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<em>In vitro</em> Mesothelial Clearance Assay that Models the Early Steps of Ovarian Cancer Metastasis

Ovarian cancer is the fifth leading cause of cancer related deaths in the United States1. Despite a positive initial response to therapies, 70 to 90 ...

Harvard Medical School

&#x7EC6;&#x80DE;&#x5916;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8C03;&#x8282;&#x6FC0;&#x9176; (ERK) &#x68AF;&#x7EA7;&#x4E2D;&#x5927;&#x91CF;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5916;&#x4FE1;&#x53F7;&#x54CD;&#x5E94;&#x6FC0;&#x6D3B;&#xFF0C;&#x5E76;&#x4E14;&#x5C06;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x6362;&#x6210;&#x5404;&#x79CD;&#x7279;&#x5B9A;&#x7684;&#x751F;&#x7269;&#x53CD;&#x5E94;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x5316;&#x3001; &#x7EC6;&#x80DE;&#x8FD0;&#x52A8;&#x3001; &#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x88C2;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x3002;&#x751F;&#x7269;&#x53CD;&#x5E94;&#x7684;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x5F88;&#x53EF;&#x80FD;&#x5728;&#x5F88;&#x5927;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x53D7;&#x672C;&#x5730;&#x5316;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x800C;&#x4F7F; ERK &#x6D3B;&#x52A8;&#x9488;&#x5BF9;&#x5177;&#x4F53;&#x7684;&#x76EE;&#x6807;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x673A;&#x67B6; 1 &#x652F;&#x67B6;&#x86CB;&#x767D;&#x529F;&#x80FD;&#x7279;&#x522B;&#x662F;&#x5728;&#x6574;&#x5408;&#x7D20;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x4E1D;&#x88C2;&#x7D20;&#x6D3B;&#x5316;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176;/erk &#x7684;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x548C;&#x76EE;&#x6807;&#x79EF;&#x6781; ERK &#x5411;&#x7126;&#x7C98;&#x8FDE;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x673A;&#x67B6; 1 &#x5173;&#x8054;&#x6838;&#x5FC3;&#x6FC0;&#x9176; ERK &#x901A;&#x8DEF;&#x3001; &#x82F1;&#x56FD;&#x7687;&#x5BB6;&#x7A7A;&#x519B;&#x3001; &#x7532;&#x4E59;&#x916E;&#xFF0C;&#x548C; ERK&#xFF0C;&#x8BE5;&#x8870;&#x51CF;&#x7684;&#x673A;&#x67B6; 1 &#x8868;&#x8FBE;&#x5BFC;&#x81F4;&#x51CF;&#x5C11; ERK &#x6D3B;&#x6027;&#x7C98;&#x9644;&#x54CD;&#x5E94;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x5728;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x7684;&#x54CD;&#x5E94;&#x3002;&#x673A;&#x67B6; 1 &#x6C89;&#x9ED8;&#x4E5F;&#x79EF;&#x6781; ERK &#x7684;&#x51CF;&#x5C11;&#x5BFC;&#x81F4;&#x5C40;&#x7076;&#x6027;&#x7C98;&#x8FDE;&#xFF0C;&#x957F;&#x5EA6;&#x589E;&#x52A0;&#x7684;&#x7C98;&#x7740;&#xFF0C;&#x964D;&#x4F4E;&#x540E;&#x7684;&#x7A0E;&#x7387;&#x7684;&#x7C98;&#x7740;&#x53CD;&#x6C47;&#x7F16;&#x548C;&#x4E0B;&#x8DCC;&#x52A8;&#x529B;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x8868;&#x660E;&#x8BE5;&#x9ECF;&#x7740;&#x6591;&#x6FC0;&#x9176;&#x662F;&#x4E0A;&#x6E38;&#x673A;&#x67B6; 1/ERK &#x901A;&#x8DEF;&#x7684;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x673A;&#x67B6; 1 &#x6574;&#x5408;&#x7D20;&#x5BF9;&#x7126;&#x7C98;&#x8FDE;&#x5728;&#x4E0B;&#x6E38;&#x76EE;&#x6807;&#x7531; tethers ERK &#x901A;&#x8DEF;&#x6838;&#x5FC3;&#x6FC0;&#x9176;&#x548C;&#x9891;&#x9053;&#x4FE1;&#x53F7;&#x4ECE;&#x4E0A;&#x6E38;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x3002;

&#x673A;&#x67B6; 1 &#x7684;&#x76EE;&#x6807;&#x8981;&#x4E0E;&#x7C98;&#x7740;&#x62C6;&#x5378;&#x4E0E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6D3B;&#x52A8;&#x94FE;&#x63A5;&#x6574;&#x5408;&#x7D20;&#x53C2;&#x4E0E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5916;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8C03;&#x8282;&#x6FC0;&#x9176;&#x4E1D;&#x88C2;&#x7D20;&#x6D3B;&#x5316;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176;&#x901A;&#x8DEF;&#x3002;

The extracellular signal-regulated kinase (ERK) cascade is activated in response to a multitude of extracellular signals and converts these signals into a variety of specific biological responses, including cell differentiation, cell movement, cell division, and apoptosis. The specificity of the biological response is likely to be controlled in large measure by the localization of signaling, thus enabling ERK activity to be directed towards specific targets. Here we show that the RACK1 scaffold protein functions specifically in integrin-mediated activation of the mitogen-activated protein kinase/ERK cascade and targets active ERK to focal adhesions. We found that RACK1 associated with the core kinases of the ERK pathway, Raf, MEK, and ERK, and that attenuation of RACK1 expression resulted in a decrease in ERK activity in response to adhesion but not in response to growth factors. RACK1 silencing also caused a reduction of active ERK in focal adhesions, an increase in focal adhesion length, a decreased rate of focal adhesion disassembly, and decreased motility. Our data further suggest that focal adhesion kinase is an upstream activator of the RACK1/ERK pathway. We suggest that RACK1 tethers the ERK pathway core kinases and channels signals from upstream activation by integrins to downstream targets at focal adhesions.

RACK1 targets the extracellular signal-regulated kinase/mitogen-activated protein kinase pathway to link integrin engagement with focal adhesion disassembly and cell motility.

La cascade de kinase de signal-r&eacute;gl&eacute;e extracellulaire (ERK) est activ&eacute;e en r&eacute;ponse &agrave; une multitude de signaux extracellulaires et convertit ces signaux en une vari&eacute;t&eacute; de r&eacute;ponses biologiques sp&eacute;cifiques, y compris la diff&eacute;renciation cellulaire, mouvement cellulaire, la division cellulaire et l&#39;apoptose. La sp&eacute;cificit&eacute; de la r&eacute;action biologique est susceptible d&#39;&ecirc;tre contr&ocirc;l&eacute; dans une large mesure par la localisation de la signalisation, permettant ainsi l&#39;activit&eacute; d&#39;ERK &agrave; viser des cibles pr&eacute;cises. Ici, nous montrons que la prot&eacute;ine d&#39;&eacute;chafaudage de racks 1 fonctionne plus pr&eacute;cis&eacute;ment de l&#39;int&eacute;grine m&eacute;di&eacute;e par l&#39;activation de la cascade de mitogen-activated protein kinase/ERK et cible active ERK &agrave; des adh&eacute;rences focales. Nous avons constat&eacute; que les racks 1 associ&eacute; les kinases de la base de la voie ERK, Raf, MEK et ERK, et cette att&eacute;nuation des racks 1 expression a entra&icirc;n&eacute; une diminution dans l&#39;activit&eacute; ERK en r&eacute;ponse &agrave; l&#39;adh&eacute;sion, mais pas en r&eacute;ponse &agrave; des facteurs de croissance. Faire taire les racks 1 aussi a entra&icirc;n&eacute; une r&eacute;duction des actif ERK adh&eacute;rences focales, une augmentation de la longueur de l&#39;adh&eacute;rence focale, un diminution du taux de d&eacute;montage de l&#39;adh&eacute;rence focale et diminue la motilit&eacute;. Nos r&eacute;sultats sugg&egrave;rent que kinase d&#39;adh&eacute;rence focale est un activateur en amont de la voie de racks 1/ERK. Nous sugg&eacute;rons que les racks 1 longes ERK voie base kinases et canaux signaux d&#39;activation en amont par les int&eacute;grines aux cibles en aval &agrave; des adh&eacute;rences focales.

Racks 1 cible la voie de la kinase de la prot&eacute;ine extracellulaire signal-regulated kinase/mitog&egrave;ne-pour lier l&#39;int&eacute;grine engagement avec adh&eacute;rence focale d&eacute;montage et cellulaire motilit&eacute;.

Die extrazellul&auml;re Signal-regulierte (ERK)-Kinasekaskade wird aktiviert, als Reaktion auf eine Vielzahl von extrazellul&auml;ren Signale und wandelt diese Signale in eine Vielzahl von spezifischen biologischen Reaktionen, einschlie&szlig;lich der Zelldifferenzierung, Bewegung der Zelle, Zellteilung und Apoptose. Die Besonderheit der biologischen Antwort d&uuml;rfte in hohem Ma&szlig;e von der Lokalisierung der Signalisierung, kontrolliert werden damit ERK-Aktivit&auml;t auf bestimmte Ziele ausgerichtet werden. Hier zeigen wir, dass das Rack 1 Ger&uuml;st-Protein-speziell in Integrin-vermittelte Aktivierung der Mitogen-aktivierte Protein-Kinase/ERK-Kaskade Funktionen und richtet sich an aktive ERK zu fokalen Adh&auml;sionen. Wir fanden, dass RACK1 die Kern-Kinasen der ERK Weg, Raf, MEK und ERK zugeordnet, und die D&auml;mpfung von RACK1 Ausdruck f&uuml;hrte zu einem R&uuml;ckgang der ERK-Aktivit&auml;t als Reaktion auf die Adh&auml;sion, aber nicht als Reaktion auf Wachstumsfaktoren. Rack1 Unterdr&uuml;ckender auch eine Reduzierung der aktiven ERK in fokalen Adh&auml;sionen, fokale Adh&auml;sion L&auml;nge, eine verringerte Rate von fokale Adh&auml;sion Demontage, Zunahme verursacht und verringerte Motilit&auml;t. Unsere Daten weiter deuten die fokale Adh&auml;sion Kinase upstream Aktivator des Signalweges RACK1/ERK. Wir schlagen vor, da&szlig; RACK1 ERK Stoffwechselweg Kern Kinasen und Kan&auml;le Signale aus der vorgelagerten Aktivierung durch Integrine auf nachgelagerte Ziele bei fokalen Adh&auml;sionen festbindet.

Rack 1 Ziele den extrazellul&auml;re Signal-regulierte Kinase/Mitogen-aktivierte Protein-Kinase-Weg um Integrin-Engagement mit fokale Adh&auml;sion Demontage und Zelle Motilit&auml;t zu verkn&uuml;pfen.

La cascata di chinasi segnale-regolata extracellulare (ERK) &egrave; attivata in risposta a una moltitudine di segnali extracellulari e converte questi segnali in una variet&agrave; di risposte biologiche specifiche, tra cui la differenziazione delle cellule, il movimento delle cellule, divisione delle cellule e apoptosis. La specificit&agrave; della risposta biologica rischia di essere controllato in larga misura dalla localizzazione di segnalazione, consentendo in tal modo attivit&agrave; ERK essere indirizzato verso obiettivi specifici. Qui vi mostriamo che la proteina dell&#39;impalcatura RACK1 funzioni specificamente in integrina-mediata attivazione della cascata della chinasi/ERK proteina mitogene-attivata e obiettivi ERK attivo di adesioni focali. Abbiamo trovato che RACK1 ha associato la chinasi di nucleo del pathway ERK, Raf, MEK ed ERK, e tale attenuazione dell&#39;espressione RACK1 ha provocato una diminuzione di attivit&agrave; ERK in risposta all&#39;adesione, ma non in risposta a fattori di crescita. RACK1 tacere anche causato una riduzione dell&#39;attivo ERK nelle adesioni focali, un aumento della lunghezza focale di adesione, un tasso di diminuzione di smontaggio di adesione focale e ridotta motilit&agrave;. Ulteriormente i nostri dati suggeriscono che chinasi focale di adesione &egrave; un attivatore a monte del percorso RACK1/ERK. Suggeriamo che RACK1 attacchi ERK pathway core chinasi e canali di segnali di attivazione a Monte di integrine a valle obiettivi a focale aderenze.

RACK1 obiettivi il pathway della chinasi segnale-regolate extracellulari della chinasi/mitogene-attivato proteina per collegare integrina fidanzamento con motilit&agrave; delle cellule e lo smontaggio di adesione focale.

&#x7D30;&#x80DE;&#x5916;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; &#xFF08;ERK&#xFF09; &#x30AB;&#x30B9;&#x30B1;&#x30FC;&#x30C9;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306B;&#x591A;&#x6570;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5916;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x3067;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x4FE1;&#x53F7;&#x306F;&#x69D8;&#x3005; &#x306A;&#x7D30;&#x80DE;&#x5206;&#x5316;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x904B;&#x52D5;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x5206;&#x88C2;&#x3068;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x7684;&#x53CD;&#x5FDC;&#x306B;&#x5909;&#x63DB;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x7684;&#x53CD;&#x5FDC;&#x306E;&#x7279;&#x7570;&#x6027;&#x3053;&#x3046;&#x3057;&#x3066;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x76EE;&#x6A19;&#x306B;&#x5411;&#x304B;&#x3063;&#x3066;&#x76E3;&#x7763;&#x3059;&#x308B; ERK &#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D3;&#x30C6;&#x30A3;&#x3092;&#x6709;&#x52B9;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x5927;&#x898F;&#x6A21;&#x306A;&#x63AA;&#x7F6E;&#x3067;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3001;&#x30ED;&#x30FC;&#x30AB;&#x30EA;&#x30BC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5236;&#x5FA1;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x7531;&#x6765; RACK1 &#x8DB3;&#x5834;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306F;&#x30DE;&#x30A4;&#x30C8;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; ERK &#x30AB;&#x30B9;&#x30B1;&#x30FC;&#x30C9; &#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x5177;&#x4F53;&#x7684;&#x306B;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3057;&#x3001;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306A; ERK &#x7126;&#x70B9;&#x63A5;&#x7740;&#x6591;&#x3078;&#x306E;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3092;&#x8868;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F; RACK1 &#x3068;&#x30B3;&#x30A2; &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; ERK &#x7D4C;&#x8DEF;&#x3001;&#x7A7A;&#x8ECD;&#x3001;MEK &#x3068; ERK, &#x306E;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x305D;&#x306E;&#x6E1B;&#x8870; RACK1 &#x5F0F;&#x306E; ERK &#x6D3B;&#x6027;&#x63A5;&#x7740;&#x306B;&#x5FDC;&#x3048;&#x3066;&#x304C;&#x6210;&#x9577;&#x56E0;&#x5B50;&#x3078;&#x306E;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306E;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x3067;&#x8D77;&#x56E0;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x898B;&#x3064;&#x304B;&#x308A;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;RACK1 &#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30EC;&#x30F3;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x3082;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306A; ERK &#x306E;&#x524A;&#x6E1B;&#x306E;&#x7126;&#x70B9;&#x63A5;&#x7740;&#x6591;&#x3001;&#x7126;&#x70B9;&#x63A5;&#x7740;&#x306E;&#x9577;&#x3055;&#x3001;&#x7126;&#x70B9;&#x63A5;&#x7740;&#x5206;&#x89E3;&#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x7387;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x539F;&#x56E0;&#x3057;&#x3001;&#x904B;&#x52D5;&#x6027;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x3001;RACK1/ERK &#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x4E0A;&#x6D41;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x304C;&#x7126;&#x70B9;&#x63A5;&#x7740;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x63D0;&#x6848;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x79C1;&#x9054;&#x306F; RACK1 &#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;&#x306B;&#x7126;&#x70B9;&#x63A5;&#x7740;&#x6591;&#x3067;&#x4E0B;&#x6D41;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3001;ERK &#x7D4C;&#x8DEF;&#x30B3;&#x30A2; &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x3068;&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x4FE1;&#x53F7;&#x4E0A;&#x6D41;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x304B;&#x3089;&#x3092;&#x30C6;&#x30B6;&#x30FC;&#x3092;&#x63D0;&#x6848;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

RACK1 &#x7D30;&#x80DE;&#x5916;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;/&#x30DE;&#x30A4;&#x30C8;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x7126;&#x70B9;&#x63A5;&#x7740;&#x306E;&#x5206;&#x89E3;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x904B;&#x52D5;&#x6027;&#x3068;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3092;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3059;&#x308B;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

&#xC138;&#xD3EC; &#xC678; &#xC2E0;&#xD638; &#xD1B5;&#xC81C; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; (ERK) &#xCE90;&#xC2A4;&#xCF00;&#xC774;&#xB4DC; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC678; &#xC2E0;&#xD638;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC744; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD558; &#xACE0; &#xD2B9;&#xC815; &#xC0DD;&#xBB3C; &#xD559;&#xC801; &#xBC18;&#xC751;, &#xC138;&#xD3EC; &#xBD84;&#xD654;, &#xC138;&#xD3EC; &#xC6B4;&#xB3D9;, &#xC138;&#xD3EC; &#xBD84;&#xC5F4;, apoptosis &#xB4F1;&#xC758; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C;&#xC774; &#xC2E0;&#xD638; &#xBCC0;&#xD658; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC0DD;&#xBB3C;&#xD559;&#xC801; &#xBC18;&#xC751;&#xC758; &#xD2B9;&#xC774;&#xC131; &#xD2B9;&#xC815; &#xBAA9;&#xD45C;&#xB97C; &#xD5A5;&#xD574; &#xAC10;&#xB3C5;&#xC774; ERK &#xD65C;&#xB3D9; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xC2E0;&#xD638;, &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654; &#xD558; &#xC5EC; &#xB300;&#xD615; &#xCE21;&#xC815;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC81C;&#xC5B4;&#xD560; &#xC218; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC774; &#xB192;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; RACK1 &#xBE44; &#xACC4; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD2B9;&#xD788; integrin &#xC911;&#xC7AC; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBB3C;&#xC9C8; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD55C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C;/ERK &#xCE90;&#xC2A4;&#xCF00;&#xC774;&#xB4DC;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xCD08;&#xC810; &#xC720;&#xCC29;&#xC744; &#xD65C;&#xC131; ERK&#xB97C; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC774; &#xC0B4;&#xD3B4;&#xBCF4;&#xACA0;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; RACK1 ERK &#xACBD;&#xB85C;, &#xC601;&#xAD6D; &#xACF5;&#xAD70;, MEK, &#xBC0F; ERK, &#xCF54;&#xC5B4; kinases&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5;&#xC5D0;&#xB9CC; &#xC811;&#xCC29;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5; ERK &#xD65C;&#xB3D9; &#xAC10;&#xC18C; &#xADC0;&#xCC29;&#xB418; &#xC5C8; &#xB2E4; RACK1 &#xC2DD;&#xC758; &#xADF8; &#xAC10;&#xC1E0; &#xBC1C;&#xACAC;. RACK1 &#xC785;&#xC744; &#xCD08;&#xC810; &#xC720;&#xCC29;, &#xCD08;&#xC810; &#xC811;&#xCC29; &#xAE38;&#xC774;, &#xCD08;&#xC810; &#xC811;&#xCC29; &#xD574;&#xCCB4;&#xC758; &#xAC10;&#xC18C; &#xC18D;&#xB3C4;&#xC758; &#xC99D;&#xAC00; &#xC778; &#xD55C; ERK &#xD65C;&#xC131;&#xC758; &#xAC10;&#xC18C; &#xBC0F; &#xC6B4;&#xB3D9; &#xC131; &#xAC10;&#xC18C;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xADF8; &#xCD08;&#xC810; &#xC811;&#xCC29; &#xB2C8; RACK1/ERK &#xD1B5;&#xB85C;&#xC758; &#xC5C5;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB9BC; &#xD65C;&#xC131;&#xAE30;&#xB294; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. RACK1 integrins &#xCD08;&#xC810; &#xC720;&#xCC29;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB2E4;&#xC6B4;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB9BC; &#xB300;&#xC0C1;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; ERK &#xACBD;&#xB85C; &#xCF54;&#xC5B4; kinases&#xC640; &#xCC44;&#xB110; &#xC2E0;&#xD638;&#xB97C; &#xC5C5;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB9BC; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB97C; tethers &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

RACK1 &#xCD08;&#xC810; &#xC811;&#xCC29; &#xBD84;&#xD574;&#xC640; &#xC138;&#xD3EC; &#xC6B4;&#xB3D9; &#xC131; integrin &#xC57D;&#xD63C; &#xC5F0;&#xACB0; &#xC138;&#xD3EC; &#xC678; &#xC2E0;&#xD638; &#xADDC;&#xC81C; &#xB2C8;/&#xBB3C;&#xC9C8; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; &#xD1B5;&#xB85C; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

La cascada de la quinasa regulada por se&ntilde;ales extracelulares (ERK) se activa en respuesta a una multitud de se&ntilde;ales extracelulares y convierte estas se&ntilde;ales en una variedad de respuestas biol&oacute;gicas espec&iacute;ficas, incluyendo la diferenciaci&oacute;n celular, movimiento celular, divisi&oacute;n celular y apoptosis. La especificidad de la respuesta biol&oacute;gica suele ser controlado en gran medida por la localizaci&oacute;n de la se&ntilde;alizaci&oacute;n, permitiendo la actividad ERK a orientarse hacia objetivos espec&iacute;ficos. Aqu&iacute; demostramos que la prote&iacute;na RACK1 funciona espec&iacute;ficamente en integrina mediada por la activaci&oacute;n de la cascada de la cinasa/ERK de prote&iacute;nas activadas por mit&oacute;genos y apunta ERK activo a adherencias focales. Encontramos que RACK1 asociados con las quinasas de la base de la v&iacute;a ERK, Raf, MEK y ERK, y esa atenuaci&oacute;n de expresi&oacute;n RACK1 dio lugar a una disminuci&oacute;n de la actividad ERK en respuesta a la adhesi&oacute;n, pero no en respuesta a factores de crecimiento. RACK1 silenciamiento tambi&eacute;n producen una reducci&oacute;n de activo ERK adherencias focales, un aumento en la longitud de adherencia focal, una disminuci&oacute;n de la tasa de desmontaje de adhesi&oacute;n focal y disminuci&oacute;n de la motilidad. Nuestros datos m&aacute;s sugieren que quinasa de adhesi&oacute;n focal es un activador ascendente de la v&iacute;a RACK1/ERK. Sugerimos que RACK1 anclar las ERK v&iacute;a base quinasas y canales se&ntilde;ales de activaci&oacute;n ascendente por integrinas a objetivos aguas abajo en adherencias focales.

RACK1 dirige a la v&iacute;a de la cinasa de prote&iacute;na cinasa/mit&oacute;geno activada regulada por se&ntilde;al extracelular para vincular la integrina compromiso con movilidad de desmontaje y c&eacute;lula de adhesi&oacute;n focal.

&#x5728;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8FC1;&#x79FB;&#x4E2D;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5173;&#x952E;&#x6B65;&#x9AA4;&#x662F;&#x52A8;&#x6001;&#x5F62;&#x6210;&#x548C;&#x53CD;&#x6C47;&#x7F16;&#x7684;&#x7C98;&#x8FDE;&#x5728;&#x8F66;&#x5934;&#x53CA;&#x968F;&#x4E4B;&#x800C;&#x6765;&#x7684;&#x4EBA;&#x5458;&#x6D41;&#x52A8;&#x548C;&#x91CA;&#x653E;&#x7684;&#x7C98;&#x8FDE;&#x5728;&#x540E;&#x9762;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x3002;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5728;&#x65E0;&#x8840;&#x6E05;&#x4E2D;&#x7EF4;&#x62A4;&#x7A33;&#x5B9A;&#x7C98;&#x8FDE;&#x5728;&#x540E;&#x9762;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x5185;&#xFF0C;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x51CF;&#x5C11;&#x5BFC;&#x81F4;&#x7EC6;&#x957F;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x578B;&#x7684;&#x540E;&#x7F18;&#x9000;&#x7F29;&#x3002;&#x6EB6;&#x8840;&#x78F7;&#x8102;&#x9178; (LPA) &#x589E;&#x52A0;&#x81F4;&#x7C98;&#x8FDE;&#x7684;&#x8FD0;&#x52A8;&#x548C;&#x5C3E;&#x968F;&#x8FB9;&#x7F18;&#xFF0C;&#x56E0;&#x6B64;&#x6A21;&#x4EFF;&#x8FC1;&#x79FB;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x7684;&#x5C3E;&#x5DF4;&#x9000;&#x7F29;&#x9000;&#x7F29;&#x3002;&#x9ECF;&#x7740;&#x6591;&#x6FC0;&#x9176; &#xFF08;FAK&#xFF09;&#x3001; &#x9E1F;&#x560C;&#x5464;&#x6838;&#x82F7;&#x9178;&#x4EA4;&#x6D41;&#x56E0;&#x7D20; (&#x73AF;&#x5883;&#x57FA;&#x91D1;) &#x7684; Rho &#x53CA; Rho &#x6548;&#x5E94; Rho &#x6FC0;&#x9176; II (&#x7261;&#x4E39;) &#x5BF9;&#x4E8E;&#x89C4;&#x7BA1;&#x7C98;&#x8FDE;&#x8FD0;&#x52A8;&#x53CA;&#x540E;&#x7F18;&#x9000;&#x7F29;&#x81F3;&#x5173;&#x91CD;&#x8981;&#x3002;&#x4E0B;&#x8C03;&#x7684; FAK &#x7684;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x5E72;&#x6270; Rna &#x6216;&#x5C0F;&#x53D1;&#x5939; RNAs &#x963B;&#x6B62; LPA &#x8BF1;&#x5BFC;&#x7C98;&#x9644;&#x8FD0;&#x52A8;&#x548C;&#x6062;&#x590D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5F62;&#x72B6;&#x3002;&#x6B64;&#x8868;&#x578B;&#x7684; PDZ RhoGEF &#x6216;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x5CA9;&#x77F3;&#x7684; RhoA &#x6548;&#x5E94;&#x57DF;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x5F02;&#x4F4D;&#x8868;&#x8FBE;&#x7531;&#x6551;&#x51FA;&#x3002;&#x2477; PDZ RhoGEF &#x6216;&#x7D2B;&#x6591;&#x6291;&#x5236; LPA &#x8BF1;&#x5BFC;&#x5C3E;&#x968F;&#x8FB9;&#x7F18;&#x9000;&#x7F29;&#x548C;&#x7C98;&#x8FDE;&#x8FD0;&#x52A8;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x5916;&#x57DF; PDZ RhoGEF co-immunoprecipitated FAK &#x4E0E;&#x672C;&#x5730;&#x5316;&#x7684; FAK &#x542B;&#x7C98;&#x8FDE;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x90FD;&#x652F;&#x6301;&#x7684; FAK &#x548C; PDZ RhoGEF &#x5408;&#x4F5C;&#x8BF1;&#x4F7F;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4E8E;&#x7261;&#x4E39;&#x7684; Rho &#x7C98;&#x7740;&#x8FD0;&#x52A8;&#x548C;&#x5C3E;&#x968F;&#x8FB9;&#x7F18;&#x9000;&#x7F29; LPA &#x54CD;&#x5E94;&#x6A21;&#x578B;&#x3002;

FAK&#x3001; PDZ RhoGEF &#x548C;&#x7261;&#x4E39;&#x8FDB;&#x884C;&#x5408;&#x4F5C;&#xFF0C;&#x8C03;&#x8282;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7C98;&#x9644;&#x8FD0;&#x52A8;&#x548C;&#x5C3E;&#x968F;&#x8FB9;&#x7F18;&#x9000;&#x7F29;&#x3002;

A key step in cell migration is the dynamic formation and disassembly of adhesions at the front and the concomitant movement and release of adhesions in the rear of the cell. Fibroblasts maintained in the absence of serum have stable adhesions within the rear of the cell and exhibit reduced trailing-edge retraction resulting in an elongated cell phenotype. Addition of lysophosphatidic acid (LPA) induced the movement of adhesions and retraction of the trailing edge, thus mimicking tail retraction in a migrating cell. Focal adhesion kinase (FAK), guanine nucleotide exchange factors (GEF) for Rho and the Rho effector Rho kinase II (ROCKII) are crucial for the regulation of adhesion movement and trailing-edge retraction. Downregulation of FAK by small interfering RNAs or small hairpin RNAs blocked LPA-induced adhesion movement and restoration of cell shape. This phenotype was rescued by the ectopic expression of PDZ-RhoGEF or a RhoA-effector-domain mutant that activates ROCK. Knockdown of PDZ-RhoGEF or ROCKII inhibited LPA-induced trailing-edge retraction and adhesion movement. Moreover, overexpressed PDZ-RhoGEF co-immunoprecipitated with FAK and localized to FAK-containing adhesions. These studies support a model in which FAK and PDZ-RhoGEF cooperate to induce Rho/ROCKII-dependent focal adhesion movement and trailing-edge retraction in response to LPA.

FAK, PDZ-RhoGEF and ROCKII cooperate to regulate adhesion movement and trailing-edge retraction in fibroblasts.

Une &eacute;tape cl&eacute; dans la migration cellulaire est la formation dynamique et le d&eacute;montage des adh&eacute;rences &agrave; l&#39;avant et le mouvement concomitant et lib&eacute;ration des adh&eacute;rences dans l&#39;arri&egrave;re de la cellule. Fibroblastes maintenues en l&#39;absence de s&eacute;rum ont des adh&eacute;rences stables au sein de l&#39;arri&egrave;re de la cellule et pi&egrave;ce r&eacute;duite r&eacute;traction de bord de fuite, ce qui entra&icirc;ne un ph&eacute;notype de cellules allong&eacute;es. Addition de l&#39;acide lysophosphatidique (LPA) induites par le mouvement des adh&eacute;rences et r&eacute;traction du bord de fuite, imitant ainsi r&eacute;traction de la queue dans une cellule de migration. Kinase d&#39;adh&eacute;rence focale (FAK), facteurs d&#39;&eacute;change nucl&eacute;otide guanine (FEM) pour Rho et la Rho effecteur Rho kinase II (ROCKII) sont cruciales pour la r&eacute;gulation du mouvement d&#39;adh&eacute;rence et de r&eacute;traction du bord de fuite. Downregulation de FAK par petits ARN interf&eacute;rents ou d&#39;&eacute;pingle &agrave; cheveux petit RNAs bloqu&eacute; le mouvement d&#39;adh&eacute;sion induite par l&#39;APL et de la restauration de la forme des cellules. Ce ph&eacute;notype fut sauv&eacute; par l&#39;expression ectopique de PDZ-RhoGEF ou un mutant de RhoA-domaine-effecteur qui active le ROCK. Pr&eacute;cipitation de PDZ-RhoGEF ou ROCKII inhib&eacute;e LPA-bord de fuite r&eacute;traction et adh&eacute;rence mouvement induit par la. En outre, surexprim&eacute; PDZ-RhoGEF co-immunopr&eacute;cipit&eacute;e avec FAK et localis&eacute;es &agrave; FAK contenant des adh&eacute;rences. Ces &eacute;tudes prennent en charge un mod&egrave;le dans lequel FAK et PDZ-RhoGEF coop&egrave;rent pour induire le mouvement d&#39;adh&eacute;rence focale Rho/ROCKII-d&eacute;pendante et r&eacute;traction du bord de fuite en r&eacute;ponse &agrave; l&#39;APL.

FAK, PDZ-RhoGEF et ROCKII coop&egrave;rent pour r&eacute;guler la r&eacute;traction de mouvement et de bord de fuite adh&eacute;rence dans les fibroblastes.

Ein wichtiger Schritt in der Zellmigration ist die dynamische Bildung und Demontage der Adh&auml;sionen vorne und die damit einhergehende Bewegung und Freigabe von Adh&auml;sionen im hinteren Teil der Zelle. Fibroblasten in Ermangelung Serum gepflegt haben stabile Adh&auml;sionen in der R&uuml;ckseite der Zelle und zeigen eine reduzierte nachgestellte-Rand-Retraktion was zu einem l&auml;nglichen Zelle Ph&auml;notypus. Zusatz von Lysophosphatidic S&auml;ure (LPA) induziert die Bewegung der Adh&auml;sionen und Retraktion der Kante, so imitiert Schwanz einfahren in einer Migration von Zelle. Fokale Adh&auml;sion Kinase (FAK), Guanin-Nukleotid Exchange Faktoren (GEF) f&uuml;r Rho und dem Rho-Effektor-Rho-Kinase II (ROCKII) sind entscheidend f&uuml;r die Regelung der Haftung Bewegung und nachfolgende Kante einfahren. Heraufregulation des FAK durch kleine interferierender RNAs oder kleine Haarnadel RNAs blockiert LPA-induzierte Adh&auml;sion-Bewegung und die Wiederherstellung der Zelle Form. Dieser Ph&auml;notyp wurde gerettet, indem die ektopische Expression von PDZ-RhoGEF oder eine Mutante RhoA-Effektor-Dom&auml;ne, die ROCK aktiviert. Niederschlag PDZ-RhoGEF oder ROCKII gehemmt LPA-induzierte nachgestellte-Rand-R&uuml;cknahme und Haftung-Bewegung. Dar&uuml;ber hinaus Pleuramesotheliom PDZ-RhoGEF co-Immunoprecipitated mit FAK und lokalisierte zu FAK-haltigen Adh&auml;sionen. Diese Studien unterst&uuml;tzen ein Modell in dem FAK und PDZ-RhoGEF zusammenarbeiten, um Rho/ROCKII-abh&auml;ngige fokale Adh&auml;sion Bewegung und nachfolgende Kante einfahren als Reaktion auf LPA zu induzieren.

FAK, PDZ-RhoGEF und ROCKII zusammenarbeiten, um die Adh&auml;sion Bewegung und nachfolgende-Rand Retraktion in Fibroblasten zu regulieren.

Un passaggio chiave nella migrazione delle cellule &egrave; la formazione dinamica e lo smontaggio delle aderenze nella parte anteriore e il movimento concomitante e rilascio delle aderenze nella parte posteriore della cella. Fibroblasti mantenuti in assenza di siero hanno aderenze stabile all&#39;interno della parte posteriore della cella e mostrano ridotta retrazione trailing edge risultante in un fenotipo delle cellule allungate. Aggiunta di acido lysophosphatidic (LPA) indotto il movimento delle aderenze e retrazione del bordo d&#39;uscita, imitando cos&igrave; coda retrazione in una cella di migrazione. Chinasi di adesione focale (FAK), guanina nucleotide exchange fattori (GEF) per Rho e la chinasi di Rho effettore Rho II (ROCKII) sono cruciali per la regolazione del movimento di adesione e retrazione del trailing edge. Downregulation di FAK da piccolo RNAs d&#39;interferenza o tornante piccolo RNAs bloccato movimento adesione LPA-indotta e restauro della forma delle cellule. Questo fenotipo &egrave; stato salvato dall&#39;espressione ectopica di PDZ-RhoGEF o un mutante RhoA-effector-dominio che attiva ROCK. Atterramento di PDZ-RhoGEF o ROCKII inibito LPA-indotta trailing edge adesione e retrazione del movimento. Inoltre, overexpressed PDZ-RhoGEF co-immunoprecipitated con FAK e aderenze localizzate a FAK-contenenti. Questi studi supportano un modello in cui FAK e PDZ-RhoGEF collaborano per indurre il movimento di adesione focale ROCKII/Rho-dipendente e retrazione trailing edge in risposta a LPA.

FAK, PDZ-RhoGEF e ROCKII collaborano per regolare la retrazione del movimento e trailing edge adesione nei fibroblasti.

&#x7D30;&#x80DE;&#x904A;&#x8D70;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x30B9;&#x30C6;&#x30C3;&#x30D7;&#x306F;&#x3001;&#x52D5;&#x7684;&#x5F62;&#x6210;&#x3068;&#x7652;&#x7740;&#x3001;&#x30D5;&#x30ED;&#x30F3;&#x30C8;&#x3068;&#x4F75;&#x7528;&#x52D5;&#x304D;&#x306E;&#x5206;&#x89E3;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30BB;&#x30EB;&#x306E;&#x80CC;&#x9762;&#x306E;&#x7652;&#x7740;&#x306E;&#x30EA;&#x30EA;&#x30FC;&#x30B9;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x8840;&#x6E05;&#x306E;&#x4E0D;&#x5728;&#x3067;&#x7DAD;&#x6301;&#x5B89;&#x5B9A;&#x7652;&#x7740;&#x5185;&#x30BB;&#x30EB;&#x306E;&#x80CC;&#x9762;&#x3068;&#x3001;&#x7D30;&#x9577;&#x3044;&#x7D30;&#x80DE;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x3067;&#x7D50;&#x679C;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x6E1B;&#x5C11;&#x306E;&#x30C8;&#x30EC;&#x30FC;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0; &#x30A8;&#x30C3;&#x30B8;&#x64A4;&#x56DE;&#x3092;&#x5C55;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30EA;&#x30BE;&#x30DB;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A1;&#x30C1;&#x30B8;&#x30F3;&#x9178; &#xFF08;LPA&#xFF09; &#x6DFB;&#x52A0;&#x8A98;&#x8D77;&#x7652;&#x7740;&#x306E;&#x52D5;&#x304D;&#x3068;&#x5C3E;&#x53D6;&#x308A;&#x6D88;&#x3057;&#x79FB;&#x884C;&#x3059;&#x308B;&#x30BB;&#x30EB;&#x3067;&#x3053;&#x3046;&#x3057;&#x3066;&#x6A21;&#x5023;&#x30C8;&#x30EC;&#x30FC;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0; &#x30A8;&#x30C3;&#x30B8;&#x306E;&#x64A4;&#x56DE;&#x3002;&#x7126;&#x70B9;&#x63A5;&#x7740;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; (FAK&#xFF09;&#x3001;&#x30B0;&#x30A2;&#x30CB;&#x30F3; &#x30CC;&#x30AF;&#x30EC;&#x30AA;&#x30C1;&#x30C9;&#x4EA4;&#x63DB;&#x56E0;&#x5B50; (GEF) Rho &#x3068; Rho &#x30A8;&#x30D5;&#x30A7;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC; Rho &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; II (ROCKII) &#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x898F;&#x5236;&#x63A5;&#x7740;&#x904B;&#x52D5;&#x3068;&#x30C8;&#x30EC;&#x30FC;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0; &#x30A8;&#x30C3;&#x30B8;&#x306E;&#x64A4;&#x56DE;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306E; FAK &#x5C0F;&#x3055;&#x3044;&#x5E72;&#x6E09;&#x306E; RNAs &#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x5C0F;&#x3055;&#x306A;&#x30D8;&#x30A2;&#x30D4;&#x30F3; Rna &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x63A5;&#x7740; LPA &#x8A98;&#x8D77;&#x904B;&#x52D5;&#x3068;&#x4FEE;&#x5FA9;&#x30BB;&#x30EB;&#x306E;&#x5F62;&#x72B6;&#x306E;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B; PDZ RhoGEF &#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x5CA9;&#x304C;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306B;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059; RhoA-&#x30A8;&#x30D5;&#x30A7;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;-&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306E;&#x7570;&#x6240;&#x6027;&#x767A;&#x73FE;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6551;&#x51FA;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;PDZ RhoGEF &#x307E;&#x305F;&#x306F; ROCKII &#x306E;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3; LPA &#x8A98;&#x767A;&#x5F8C;&#x7E01;&#x64A4;&#x56DE;&#x3068;&#x63A5;&#x7740;&#x6027;&#x904B;&#x52D5;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;PDZ RhoGEF co &#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;-&#x6C88;&#x6FB1; FAK &#x3068; FAK &#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x30ED;&#x30FC;&#x30AB;&#x30E9;&#x30A4;&#x30BA;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x7652;&#x7740;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F; FAK &#x3068; PDZ RhoGEF Rho/ROCKII &#x4F9D;&#x5B58;&#x7126;&#x70B9;&#x63A5;&#x7740;&#x306E;&#x52D5;&#x304D;&#x3068;&#x30C8;&#x30EC;&#x30FC;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0; &#x30A8;&#x30C3;&#x30B8;&#x64A4;&#x56DE; LPA &#x306B;&#x5FDC;&#x3048;&#x3066;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3059;&#x308B;&#x5354;&#x529B;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x30B5;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

FAK&#x3001;PDZ RhoGEF &#x3068; ROCKII &#x7DDA;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x63A5;&#x7740;&#x904B;&#x52D5;&#x3068;&#x30C8;&#x30EC;&#x30FC;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0; &#x30A8;&#x30C3;&#x30B8;&#x64A4;&#x56DE;&#x3092;&#x898F;&#x5236;&#x3059;&#x308B;&#x5354;&#x529B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC140; &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xB2E8;&#xACC4;&#xB294; &#xB3D9;&#xC801; &#xD615;&#xC131; &#xBC0F; &#xC804;&#xBA74; &#xBC0F; &#xC218; &#xBC18;&#xD558;&#xB294; &#xC6C0;&#xC9C1;&#xC784;&#xC5D0; &#xC720;&#xCC29;&#xC758; &#xD574;&#xCCB4;&#xC640; &#xC140;&#xC758; &#xD6C4;&#xBA74;&#xC5D0; &#xC720;&#xCC29;&#xC758; &#xB9B4;&#xB9AC;&#xC2A4;. &#xD608; &#xCCAD;&#xC758; &#xBD80;&#xC7AC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC720;&#xC9C0; &#xD558;&#xB294; &#xC12C;&#xC720; &#xC544; &#xC138;&#xD3EC; &#xC140;&#xC758; &#xB4B7;&#xBA74; &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC548;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xC720;&#xCC29; &#xACE0; &#xAE38;&#xCB49;&#xD55C; &#xC138;&#xD3EC; &#xD45C;&#xD604; &#xD615;&#xC5D0; &#xB530;&#xB978; &#xAC10;&#xC18C; &#xD2B8;&#xB808;&#xC77C;&#xB9C1;&#xC5D0; &#xC9C0; &#xCCA0;&#xD68C;&#xB97C; &#xC804;&#xC2DC;. Lysophosphatidic &#xC0B0; (LPA)&#xC758; &#xCD94;&#xAC00; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158; &#xC140;&#xC5D0; &#xAF2C;&#xB9AC; &#xCCA0;&#xD68C;&#xB97C; &#xD749;&#xB0B4; &#xB0B8; &#xD6C4;&#xD589; &#xAC00;&#xC7A5;&#xC790;&#xB9AC;&#xC758; &#xCCA0;&#xD68C;&#xC640; &#xC720;&#xCC29;&#xC758; &#xC6C0;&#xC9C1;&#xC784; &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C;&#xB2E4;. &#xCD08;&#xC810; &#xC811;&#xCC29; &#xB2C8; (&#xD30D;), guanine &#xC5FC;&#xAE30; &#xAD50;&#xD658; &#xC694;&#xC778; (GEF) Rho&#xC640; Rho &#xC774;&#xD399;&#xD130;&#xB85C; &#xB2C8; II (ROCKII)&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC811;&#xCC29; &#xB825; &#xBC0F; &#xD2B8;&#xB808;&#xC77C;&#xB9C1;&#xC5D0; &#xC9C0; &#xCCA0;&#xD68C;&#xC758; &#xADDC;&#xC81C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC791;&#xC740; &#xBC29;&#xD574; RNAs &#xB610;&#xB294; &#xC791;&#xC740; &#xBA38;&#xB9AC; &#xD540; RNAs &#xD30D; Downregulation &#xCC28;&#xB2E8; LPA &#xC720;&#xB3C4; &#xC811;&#xCC29; &#xC6C0;&#xC9C1;&#xC784;&#xACFC; &#xC140; &#xBAA8;&#xC591; &#xBCF5;&#xC6D0; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xD615; PDZ RhoGEF &#xB610;&#xB294; &#xB77D; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; RhoA-&#xC774;&#xD399;&#xD130;-&#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xCCB4;&#xC758; &#xC18C;&#xC131; &#xC2DD;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xAD6C;&#xCD9C; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xCD5C;&#xC800;&#xC758; PDZ RhoGEF &#xB610;&#xB294; ROCKII&#xC758; &#xD2B8;&#xB808;&#xC77C;&#xB9C1;&#xC5D0; &#xC9C0; &#xCCA0;&#xD68C;&#xC640; &#xC811;&#xCC29; &#xC6B4;&#xB3D9; LPA &#xC720;&#xBC1C; &#xC800;&#xD574;. &#xB610;&#xD55C;, PDZ RhoGEF co overexpressed-&#xD30D; &#xD30D; &#xB4E4;&#xC5B4; &#xC788;&#xB294; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654; &#xB41C; &#xC720;&#xCC29;&#xC640; immunoprecipitated. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xD30D; &#xACE0; PDZ Rhogef&#xB85C; / ROCKII &#xC885;&#xC18D; &#xCD08;&#xC810; &#xC811;&#xCC29; &#xC6C0;&#xC9C1;&#xC784;&#xACFC; &#xD2B8;&#xB808;&#xC77C;&#xB9C1;&#xC5D0; &#xC9C0; &#xCCA0;&#xD68C; LPA&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xD611;&#xB825; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xC9C0;&#xC6D0; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xD30D;, PDZ RhoGEF &#xBC0F; ROCKII &#xC12C;&#xC720; &#xC544; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC811;&#xCC29; &#xC6C0;&#xC9C1;&#xC784;&#xACFC; &#xD2B8;&#xB808;&#xC77C;&#xB9C1;&#xC5D0; &#xC9C0; &#xCCA0;&#xD68C; &#xADDC;&#xC81C; &#xD611;&#xC870;.

Un paso clave en la migraci&oacute;n celular es la formaci&oacute;n din&aacute;mica y el desmontaje de las adherencias en el frente y el movimiento concomitante y liberaci&oacute;n de adherencias en la parte posterior de la c&eacute;lula. Fibroblastos en la ausencia de suero tienen adherencias estables dentro de la parte posterior de la c&eacute;lula y exhiben reducida borde que se arrastra de retracci&oacute;n, dando lugar a un fenotipo de c&eacute;lulas alargadas. Adici&oacute;n de &aacute;cido lisofosfat&iacute;dico (LPA) inducida por el movimiento de las adherencias y retracci&oacute;n del borde de fuga, imitando as&iacute; retracci&oacute;n de cola en una celda de la migraci&oacute;n. Quinasa de adhesi&oacute;n focal (FAK), factores de intercambio de guanina nucle&oacute;tido (GEF) para Rho y la Rho efectoras Rho cinasa II (ROCKII) son cruciales para la regulaci&oacute;n del movimiento de adhesi&oacute;n y retracci&oacute;n de bordes que se arrastra. Downregulation de FAK por ARN interferente peque&ntilde;o o peque&ntilde;a horquilla RNAs hab&iacute;a bloqueado movimiento LPA-inducida de la adherencia y la restauraci&oacute;n de la forma de la c&eacute;lula. Este fenotipo fue rescatado por la expresi&oacute;n ect&oacute;pica de PDZ-RhoGEF o un mutante de RhoA-dominio efector que activa la roca. Ca&iacute;da de PDZ-RhoGEF o ROCKII hab&iacute;a inhibida LPA-arrastre-borde retracci&oacute;n y adherencia movimiento inducido por. Por otra parte, sobreexpresa PDZ-RhoGEF co-immunoprecipitated y adherencias localizadas a que contienen FAK FAK. Estos estudios apoyan un modelo en el que FAK y PDZ-RhoGEF cooperan para inducir movimiento de adhesi&oacute;n focal Rho/ROCKII-dependiente y retracci&oacute;n de bordes que se arrastra en respuesta a la LPA.

FAK, PDZ-RhoGEF y ROCKII cooperan para regular la contracci&oacute;n de movimiento y que se arrastra-borde de adherencia en fibroblastos.

&#x786E;&#x5B9A;&#x76F4;&#x63A5;&#x5E95;&#x7269;&#x4E1D;&#x88C2;&#x7D20;&#x6D3B;&#x5316;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176; (MAPKs) &#x5E76;&#x4E86;&#x89E3;&#x5982;&#x4F55;&#x9009;&#x62E9;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x57FA;&#x8D28;&#x662F;&#x5BF9;&#x4E8E;&#x7406;&#x89E3;&#x5982;&#x4F55;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x65E0;&#x5904;&#x4E0D;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x9176;&#x751F;&#x6210;&#x591A;&#x6837;&#x5316;&#x7684;&#x751F;&#x7269;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;&#x5728;&#x4EE5;&#x5F80;&#x7684;&#x5DE5;&#x4F5C;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x4E3A; MAPK ERK2 &#x786E;&#x5B9A;&#x4E86;&#x51E0;&#x4E2A;&#x65B0;&#x7684;&#x5019;&#x9009;&#x886C;&#x5E95; (&#x80DE;&#x5916;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8C03;&#x8282;&#x6FC0;&#x9176; 2&#xFF09;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x6838;&#x5B54;&#x590D;&#x5408;&#x86CB;&#x767D; Tpr (&#x5960;&#x57FA;&#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#x533A;)&#x3002;&#x5728;&#x6B64;&#x62A5;&#x544A;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8BC6;&#x522B;&#x4E0A; Tpr ERK2 &#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x548C;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x7684;&#x7AD9;&#x70B9;&#xFF0C;&#x5E76;&#x8BC1;&#x660E;&#x5176;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x4EA4;&#x4E92;&#x3002;ERK2 &#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x548C;&#x4E8C;&#x805A;&#x53CD;&#x5E94;&#x662F;&#x5FC5;&#x8981;&#x7684;&#x5BF9;&#x4E8E; ERK2 Tpr &#x7ED1;&#x5B9A;&#xFF0C;&#x5E76;&#x901A;&#x8FC7; DEF &#xFF08;&#x505C;&#x9760;&#x7AD9;&#x70B9;&#x4E3A; ERK2&#xFF0C;FXF&#xFF09; &#x51FA;&#x73B0;&#x8FD9;&#x79CD;&#x60C5;&#x51B5;&#x57DF;&#x4E0A; Tpr&#x3002; &#x5947;&#x602A;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;DEF &#x57DF;&#x548C;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x7AD9;&#x70B9;&#x663E;&#x793A;&#x79EF;&#x6781;&#x534F;&#x540C;&#x4FC3;&#x8FDB; ERK2 &#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230; Tpr&#xFF0C;&#x76F8;&#x6BD4;&#x4E4B;&#x4E0B;&#x4E0E;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#xFF0C;&#x51CF;&#x5C11;&#x4E86;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x7684;&#x57FA;&#x5E95;&#x3002;&#x5F02;&#x4F4D;&#x8868;&#x8FBE;&#x6216;&#x635F;&#x8017;&#x7684; Tpr &#x5BFC;&#x81F4;&#x51CF;&#x5C11;&#x8FD0;&#x52A8;&#x7684;&#x6FC0;&#x6D3B; ERK2 &#x4ECE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8D28;&#x5411;&#x6838;&#xFF0C;&#x5728; ERK2 &#x6613;&#x4F4D;&#x7684; Tpr &#x6697;&#x793A;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x96C6;&#x4F53;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4E86;&#x76F4;&#x63A5;&#x8BC1;&#x636E;&#x590D;&#x6742;&#x7684;&#x6838;&#x5B54;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x7EC4;&#x6210;&#x90E8;&#x5206;&#x662F;&#x5584;&#x610F;&#x57FA;&#x677F;&#x7684; ERK2 &#x4F53;&#x5185;&#x5E76;&#x5C06;&#x8BE5;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684; ERK2 &#x7A33;&#x5B9A;&#x4E0E;&#x5173;&#x8054;&#x6B64;&#x57FA;&#x677F;&#x540E;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#xFF0C;&#x5B83;&#x80FD;&#x54EA;&#x91CC;&#x73A9;&#x5728;&#x6838;&#x5B54;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x7EE7;&#x7EED;&#x53D1;&#x6325;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5EFA;&#x8BAE; Tpr &#x662F;&#x886C;&#x5E95;&#x548C;&#x6FC0;&#x6D3B; ERKs &#x811A;&#x624B;&#x67B6;&#x3002;

&#x7EC6;&#x80DE;&#x5916;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8C03;&#x8282;&#x6FC0;&#x9176; 2 (ERK2) &#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x7F51;&#x7AD9;&#x548C;&#x6838;&#x5B54;&#x590D;&#x5408;&#x86CB;&#x767D; Tpr &#x575E;&#x57DF;&#x5408;&#x4F5C;&#x7BA1;&#x5236; ERK2 Tpr &#x4E92;&#x52A8;&#x3002;

Identifying direct substrates of mitogen-activated protein kinases (MAPKs) and understanding how those substrates are selected is central to understanding how these ubiquitously activated enzymes generate diverse biological responses. In previous work, we identified several new candidate substrates for the MAPK ERK2 (extracellular signal-regulated kinase 2), including the nuclear pore complex protein Tpr (translocated promoter region). In this report, we identify sites on Tpr for ERK2 phosphorylation and binding and demonstrate their functional interaction. ERK2 phosphorylation and dimerization are necessary for ERK2-Tpr binding, and this occurs through a DEF (docking site for ERK2, FXF) domain on Tpr. Surprisingly, the DEF domain and the phosphorylation sites displayed positive cooperativity to promote ERK2 binding to Tpr, in contrast to substrates where phosphorylation reduces binding. Ectopic expression or depletion of Tpr resulted in decreased movement of activated ERK2 from the cytoplasm to the nucleus, implying a role for Tpr in ERK2 translocation. Collectively, the data provide direct evidence that a component of the nuclear pore complex is a bona fide substrate of ERK2 in vivo and that activated ERK2 stably associates with this substrate after phosphorylation, where it could play a continuing role in nuclear pore function. We propose that Tpr is both a substrate and a scaffold for activated ERKs.

Extracellular signal-regulated kinase 2 (ERK2) phosphorylation sites and docking domain on the nuclear pore complex protein Tpr cooperatively regulate ERK2-Tpr interaction.

Identification des substrats directs mitog&egrave;ne-prot&eacute;ines kinases (MAPK) et comprendre comment ces substrats sont s&eacute;lectionn&eacute;s sont essentiel pour comprendre comment ces activ&eacute; partout des enzymes g&eacute;n&egrave;rent diverses r&eacute;ponses biologiques. Dans un travail ant&eacute;rieur, nous avons identifi&eacute; plusieurs substrats de nouveau candidat pour le ERK2 MAPK (extracellulaire signal-regulated kinase 2), y compris la prot&eacute;ine complexe du pore nucl&eacute;aire Tpr (r&eacute;gion du promoteur translocation). Dans ce rapport, nous identifier les sites sur le Tpr pour la liaison et la phosphorylation de ERK2 et d&eacute;montrer leur interaction fonctionnelle. Erk2 la phosphorylation et la dim&eacute;risation sont n&eacute;cessaires pour la liaison de ERK2-Tpr, et cela s&#39;effectue via un DEF (site d&#39;amarrage pour ERK2, FXF) domaine sur Tpr. &eacute;tonnamment, le domaine de la DEF et les sites de phosphorylation affichent coop&eacute;rativit&eacute; positive pour promouvoir la liaison ERK2 au Tpr, en revanche aux substrats o&ugrave; la phosphorylation r&eacute;duit la liaison. L&#39;expression ectopique ou &eacute;puisement du Tpr a entra&icirc;n&eacute; mouvement de ERK2 activ&eacute;s du cytoplasme au noyau, ce qui implique un r&ocirc;le pour Tpr dans ERK2 translocation. Collectivement, les donn&eacute;es apportent une preuve directe qu&#39;un composant du complex pore nucl&eacute;aire est un substrat de bonne foi de ERK2 in vivo et que ERK2 activ&eacute;s stablement associe &agrave; ce substrat apr&egrave;s phosphorylation, o&ugrave; il pourrait jouer un r&ocirc;le de maintien en fonction des pores nucl&eacute;aires. Nous proposons que le Tpr est un substrat et un &eacute;chafaudage pour ERKs activ&eacute;s.

Extracellulaire signal-regulated kinase 2 (ERK2) sites de phosphorylation et domaine d&#39;accueil sur la prot&eacute;ine complexe du pore nucl&eacute;aire Tpr en collaboration r&eacute;glementent interaction ERK2-Tpr.

Direkte Substrate von Mitogen-aktivierte Proteinkinasen (MAPKs) identifizieren und verstehen, wie diese Substrate ausgew&auml;hlt werden ist von zentraler Bedeutung f&uuml;r das Verst&auml;ndnis, wie diese Enzyme ubiquit&auml;r aktiviert generieren vielf&auml;ltige biologische Reaktionen. In fr&uuml;heren Arbeiten, haben wir mehrere neue Kandidaten-Substrate f&uuml;r die MAPK-ERK2 identifiziert (extrazellul&auml;re Signal-regulierte Kinase 2), einschlie&szlig;lich des nuklearen Pore Komplex Proteins Tpr (entwichene Promotor-Region). In diesem Bericht wir identifizieren Spieleseiten Tpr f&uuml;r ERK2 Phosphorylierung und Bindung und ihre funktionale Wechselwirkung zu demonstrieren. ERK2 Phosphorylierung und Dimerisierung f&uuml;r ERK2-Tpr-Bindung erforderlich sind, und dies geschieht durch eine DEF (docking Website f&uuml;r ERK2, FXF) Dom&auml;ne auf Tpr. &uuml;berraschenderweise die DEF-Dom&auml;ne und die Phosphorylierung-Sites angezeigt positive Kooperativit&auml;t ERK2 Bindung an Tpr, im Gegensatz zu Substraten zu f&ouml;rdern wo Phosphorylierung Bindung reduziert. Ektopische Expression oder Ersch&ouml;pfung der Tpr ergab verminderte Bewegung der aktivierten ERK2 aus Zytoplasma zum Kern, was eine Rolle f&uuml;r Tpr in ERK2 Translokation. Gemeinsam bieten die Daten direkte Beweise, dass eine Komponente der nuklearen Pore Komplex ein gutgl&auml;ubiger Substrat ERK2 in-vivo ist und die aktivierte ERK2 stabil ordnet dieses Substrat nach Phosphorylierung, wo es in nuklearen Pore-Funktion eine anhaltende Rolle spielen k&ouml;nnte. Wir schlagen Tpr ein Substrat und ein Ger&uuml;st f&uuml;r aktivierte ERKs ist.

Extrazellul&auml;re Signal-regulierte Kinase 2 (ERK2) Phosphorylierung Websites und docking-Dom&auml;ne auf dem nuklearen Pore Komplex Protein Tpr kooperativ regulieren ERK2-Tpr-Interaktion.

Identificazione diretti substrati della chinasi di proteina mitogene-attivata (MAPKs) e capire come vengono selezionati questi substrati &egrave; centrali per capire come questi ubiquitously attivati gli enzimi generano diverse risposte biologiche. In precedenti lavori, abbiamo identificato diversi nuovi substrati candidato per la MAPK ERK2 (extracellular signal-regulated chinasi 2), tra cui la proteina complesso del poro nucleare Tpr (regione promotore traslocazione). In questa relazione, noi identificare siti su Tpr per fosforilazione di ERK2 e associazione e dimostrare la loro interazione funzionale. ERK2 fosforilazione e dimerizzazione sono necessari per l&#39;associazione ERK2-Tpr, e questo avviene attraverso un DEF (docking sito ERK2, FXF) dominio su Tpr. sorprendentemente, il dominio DEF e i siti di fosforilazione visualizzato cooperativit&agrave; positiva per promuovere ERK2 associazione di Tpr, in contrasto ai substrati dove fosforilazione riduce vincolante. Espressione ectopica o depauperamento di Tpr provocato diminuito movimento di ERK2 attivata dal citoplasma al nucleo, implicando un ruolo per Tpr ERK2 traslocazione. Collettivamente, i dati forniscono una prova diretta che un componente del complesso poro nucleare &egrave; un substrato bona fide di ERK2 in vivo e che ERK2 attivata stabilmente associa questo substrato dopo fosforilazione, dove potrebbe svolgere un ruolo continuo in funzione dei pori nucleari. Proponiamo che il Tpr &egrave; un substrato sia un patibolo per attivato ERKs.

Chinasi segnale-regolata extracellulare 2 (ERK2) siti di fosforilazione e docking dominio sulla proteina poro nucleare complesso Tpr cooperativamente regolare interazione ERK2-Tpr.

&#x76F4;&#x63A5;&#x57FA;&#x677F;&#x30DE;&#x30A4;&#x30C8;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; &#xFF08;map &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;) &#x306E;&#x8B58;&#x5225;&#x3068;&#x305D;&#x308C;&#x3089;&#x57FA;&#x677F;&#x306E;&#x9078;&#x629E;&#x65B9;&#x6CD5;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x304C;&#x904D;&#x5728;&#x9175;&#x7D20;&#x3092;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306B;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3092;&#x7406;&#x89E3;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x3067;&#x3059;&#x7406;&#x89E3;&#x591A;&#x69D8;&#x306A;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x7684;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4EE5;&#x524D;&#x306E;&#x4ED5;&#x4E8B;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x5019;&#x88DC;&#x57FA;&#x677F; MAPK ERK2 &#x306E;&#x8B58;&#x5225; (&#x7D30;&#x80DE;&#x5916;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; 2&#xFF09;&#x3001;&#x6838;&#x819C;&#x5B54;&#x8907;&#x5408;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA; Tpr &#xFF08;&#x8EE2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x9818;&#x57DF;&#xFF09; &#x3092;&#x542B;&#x307F;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30EC;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8; ERK2 &#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C7;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0; Tpr &#x4E0A;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3057;&#x3001;&#x5F7C;&#x3089;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;ERK2 &#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x3068;&#x4E8C;&#x91CF;&#x4F53;&#x5316;&#x306F; ERK2 Tpr &#x306E;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C7;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0;&#x3092;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x30C7;&#x30D5; &#xFF08;ERK2 FXF &#x30C9;&#x30C3;&#x30AD;&#x30F3;&#x30B0; &#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#xFF09; &#x3092;&#x901A;&#x3057;&#x3066;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3; Tpr&#x3002; &#x306B;&#x9A5A;&#x3044;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3001;DEF &#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8; ERK2 &#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C7;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0; Tpr, &#x3092;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x4F4E;&#x6E1B;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C7;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0;&#x57FA;&#x677F;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x80AF;&#x5B9A;&#x7684;&#x306A;&#x5354;&#x540C;&#x6027;&#x8868;&#x793A;&#x3002;&#x7570;&#x6240;&#x6027;&#x767A;&#x73FE;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x67AF;&#x6E07; Tpr &#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x306E;&#x52D5;&#x304D;&#x306F;&#x3001;&#x6838;&#x7D30;&#x80DE;&#x8CEA;&#x304B;&#x3089;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x306E; Tpr ERK2 &#x306E;&#x8EE2;&#x6D41;&#x306B;&#x307B;&#x306E;&#x3081;&#x304B;&#x3057;&#x3066;&#x6D3B;&#x6027; ERK2 &#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3002;&#x7DCF;&#x79F0;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x3001;&#x6838;&#x819C;&#x5B54;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30CD;&#x30F3;&#x30C8; ERK2 in vivo &#x3067;&#x306E;&#x5584;&#x610F;&#x57FA;&#x677F;&#x3067;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027; ERK2 &#x5B89;&#x5B9A;&#x7684;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x3001;&#x3069;&#x3053;&#x305D;&#x308C;&#x6838;&#x819C;&#x5B54;&#x95A2;&#x6570;&#x3067;&#x306E;&#x7D99;&#x7D9A;&#x7684;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x30D7;&#x30EC;&#x30FC;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x5F8C;&#x3053;&#x306E;&#x57FA;&#x677F;&#x3068;&#x3092;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x307E;&#x3059;&#x306E;&#x76F4;&#x63A5;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;Tpr &#x3092;&#x57FA;&#x8CEA;&#x3068;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316; ERKs &#x306E;&#x8DB3;&#x5834;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x63D0;&#x6848;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x7D30;&#x80DE;&#x5916;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; 2 (ERK2) &#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x3068;&#x6838;&#x819C;&#x5B54;&#x8907;&#x5408;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA; Tpr &#x30C9;&#x30C3;&#x30AD;&#x30F3;&#x30B0; &#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306F;&#x5354;&#x8ABF;&#x7684; ERK2 Tpr &#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xBB3C;&#xC9C8; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; kinases (MAPKs)&#xC758; &#xC9C1;&#xC811; &#xAE30;&#xD310; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD558; &#xACE0; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xD3B8; &#xD6A8;&#xC18C;&#xB97C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD558;&#xB294; &#xBC29;&#xBC95; &#xC774;&#xD574;&#xC758; &#xC911;&#xC2EC;&#xC740; &#xADF8; &#xAE30;&#xD310; &#xC120;&#xD0DD; &#xD558;&#xB294; &#xBC29;&#xBC95;&#xC744; &#xC774;&#xD574; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xC0DD;&#xBB3C; &#xD559;&#xC801; &#xC751;&#xB2F5;&#xC744; &#xC0DD;&#xC131; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xC804; &#xC791;&#xC5C5;&#xC5D0;&#xC11C;&#xB294; MAPK erk2&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBA87; &#xAC00;&#xC9C0; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xD6C4;&#xBCF4; &#xAE30;&#xD310; &#xC2DD;&#xBCC4; (&#xC138;&#xD3EC; &#xC678; &#xC2E0;&#xD638; &#xADDC;&#xC81C; &#xB2C8; 2), &#xD575; &#xACF5; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; Tpr (translocated &#xBC1C;&#xAE30;&#xC778; &#xC9C0;&#xC5ED;)&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC5EC;. &#xC774; &#xBCF4;&#xACE0;&#xC11C;&#xC5D0; ERK2 &#xC778; &#xC0B0;&#xD654; &#xBC0F; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; Tpr&#xC5D0; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xB97C; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD558; &#xACE0; &#xAE30;&#xB2A5; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. ERK2 &#xC778; &#xC0B0;&#xD654;&#xC640; dimerization ERK2 Tpr &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694; &#xD558; &#xACE0; &#xC774;&#xB7F4; &#xB370; &#xD504; (ERK2, FXF &#xB3C4;&#xD0B9; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;)&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC5D0; Tpr. &#xB180;&#xB78D;&#xAC8C;&#xB3C4;, &#xB370; &#xD504; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xBC0F; &#xC778; &#xC0B0;&#xD654; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8; &#xD45C;&#xC2DC; &#xAE0D;&#xC815;&#xC801;&#xC778; cooperativity ERK2 &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xC744; Tpr, &#xAE30;&#xD310; &#xC778; &#xC0B0;&#xD654; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xC744; &#xAC10;&#xC18C; &#xBC18;&#xBA74; &#xD64D;&#xBCF4; &#xD558;&#xAE30;. &#xC18C;&#xC131; &#xC2DD;&#xC774;&#xB098; Tpr&#xC758; &#xC18C;&#xBAA8; &#xAC10;&#xC18C; &#xC6B4;&#xB3D9; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB41C; ERK2 &#xC138;&#xD3EC;&#xC9C8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD575;&#xC5D0; Tpr&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC554;&#xC2DC; &#xD558; &#xACE0; ERK2 &#xC804; &#xC88C;&#xC5D0;&#xC758; &#xADC0;&#xCC29;&#xB418; &#xC5C8; &#xB2E4;. &#xC9D1;&#xB2E8;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C;, &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xD575; &#xAE30; &#xACF5; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C;&#xB294; ERK2 in vivo&#xC758; &#xD0C0;&#xACE0; &#xB09C; &#xAE30;&#xC9C8;&#xACFC; &#xADF8; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB41C; ERK2 &#xC548;&#xC815; &#xC778; &#xC0B0;&#xD654;, &#xC5B4;&#xB514; &#xADF8;&#xAC83; &#xD575; &#xAE30; &#xACF5; &#xD568;&#xC218;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC9C0;&#xC18D;&#xC801;&#xC778; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD560; &#xC218; &#xD6C4;&#xC774; &#xAE30;&#xD310;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xD558;&#xB294; &#xC9C1;&#xC811;&#xC801;&#xC778; &#xC99D;&#xAC70;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Tpr &#xAE30;&#xD310; &#xBC0F; ERKs &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBE44; &#xACC4;&#xB294; &#xC81C;&#xC548; &#xD55C;&#xB2E4;.

&#xC138;&#xD3EC; &#xC678; &#xC2E0;&#xD638; &#xADDC;&#xC81C; &#xB2C8; 2 (ERK2) &#xC778; &#xC0B0;&#xD654; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xC640; &#xD575; &#xAE30; &#xACF5; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; Tpr&#xC5D0; &#xB3C4;&#xD0B9; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xD611;&#xB825; ERK2 Tpr &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC744; &#xADDC;&#xC81C;.

Identificar sustratos directos de quinasas de prote&iacute;nas activadas por mit&oacute;genos (MAPKs) y entender c&oacute;mo se seleccionan los sustratos es central para comprender c&oacute;mo estos ubicuo activan enzimas generan diversas respuestas biol&oacute;gicas. En trabajos anteriores, se identificaron varios nuevos substratos de candidato para la ERK2 MAPK (extracelular quinasa regulada por se&ntilde;al 2), incluyendo la prote&iacute;na complejo poro nuclear Tpr (regi&oacute;n del promotor translocados). En este informe, identificamos sitios de Tpr para ERK2 fosforilaci&oacute;n y vinculante y demostrar su interacci&oacute;n funcional. Erk2 fosforilaci&oacute;n y dimerizaci&oacute;n son necesarios para ERK2-Tpr vinculante, y esto ocurre a trav&eacute;s de una definici&oacute;n (sitio de atraque para ERK2, FXF) dominio en Tpr. sorprendentemente, el dominio DEF y los sitios de fosforilaci&oacute;n muestran cooperatividad positiva para promover ERK2 vinculante a Tpr, en contraste a los substratos donde fosforilaci&oacute;n reduce atascamiento. Expresi&oacute;n ect&oacute;pica o agotamiento de Tpr result&oacute; en menos movimiento de ERK2 activado desde el citoplasma al n&uacute;cleo, lo que implica un papel para Tpr en desplazamiento ERK2. Colectivamente, los datos proporcionan evidencia directa que un componente del complejo poro nuclear es un sustrato de buena fe de ERK2 in vivo y eso ERK2 activado estable se asocia a este sustrato despu&eacute;s de fosforilaci&oacute;n, donde podr&iacute;a desempe&ntilde;ar un papel continuo en funci&oacute;n del poro nuclear. Proponemos que el Tpr es un substrato y un andamio para ERKs activados.

Quinasa regulada por se&ntilde;al extracelular 2 (ERK2) sitios de fosforilaci&oacute;n y dominio de acoplamiento en la prote&iacute;na complejo de poro nuclear Tpr cooperativamente regulan interacci&oacute;n ERK2-Tpr.

in vivo&#x30B9;&#x30AF;&#x30EA;&#x30FC;&#x30CB;&#x30F3;&#x30B0;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x306E;&#x5C0F;&#x8AAC;&#x306F;&#x3001;&#x4E0A;&#x76AE;&#x304B;&#x3089;&#x9593;&#x8449;&#x79FB;&#x884C;&#x306E;ID1&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x56E0;&#x5B50;&#x4F9D;&#x5B58;&#x7684;&#x8A98;&#x5C0E;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x4F5C;&#x7528;&#x3059;&#x308B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x8EE2;&#x79FB;&#x6291;&#x5236;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3068;&#x3057;&#x3066;KLF17&#x3092;&#x78BA;&#x8A8D;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

KLF17&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8EE2;&#x79FB;[ID]&#x30A8;&#x30F3;&#x30C6;&#x30A3;&#x30C6;&#x30A3;&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x8ABF;&#x7BC0;

&#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; &#xC2EC;&#xC0AC; &#xC811;&#xADFC; &#xD0A4; &#xC804;&#xC774; &#xC5B5;&#xC555; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xB294; &#xC0C1;&#xD53C; &#xB300; &#xC5FD; &#xC804;&#xD658;&#xC758; Id1 &#xC804;&#xC0AC; &#xC694;&#xC18C; &#xC885;&#xC18D; &#xC720;&#xB3C4;&#xC758; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xC158;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xD589;&#xB3D9;&#xC73C;&#xB85C; klf17&#xB97C; &#xBC1C;&#xACAC; &#xD588;&#xB2E4;.

Klf17&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC804;&#xC774;&#xC131; [Id]&#xC758; transcriptional &#xADDC;&#xC81C;.

Una novela en la estrategia de cribado in vivo ha identificado como un gen KLF17 supresor de la met&#xE1;stasis clave que act&#xFA;a a trav&#xE9;s de la regulaci&#xF3;n de la transcripci&#xF3;n factor de Id1 dependiente de la inducci&#xF3;n de la transici&#xF3;n epitelio-mesenquimal.

Regulaci&#xF3;n transcripcional de la entidad metast&#xE1;sico [Id] por KLF17

&#x4E00;&#x79CD;&#x65B0;&#x578B;&#x7684;&#x4F53;&#x5185;&#x7B5B;&#x9009;&#x65B9;&#x6CD5;&#x5DF2;&#x786E;&#x5B9A; KLF17 &#x4E3A;&#x5173;&#x952E;&#x80BF;&#x7624;&#x8F6C;&#x79FB;&#x6291;&#x5236;&#x57FA;&#x56E0;&#xFF0C;&#x901A;&#x8FC7;&#x8C03;&#x8282;&#x4E0A;&#x76AE;-&#x95F4;&#x5145;&#x8D28;&#x8FC7;&#x6E21; Id1 &#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50;&#x76F8;&#x5173;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7684;&#x884C;&#x4E3A;&#x3002;

&#x8F6C;&#x79FB; [Id] &#x5B9E;&#x4F53;&#x7531; KLF17 &#x7684;&#x8F6C;&#x5F55;&#x8C03;&#x63A7;&#x3002;

A novel in vivo screening approach has identified KLF17 as a key metastasis suppressor gene that acts through regulation of Id1 transcription factor-dependent induction of the epithelial-to-mesenchymal transition.

Transcriptional regulation of metastatic [Id]entity by KLF17.

Un roman dans l&#x26;#39;approche de criblage in vivo a identifi&#xE9; KLF17 comme un g&#xE8;ne suppresseur de m&#xE9;tastases cl&#xE9; qui agit par l&#x26;#39;interm&#xE9;diaire r&#xE9;gulation de la transcription Id1 facteur d&#xE9;pendant de l&#x26;#39;induction de la transition &#xE9;pith&#xE9;liale-m&#xE9;senchymateuse.

R&#xE9;gulation transcriptionnelle des m&#xE9;tastatique entit&#xE9; [ID] par KLF17

Ein neuartige in-vivo Screening-Ansatz hat KLF17 als eine wichtige Metastasierung Tumorsuppressor-Gen identifiziert, die durch Verordnung der Id1 Transkription Faktor-abh&auml;ngige Induktion des epithelialen, mesenchymale &Uuml;bergangs wirkt.

Transkriptionelle Regulation von metastasierendem [Id]-Einrichtung von KLF17.

Un approccio di screening in vivo romanzo ha identificato KLF17 come un gene soppressore metastasi chiave che agisce attraverso il regolamento di induzione di fattore-dipendente Id1 trascrizione della transizione epitelio mesenchimale.

Regolamento transcriptional di entit&agrave; [Id] metastatico da KLF17.

p53 is a tumor suppressor protein whose function is frequently lost in cancers through missense mutations within the Tp53 gene. This results in the expression of point-mutated p53 proteins that have both lost wild-type tumor suppressor activity and show gain of functions that contribute to transformation and metastasis. Here, we show that mutant p53 expression can promote invasion, loss of directionality of migration, and metastatic behavior. These activities of p53 reflect enhanced integrin and epidermal growth factor receptor (EGFR) trafficking, which depends on Rab-coupling protein (RCP) and results in constitutive activation of EGFR/integrin signaling. We provide evidence that mutant p53 promotes cell invasion via the inhibition of TAp63, and simultaneous loss of p53 and TAp63 recapitulates the phenotype of mutant p53 in cells. These findings open the possibility that blocking alpha5/beta1-integrin and/or the EGF receptor will have therapeutic benefit in mutant p53-expressing cancers.

Mutant p53 drives invasion by promoting integrin recycling.

&#x5176;&#x804C;&#x80FD;&#x7ECF;&#x5E38;&#x8FF7;&#x5931;&#x5728;&#x901A;&#x8FC7;&#x5185; Tp53 &#x57FA;&#x56E0;&#x9519;&#x4E49;&#x7A81;&#x53D8;&#x764C;&#x75C7;&#x80BF;&#x7624;&#x6291;&#x5236;&#x86CB;&#x767D; p53&#x3002;&#x7ED3;&#x679C;&#xFF0C;&#x6709;&#x4E24;&#x4E2A;&#x4E22;&#x5931;&#x7684;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x80BF;&#x7624;&#x6291;&#x764C;&#x6D3B;&#x6027;&#x548C;&#x663E;&#x793A;&#x589E;&#x76CA;&#x7684;&#x804C;&#x80FD;&#xFF0C;&#x63A8;&#x52A8;&#x8F6C;&#x578B;&#x548C;&#x8F6C;&#x79FB;&#x70B9;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684; p53 &#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684; p53 &#x8868;&#x8FBE;&#x53EF;&#x4EE5;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x5165;&#x4FB5;&#xFF0C;&#x635F;&#x5931;&#x7684;&#x8FC1;&#x79FB;&#x548C;&#x8F6C;&#x79FB;&#x884C;&#x4E3A;&#x7684;&#x65B9;&#x5411;&#x6027;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6D3B;&#x52A8;&#x7684; p53 &#x53CD;&#x6620;&#x589E;&#x5F3A;&#x6574;&#x5408;&#x7D20;&#x548C;&#x8868;&#x76AE;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x53D7;&#x4F53; (EGFR) &#x8D29;&#x5356;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x53D6;&#x51B3;&#x4E8E; Rab &#x8026;&#x5408;&#x86CB;&#x767D; (RCP) &#x548C;&#x672C;&#x6784;&#x7684;&#x8868;&#x76AE;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;/&#x6574;&#x5408;&#x7D20;&#x4FE1;&#x53F7;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684;&#x7ED3;&#x679C;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x63D0;&#x4F9B;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684; p53 &#x4FC3;&#x8FDB;&#x901A;&#x8FC7;&#x7684; TAp63&#xFF0C;&#x6291;&#x5236;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5165;&#x4FB5;&#x548C; p53 &#x548C; TAp63 &#x540C;&#x65F6;&#x635F;&#x5931;&#x7EAA;&#x8981;&#x8868;&#x578B;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684; p53 &#x7684;&#x8BC1;&#x636E;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x6253;&#x5F00;&#x963B;&#x585E; alpha5/beta1-&#x6574;&#x5408;&#x7D20;&#x548C; &#xFF08;&#x6216;&#xFF09; &#x8868;&#x76AE;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x53D7;&#x4F53;&#x5C06;&#x5728;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684; p53 &#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x764C;&#x75C7;&#x6709;&#x6CBB;&#x7597;&#x6548;&#x76CA;&#x7684;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3002;

&#x7A81;&#x53D8;&#x7684; p53 &#x9A71;&#x52A8;&#x5668;&#x901A;&#x8FC7;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x6574;&#x5408;&#x7D20;&#x56DE;&#x6536;&#x7684;&#x5165;&#x4FB5;&#x3002;

p53 est une prot&#xE9;ine suppresseur de tumeur dont la fonction est souvent perdu dans les cancers &#xE0; travers mutations faux-sens dans le g&#xE8;ne TP53. Il en r&#xE9;sulte l&#x26;#39;expression du point-prot&#xE9;ines p53 mut&#xE9;es qui ont tous deux perdu sauvage type d&#x26;#39;activit&#xE9; suppresseur de tumeur et le gain de spectacle de fonctions qui contribuent &#xE0; la transformation et la m&#xE9;tastase. Ici, nous montrons que l&#x26;#39;expression de p53 mutante peut favoriser l&#x26;#39;invasion, la perte de la directionnalit&#xE9; de la migration, et le comportement m&#xE9;tastatique. Ces activit&#xE9;s de p53 refl&#xE8;tent renforc&#xE9;e int&#xE9;grine et de l&#x26;#39;&#xE9;piderme du r&#xE9;cepteur du facteur de croissance &#xE9;pidermique (EGFR) le trafic, qui d&#xE9;pend de Rab-couplage de prot&#xE9;ines (RCP) et les r&#xE9;sultats de l&#x26;#39;activation constitutive de l&#x26;#39;EGFR / int&#xE9;grine signalisation. Nous fournir la preuve que la p53 mutante favorise l&#x26;#39;invasion des cellules via l&#x26;#39;inhibition de TAp63, et la perte simultan&#xE9;e de p53 et TAp63 r&#xE9;capitule le ph&#xE9;notype de la p53 mutante dans les cellules. Ces r&#xE9;sultats ouvrent la possibilit&#xE9; que le blocage alpha5/beta1-integrin et / ou le r&#xE9;cepteur de l&#x26;#39;EGF aura un avantage th&#xE9;rapeutique dans le mutant p53-exprimant cancers.

Mutant P53 Disques Invasion par la promotion de l&#x26;#39;int&#xE9;grine recyclage

p53 ist ein Tumorsuppressor-Protein deren Funktion h&auml;ufig bei Krebserkrankungen durch Missense-Mutationen innerhalb des Tp53-Gens verloren geht. Dies f&uuml;hrt den Ausdruck der Punkt-mutierten p53-Proteine, die beide verloren Wildtyp-Tumor-Suppressor-Aktivit&auml;t und Verst&auml;rkung von Funktionen, die zur Transformation und Metastasierung beitragen zu zeigen. Hier zeigen wir, dass die mutierten p53 Ausdruck Invasion, Verlust der Richtung der Migration und metastasiertem Verhalten f&ouml;rdern kann. Diese Aktivit&auml;ten von p53 spiegeln verbesserte Integrin und epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) Menschenhandel, der abh&auml;ngig von Rab-Kupplung-Protein (RCP) und f&uuml;hrt zu einer konstitutiven Aktivierung des EGFR/Integrin signalisieren. Wir belegen, dass die mutierten p53 f&ouml;rdert Zelle Einmarsch &uuml;ber die Hemmung der TAp63 und gleichzeitigen Verlust von p53 und TAp63 rekapituliert der Ph&auml;notyp von mutierten p53 in Zellen. Diese Erkenntnisse &ouml;ffnen die M&ouml;glichkeit, dass alpha5/beta1-Integrin und/oder den EGF-Rezeptor blockieren therapeutischen Nutzen in mutierten p53-Ausdr&uuml;cken Krebsarten haben wird.

Mutierten p53 Laufwerke Einmarsch von Integrin Verwertung zu f&ouml;rdern.

p53 &egrave; una proteina soppressore tumorale che ha la funzione frequentemente &egrave; perso in tumori attraverso mutazioni missenso del gene Tp53. Il risultato &egrave; l&#39;espressione delle proteine p53 mutato punto che hanno entrambe perso selvaggio-tipo tumorale soppressore attivit&agrave; e visualizza guadagno di funzioni che contribuiscono alla trasformazione e metastasi. Mostriamo qui, che espressione di p53 mutante pu&ograve; promuovere invasione, perdita di direzionalit&agrave; della migrazione e comportamento metastatico. Queste attivit&agrave; di p53 riflettono integrina rafforzata ed epidermal growth factor receptor (EGFR) traffico, che dipende dalla proteina Rab-accoppiamento (RCP) e risulta in attivazione costitutiva di EGFR/integrina segnalazione. Forniamo prove che p53 mutante promuove l&#39;invasione delle cellule tramite l&#39;inibizione di TAp63, e perdita simultanea di p53 e TAp63 ricapitola il fenotipo del mutante p53 nelle cellule. Queste scoperte apre la possibilit&agrave; che bloccando alpha5/beta1-integrina e/o il recettore EGF avr&agrave; beneficio terapeutico nei tumori che esprimono p53 mutante.

P53 mutante unit&agrave; invasione promuovendo il riciclaggio dell&#39;integrina.

p53&#x306F;&#x305D;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x304C;&#x983B;&#x7E41;&#x306B;TP53&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5185;&#x306B;&#x30DF;&#x30B9;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B9;&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x764C;&#x3067;&#x5931;&#x308F;&#x308C;&#x305F;&#x816B;&#x760D;&#x6291;&#x5236;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x4E21;&#x65B9;&#x3068;&#x3082;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x816B;&#x760D;&#x6291;&#x5236;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x5931;&#x3044;&#x3001;&#x5909;&#x63DB;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x8EE2;&#x79FB;&#x306B;&#x5BC4;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x5229;&#x5F97;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x70B9;&#x5909;&#x7570;p53&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x3053;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x5909;&#x7570;&#x578B;p53&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x3001;&#x6D78;&#x6F64;&#x3001;&#x79FB;&#x884C;&#x306E;&#x65B9;&#x5411;&#x6027;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x8EE2;&#x79FB;&#x6027;&#x884C;&#x52D5;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002; p53&#x306E;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306F;&#x5F37;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;&#x3068;Rab&#x7D50;&#x5408;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#xFF08;RCP&#xFF09;&#x3068;EGFR /&#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306E;&#x6052;&#x5E38;&#x7684;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3059;&#x308B;&#x4E0A;&#x76AE;&#x6210;&#x9577;&#x56E0;&#x5B50;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#xFF08;EGFR&#xFF09;&#x4EBA;&#x8EAB;&#x58F2;&#x8CB7;&#x3092;&#x53CD;&#x6620;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x5909;&#x7570;&#x578B;p53&#x306F;TAp63&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x540C;&#x6642;p53&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x3068;TAp63&#x7E70;&#x308A;&#x8FD4;&#x3059;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x578B;p53&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6D78;&#x6F64;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x77E5;&#x898B;&#x306F;&#x3001;alpha5/beta1-integrin&#x304A;&#x3088;&#x3073;/&#x307E;&#x305F;&#x306F;EGF&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3092;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x3059;&#x308B;&#x5909;&#x7570;&#x578B;p53&#x3092;&#x767A;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x764C;&#x3067;&#x6CBB;&#x7642;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3092;&#x958B;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;&#x30EA;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EB;&#x306E;&#x63A8;&#x9032;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x3001;&#x5909;&#x7570;&#x578B;p53&#x30C9;&#x30E9;&#x30A4;&#x30D6;&#x306E;&#x4FB5;&#x5165;

p53 &#xC885;&#xC591; &#xC5B5;&#xC81C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xB204;&#xAD6C;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC790;&#xC8FC; Tp53 &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xB0B4;&#xC758; missense &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xD1B5;&#xD574; &#xC554;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAE38;&#xC744; &#xC783; &#xC5C8;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8; &#xACB0;&#xACFC; &#xB450; &#xC190;&#xC2E4;&#xB41C; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; &#xC885;&#xC591; &#xC5B5;&#xC81C;&#xAE30; &#xD65C;&#xB3D9; &#xD558; &#xACE0; &#xD568;&#xC218; &#xBCC0;&#xD658; &#xBC0F; &#xC804;&#xC774;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD558;&#xB294;&#xC758; &#xC774;&#xB4DD; &#xD45C;&#xC2DC; &#xC810; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; p53 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xD45C;&#xD604;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; p53 &#xC2DD; &#xCE68;&#xACF5;, &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158; &#xBC0F; &#xC804;&#xC774;&#xC131; &#xD589;&#xB3D9;&#xC758; &#xBC29;&#xD5A5;&#xC131;&#xC758; &#xC190;&#xC2E4;&#xC744; &#xD64D;&#xBCF4;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. P53&#xC758; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xD65C;&#xB3D9; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; integrin &#xD45C; &#xD53C; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; (EGFR), &#xB7A9; &#xACB0;&#xD569; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (RCP)&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xACE0; EGFR/integrin &#xC2DC;&#xADF8;&#xB110;&#xB9C1;&#xC758; &#xC81C;&#xC815; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xACB0;&#xACFC; &#xBC18;&#xC601; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; p53 TAp63, &#xC5B5;&#xC81C;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC138;&#xD3EC; &#xCE68;&#xACF5; &#xC62C;&#xB9AC;&#xACE0; p53 &#xBC0F; Tap63&#xC758; &#xB3D9;&#xC2DC; &#xC190;&#xC2E4; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xC138;&#xD3EC; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; p53&#xC758; phenotype &#xC99D;&#xAC70;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; p53 &#xD45C;&#xD604; &#xC554;&#xC5D0; &#xCE58;&#xB8CC; &#xD61C;&#xD0DD;&#xC744;&#xAC00;&#xC9C0;&#xACE0; &#xAC83;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4; alpha5/beta1-integrin &#xB610;&#xB294; EGF &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xB97C; &#xCC28;&#xB2E8; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC744; &#xC5FD;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; p53 integrin &#xC7AC;&#xD65C;&#xC6A9;&#xC744; &#xD64D;&#xBCF4; &#xD558; &#xC5EC; &#xCE68;&#xACF5;&#xC744; &#xB4DC;&#xB77C;&#xC774;&#xBE0C;.

p53 es una prote&#xED;na supresora de tumores, cuya funci&#xF3;n se pierde con frecuencia en los c&#xE1;nceres a trav&#xE9;s de mutaciones missense en el gen TP53. Esto da como resultado la expresi&#xF3;n de punto-mutado prote&#xED;nas p53 que tienen tanto perdido de tipo salvaje actividad supresora del tumor y la ganancia de demostraci&#xF3;n de las funciones que contribuyen a la transformaci&#xF3;n y la met&#xE1;stasis. Aqu&#xED;, mostramos que la expresi&#xF3;n de p53 mutante puede promover la invasi&#xF3;n, la p&#xE9;rdida de la direccionalidad de la migraci&#xF3;n y el comportamiento metast&#xE1;sico. Estas actividades de p53 reflejan mejor la integrina y el factor de crecimiento epid&#xE9;rmico tr&#xE1;fico receptor (EGFR), que depende de la prote&#xED;na Rab-acoplamiento (RCP) y resulta en la activaci&#xF3;n constitutiva del EGFR / se&#xF1;alizaci&#xF3;n de integrina. Ofrecemos pruebas de que mutantes de p53 promueve la invasi&#xF3;n de las c&#xE9;lulas a trav&#xE9;s de la inhibici&#xF3;n de la TAp63, y la p&#xE9;rdida simult&#xE1;nea de p53 y TAp63 recapitula el fenotipo de los mutantes de p53 en las c&#xE9;lulas. Estos hallazgos abren la posibilidad de que el bloqueo de alpha5/beta1-integrin y / o el receptor de EGF tendr&#xE1; un beneficio terap&#xE9;utico en el que expresan mutantes de p53 c&#xE1;nceres.

Unidades de p53 mutante invasi&#xF3;n mediante la promoci&#xF3;n de la integrina Reciclaje

&#x5375;&#x5DE2;&#x80BF;&#x7624;&#x4F20;&#x64AD;&#x6D89;&#x53CA;&#x764C;&#x75C7;&#x7403;&#x6CE8;&#x5165;&#x95F4;&#x76AE;&#x5355;&#x5C42;&#x8179;&#x819C;&#x548C;&#x80F8;&#x819C;&#x8154;&#x5668;&#x5B98;&#x7684;&#x5899;&#x4E0A;&#x3002;&#x9644;&#x52A0;&#x5230;&#x8179;&#x8154;&#x5668;&#x5B98;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x6D3B;&#x68C0;&#x663E;&#x793A;&#x95F4;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E0D;&#x662F;&#x672C;&#x4E0B;&#x80BF;&#x7624;&#x80BF;&#x5757;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5F00;&#x53D1;&#x4E86;&#x5B9E;&#x65F6;&#x3001; &#x57FA;&#x4E8E;&#x56FE;&#x50CF;&#x7684;&#x4F53;&#x5916;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x54EA;&#x4E9B;&#x80BF;&#x7624;&#x7403;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x4EA4;&#x4E92;&#x548C;&#x95F4;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x53EF;&#x4EE5;&#x76D1;&#x6D4B;&#x5B9E;&#x65F6;&#x63D0;&#x4F9B;&#x65F6;&#x7A7A;&#x95F4;&#x76AE;&#x95F4;&#x9699;&#x7684;&#x7406;&#x89E3;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x63D0;&#x4F9B;&#x5375;&#x5DE2;&#x764C;&#x7403;&#x5229;&#x7528;&#x6574;&#x5408;&#x7D20;&#x548C;&#x5854;&#x6797;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x808C;&#x7403;&#x86CB;&#x767D;&#x548C;&#x7275;&#x5F15;&#x529B;&#xFF0C;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x95F4;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7403;&#x4F53;&#x4E0B;&#x65B9;&#x4ECE;&#x4F4D;&#x79FB;&#x7684;&#x8BC1;&#x636E;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x5375;&#x5DE2;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7C07;&#x8BBF;&#x95EE;&#x7531;&#x53D1;&#x529B;&#x886C;&#x9776;&#x5668;&#x5B98;&#xFF0C;&#x9A7E;&#x9A76;&#x8FC1;&#x79FB;&#x548C;&#x95F4;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x95F4;&#x9699;&#x7684;&#x95F4;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5B50;&#x95F4;&#x76AE;&#x7684;&#x73AF;&#x5883;&#x3002;

&#x5375;&#x5DE2;&#x764C;&#x7403;&#x4F7F;&#x7528;&#x808C;&#x7403;&#x86CB;&#x767D;&#x4EA7;&#x751F;&#x529B;&#x6E05;&#x9664;&#x76AE;&#x3002;

Dissemination of ovarian tumors involves the implantation of cancer spheroids into the mesothelial monolayer on the walls of peritoneal and pleural cavity organs. Biopsies of tumors attached to peritoneal organs show that mesothelial cells are not present under tumor masses. We have developed a live, image-based in vitro model in which interactions between tumor spheroids and mesothelial cells can be monitored in real time to provide spatial and temporal understanding of mesothelial clearance. Here we provide evidence that ovarian cancer spheroids utilize integrin - and talin - dependent activation of myosin and traction force to promote mesothelial cells displacement from underneath a tumor cell spheroid. These results suggest that ovarian tumor cell clusters gain access to the sub-mesothelial environment by exerting force on the mesothelial cells lining target organs, driving migration and clearance of the mesothelial cells.

Ovarian cancer spheroids use myosin-generated force to clear the mesothelium.

Diffusion des tumeurs ovariennes comprend l&#x26;#39;implantation de sph&#xE9;ro&#xEF;des canc&#xE9;reuses dans la monocouche m&#xE9;soth&#xE9;liale sur les parois des organes cavit&#xE9; p&#xE9;riton&#xE9;ale et pleurale. Des biopsies de tumeurs li&#xE9;s &#xE0; des organes p&#xE9;riton&#xE9;aux montrent que les cellules m&#xE9;soth&#xE9;liales sont pas pr&#xE9;sents sous les masses tumorales. Nous avons d&#xE9;velopp&#xE9; un live, l&#x26;#39;image-base dans le mod&#xE8;le in vitro dans lequel les interactions entre les sph&#xE9;ro&#xEF;des tumorales et les cellules m&#xE9;soth&#xE9;liales peuvent &#xEA;tre surveill&#xE9;s en temps r&#xE9;el pour fournir une compr&#xE9;hension spatiale et temporelle de la clairance de m&#xE9;soth&#xE9;liales. Ici, nous fournir la preuve que les sph&#xE9;ro&#xEF;des cancer de l&#x26;#39;ovaire utiliser int&#xE9;grine - et taline - activation d&#xE9;pend de la myosine et la force de traction afin de promouvoir le d&#xE9;placement des cellules m&#xE9;soth&#xE9;liales de dessous un sph&#xE9;ro&#xEF;de de cellules tumorales. Ces r&#xE9;sultats sugg&#xE8;rent que les grappes cellulaires tumorales ovariennes d&#x26;#39;acc&#xE9;der &#xE0; l&#x26;#39;environnement sous-m&#xE9;soth&#xE9;liales en exer&#xE7;ant une force sur les cellules m&#xE9;soth&#xE9;liales qui tapissent les organes cibles, de conduire la migration et de la clairance des cellules m&#xE9;soth&#xE9;liales.

Sph&#xE9;ro&#xEF;des cancer de l&#x26;#39;ovaire Utilisez la myosine g&#xE9;n&#xE9;r&#xE9; la Force pour effacer le M&#xE9;soth&#xE9;lium

Verbreitung von Eierstockkrebs umfasst die Implantation von Krebs Sph&auml;roide in der mesothelial Monolage an den W&auml;nden der Peritonealdialyse und Pleura Hohlraum Organe. Biopsien von Tumoren verbunden, peritoneale Organe zeigen, dass mesothelial Zellen nicht unter Tumor Massen vorhanden sind. Wir haben ein live, Image-basierte in-vitro-Modell in welche Wechselwirkungen zwischen Tumor Sph&auml;roide entwickelt und mesothelial Zellen k&ouml;nnen in Echtzeit auf die r&auml;umliche und zeitliche Verst&auml;ndnis der mesothelial Clearance &uuml;berwacht werden. Hier stellen wir Hinweise, dass Eierstockkrebs Sph&auml;roide Integrin- und Talin - abh&auml;ngige Aktivierung von Myosin nutzen und Zugkraft zur F&ouml;rderung der mesothelial Verschiebung gegen&uuml;ber unter einem Tumor Zelle Sph&auml;roid Zellen. Diese Ergebnisse legen nahe, dass Eierstock Tumor Zelle Cluster auf die Sub-mesothelial Umwelt Zugriff durch bestm&ouml;gliche Kraft auf die mesothelialen Zellen Futter Zielorgane, Migration und Abfertigung der mesothelialen Zellen fahren.

Eierstockkrebs Sph&auml;roide verwenden Myosin generierte Kraft Mesothelium zu l&ouml;schen.

Diffusione dei tumori ovarici comporta l&#39;impianto di sferoidi cancro nel monostrato mesoteliali sulle pareti degli organi della cavit&agrave; peritoneale e pleurica. Biopsie di tumori associati agli organi peritoneali mostrano che le cellule mesoteliali non sono presenti nell&#39;ambito di masse tumorali. Abbiamo sviluppato un modello in vitro basata su immagine dal vivo, in cui le interazioni tra sferoidi tumore e cellule mesoteliali possono essere monitorate in tempo reale per fornire la comprensione spaziale e temporale di liquidazione mesoteliali. Qui forniamo prove che sferoidi cancro ovarico utilizzano integrina - e talin - attivazione dipendente della miosina e forza di trazione per promuovere mesoteliali cellule volumetriche da sotto uno sferoide di cellule tumorali. Questi risultati suggeriscono che ammassi di cellule di tumore ovarico accedere all&#39;ambiente sub-mesoteliali esercitando una forza sulle cellule mesoteliali fodera organi bersaglio, guida la migrazione e la clearance delle cellule mesoteliali.

Sferoidi cancro ovarico usare la forza generata della miosina per cancellare il mesotelio.

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&#xB09C;&#xC18C; &#xC554; spheroids mesothelium &#xCDE8;&#xC18C; myosin &#xC0DD;&#xC131; &#xB41C; &#xD798;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

La difusi&#xF3;n de los tumores de ovario consiste en la implantaci&#xF3;n de esferoides de c&#xE1;ncer en la monocapa mesotelial en las paredes de &#xF3;rganos de la cavidad peritoneal y pleural. Las biopsias de los tumores vinculados a &#xF3;rganos peritoneales muestran que las c&#xE9;lulas mesoteliales no est&#xE1;n presentes en las masas tumorales. Hemos desarrollado un vivo, basado en im&#xE1;genes en el modelo in vitro en el que las interacciones entre los esferoides tumorales y las c&#xE9;lulas mesoteliales se puede controlar en tiempo real para proporcionar la comprensi&#xF3;n espacial y temporal de la autorizaci&#xF3;n mesotelial. Aqu&#xED; nos proporcionan pruebas de que el c&#xE1;ncer de ovario esferoides utilizan la integrina - y Talin - dependiente de la activaci&#xF3;n de la miosina y la fuerza de tracci&#xF3;n para promover el desplazamiento de las c&#xE9;lulas mesoteliales de debajo de un esferoide de las c&#xE9;lulas tumorales. Estos resultados sugieren que ov&#xE1;ricos grupos de c&#xE9;lulas tumorales tener acceso al entorno de sub-mesotelial ejerciendo fuerza sobre las c&#xE9;lulas mesoteliales que recubren los &#xF3;rganos diana, conduciendo la migraci&#xF3;n y el aclaramiento de las c&#xE9;lulas mesoteliales.

Marcin P. Iwanicki

Department of Cell Biology

Harvard Medical School

In vitro Mesothelial Clearance Assay that Models the Early Steps of Ovarian Cancer Metastasis

Marcin P. Iwanicki

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Harvard Medical School

In vitro Mesothelial Clearance Assay that Models the Early Steps of Ovarian Cancer Metastasis

Department of Cell Biology