xB178;&#xC0B0; &#xC2E0; (L2)&#xB97C; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; &#xC950; AANAT &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC740; proteasomal &#xBCA0;&#xC774;&#xC2A4;&#xC758; N &#xC5D4;&#xB4DC; &#xADDC;&#xCE59; &#xD1B5;&#xB85C; &#xD1B5;&#xD574; &#xD0C0;&#xB77D; &#xD55C; N-&#xB9D0;&#xB2E8;&#xC5D0; &#xC2E0; &#xD0A4; &#xC794;&#xB958;&#xBB3C; N &#xC5D4;&#xB4DC; &#xADDC;&#xCE59; &#xD1B5;&#xB85C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC778;&#xC2DD; &#xAC83; &#xAC19;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

N-&#xD130;&#xBBF8;&#xB110; &#xC794;&#xB958;&#xBB3C;&#xC758; AANAT proteasomal &#xC800;&#xD558; &#xADDC;&#xC81C;.

&#x4EBA;&#x7ED2;&#x6BDB;&#x819C;&#x4FC3;&#x6027;&#x817A;&#x6FC0;&#x7D20; (hCG) &#x662F;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x8868;&#x793A;&#x7684;&#x51E0;&#x79CD;&#x7C7B;&#x578B;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x819C;&#x76F8;&#x5173;&#x86CB;&#x767D;&#x3002;&#x5728;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x6307;&#x793A; hCG &#x53EF;&#x80FD;&#x662F;&#x4E00;&#x4E2A;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x76EE;&#x6807;&#x5206;&#x5B50;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x514D;&#x75AB;&#x6CBB;&#x7597;&#x3002;&#x8FD9;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#x7684;&#x76EE;&#x7684;&#x662F;&#x8981;&#x5F00;&#x53D1;&#x4E00;&#x4E2A;&#x65B0;&#x578B;&#x514D;&#x75AB;&#x5206;&#x5B50;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x53EF;&#x4EE5;&#x6709;&#x6548;&#x5730;&#x4FC3;&#x4F7F;&#x5BF9; hCG &#x7684;&#x4E2D;&#x548C;&#x6297;&#x4F53;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E5F;&#x662F;&#x9002;&#x5408;&#x5927;&#x6279;&#x91CF;&#x751F;&#x4EA7;&#x3002;HCG&beta; oLH&alpha; &#x9175;&#x6BCD;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x91CD;&#x7EC4;&#x5355;&#x94FE;&#x5D4C;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x514D;&#x75AB;&#x539F;&#x6027;&#x8FDB;&#x884C;&#x4E86;&#x68C0;&#x67E5;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x53CD;-hCG&beta;-oLH&alpha; &#x6297;&#x4F53;&#x5BF9; hCG &#x9633;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x957F;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x786E;&#x5B9A;&#x3002;&#x5B83;&#x88AB;&#x53D1;&#x73B0;&#xFF0C;hCG&beta; oLH&alpha; &#x4EA7;&#x751F;&#x4E86;&#x9AD8;&#x6EF4;&#x5EA6;&#x7684;&#x6297; hCG &#x5154;&#x6297;&#x4F53;&#xFF0C;&#x53EF;&#x4EE5;&#x6709;&#x6548;&#x5730;&#x5316;&#x89E3; hCG &#x7684;&#x751F;&#x7269;&#x6D3B;&#x6027;&#x3002;&#x6297;-hCG&beta;-oLH&alpha; IgG &#x589E;&#x6B96;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x5154; hCG &#x8868;&#x793A;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x7ED3;&#x76F4;&#x80A0;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE; (LS 174&#x3001; HCT 116&#x3001; &#x5C0F;&#x8D29;&#x4E8B;&#x52A1;&#x961F; 15 &#x516C;&#x91CC; 12) &#x4EE5;&#x5242;&#x91CF;&#x4F9D;&#x8D56;&#x7684;&#x65B9;&#x5F0F;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x5B8C;&#x597D;&#x65E0;&#x635F;&#x7684;&#x6297;&#x80BF;&#x7624;&#x75AB;&#x82D7;&#x7531;&#x5171;&#x8F6D; hCG&beta; oLH&alpha; &#x4E0E;&#x7834;&#x4F24;&#x98CE;&#x7C7B;&#x6BD2;&#x7D20; (TT) &#x7F16;&#x5199;&#x7684;&#x8FD9;&#x7528;&#x6765;&#x8FDB;&#x884C;&#x514D;&#x75AB;&#x63A5;&#x79CD;&#xFF0C;Balb/c &#x5C0F;&#x9F20;&#x8F74;&#x627F; hCG &#x8868;&#x793A; SP2/0 &#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x514D;&#x75AB;&#x5C0F;&#x9F20;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x8FDB;&#x5C55;&#x975E;&#x5E38;&#x5177;&#x6709;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;hCG&beta; oLH&alpha; &#x662F;&#x65B0;&#x7684;&#x6709;&#x524D;&#x9014;&#x514D;&#x75AB;&#x539F;&#x6027;&#x5206;&#x5B50;&#xFF0C;&#x4E3A;&#x57FA;&#x4E8E;&#x6297; hCG &#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x75AB;&#x82D7;&#x7684;&#x7814;&#x5236;&#x3002;

&#x5355;&#x94FE;&#x5D4C;&#x5408;&#x80BD;&#x7684;&#x514D;&#x75AB;&#x539F;&#x6027;&#x8BC4;&#x4EF7;&#x7EC4;&#x6210;&#x7684; hCG&beta; &#x548C; oLH&alpha; hCG&beta; &#x8868;&#x8FBE;&#x751F;&#x957F;&#x6291;&#x5236;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;

Human chorionic gonadotropin (hCG) is a membrane-associated protein highly expressed in several types of human cancer cells. The expression in the cancer cells indicates that hCG may be a potential target molecule for cancer immunotherapy. The objective of this study was to develop a novel immunogenic molecule, which can efficiently induce the neutralizing antibody against hCG and which is also suitable for mass production. The immunogenicity of the recombinant single chain chimeric protein of hCGÎ²-oLHÎ± expressed by yeast was examined. Additionally, the inhibitory effects of the anti-hCGÎ²-oLHÎ± antibody on the growth of hCG-positive cancer cells were determined. It was found that hCGÎ²-oLHÎ± yielded high titers of anti-hCG rabbit antibody that could effectively neutralize the bioactivity of hCG. The rabbit anti-hCGÎ²-oLHÎ± IgG inhibited the proliferation of hCG-expressing human colorectal cancer cells (LS-174, HCT-116, HCT-15 and KM-12) in a dose-dependent manner. Furthermore, an intact anti-tumor vaccine was prepared by conjugating hCGÎ²-oLHÎ± with tetanus toxoid (TT) and this was used to immunize Balb/c mice bearing hCG-expressing SP2/0 tumor cells. The progression of tumors in these immunized mice was remarkably inhibited. These results suggest that hCGÎ²-oLHÎ± is a new promising immunogenic molecule for the development of an anti-hCG-based cancer vaccine.

Evaluation of the immunogenicity of a single chain chimeric peptide composed of hCGÎ² and oLHÎ± for inhibition of the growth of hCGÎ²-expressing cancer cells.

La gonadotrophine chorionique humaine (hCG) est une prot&eacute;ine associ&eacute;e &agrave; la membrane fortement exprim&eacute;e dans plusieurs types de cellules canc&eacute;reuses humaines. L&#39;expression dans les cellules canc&eacute;reuses indique que l&#39;hCG peut &ecirc;tre une mol&eacute;cule cible potentielle pour l&#39;immunoth&eacute;rapie contre le cancer. L&#39;objectif de cette &eacute;tude &eacute;tait de d&eacute;velopper une nouvelle mol&eacute;cule immunog&egrave;ne, qui peut induire efficacement les anticorps neutralisants contre hCG et qui convient &eacute;galement pour la production de masse. L&#39;immunog&eacute;nicit&eacute; de la prot&eacute;ine recombinante seule cha&icirc;ne chim&eacute;rique hCG&beta;-oLH&alpha; exprim&eacute; par la levure a &eacute;t&eacute; &eacute;tudi&eacute;e. En outre, les effets inhibiteurs de l&#39;anticorps anti-hCG&beta;-oLH&alpha; sur la croissance des cellules canc&eacute;reuses de hCG positifs ont &eacute;t&eacute; d&eacute;termin&eacute;es. Il a &eacute;t&eacute; constat&eacute; que hCG&beta;-oLH&alpha; a donn&eacute; des titres &eacute;lev&eacute;s d&#39;anticorps de lapin anti-hCG qui pourrait neutraliser efficacement la bioactivit&eacute; de hCG. Le lapin IgG anti-hCG&beta;-oLH&alpha; inhibe la prolif&eacute;ration des cellules de cancer colorectal humain exprimant l&#39;hCG (LS-174, HCT-116, HCT-15 et KM-12) d&#39;une mani&egrave;re dose-d&eacute;pendante. En outre, un vaccin antitumoral intact a &eacute;t&eacute; pr&eacute;par&eacute; par la conjugaison des hCG&beta;-oLH&alpha; par l&#39;anatoxine t&eacute;tanique (TT) et cela a servi &agrave; immuniser des souris Balb/c portant des cellules de tumeur exprimant l&#39;hCG SP2/0. La progression des tumeurs chez ces souris immunis&eacute;es est remarquablement inhib&eacute;e. Ces r&eacute;sultats sugg&egrave;rent que hCG&beta;-oLH&alpha; est une nouvelle mol&eacute;cule immunog&egrave;ne prometteuse pour le d&eacute;veloppement d&#39;un vaccin contre le cancer &agrave; base anti-hCG.

&Eacute;valuation de l&#39;immunog&eacute;nicit&eacute; d&#39;un peptide chim&eacute;rique de cha&icirc;ne unique compos&eacute;e de hCG&beta; et oLH&alpha; pour l&#39;inhibition de la croissance de hCG&beta; exprimant les cellules canc&eacute;reuses.

Humanes Choriongonadotropin (hCG) ist ein Membran-assoziierte Protein, hoch in verschiedene Arten von menschlichen Krebszellen ausgedr&uuml;ckt. Der Ausdruck in die Krebszellen zeigt, dass hCG eine potenzielle Zielmolek&uuml;l zur Krebs-Immuntherapie sein kann. Ziel dieser Studie war es, ein neuartiges immunogen Molek&uuml;l zu entwickeln, die den neutralisierende Antik&ouml;rper gegen hCG effizient dazu bringen k&ouml;nnen und welche eignet sich auch f&uuml;r die Massenproduktion. Die Immunogenit&auml;t des rekombinanten einzelne Kette Chim&auml;ren Proteins des hCG&beta;-oLH&alpha; ausgedr&uuml;ckt durch Hefe wurde untersucht. Dar&uuml;ber hinaus wurden die hemmende Wirkung des Antik&ouml;rpers Anti-hCG&beta;-oLH&alpha; auf das Wachstum der hCG-positiven Krebszellen bestimmt. Es wurde festgestellt, dass die hCG&beta;-oLH&alpha; hohe Titer von Anti-hCG-Kaninchen-Antik&ouml;rper ergaben, die effektiv die Bioaktivit&auml;t der hCG neutralisieren k&ouml;nnte. Das Kaninchen-Anti-hCG&beta;-oLH&alpha;-IgG die Verbreitung von hemmte hCG-Ausdruck menschlichen colorectal Krebs Zellen (LS-174, HCT-116 und HCT-15 KM-12) in einer Dosis-abh&auml;ngigen Weise. Dar&uuml;ber hinaus ein intakter Anti-Tumor-Impfstoff wurde erstellt von konjugierenenzym hCG&beta;-oLH&alpha; mit Tetanustoxoid (TT) und dieses wurde verwendet, um Balb/c M&auml;use mit hCG-Ausdruck von SP2/0-Tumorzellen zu immunisieren. Bemerkenswert war die Progression von Tumoren in diesen immunisierten M&auml;usen gehemmt. Diese Ergebnisse legen nahe, dass diese hCG&beta;-oLH&alpha; eine neue vielversprechende immunogen Molek&uuml;l f&uuml;r die Entwicklung einer Anti-hCG-basierte Krebs-Impfung ist.

Bewertung der Immunogenit&auml;t einer einzigen Kette Chim&auml;ren Peptide bestehend aus hCG&beta; und oLH&alpha; f&uuml;r Hemmung des Wachstums hCG&beta; auszudr&uuml;cken Krebszellen.

Gonadotropina corionica umana (hCG) &egrave; una proteina associata di membrana altamente espressa in diversi tipi di cellule tumorali umane. L&#39;espressione in cellule tumorali indica che l&#39;hCG pu&ograve; essere una molecola bersaglio potenziale per l&#39;immunoterapia del cancro. L&#39;obiettivo di questo studio era quello di sviluppare una molecola immunogenica romanzo, efficiente che pu&ograve; indurre l&#39;anticorpo neutralizzante contro hCG e che &egrave; adatto anche per la produzione di massa. &Egrave; stato esaminato l&#39;immunogenicit&agrave; della proteina ricombinante singola catena chimerico di hCG&beta;-oLH&alpha; espressa dal lievito. Inoltre, sono stati determinati gli effetti inibitori dell&#39;anticorpo anti-hCG&beta;-oLH&alpha; sulla crescita delle cellule tumorali di hCG-positivo. Si &egrave; constatato che hCG&beta;-oLH&alpha; ceduto titoli elevati di anticorpi di coniglio anti-hCG che potrebbero neutralizzare efficacemente la bioattivit&agrave; di hCG. Il coniglio IgG anti-hCG&beta;-oLH&alpha; inibisce la proliferazione del cancro colorettale umano hCG-esprimendo le cellule (LS-174, HCT-116, HCT-15 e 12 KM) in modo dose-dipendente. Inoltre, un vaccino anti-tumorale intatto &egrave; stato preparato da coniugazione hCG&beta;-oLH&alpha; con tossoide tetano (TT) e questo &egrave; stato utilizzato per immunizzare topi Balb/c cuscinetto hCG-esprimere cellule tumorali SP2/0. La progressione dei tumori in questi topi immunizzati notevolmente &egrave; stata inibita. Questi risultati suggeriscono che hCG&beta;-oLH&alpha; &egrave; una nuova molecola immunogenica promettente per lo sviluppo di un vaccino contro il cancro basati su anti-hCG.

Valutazione dell&#39;immunogenicit&agrave; di un peptide chimerico singola catena composta da hCG&beta; e oLH&alpha; per l&#39;inibizione della crescita di esprimere hCG&beta; le cellule tumorali.

&#x3072;&#x3068;&#x7D68;&#x6BDB;&#x6027;&#x30B4;&#x30CA;&#x30C9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30D4;&#x30F3; &#xFF08;hCG&#xFF09; &#x5404;&#x7A2E;&#x3072;&#x3068;&#x304C;&#x3093;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x9AD8;&#x767A;&#x73FE;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x819C;&#x95A2;&#x9023;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x767A;&#x73FE; hCG &#x764C;&#x514D;&#x75AB;&#x7642;&#x6CD5;&#x306E;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x5206;&#x5B50;&#x3092;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x306E;&#x76EE;&#x7684;&#x306F;&#x52B9;&#x7387;&#x7684;&#x306B; hCG &#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x4E2D;&#x548C;&#x6297;&#x4F53;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x306B;&#x307E;&#x305F;&#x5927;&#x91CF;&#x751F;&#x7523;&#x306B;&#x9069;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3001;&#x65B0;&#x898F;&#x306E;&#x514D;&#x75AB;&#x539F;&#x6027;&#x5206;&#x5B50;&#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;&#x306E;&#x5358;&#x4E00;&#x30C1;&#x30A7;&#x30FC;&#x30F3; &#x30AD;&#x30E1;&#x30E9;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E; hCG&beta; oLH&alpha; &#x9175;&#x6BCD;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x514D;&#x75AB;&#x539F;&#x6027;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x53CD; hCG&beta; oLH&alpha; &#x6297;&#x4F53;&#x306E;&#x6291;&#x5236;&#x52B9;&#x679C; hCG &#x967D;&#x6027;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x3092;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x305D;&#x306E; hCG&beta; oLH&alpha; &#x52B9;&#x679C;&#x7684;&#x306B; hCG &#x306E;&#x751F;&#x4F53;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x4E2D;&#x548C;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x6297; hCG &#x30A6;&#x30B5;&#x30AE;&#x6297;&#x4F53;&#x306E;&#x9AD8;&#x3044;&#x529B;&#x4FA1;&#x304C;&#x5F97;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x304C;&#x898B;&#x3064;&#x304B;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x53CD; hCG&beta; oLH&alpha; IgG &#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3057;&#x305F;&#x30A6;&#x30B5;&#x30AE; hCG &#x3092;&#x8868;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x3072;&#x3068;&#x5927;&#x8178;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE; (LS 174&#x3001;HCT 116&#x3001;HCT 15&#x3001;12 KM) &#x306F;&#x7528;&#x91CF;&#x4F9D;&#x5B58;&#x7684;&#x306B;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x7121;&#x50B7;&#x306E;&#x6297;&#x816B;&#x760D;&#x30EF;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3; hCG&beta;-oLH&alpha; &#x3068;&#x7834;&#x50B7;&#x98A8;&#x30C8;&#x30AD;&#x30BD;&#x30A4;&#x30C9; &#xFF08;TT&#xFF09; &#x306E;&#x6D3B;&#x7528;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6E96;&#x5099;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x306F; SP2/0 &#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E; hCG &#x3092;&#x8868;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x8EF8;&#x53D7; balb/c &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3092;&#x514D;&#x75AB;&#x306B;&#x4F7F;&#x7528;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x514D;&#x75AB;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x304C;&#x8457;&#x3057;&#x304F;&#x6291;&#x5236;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x305D;&#x306E; hCG&beta; oLH&alpha; &#x6297; hCG &#x304C;&#x3093;&#x30EF;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x6709;&#x671B;&#x306A;&#x514D;&#x75AB;&#x539F;&#x6027;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x3067;&#x3059;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

&#x5358;&#x4E00;&#x30C1;&#x30A7;&#x30FC;&#x30F3; &#x30AD;&#x30E1;&#x30E9; &#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x306E;&#x514D;&#x75AB;&#x539F;&#x6027;&#x306E;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3067;&#x69CB;&#x6210; hCG&beta; &#x3068; oLH&alpha; &#x306E; hCG&beta; &#x3092;&#x8868;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x5897;&#x6B96;&#x6291;&#x5236;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x304C;&#x3093;&#x7D30;&#x80DE;&#x3002;

&#xC778;&#xAC04; &#xC735; &#xC0DD;&#xC2DD; &#xC120; &#xC790;&#xADF9; &#xD638;&#xB974;&#xBAAC; (hCG) &#xB192;&#xC740; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xC885;&#xB958;&#xC758; &#xC778;&#xAC04; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xD45C;&#xD604; &#xB41C; &#xBA64;&#xBE0C;&#xB808;&#xC778; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2DD; hCG &#xC554; immunotherapy&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xB300;&#xC0C1; &#xBD84;&#xC790; &#xC218;&#xB97C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC758; &#xBAA9;&#xC801;&#xC740; &#xC18C;&#xC124; immunogenic &#xBD84;&#xC790;&#xB294; &#xD6A8;&#xC728;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; Hcg&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xD654; &#xD56D; &#xCCB4;&#xB97C; &#xC77C;&#xC73C;&#xD0AC; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xB610;&#xD55C; &#xB300;&#xB7C9; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC5D0; &#xC801;&#xD569; &#xD55C; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD588;&#xB2E4;. &#xD6A8; &#xBAA8;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD45C;&#xD604; &#xB41C; hCG&beta; Olh&alpha;&#xC758; &#xC7AC;&#xC870;&#xD569; &#xB2E8;&#xC77C; &#xCCB4;&#xC778; chimeric &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; immunogenicity &#xC870;&#xC0AC; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, hCG &#xC591;&#xC131; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC131;&#xC7A5;&#xC5D0; &#xC548;&#xD2F0;-hCG&beta;-oLH&alpha; &#xD56D; &#xCCB4;&#xC758; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD6A8;&#xACFC; &#xACB0;&#xC815; &#xD588;&#xB2E4;. HCG&beta; oLH&alpha; &#xADF8; Hcg&#xC758; bioactivity&#xC744; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBB34;&#xB825;&#xD654; &#xC2DC;&#xD0AC; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xC548;&#xD2F0;-hCG &#xD1A0;&#xB07C; &#xD56D; &#xCCB4;&#xC758; &#xB192;&#xC740; titers &#xAD74;&#xBCF5; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC774; &#xBC1D;&#xD600;&#xC84C;&#xB2E4;. &#xC548;&#xD2F0;-hCG&beta;-oLH&alpha; Igg&#xC758; &#xD655;&#xC0B0;&#xC744; &#xC800;&#xD574; &#xD558;&#xB294; &#xD1A0;&#xB07C; hCG &#xD45C;&#xD604; &#xC778;&#xAC04; &#xB300; &#xC7A5; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC; (LS-174, HCT-116, HCT 15, KM 12) &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9; &#xC758;&#xC874; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC5D0;&#xC11C;. &#xB610;&#xD55C;, &#xADF8;&#xB300;&#xB85C; &#xC548;&#xD2F0; &#xC885;&#xC591; &#xBC31;&#xC2E0; &#xC5B4;&#xADFC; &#xD30C;&#xC0C1;&#xD48D; toxoid (TT)&#xC640; hCG&beta;-Olh&alpha;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC900;&#xBE44; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC774;&#xAC83; Balb/c &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBCA0;&#xC5B4;&#xB9C1; hCG &#xD45C;&#xD604; s p 2/0 &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC; &#xBA74;&#xC5ED;&#xC5D0; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xBA74;&#xC5ED;&#xB41C; &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0; &#xC885;&#xC591;&#xC758; &#xC9C4;&#xD589; &#xD604;&#xC800; &#xD558; &#xAC8C; &#xC800;&#xD574; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; hCG&beta; oLH&alpha; &#xC548;&#xD2F0; hCG &#xAE30;&#xBC18; &#xC554; &#xBC31;&#xC2E0;&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC720;&#xB9DD; immunogenic &#xBD84;&#xC790; &#xC774;&#xB2E4; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

HCG&beta; &#xBC0F; Hcg&beta;&#xC744; &#xD45C;&#xD604; &#xC131;&#xC7A5;&#xC758; &#xC800;&#xD574;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; Olh&alpha;&#xC758; &#xB2E8;&#xC77C; &#xCCB4;&#xC778; chimeric &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC;&#xC758; immunogenicity &#xD3C9;&#xAC00; &#xAD6C;&#xC131; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC;.

Gonadotropina cori&oacute;nica humana (hCG) es una prote&iacute;na de membrana asociada altamente expresada en varios tipos de c&eacute;lulas cancerosas humanas. La expresi&oacute;n en las c&eacute;lulas cancerosas indica que la hCG puede ser una mol&eacute;cula objetivo potencial para inmunoterapia del c&aacute;ncer. El objetivo de este estudio fue desarrollar una mol&eacute;cula inmun&oacute;gena novela, que pueden inducir eficientemente el anticuerpo neutralizante contra hCG y que tambi&eacute;n es conveniente para la producci&oacute;n en masa. Se examin&oacute; la inmunogenicidad de la prote&iacute;na quim&eacute;rica recombinante sola cadena de hCG&beta;-oLH&alpha; expresada por levadura. Adem&aacute;s, se determinaron los efectos inhibitorios del anticuerpo anti-hCG&beta;-oLH&alpha; en el crecimiento de las c&eacute;lulas cancerosas de hCG-positivo. Se encontr&oacute; que hcg&beta;-oLH&alpha; rindi&oacute; altos t&iacute;tulos de anticuerpos de conejo anti-hCG que efectivamente podr&iacute;a neutralizar la bioactividad de hCG. El conejo IgG anti-hCG&beta;-oLH&alpha; inhibi&oacute; la proliferaci&oacute;n de c&aacute;ncer colorrectal humano hCG-expresando las c&eacute;lulas (LS-174, HCT-116 y HCT-15 KM-12) en forma dosis dependiente. Adem&aacute;s, una vacuna antitumoral intacta fue preparada por conjugar hCG&beta;-oLH&alpha; con toxoide tet&aacute;nico (TT) y esto se utiliz&oacute; para inmunizar ratones Balb/c c&eacute;lulas de tumor SP2/0 hCG-expresi&oacute;n. La progresi&oacute;n de tumores en los ratones inmunizados notable fue inhibida. Estos resultados sugieren que hcg&beta;-oLH&alpha; es una nueva mol&eacute;cula inmun&oacute;gena prometedor para el desarrollo de una vacuna contra el c&aacute;ncer basadas en anti-hCG.

Evaluaci&oacute;n de la inmunogenicidad de un p&eacute;ptido quim&eacute;rica de cadena &uacute;nica compuesta por hCG&beta; y oLH&alpha; para la inhibici&oacute;n del crecimiento de la hCG&beta;-expresando las c&eacute;lulas cancerosas.

&#x673A;&#x68B0;&#x901A;&#x6C14;&#x5728;&#x652F;&#x6C14;&#x7BA1;&#x80BA;&#x53D1;&#x80B2;&#x4E0D;&#x826F;&#x53D1;&#x75C5;&#x4E2D;&#x53D1;&#x6325;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D;&#x8FC7;&#x5EA6;&#x62C9;&#x4F38;&#x8BF1;&#x4F7F;&#x80BA;&#x90E8;&#x708E;&#x75C7;&#x53CD;&#x5E94;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x673A;&#x5236;&#x4E0D;&#x597D;&#x7684;&#x7279;&#x70B9;&#x3002;

&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20;-10 &#x6291;&#x5236;&#x708E;&#x6027;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x91CA;&#x653E;&#x7531;&#x9F20;&#x80BA;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x66B4;&#x9732;&#x4E8E;&#x673A;&#x68B0;&#x7275;&#x5F20;&#x3002;

Mechanical ventilation plays an important role in the pathogenesis of bronchopulmonary dysplasia. However, the molecular mechanisms by which excessive stretch induces lung inflammation are not well characterized.

IL-10 inhibits inflammatory cytokines released by fetal mouse lung fibroblasts exposed to mechanical stretch.

La ventilation m&#xE9;canique joue un r&#xF4;le important dans la pathog&#xE9;nie de la dysplasie broncho-pulmonaire. Cependant, les m&#xE9;canismes mol&#xE9;culaires par lesquels s&#x26;#39;&#xE9;tendent excessive entra&#xEE;ne une inflammation du poumon ne sont pas bien caract&#xE9;ris&#xE9;es.

IL-10 inhibe les cytokines inflammatoires lib&#xE9;r&#xE9;s par les fibroblastes pulmonaires foetales de souris expos&#xE9;s &#xE0; stretch m&#xE9;canique

Mechanische L&uuml;ftung spielt eine wichtige Rolle in der Pathogenese von Bronchopulmonale Dysplasie. Allerdings sind die molekularen Mechanismen, durch die &uuml;berm&auml;&szlig;ige Dehnung Lungen-Entz&uuml;ndung induziert, nicht gut gekennzeichnet.

IL-10 hemmt entz&uuml;ndliche Cytokines freigegeben von fetalen Maus Lunge Fibroblasten, mechanische Dehnung ausgesetzt.

Ventilazione meccanica svolge un ruolo importante nella patogenesi della Displasia broncopolmonare. Tuttavia, i meccanismi molecolari con cui eccessivo stiramento induce infiammazione polmonare non sono ben caratterizzati.

IL-10 inibisce le citochine infiammatorie rilasciate da fetale fibroblasti polmonari esposti a stretch meccanico.

&#x6A5F;&#x68B0;&#x63DB;&#x6C17;&#x306F;&#x6C17;&#x7BA1;&#x652F;&#x80BA;&#x7570;&#x5F62;&#x6210;&#x75C7;&#x306E;&#x75C5;&#x56E0;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x904E;&#x5EA6;&#x306E;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30C3;&#x30C1;&#x306F;&#x3001;&#x80BA;&#x306E;&#x708E;&#x75C7;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x5206;&#x5B50;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306F;&#x3088;&#x304F;&#x7279;&#x5FB4;&#x4ED8;&#x3051;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;

IL-10&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30C3;&#x30C1;&#x306B;&#x3055;&#x3089;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x80CE;&#x5150;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x80BA;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x89E3;&#x653E;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x708E;&#x75C7;&#x6027;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3059;&#x308B;

&#xAE30;&#xACC4; &#xD658;&#xAE30; &#xD615;&#xC131;&#xC99D;&#xC758; &#xBCD1; &#xC778;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xACFC;&#xB3C4; &#xD55C; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xCE58;&#xB294; &#xD3D0; &#xC5FC;&#xC99D;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558;&#xB294; &#xBD84;&#xC790; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xC798; &#xD2B9;&#xC9D5; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

IL-10 &#xAE30;&#xACC4; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xCE58;&#xC5D0; &#xB178;&#xCD9C; &#xB41C; &#xD0DC;&#xC544; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xD3D0; &#xAC8C;&#xC7AC; &#xD558; &#xC5EC; &#xBC1C;&#xD45C; &#xD558;&#xB294; &#xC5FC;&#xC99D; &#xC131; cytokines&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD55C;&#xB2E4;.

La ventilaci&#xF3;n mec&#xE1;nica juega un papel importante en la patog&#xE9;nesis de la displasia broncopulmonar. Sin embargo, los mecanismos moleculares por los cuales estiramiento excesivo induce inflamaci&#xF3;n de los pulmones no est&#xE1;n bien caracterizadas.

IL-10 inhibe las citoquinas inflamatorias liberadas por fibroblastos de rat&#xF3;n fetal pulmonares expuestas al estiramiento mec&#xE1;nico

Abnorme Umbau der extrazellul&auml;ren Matrix hat (ECM) in der Pathogenese von Bronchopulmonale Dysplasie verwickelt. Der Beitrag der Lungenzellen zu ECM Umbau nach mechanischen Verletzungen Lungenparenchym ist jedoch nicht klar definiert. Das Ziel dieser Studien war, in Vitro die Freisetzung von MMP-2 und-1,-9 und ihre jeweiligen TIMP-2-Hemmer zu untersuchen und m&ouml;gliche Verordnung durch IL-10 zu erkunden.

Differentielle Expression von MMP-2 und-9 und ihren Inhibitoren in fetalen Lungenzellen mechanische Dehnung ausgesetzt: Verordnung von IL-10.

Anormale rimodellamento della matrice extracellulare (ECM) &egrave; stato implicato nella patogenesi della Displasia broncopolmonare. Tuttavia, il contributo delle cellule parenchimali del polmone per ECM rimodellamento dopo lesioni meccaniche non &egrave; ben definito. L&#39;obiettivo di questi studi &egrave; stato di indagare in vitro il rilascio di MMP-2 e -9 e loro rispettivi inibitori TIMP-2-1 e di esplorare potenziale regolamento di IL-10.

Espressione differenziale di MMP-2 e -9 e loro inibitori nel polmone fetale cellule esposte a stretch meccanico: regolamento di IL-10.

&#x6B64;&#x5F02;&#x5E38;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5916;&#x57FA;&#x8D28;&#x91CD;&#x5851; (ECM) &#x6709;&#x7275;&#x8FDE;&#x7684;&#x652F;&#x6C14;&#x7BA1;&#x80BA;&#x53D1;&#x80B2;&#x4E0D;&#x826F;&#x53D1;&#x75C5;&#x673A;&#x5236;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x5230; ECM &#x91CD;&#x5851;&#x673A;&#x68B0;&#x635F;&#x4F24;&#x540E;&#x80BA;&#x5B9E;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x8D21;&#x732E;&#x4E0D;&#x662F;&#x5B9A;&#x4E49;&#x597D;&#x7684;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x7684;&#x76EE;&#x7684;&#x662F;&#x8C03;&#x67E5;&#x4F53;&#x5916;&#x91CA;&#x653E;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-2 &#x548C;-9 &#x548C;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x5404;&#x81EA;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-2 &#x548C;-1&#xFF0C;&#x5E76;&#x63A2;&#x8BA8;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x89C4;&#x4F8B;&#x7531; IL-10&#x3002;

&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-2 &#x548C;-9 &#x53CA;&#x5176;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x5728;&#x80CE;&#x513F;&#x80BA;&#x7EC6;&#x80DE;&#x66B4;&#x9732;&#x4E8E;&#x673A;&#x68B0;&#x7275;&#x5F20;&#x7684;&#x5DEE;&#x5F02;&#x8868;&#x8FBE;&#xFF1A; &#x89C4;&#x4F8B;&#x7684; IL-10&#x3002;

Abnormal remodeling of the extracellular matrix (ECM) has been implicated in the pathogenesis of bronchopulmonary dysplasia. However, the contribution of lung parenchymal cells to ECM remodeling after mechanical injury is not well defined. The objective of these studies was to investigate in vitro the release of MMP-2 and -9 and their respective inhibitors TIMP-2 and -1, and to explore potential regulation by IL-10.

Differential expression of MMP-2 and -9 and their inhibitors in fetal lung cells exposed to mechanical stretch: regulation by IL-10.

Remodelage anormal de la matrice extracellulaire (MEC) a &#xE9;t&#xE9; impliqu&#xE9; dans la pathog&#xE9;nie de la dysplasie broncho-pulmonaire. Toutefois, la contribution des cellules du parenchyme pulmonaire &#xE0; remodelage de la MEC, apr&#xE8;s une l&#xE9;sion m&#xE9;canique n&#x26;#39;est pas bien d&#xE9;finie. L&#x26;#39;objectif de ces &#xE9;tudes &#xE9;tait d&#x26;#39;&#xE9;tudier in vitro la lib&#xE9;ration de MMP-2 et -9 et leurs inhibiteurs respectifs TIMP-2 et -1, et d&#x26;#39;explorer la r&#xE9;glementation potentielle par l&#x26;#39;IL-10.

Expression diff&#xE9;rentielle de la MMP-2 et -9 et de leurs inhibiteurs dans les cellules des poumons du foetus expos&#xE9; &#xE0; stretch m&#xE9;canique: le r&#xE8;glement par l&#x26;#39;IL-10

Zheping Huang

Women & Infants Hospital of Rhode Island

Alpert Medical School of Brown University

An Experimental System to Study Mechanotransduction in Fetal Lung Cells

Zheping Huang

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Alpert Medical School of Brown University

An Experimental System to Study Mechanotransduction in Fetal Lung Cells

Women & Infants Hospital of Rhode Island