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Depletion and Reconstitution of Macrophages in Mice

Macrophages are critical players in the innate  immune response to infectious challenge or injury, initiating the innate immune  response and directing ...

University of British Columbia 

Alternatively activated macrophages are critical in host defense against parasites and are protective in inflammatory bowel disease, but contribute to pathology in asthma and solid tumors. The mechanisms underlying alternative activation of macrophages are only partially understood and little is known about their amenability to manipulation in pathophysiological conditions. Herein, we demonstrate that Src homology 2-domain-containing inositol-5'-phosphatase (SHIP)-deficient murine macrophages are more sensitive to IL-4-mediated skewing to an alternatively activated phenotype. Moreover, SHIP levels are decreased in macrophages treated with IL-4 and in murine GM-CSF-derived and tumor-associated macrophages. Loss of SHIP and induction of alternatively activated macrophage markers, Ym1 and arginase I (argI), were dependent on phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) activity and argI induction was dependent on the class IA PI3Kp110δ isoform. STAT6 was required to reduce SHIP protein levels, but reduced SHIP levels did not increase STAT6 phosphorylation. STAT6 transcription was inhibited by PI3K inhibitors and enhanced when SHIP was reduced using siRNA. Importantly, reducing SHIP levels enhanced, whereas SHIP overexpression or blocking SHIP degradation reduced, IL-4-induced argI activity. These findings identify SHIP and the PI3K pathway as critical regulators of alternative macrophage activation and SHIP as a target for manipulation in diseases where macrophage phenotype contributes to pathology.

Alternative activation of macrophages by IL-4 requires SHIP degradation.

&#x80A0;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x5316;&#x662F;&#x514B;&#x7F57;&#x6069;&#x75C5; (CD)&#xFF0C;&#x53EF;&#x5BFC;&#x81F4;&#x72ED;&#x7A84;&#x5F62;&#x6210;&#xFF0C;&#x9700;&#x8981;&#x505A;&#x624B;&#x672F;&#x7684;&#x4E25;&#x91CD;&#x5E76;&#x53D1;&#x75C7;&#x3002;&#x80A0;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x5316;&#x673A;&#x5236;&#x96BE;&#x4EE5;&#x6349;&#x6478;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4ECD;&#x7136;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x5408;&#x9002;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x3002;&#x672C;&#x6587;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x63CF;&#x8FF0;&#x4E86;&#x81EA;&#x53D1;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x4E0E;&#x80A0;&#x9053;&#x708E;&#x75C7;&#x548C;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x5316;&#x80F0;&#x817A;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x578B;&#x7CBE;&#x6C28;&#x9178;&#x9176;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x6211;&#x3002;Src &#x540C;&#x6E90; 2 &#x57DF;&#x5305;&#x542B;&#x808C;&#x9187;&#x805A;&#x78F7;&#x9178;&#x76D0; 5&#39;-&#x78F7;&#x9178;&#x9176;&#x7F3A;&#x4E4F; (SHIP(-/-)) &#x5C0F;&#x9F20;&#x5F00;&#x53D1;&#x9650;&#x4E8E;&#x5728;&#x51FA;&#x751F; 4 &#x5468;&#x5F00;&#x59CB;&#x7684;&#x8FDC;&#x7AEF;&#x56DE;&#x80A0;&#x7684;&#x81EA;&#x53D1;&#x6027;&#x95F4;&#x65AD;&#x80A0;&#x9053;&#x708E;&#x75C7;&#x3002;&#x5C0F;&#x9F20;&#x5F00;&#x53D1;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x4E8E; CD&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x708E;&#x75C7;&#x548C;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x5316;&#x7684;&#x51E0;&#x4E2A;&#x4E3B;&#x8981;&#x7279;&#x70B9;&#x3002;&#x708E;&#x75C7;&#x7684;&#x7279;&#x70B9;&#x662F;&#x4E30;&#x5BCC;&#x6D78;&#x6DA6; 1-Gr &#x9633;&#x6027;&#x514D;&#x75AB;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x8089;&#x82BD;&#x80BF;&#x6837;&#x514D;&#x75AB;&#x7EC6;&#x80DE;&#x591A;&#x6838;&#x5DE8;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x6DF7;&#x5408;&#x7684;&#x578B; 2 &#x6240;&#x8F7D;&#x7684;&#x805A;&#x5408;&#x548C;&#x952E;&#x5165; 17 helper T &#x7EC6;&#x80DE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x914D;&#x7F6E;&#x6587;&#x4EF6;&#x3002;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x5316;&#x7684;&#x7279;&#x70B9;&#x662F;&#x52A0;&#x539A;&#x7684;&#x56DE;&#x80A0;&#x808C;&#x8089;&#x5C42;&#x3001; &#x80F6;&#x539F;&#x6C89;&#x79EF;&#x548C;&#x589E;&#x52A0;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x80F6;&#x539F;&#x6C89;&#x79EF;&#x7684;&#x5730;&#x70B9;&#x3002;SHIP(-/-) &#x56FD;&#x9645;&#x6267;&#x6CD5;&#x5B66;&#x9662;&#x589E;&#x52A0;&#x4E86;&#x578B;&#x7CBE;&#x6C28;&#x9178;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x548C;&#x578B;&#x7CBE;&#x6C28;&#x9178;&#x9176;&#x6211;&#x662F;&#x916A;&#x6C28;&#x9178;&#x67D3;&#x8272;&#x6210;&#x53CD;&#x6BD4;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x3002;SHIP(-/-) &#x5C0F;&#x9F20;&#x6CBB;&#x7597;&#x578B;&#x7CBE;&#x6C28;&#x9178;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242; S-(2-boronoethyl)-l-&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#xFF0C;&#x548C;&#x75BE;&#x75C5;&#x8868;&#x578B;&#x7684;&#x53D8;&#x5316;&#x8861;&#x91CF;&#x3002;&#x578B;&#x7CBE;&#x6C28;&#x9178;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x5E76;&#x4E0D;&#x5F71;&#x54CD; SHIP(-/-) &#x9F20;&#x6807;&#x56FD;&#x9645;&#x6267;&#x6CD5;&#x5B66;&#x9662; &#xFF1B; &#x514D;&#x75AB;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6D78;&#x6DA6;&#x7684;&#x6570;&#x76EE;&#x76F8;&#x53CD;&#xFF0C;&#x5B83;&#x51CF;&#x5C11;&#x4E86;&#x80F6;&#x539F;&#x6C89;&#x79EF;&#x548C;&#x808C;&#x8089;&#x589E;&#x751F;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x578B;&#x7CBE;&#x6C28;&#x9178;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x662F;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x76EE;&#x6807;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x9650;&#x5236;&#x80A0;&#x60A3;&#x8005;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x5316;&#x88C1;&#x8C08;&#x4F1A;&#x3002;

&#x8239;&#x8236;&#x7F3A;&#x9677;&#x5C0F;&#x9F20;&#x53D1;&#x5C55;&#x81EA;&#x53D1;&#x80A0;&#x9053;&#x708E;&#x75C7;&#x548C;&#x4F9D;&#x8D56;&#x578B;&#x7CBE;&#x6C28;&#x9178;&#x9176;&#x7684;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x5316;&#x3002;

Intestinal fibrosis is a serious complication of Crohn's disease (CD) that can lead to stricture formation, which requires surgery. Mechanisms underlying intestinal fibrosis remain elusive because of a lack of suitable mouse models. Herein, we describe a spontaneous mouse model of intestinal inflammation with fibrosis and the profibrotic role of arginase I. The Src homology 2 domain-containing inositol polyphosphate 5'-phosphatase-deficient (SHIP(-/-)) mice developed spontaneous discontinuous intestinal inflammation restricted to the distal ileum starting at the age of 4 weeks. Mice developed several key features resembling CD, including inflammation and fibrosis. Inflammation was characterized by abundant infiltrating Gr-1-positive immune cells, granuloma-like immune cell aggregates that contained multinucleated giant cells, and a mixed type 2 and type 17 helper T-cell cytokine profile. Fibrosis was characterized by a thickened ileal muscle layer, collagen deposition, and increased fibroblasts at the sites of collagen deposition. SHIP(-/-) ilea had increased arginase activity and arginase I expression that was inversely proportional to nitrotyrosine staining. SHIP(-/-) mice were treated with the arginase inhibitor S-(2-boronoethyl)-l-cysteine, and changes in the disease phenotype were measured. Arginase inhibition did not affect the number of immune cell infiltrates in the SHIP(-/-) mouse ilea; rather, it reduced collagen deposition and muscle hyperplasia. These findings suggest that arginase activity is a potential target to limit intestinal fibrosis in patients with CD.

SHIP-deficient mice develop spontaneous intestinal inflammation and arginase-dependent fibrosis.

Fibrose intestinale est une complication grave de la maladie de Crohn (MC) qui peut conduire &agrave; la formation de la st&eacute;nose, n&eacute;cessitant une intervention chirurgicale. Les m&eacute;canismes qui sous-tendent la fibrose intestinale demeurent insaisissables en raison du manque de mod&egrave;les murins adapt&eacute;s. Ici, les auteurs d&eacute;crivent un mod&egrave;le de souris spontan&eacute;e de l&#39;inflammation intestinale avec fibrose et le r&ocirc;le de profibrotic de l&#39;arginase j&#39;ai. La Src homologie 2 contenant du domaine inositol polyphosphate 5&#39;-phosphatase d&eacute;ficients (SHIP(-/-)) souris d&eacute;velopp&eacute; spontan&eacute;e inflammation intestinale discontinue, limit&eacute;e &agrave; l&#39;il&eacute;on distal &agrave; partir de l&#39;&acirc;ge de 4 semaines. Souris ont d&eacute;velopp&eacute; plusieurs fonctionnalit&eacute;s cl&eacute;es ressemblant &agrave; CD, y compris l&#39;inflammation et la fibrose. L&#39;inflammation a &eacute;t&eacute; caract&eacute;ris&eacute;e par abondantes cellules immunitaires infiltrantes de Gr-1 positives, immunitaire de type granulome cellulaire des agr&eacute;gats qui contenaient des cellules g&eacute;antes multinucl&eacute;&eacute;es et un type mixte 2 et 17 d&#39;assistance profil des cytokines lymphocytes de type. La fibrose a &eacute;t&eacute; caract&eacute;ris&eacute;e par une couche &eacute;paisse de muscle il&eacute;al, le d&eacute;p&ocirc;t de collag&egrave;ne et des fibroblastes accrues sur les sites de d&eacute;p&ocirc;t de collag&egrave;ne. Ship(-/-) ilea a augment&eacute; l&#39;activit&eacute; arginase et arginase j&#39;ai expression qui &eacute;tait inversement proportionnelle &agrave; la coloration de nitrotyrosine. Ship(-/-) souris ont &eacute;t&eacute; trait&eacute;es avec l&#39;arginase inhibiteur S-(2-boronoethyl)-l-cyst&eacute;ine, et on a mesur&eacute; les changements dans le ph&eacute;notype de la maladie. Inhibition de l&#39;arginase n&#39;affecte pas le nombre des infiltrats de cellules immunitaires dans l&#39;ilea de souris SHIP(-/-) ; plut&ocirc;t, il r&eacute;duit le d&eacute;p&ocirc;t de collag&egrave;ne et de l&#39;hyperplasie musculaire. Ces r&eacute;sultats sugg&egrave;rent que l&#39;activit&eacute; de l&#39;arginase est une cible potentielle pour limiter la fibrose intestinale chez des patients avec CD.

Souris d&eacute;ficientes en navire d&eacute;veloppent une inflammation intestinale spontan&eacute;e et fibrose arginase-d&eacute;pendante.

Intestinale Fibrose ist eine schwerwiegende Komplikation des Morbus Crohn (CD), die zur Bildung der Striktur, f&uuml;hren k&ouml;nnen, die Operation erfordert. Mechanismen intestinale Fibrose bleiben aufgrund eines Mangels an geeigneten Mausmodelle tr&uuml;gerisch. Hier beschreiben wir eine spontane Mausmodell der intestinalen Entz&uuml;ndung mit Fibrose und die Profibrotic Rolle der Arginase ich. Die Src Homologie 2 Gebietsenthalten Inosit Polyphosphate 5&#39;-Phosphatase-Mangel (SHIP(-/-)) M&auml;usen entwickelt spontane diskontinuierliche Darmentz&uuml;ndungen auf der distalen Ileum beginnen im Alter von 4 Wochen beschr&auml;nkt. M&auml;use entwickelt mehrere wichtige Features wie CD, einschlie&szlig;lich Entz&uuml;ndung und Fibrose. Entz&uuml;ndung zeichnete sich durch reichlich infiltrierende Immunzellen des Gr-1-positiven, Granulom-wie Immune Zellen-Aggregate, die vielkernigen Riesenzellen und einen gemischten Typ 2 enthalten und 17 Helfer T-Zelle Cytokine Profil geben. Fibrose war gepr&auml;gt von einer verdickten Ileum Muskel-Schicht, Ablagerung von Kollagen und erh&ouml;hte Fibroblasten an den Standorten der Ablagerung von Kollagen. Ship(-/-) Ilea stieg Arginase Aktivit&auml;t und Arginase ich Ausdruck, der umgekehrt proportional zum Nitrotyrosine F&auml;rbung war. Ship(-/-) M&auml;use mit der Arginase-Hemmer S-(2-boronoethyl)-l-Cystein behandelt wurden, und &Auml;nderungen in der Krankheit-Ph&auml;notyp gemessen wurden. Arginase Hemmung hatte keine Auswirkungen auf die Anzahl der Immunzellen Infiltrate in der SHIP(-/-)-Maus-Ilea; vielmehr konnte man damit Kollagen Deposition und Muskel Hyperplasie. Diese Forschungsergebnisse legen nahe, dass Arginase-Aktivit&auml;t ein potenzielles Ziel ist, intestinale Fibrose bei Patienten mit CD zu begrenzen.

Schiff-defizienten M&auml;usen entwickeln spontan Darmentz&uuml;ndungen und Arginase-abh&auml;ngige Fibrose.

Fibrosi intestinale &egrave; una grave complicanza del morbo di Crohn (CD) che pu&ograve; portare alla formazione di stenosi, che richiede un intervento chirurgico. Meccanismi sottostanti fibrosi intestinale rimangano sfuggente a causa di una mancanza di modelli di mouse adatto. Qui, descriviamo un modello del mouse spontanea di infiammazione intestinale con fibrosi e il ruolo di profibrotic di arginase io. La Src homology 2 dominio contenenti inositolo polifosfato 5&#39;-fosfatasi-carenti (topi SHIP(-/-)) sviluppato spontanea infiammazione intestinale discontinuo limitato all&#39;ileo distale a partire dall&#39;et&agrave; di 4 settimane. Topi ha sviluppato diverse caratteristiche chiave simile a CD, tra cui l&#39;infiammazione e fibrosi. L&#39;infiammazione &egrave; stata caratterizzata da abbondanti cellule immunitarie infiltrante Gr-1-positivi, immune granuloma-come cella aggregati che contenevano cellule giganti multinucleate e un misto di tipo 2 e tipo helper 17 profilo di citochine delle cellule T. La fibrosi &egrave; stata caratterizzata da uno strato muscolare ileale ispessita, deposizione di collagene e fibroblasti aumentati presso i siti di deposizione di collagene. Ship(-/-) ilea era aumentata attivit&agrave; arginase e arginase espressione che era inversamente proporzionale alla colorazione nitrotyrosine. Ship(-/-) topi sono stati trattati con l&#39;inibitore S arginase-(2-boronoethyl)-l-cisteina, e cambiamenti nel fenotipo della malattia sono stati misurati. Inibizione Arginase non ha interessato il numero di cellule immunitarie si infiltra nell&#39;ilea SHIP(-/-) del mouse; piuttosto, ha ridotto la deposizione di collagene e di iperplasia muscolare. Questi risultati suggeriscono che l&#39;attivit&agrave; arginase &egrave; un potenziale obiettivo per limitare la fibrosi intestinale nei pazienti con CD.

NAVE-deficient mice sviluppano spontanea infiammazione intestinale e la fibrosi arginase-dipendente.

&#x8178;&#x5185;&#x306E;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x75C7;&#x306F;&#x3001;&#x624B;&#x8853;&#x3092;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x3059;&#x308B;&#x72ED;&#x7A84;&#x5F62;&#x6210;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30F3;&#x75C5; &#xFF08;CD&#xFF09; &#x306E;&#x6DF1;&#x523B;&#x306A;&#x5408;&#x4F75;&#x75C7;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x8178;&#x5185;&#x306E;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x5316;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x9069;&#x5207;&#x306A;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306E;&#x4E0D;&#x8DB3;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x3068;&#x3089;&#x3048;&#x3069;&#x3053;&#x308D;&#x306E;&#x306A;&#x3044;&#x307E;&#x307E;&#x3002;&#x672C;&#x660E;&#x7D30;&#x66F8;&#x3067;&#x306F;&#x8178;&#x306E;&#x708E;&#x75C7;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x75C7;&#x306E;&#x81EA;&#x767A;&#x7684;&#x306A;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3068;&#x30A2;&#x30EB;&#x30AE;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E; profibrotic &#x5F79;&#x5272;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x8FF0;&#x3079;&#x308B;&#x79C1;&#x306F;&#x3002;Src &#x76F8;&#x540C;&#x6027; 2 &#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x30A4;&#x30CE;&#x30B7;&#x30C8;&#x30FC;&#x30EB; &#x30DD;&#x30EA;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178; 5&#39;-&#x8131;&#x71D0;&#x9178;&#x5316;&#x9175;&#x7D20;&#x6B20;&#x640D; (SHIP(-/-)) &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F; 4 &#x9031;&#x306E;&#x5E74;&#x9F62;&#x3067;&#x59CB;&#x307E;&#x308B;&#x56DE;&#x8178;&#x9060;&#x4F4D;&#x90E8;&#x306B;&#x5236;&#x9650;&#x4E0D;&#x9023;&#x7D9A;&#x8178;&#x7BA1;&#x708E;&#x75C7;&#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;&#x708E;&#x75C7;&#x3084;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x3092;&#x542B;&#x3080; CD &#x306B;&#x4F3C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x708E;&#x75C7;&#x304C;&#x8C4A;&#x5BCC;&#x306A;&#x6D78;&#x6F64;&#x30B0;&#x30E9;&#x30E0; 1 &#x967D;&#x6027;&#x514D;&#x75AB;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x7279;&#x5FB4;&#x3065;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x3001;&#x8089;&#x82BD;&#x816B;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x514D;&#x75AB;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x591A;&#x6838;&#x5DE8;&#x7D30;&#x3068;&#x6DF7;&#x5408;&#x578B; 2 &#x306B;&#x542B;&#x307E;&#x308C;&#x308B;&#x96C6;&#x8A08; 17 &#x30D8;&#x30EB;&#x30D1;&#x30FC; T &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30EB;&#x3092;&#x5165;&#x529B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x80A5;&#x539A;&#x3057;&#x305F;&#x56DE;&#x8178;&#x7B4B;&#x5C64;&#x3001;&#x30B3;&#x30E9;&#x30FC;&#x30B2;&#x30F3;&#x3001;&#x30B3;&#x30E9;&#x30FC;&#x30B2;&#x30F3;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x3067;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x305F;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x7279;&#x5FB4;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3002;SHIP(-/-) ileum &#x306E;&#x8907;&#x6570;&#x5F62;&#x304C;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x305F;&#x30A2;&#x30EB;&#x30AE;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027;&#x3068;&#x30A2;&#x30EB;&#x30AE;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306F;&#x30CB;&#x30C8;&#x30ED;&#x30C1;&#x30ED;&#x30B7;&#x30F3;&#x306E;&#x67D3;&#x8272;&#x306B;&#x53CD;&#x6BD4;&#x4F8B;&#x3057;&#x305F;&#x5F0F;&#x3002;SHIP(-/-) &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3001;&#x30A2;&#x30EB;&#x30AE;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264; S-(2-boronoethyl)-l-&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;&#x3068;&#x3001;&#x6271;&#x308F;&#x308C;&#x3001;&#x75C5;&#x6C17;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x3092;&#x6E2C;&#x5B9A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30A2;&#x30EB;&#x30AE;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x306F;&#x3001;ileum &#x306E;&#x8907;&#x6570;&#x5F62;&#x3092; SHIP(-/-) &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x514D;&#x75AB;&#x7D30;&#x80DE;&#x6D78;&#x6F64;&#x306E;&#x6570;&#x306B;&#x306F;&#x5F71;&#x97FF;&#x3057;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3080;&#x3057;&#x308D;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x306F;&#x30B3;&#x30E9;&#x30FC;&#x30B2;&#x30F3;&#x3068;&#x7B4B;&#x904E;&#x5F62;&#x6210;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3002;&#x30A2;&#x30EB;&#x30AE;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027; CD &#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x8178;&#x5185;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x5316;&#x3092;&#x5236;&#x9650;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

&#x8239;&#x6B20;&#x640D;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x8178;&#x7BA1;&#x708E;&#x75C7;&#x3068;&#x30A2;&#x30EB;&#x30AE;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x75C7;&#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC7A5; &#xC12C;&#xC720; &#xC99D; &#xD06C; &#xB860; &#xBCD1; (CD)&#xB9CC; &#xD615;&#xC131; &#xC218;&#xC220;&#xC744; &#xD544;&#xC694;&#xB85C; &#xD558;&#xB294;&#xC73C;&#xB85C; &#xC774;&#xC5B4;&#xC9C8; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xC2EC;&#xAC01;&#xD55C; &#xD569;&#xBCD1;&#xC99D; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC7A5; &#xC12C;&#xC720; &#xC99D;&#xC744; &#xAE30;&#xBCF8; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xC801;&#xD569; &#xD55C; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC758; &#xBD80;&#xC871;&#xC73C;&#xB85C; &#xC778;&#xD574; &#xC560;&#xB9E4; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;&#xC5D0;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC12C;&#xC720; &#xC99D;&#xACFC; &#xCC3D; &#xC790; &#xC5FC;&#xC99D;&#xC758; &#xC790;&#xBC1C;&#xC801;&#xC778; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xACFC; arginase&#xC758; profibrotic &#xC5ED;&#xD560; &#xC124;&#xBA85; &#xB09C;. Src homology 2 &#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xB294; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; inositol polyphosphate 5&#39;-&#xC778;&#xC0B0; &#xAC00;&#xC218;&#xBD84;&#xD574; &#xD6A8;&#xC18C; &#xACB0;&#xD54D; (SHIP(-/-)) &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xC790;&#xBC1C;&#xC801;&#xC778; &#xBD88;&#xC5F0;&#xC18D; &#xC7A5;&#xB0B4; &#xC5FC;&#xC99D; &#xC6D0;&#xC2EC; &#xC11C; 2010 &#xB144;&#xC758; &#xB098;&#xC774;&#xC5D0; &#xC2DC;&#xC791;&#xC73C;&#xB85C; &#xC81C;&#xD55C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC950; &#xB2EE;&#xC740; CD, &#xC5FC;&#xC99D;, &#xC12C;&#xC720; &#xC99D; &#xB4F1; &#xBA87; &#xAC00;&#xC9C0; &#xC8FC;&#xC694; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD588;&#xB2E4;. &#xD48D;&#xBD80;&#xD55C; Gr 1 &#xC591;&#xC131; &#xBA74;&#xC5ED; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xCE68;&#xD22C; &#xD558; &#xC5EC; &#xC5FC;&#xC99D;&#xC744; &#xD2B9;&#xC9D5; &#xC774;&#xC5C8;&#xB2E4;, &#xC721;&#xC544; &#xC885; &#xAC19;&#xC740; &#xBA74;&#xC5ED; multinucleated &#xAC70; &#xB300; &#xD55C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC640; &#xD63C;&#xD569;&#xB41C; &#xC720;&#xD615; 2 &#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xB294; &#xC9D1;&#xACC4; &#xC140; 17 &#xB3C4;&#xC6B0;&#xBBF8; T &#xC138;&#xD3EC; cytokine &#xD504;&#xB85C;&#xD544;&#xC744; &#xC785;&#xB825; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC12C;&#xC720; &#xC99D;&#xC740; &#xB450;&#xAEBC;&#xC6CC; ileal &#xADFC;&#xC721; &#xB808;&#xC774;&#xC5B4;, &#xCF5C;&#xB77C;&#xAC90; &#xC99D; &#xCC29; &#xBC0F; &#xCF5C;&#xB77C;&#xAC90; &#xC99D; &#xCC29;&#xC758; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xC5D0; &#xC99D;&#xAC00; &#xAC8C;&#xC7AC; &#xD2B9;&#xC9D5; &#xC774;&#xC5C8;&#xB2E4;. Arginase &#xD65C;&#xB3D9;&#xACFC; arginase SHIP(-/-) ilea &#xC99D;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4; &#xB09C; &#xC2DD; nitrotyrosine &#xC5BC;&#xB8E9;&#xC5D0; &#xBC18;&#xBE44;&#xB840; &#xD588;&#xB2E4;. SHIP(-/-) &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xB294; arginase &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; S-(2-boronoethyl)-l-&#xC2DC;&#xC2A4;&#xD14C;&#xC778;&#xC640; &#xD568;&#xAED8; &#xCE58;&#xB8CC; &#xD558; &#xACE0; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xD45C;&#xD604; &#xD615;&#xC758; &#xBCC0;&#xD654;&#xB97C; &#xCE21;&#xC815; &#xD588;&#xB2E4;. Arginase &#xC800;&#xD574; SHIP(-/-) &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; ilea;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBA74;&#xC5ED; &#xC138;&#xD3EC; &#xCE68;&#xD22C; &#xC218;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC8FC;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4; &#xC624;&#xD788;&#xB824;, &#xCF5C;&#xB77C;&#xAC90; &#xC99D; &#xCC29; &#xBC0F; &#xADFC;&#xC721; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC99D;&#xC2DD;&#xC744; &#xAC10;&#xC18C;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; arginase &#xD65C;&#xB3D9; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xB300;&#xC0C1; &#xD658;&#xC790;&#xC758; CD &#xC7A5; &#xC12C;&#xC720; &#xC99D;&#xC744; &#xC81C;&#xD55C; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC120;&#xBC15; &#xBD88;&#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; &#xC950; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xC790;&#xBC1C;&#xC801;&#xC778; &#xC7A5;&#xC758; &#xC5FC;&#xC99D;&#xACFC; arginase &#xC885;&#xC18D; &#xC12C;&#xC720; &#xC99D;.

Fibrosis intestinal es una complicaci&oacute;n seria de la enfermedad de Crohn (EC) que puede conducir a la formaci&oacute;n de estenosis, que requiere cirug&iacute;a. Mecanismos que subyacen a la fibrosis intestinal siendo esquivos debido a la falta de modelos de rat&oacute;n adecuado. Adjunto, describimos un modelo de rat&oacute;n espont&aacute;nea de la inflamaci&oacute;n intestinal con fibrosis y el papel de citosinas de arginasa yo. La fuente homolog&iacute;a 2 que contiene el dominio inositol polifosfato 5&#39;-fosfatasa deficientes (SHIP(-/-)) ratones desarrollaron la inflamaci&oacute;n intestinal discontinua espont&aacute;nea restringida al &iacute;leo distal a partir de la edad de 4 semanas. Ratones desarrollaron varias caracter&iacute;sticas claves que se asemejan a CD, incluyendo inflamaci&oacute;n y fibrosis. Inflamaci&oacute;n se caracteriz&oacute; por abundantes infiltraci&oacute;n c&eacute;lulas inmunes de Gr-1-positive, granuloma-como inmune celular agregados que conten&iacute;a c&eacute;lulas gigantes multinucleadas y un tipo mixto 2 y tipo ayudante 17 Perfil de citocinas T-cell. La fibrosis se caracteriz&oacute; por una capa de m&uacute;sculo engrosado ileal, deposici&oacute;n de col&aacute;geno y aumento de los fibroblastos en los sitios de deposici&oacute;n del col&aacute;geno. Ship(-/-) AIP hab&iacute;a aumentado actividad arginasa y arginasa me expresi&oacute;n que fue inversamente proporcional a la coloraci&oacute;n de nitrotirosina. Ship(-/-) ratones fueron tratados con el inhibidor S arginasa-(2-boronoethyl)-l-ciste&iacute;na, y se midieron los cambios en el fenotipo de la enfermedad. Inhibici&oacute;n de la arginasa no afect&oacute; el n&uacute;mero de infiltrados de c&eacute;lulas inmunes en la ilea de rat&oacute;n SHIP(-/-); por el contrario, redujo la deposici&oacute;n del col&aacute;geno y la hiperplasia del m&uacute;sculo. Estos resultados sugieren que la actividad de la arginasa es un objetivo potencial para limitar la fibrosis intestinal en pacientes con EC.

Los ratones deficientes en nave desarrollan inflamaci&oacute;n intestinal espont&aacute;nea y fibrosis de la arginasa-dependiente.

mϕ are heterogeneous in their functions, and although it is clear that inflammatory mϕ contribute to inflammation in IBDs, multiple lines of evidence suggest that M2a mϕ may offer protection during intestinal inflammation. In vivo SHIP-deficient mouse mϕ are M2a so SHIP-deficient mice provide a unique genetic model of M2a mϕ. Based on this, this study tested the hypothesis that SHIP-deficient, M2a mϕ protect mice from intestinal inflammation. The objectives were to compare the susceptibility of SHIP+/+ and SHIP-/- littermates with DSS-induced intestinal inflammation and to determine whether protection was mϕ-mediated and whether protection could be transferred to a susceptible host. We have found that SHIP-/- mice are protected during DSS-induced intestinal inflammation. SHIP-/- mice have delayed rectal bleeding and reduced weight loss, disruption of intestinal architecture, and immune cell infiltration during DSS-induced colitis relative to their WT littermates. Using liposome depletion of mϕ, we found that SHIP-/- mouse protection was indeed mϕ-mediated. Finally, we determined that SHIP-/- mϕ-mediated protection could be conferred to susceptible WT mice by adoptive transfer of M2a mϕ derived ex vivo. This study supports our hypothesis by demonstrating that SHIP-deficient, M2a mϕ are protective in this murine model of acute intestinal inflammation. Adoptive transfer of M2a mϕ to patients with IBDs offers a promising, new strategy for treatment that may be particularly useful in patients who are otherwise refractory to conventional therapies.

Shelley B. Weisser

Department of Graduate Studies

University of British Columbia

Depletion and Reconstitution of Macrophages in Mice

Shelley B. Weisser

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University of British Columbia

Depletion and Reconstitution of Macrophages in Mice

Department of Graduate Studies