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Purification and Aggregation of the Amyloid Precursor Protein Intracellular Domain

Amyloid precursor protein (APP) is a type I transmembrane protein associated with the pathogenesis of Alzheimer's disease (AD). APP is characterized by a ...

university of texas medical branch 

Fas &#x53D7;&#x4F53;&#x662F;&#x8C03;&#x89E3;&#x751F;&#x7406;&#x51CB;&#x4EA1;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x7684;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x53D7;&#x4F53;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x574F;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50;-&alpha; &#x5BB6;&#x5EAD;&#x7684;&#x6210;&#x5458;&#x3002;&#x82E5;&#x8981;&#x8C03;&#x67E5;&#x8C03;&#x63A7;&#x9499;&#x52A8;&#x5458; Fas &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x51CB;&#x4EA1;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x673A;&#x5236;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5DF2;&#x7ECF;&#x5206;&#x6790;&#x4E86;&#x5BFC;&#x81F4;&#x5728; Fas &#x53D7;&#x4F53;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x54CD;&#x5E94;&#x6539;&#x53D8;&#x7684;&#x9499;&#x7A33;&#x6001;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7684;&#x987A;&#x5E8F;&#x6B65;&#x9AA4;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x8BE5; Fas &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x51CB;&#x4EA1;&#x9700;&#x8981;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x5185;&#x8D28;&#x7F51;&#x9499;&#x91CA;&#x653E;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x53D6;&#x51B3;&#x4E8E;&#x78F7;&#x8102;&#x9176; C-gamma1 (PLC-gamma1&#xFF09; &#x6FC0;&#x6D3B;&#x548C; Ca2 + &#x4ECE;&#x808C;&#x9187; 1,4,5 &#x5185;&#x53D7;&#x4F53; (IP3R) &#x6E20;&#x9053;&#x91CA;&#x653E;&#x3002;Ca2 + &#x91CA;&#x653E;&#x7684;&#x52A8;&#x529B;&#x5B66;&#x662F;&#x53CC;&#x76F8;&#xFF0C;&#x8868;&#x660E; PLC gamma1 &#x6FC0;&#x6D3B;&#x6240;&#x9020;&#x6210;&#x7684;&#x5FEB;&#x901F;&#x63D0;&#x5347;&#x548C;&#x5EF6;&#x8FDF;&#x6301;&#x7EED;&#x589E;&#x52A0;&#xFF0C;&#x5F15;&#x8D77;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8272;&#x7D20; c &#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230; IP3R&#x3002;&#x963B;&#x6B62;&#x4EFB;&#x4E00;&#x9636;&#x6BB5;&#x7684; Ca2 + &#x52A8;&#x5458;&#x662F;&#x635F;&#x4F24;&#x7684;&#x4FDD;&#x62A4;&#xFF0C;&#x7A81;&#x51FA; PLC gamma1 &#x548C; IP3R &#x4F5C;&#x4E3A;&#x4E0E; Fas &#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x75BE;&#x75C5;&#x53EF;&#x80FD;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x9776;&#x70B9;&#x3002;

&#x8981;&#x6C42;&#x53CC;&#x76F8;&#x9499;&#x91CA;&#x653E;&#x6765;&#x81EA;&#x5185;&#x8D28;&#x7F51;&#x5BF9; Fas &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x3002;

Fas receptor is a member of the tumor necrosis factor-alpha family of death receptors that mediate physiologic apoptotic signaling. To investigate the molecular mechanisms regulating calcium mobilization during Fas-mediated apoptosis, we have analyzed the sequential steps leading to altered calcium homeostasis and cell death in response to activation of the Fas receptor. We show that Fas-mediated apoptosis requires endoplasmic reticulum-mediated calcium release in a mechanism dependent on phospholipase C-gamma1 (PLC-gamma1) activation and Ca2+ release from inositol 1,4,5-trisphosphate receptor (IP3R) channels. The kinetics of Ca2+ release were biphasic, demonstrating a rapid elevation caused by PLC-gamma1 activation and a delayed and sustained increase caused by cytochrome c binding to IP3R. Blocking either phase of Ca2+ mobilization was cytoprotective, highlighting PLC-gamma1 and IP3R as possible therapeutic targets for disorders associated with Fas signaling.

Requirement of biphasic calcium release from the endoplasmic reticulum for Fas-mediated apoptosis.

R&#xE9;cepteur Fas est un membre du facteur alpha de n&#xE9;crose tumorale famille des r&#xE9;cepteurs de mort qui m&#xE9;dient physiologiques signalisation apoptotiques. Pour &#xE9;tudier les m&#xE9;canismes mol&#xE9;culaires qui r&#xE9;gulent la mobilisation du calcium au cours de l&#x26;#39;apoptose m&#xE9;di&#xE9;e par Fas, nous avons analys&#xE9; les &#xE9;tapes s&#xE9;quentielles menant &#xE0; l&#x26;#39;hom&#xE9;ostasie du calcium alt&#xE9;r&#xE9;e et la mort cellulaire en r&#xE9;ponse &#xE0; l&#x26;#39;activation du r&#xE9;cepteur Fas. Nous montrons que l&#x26;#39;apoptose m&#xE9;di&#xE9;e par Fas exige la lib&#xE9;ration de calcium du r&#xE9;ticulum endoplasmique m&#xE9;diation dans un m&#xE9;canisme d&#xE9;pendant de la phospholipase C-gamma1 (PLC-gamma1) d&#x26;#39;activation et lib&#xE9;ration de Ca2 + &#xE0; partir de l&#x26;#39;inositol 1,4,5-triphosphate (r&#xE9;cepteurs IP3R) canaux. La cin&#xE9;tique de lib&#xE9;ration de Ca2 + ont &#xE9;t&#xE9; biphasique, montrant une &#xE9;l&#xE9;vation rapide caus&#xE9; par le PLC-gamma1 activation et une augmentation retard&#xE9;e et prolong&#xE9;e caus&#xE9;e par le cytochrome c contraignant pour IP3R. Blocage ou l&#x26;#39;autre phase de Ca2 + a &#xE9;t&#xE9; la mobilisation cytoprotecteur, soulignant PLC-gamma1 et IP3R que possible des cibles th&#xE9;rapeutiques pour les troubles associ&#xE9;s &#xE0; Fas signalisation.

Exigence de la lib&#xE9;ration de calcium biphasique du r&#xE9;ticulum endoplasmique pour Fas-apoptose

FAS-Rezeptor ist ein Mitglied der Tumor-Nekrose-Faktor-Alpha-Familie der Tod-Rezeptoren, die physiologische Apoptotic Signale vermitteln. Um die molekularen Mechanismen, die Regulierung von Calcium-Mobilisierung bei Fas-vermittelter Apoptose zu untersuchen, haben wir die Schrittabfolge f&uuml;hrt zu ver&auml;nderten Kalzium-Hom&ouml;ostase und Zelle Tod als Reaktion auf die Aktivierung des Rezeptors Fas analysiert. Wir zeigen, dass Fas-vermittelter Apoptose Endoplasmatisches Reticulum-vermittelte Kalzium Release in einem Mechanismus abh&auml;ngig von Phospholipase C-gamma1 (PLC-gamma1) Aktivierung und Ca2 + Release von Inosit 1,4,5-Trisphosphate (IP3R)-Rezeptor-Kan&auml;le erfordert. Die Kinetik von Ca2 + Release wurden biphasische, eine rasche Erh&ouml;hung verursacht durch PLC-gamma1 Aktivierung und eine verz&ouml;gerte und nachhaltige Erh&ouml;hung verursacht durch Cytochrom-C-Bindung zu IP3R zeigen. Sperrung entweder Phase der Ca2 +-Mobilisierung war Cytoprotective, Hervorhebung von PLC-gamma1 und IP3R als m&ouml;gliche therapeutische Ziele f&uuml;r St&ouml;rungen, die Fas Signalisierung zugeordnet.

Anforderung von biphasische Calcium release aus dem Endoplasmatischen Retikulum f&uuml;r Fas-vermittelter Apoptose.

Recettore FAS &egrave; un membro della famiglia dei recettori di morte che mediano la segnalazione apoptotic fisiologico fattore di necrosi tumorale-alfa. Per indagare i meccanismi molecolari che regolano la mobilizzazione di calcio durante l&#39;apoptosi Fas-mediata, abbiamo analizzato gli scalini sequenziali calcio alterata omeostasi e cellule morte in risposta all&#39;attivazione del recettore Fas. Mostriamo che apoptosi Fas-mediata richiede il rilascio di calcio mediato dal reticolo endoplasmatico in un meccanismo dipendente da fosfolipasi C-gamma1 (PLC-gamma1) attivazione e rilascio Ca2 + da canali di inositolo 1.4.5-trifosfato recettore (IP3R). La cinetica di Ca2 + release erano bifasico, dimostrando una rapida elevazione causata dall&#39;attivazione PLC-gamma1 e un aumento del ritardo e sostenuto causato legandosi citocromo c a IP3R. Blocco o fase di Ca2 + mobilizzazione era citoprotettivo, evidenziando PLC-gamma1 e IP3R come possibili bersagli terapeutici per i disturbi associati con Fas di segnalazione.

Requisito di calcio bifasico di rilascio dal reticolo endoplasmatico per apoptosi Fas-mediata.

Fas&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306F;&#x751F;&#x7406;&#x7684;&#x306A;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x3092;&#x5A92;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x6B7B;&#x306E;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x58CA;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50;-&#x3B1;&#x30D5;&#x30A1;&#x30DF;&#x30EA;&#x30FC;&#x306E;&#x30E1;&#x30F3;&#x30D0;&#x30FC;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x306E;Fas&#x5A92;&#x4ECB;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x6642;&#x306E;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0;&#x52D5;&#x54E1;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x5206;&#x5B50;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;Fas&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306B;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3057;&#x3066;&#x5909;&#x66F4;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0;&#x306E;&#x6052;&#x5E38;&#x6027;&#x3068;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x306B;&#x81F3;&#x308B;&#x4E00;&#x9023;&#x306E;&#x624B;&#x9806;&#x3092;&#x5206;&#x6790;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;Fas&#x5A92;&#x4ECB;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306F;&#x30DB;&#x30B9;&#x30DB;&#x30EA;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;C-&#x3B3;1&#xFF08;PLC-&#x3B3;1&#xFF09;&#x30A4;&#x30CE;&#x30B7;&#x30C8;&#x30FC;&#x30EB;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3068;Ca2 +&#x653E;&#x51FA;1,4,5  - &#x4E09;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#xFF08;IP3R&#xFF09;&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3059;&#x308B;&#x6A5F;&#x69CB;&#x306B;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0;&#x653E;&#x51FA;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; Ca2 +&#x653E;&#x51FA;&#x306E;&#x52D5;&#x529B;&#x5B66;&#x306F;&#x3001;PL&#x200B;&#x200B;C-&#x3B3;1&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x304A;&#x3088;&#x3073;IP3R&#x306B;&#x7D50;&#x5408;&#x3059;&#x308B;&#x30B7;&#x30C8;&#x30AF;&#x30ED;&#x30E0;c&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x9045;&#x5EF6;&#x304B;&#x3064;&#x6301;&#x7D9A;&#x7684;&#x306A;&#x5897;&#x52A0;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x6025;&#x6FC0;&#x306A;&#x4E0A;&#x6607;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3001;&#x4E8C;&#x76F8;&#x6027;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x306E;Ca2 +&#x52D5;&#x54E1;&#x306E;&#x3044;&#x305A;&#x308C;&#x304B;&#x306E;&#x6BB5;&#x968E;&#x3092;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x3001;Fas&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x305F;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x306A;&#x6CBB;&#x7642;&#x6A19;&#x7684;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x306E;PLC-&#x3B3;1&#x304A;&#x3088;&#x3073;IP3R&#x3092;&#x5F37;&#x8ABF;&#x3057;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;

&#x306E;Fas&#x4ECB;&#x5728;&#x6027;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306E;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x4E8C;&#x76F8;&#x6027;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0;&#x653E;&#x51FA;&#x306E;&#x8981;&#x4EF6;

Fas &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; physiologic apoptotic &#xC2DC;&#xADF8;&#xB110;&#xB9C1; &#xC911;&#xC7AC; &#xC8FD;&#xC74C; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC758; &#xC885;&#xC591; &#xAD34; &#xC0AC; &#xC694;&#xC778; &#xC54C;&#xD30C; &#xAC00;&#xC871;&#xC758; &#xAD6C;&#xC131;&#xC6D0;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. Fas &#xC911;&#xC7AC; apoptosis &#xC911; &#xCE7C;&#xC298; &#xB3D9;&#xC6D0;&#xC744; &#xC870;&#xC808; &#xD558;&#xB294; &#xBD84;&#xC790; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xC870;&#xC0AC; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; Fas &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCC0;&#xACBD; &#xB41C; &#xCE7C;&#xC298; &#xD56D;&#xC0C1;&#xC131; &#xBC0F; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC744; &#xC120;&#xB3C4; &#xD558;&#xB294; &#xC21C;&#xCC28;&#xC801; &#xB2E8;&#xACC4; &#xBD84;&#xC11D;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; Fas &#xC911;&#xC7AC; apoptosis &#xD544;&#xC694; phospholipase C-gamma1 (PLC gamma1) &#xC778;&#xC99D;&#xC5D0; &#xC758;&#xC874; &#xD558;&#xB294; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC5D0; endoplasmic &#xADF8;&#xBB3C; &#xC911;&#xC7AC; &#xCE7C;&#xC298; &#xCD9C;&#xC2DC; &#xBC0F; Ca2 + &#xCD9C;&#xC2DC; inositol 1,4,5 trisphosphate &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; (IP3R) &#xCC44;&#xB110;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. Ca2 + &#xB9B4;&#xB9AC;&#xC2A4;&#xC758; &#xC18D;&#xB3C4; &#xB860; &#xB098;&#xC544;&#xC84C;&#xB2E4;, PLC-gamma1 &#xC815;&#xD488; &#xC778;&#xC99D;&#xC73C;&#xB85C; &#xC778; &#xD55C; &#xAE09;&#xACA9; &#xD55C; &#xC0C1;&#xC2B9; &#xBC0F; &#xC2DC; &#xD1A0; &#xD06C;&#xB86C; c &#xBC14;&#xC778;&#xB529; ip3r&#xC5D0; &#xAE30;&#xC778;&#xD55C; &#xC9C0;&#xC5F0; &#xBC0F; &#xC9C0;&#xC18D;&#xC801;&#xC778; &#xC99D;&#xAC00; &#xC2DC;&#xC5F0; &#xD588;&#xB2E4;. Ca2 + &#xB3D9;&#xC6D0;&#xC758; &#xC5B4;&#xB290; &#xB2E8;&#xACC4;&#xB97C; &#xCC28;&#xB2E8; cytoprotective, Fas &#xC2DC;&#xADF8;&#xB110;&#xB9C1;&#xACFC; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC7A5;&#xC560;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAC00;&#xB2A5;&#xD55C; &#xCE58;&#xB8CC; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; PLC-gamma1 &#xBC0F; ip3r&#xC744; &#xAC15;&#xC870; &#xD588;&#xB2E4;.

&#xB098;&#xC544;&#xC84C;&#xB2E4; &#xCE7C;&#xC298;&#xC758; Fas &#xC911;&#xC7AC; apoptosis&#xC5D0; endoplasmic &#xADF8;&#xBB3C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xCD9C;&#xC2DC;.

Receptor Fas es un miembro del factor de necrosis tumoral-alfa de la familia de receptores de muerte fisiol&#xF3;gicos que intervienen en la se&#xF1;alizaci&#xF3;n de la apoptosis. Para investigar los mecanismos moleculares que regulan la movilizaci&#xF3;n de calcio durante la apoptosis mediada por Fas, se han analizado las etapas sucesivas que conducen a alteraci&#xF3;n de la homeostasis del calcio y la muerte celular en respuesta a la activaci&#xF3;n del receptor Fas. Se demuestra que Fas mediada por apoptosis requiere ret&#xED;culo endopl&#xE1;smico mediada por la liberaci&#xF3;n de calcio de un mecanismo dependiente de la fosfolipasa C-gamma1 (PLC-gamma1) activaci&#xF3;n y liberaci&#xF3;n de Ca2 + inositol 1,4,5-trifosfato de los receptores (IP3R) canales. La cin&#xE9;tica de liberaci&#xF3;n de Ca2 + fueron bif&#xE1;sica, lo que demuestra una r&#xE1;pida elevaci&#xF3;n causada por el PLC-gamma1 activaci&#xF3;n y un aumento del retraso y constante causado por el citocromo vinculante para IP3R c. El bloqueo de cualquiera de las fases de la movilizaci&#xF3;n de Ca2 + fue citoprotector, destacando PLC-gamma1 y IP3R como posibles dianas terap&#xE9;uticas para los trastornos asociados con la se&#xF1;alizaci&#xF3;n de Fas.

Exigencia de la liberaci&#xF3;n de calcio bif&#xE1;sico del ret&#xED;culo endopl&#xE1;smico de la apoptosis mediada por Fas

&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5; (AD) &#x662F;&#x80DE;&#x5916;&#x86CB;&#x767D;&#x6C34;&#x89E3;&#x7247;&#x6BB5;&#x7684;&#x6DC0;&#x7C89;&#x6837;&#x524D;&#x4F53;&#x86CB;&#x767D; (APP) &#x6C89;&#x79EF;&#x4E0E;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x867D;&#x7136;&#x5DF2;&#x77E5;&#x5E94;&#x7528;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x548C;&#x8C03;&#x89E3;&#x5176;&#x52A0;&#x5DE5;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x7A81;&#x53D8;&#x5BFC;&#x81F4;&#x5BB6;&#x65CF;&#x6027;&#x3001; &#x65E9;&#x671F;&#x53D1;&#x75C5;&#x5F62;&#x5F0F;&#x7684;&#x5E7F;&#x544A;&#xFF0C;&#x66F4;&#x5E38;&#x89C1;&#x7684;&#x96F6;&#x661F;&#xFF0C;&#x7136;&#x800C;&#x57FA;&#x56E0;&#x590D;&#x6742;&#x5F62;&#x5F0F;&#x7684;&#x8FD9;&#x79CD;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x57FA;&#x672C;&#x673A;&#x5236;&#x662F;&#x76EE;&#x524D;&#x5C1A;&#x4E0D;&#x6E05;&#x695A;&#x3002;Ubiquilin-1 &#x57FA;&#x56E0;&#x5185;&#x7684;&#x56DB;&#x4E2A;&#x5355;&#x6838;&#x82F7;&#x9178;&#x591A;&#x6001;&#x6027;&#x5DF2;&#x8868;&#x660E;&#x8981;&#x57FA;&#x56E0;&#x5173;&#x8054;&#x5E7F;&#x544A;&#xFF0C;&#x7275;&#x8FDE;&#x5176;&#x665A;&#x53D1;&#x6027; AD &#x53D1;&#x75C5;&#x673A;&#x5236;&#x4E2D;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x4EA7;&#x54C1;&#x3002;&#x4F46;&#x662F;&#xFF0C;ubiquilin-1 &#x548C;&#x5E7F;&#x544A;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x9057;&#x4F20;&#x8FDE;&#x9501;&#x5DF2;&#x4E0D;&#x5728;&#x4E0D;&#x540C;&#x4EBA;&#x7FA4;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x786E;&#x8BA4;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x65E0;&#x8BBA;&#x57FA;&#x56E0;&#x578B;&#x3001; ubiquilin-1 &#x86CB;&#x767D;&#x6C34;&#x5E73;&#x5927;&#x5927;&#x51CF;&#x5C11;&#x540E;&#x671F; AD &#x53D1;&#x75C5;&#x7684;&#x75C5;&#x4EBA;&#x5927;&#x8111;&#x4E2D;&#x6697;&#x793A;&#x51CF;&#x5C11;&#x4E86;&#x7684; ubiquilin &#x51FD;&#x6570;&#x53EF;&#x80FD; AD &#x7EA7;&#x6570;&#x4E2D;&#x7684;&#x5171;&#x540C;&#x70B9;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5BA1;&#x8BAF;&#x7684;&#x5047;&#x5B9A;&#x57FA;&#x4E8E;&#x5E8F;&#x5217;&#x76F8;&#x4F3C;&#x6027;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x53C2;&#x4E0E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8D28;&#x91CF;&#x63A7;&#x5236;&#x663E;&#x793A;&#xFF0C;ubiquilin-1 ubiquilin-1 &#x6D3B;&#x52A8;&#x53EF;&#x751F;&#x5316;&#x5B9A;&#x4E49;&#x4E3A;&#x5584;&#x610F;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x4F34;&#x4FA3;&#x548C;&#x8FD9;&#x9879;&#x6D3B;&#x52A8;&#x662F;&#x80FD;&#x591F;&#x9632;&#x6B62;&#x6DC0;&#x7C89;&#x6837;&#x524D;&#x4F53;&#x86CB;&#x767D;&#x4F53;&#x5916;&#x548C;&#x6D3B;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x805A;&#x5408;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x7684; ubiquilin-1 &#x51CF;&#x5C11;&#x7684;&#x6D3B;&#x52A8;&#x7ED3;&#x679C;&#x589E;&#x5F3A;&#x751F;&#x4EA7;&#x4E2D;&#x7684;&#x81F4;&#x75C5;&#x6027;&#x6DC0;&#x7C89;&#x6837;&#x524D;&#x4F53;&#x86CB;&#x767D;&#x7247;&#x6BB5;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA;&#x589E;&#x52A0;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3002;Ubiquilin-1 &#x4F34;&#x4FA3;&#x6D3B;&#x52A8;&#x662F;&#x5FC5;&#x8981;&#x89C4;&#x7BA1;&#x751F;&#x4EA7;&#x7684;&#x5E94;&#x7528;&#x7A0B;&#x5E8F;&#xFF0C;&#x5176;&#x788E;&#x7247;&#xFF0C;&#x800C;&#x4E14;&#x51CF;&#x5C11;&#x4E86; ubiquilin-1 &#x6C34;&#x5E73;&#x7684;&#x6982;&#x5FF5;&#x53EF;&#x80FD;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E; AD &#x53D1;&#x75C5;&#x673A;&#x5236;&#x6211;&#x4EEC;&#x7ED3;&#x679C;&#x652F;&#x6301;&#x3002;

Ubiquilin-1 &#x662F;&#x6DC0;&#x7C89;&#x6837;&#x524D;&#x4F53;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x4F34;&#x4FA3;&#x3002;

Alzheimer disease (AD) is associated with extracellular deposition of proteolytic fragments of amyloid precursor protein (APP). Although mutations in APP and proteases that mediate its processing are known to result in familial, early onset forms of AD, the mechanisms underlying the more common sporadic, yet genetically complex forms of the disease are still unclear. Four single-nucleotide polymorphisms within the ubiquilin-1 gene have been shown to be genetically associated with AD, implicating its gene product in the pathogenesis of late onset AD. However, genetic linkage between ubiquilin-1 and AD has not been confirmed in studies examining different populations. Here we show that regardless of genotype, ubiquilin-1 protein levels are significantly decreased in late onset AD patient brains, suggesting that diminished ubiquilin function may be a common denominator in AD progression. Our interrogation of putative ubiquilin-1 activities based on sequence similarities to proteins involved in cellular quality control showed that ubiquilin-1 can be biochemically defined as a bona fide molecular chaperone and that this activity is capable of preventing the aggregation of amyloid precursor protein both in vitro and in live neurons. Furthermore, we show that reduced activity of ubiquilin-1 results in augmented production of pathogenic amyloid precursor protein fragments as well as increased neuronal death. Our results support the notion that ubiquilin-1 chaperone activity is necessary to regulate the production of APP and its fragments and that diminished ubiquilin-1 levels may contribute to AD pathogenesis.

Ubiquilin-1 is a molecular chaperone for the amyloid precursor protein.

La maladie d&#x26;#39;Alzheimer (AD) est associ&#xE9;e &#xE0; un d&#xE9;p&#xF4;t extracellulaire de fragments prot&#xE9;olytiques de la prot&#xE9;ine pr&#xE9;curseur amylo&#xEF;de (APP). Bien que des mutations dans l&#x26;#39;APP et les prot&#xE9;ases qui interviennent dans son traitement sont connus pour entra&#xEE;ner des formes familiales, &#xE0; d&#xE9;but pr&#xE9;coce de la MA, les m&#xE9;canismes sous-jacents les plus courants sporadiques, les formes mais g&#xE9;n&#xE9;tiquement complexes de la maladie sont encore mal connues. Quatre polymorphismes de nucl&#xE9;otides simples dans le ubiquilin-1 du g&#xE8;ne ont &#xE9;t&#xE9; montr&#xE9; pour &#xEA;tre g&#xE9;n&#xE9;tiquement associ&#xE9; &#xE0; la MA, impliquant son produit de g&#xE8;ne dans la pathog&#xE9;nie de la MA tardive. Cependant, de liaison g&#xE9;n&#xE9;tique entre ubiquilin-1 et AD n&#x26;#39;a pas &#xE9;t&#xE9; confirm&#xE9;e dans des &#xE9;tudes portant sur des populations diff&#xE9;rentes. Ici, nous montrons que, ind&#xE9;pendamment du g&#xE9;notype, ubiquilin-1 taux de prot&#xE9;ines sont significativement diminu&#xE9; dans le cerveau des patients Alzheimer &#xE0; d&#xE9;clenchement tardif, ce qui sugg&#xE8;re que la fonction ubiquilin diminution peut &#xEA;tre un d&#xE9;nominateur commun dans la progression de la MA. Notre interrogation du putatifs ubiquilin-1 des activit&#xE9;s bas&#xE9;es sur des similarit&#xE9;s de s&#xE9;quence des prot&#xE9;ines impliqu&#xE9;es dans le contr&#xF4;le qualit&#xE9; cellulaire a montr&#xE9; que ubiquilin-1 peut &#xEA;tre biochimiquement d&#xE9;finie comme un chaperon de bonne foi et mol&#xE9;culaire que cette activit&#xE9; est capable d&#x26;#39;emp&#xEA;cher l&#x26;#39;agr&#xE9;gation de la prot&#xE9;ine pr&#xE9;curseur amylo&#xEF;de &#xE0; la fois dans vitro et in neurones vivants. En outre, nous montrons que l&#x26;#39;activit&#xE9; r&#xE9;duite de ubiquilin-1 r&#xE9;sulte en une production augment&#xE9;e de fragments amylo&#xEF;des prot&#xE9;ines pathog&#xE8;nes pr&#xE9;curseurs ainsi que l&#x26;#39;augmentation la mort neuronale. Nos r&#xE9;sultats appuient l&#x26;#39;id&#xE9;e que l&#x26;#39;activit&#xE9; ubiquilin-1 chaperon est n&#xE9;cessaire de r&#xE9;glementer la production de l&#x26;#39;APP et de ses fragments et que la diminution des ubiquilin-1 peuvent contribuer &#xE0; pathogen&#xE8;se de la MA.

Ubiquilin-1 est un chaperon mol&#xE9;culaire de la prot&#xE9;ine pr&#xE9;curseur amylo&#xEF;de

Alzheimer-Krankheit (AD) ist extrazellul&auml;re Ablagerung von proteolytischen Fragmente des Amyloid Vorl&auml;uferprotein (APP) zugeordnet. Obwohl Mutationen im APP und Proteasen, die die Verarbeitung vermitteln bekannt ist, dass die famili&auml;re, fr&uuml;h beginnende Formen der AD f&uuml;hren, sind die Mechanismen der h&auml;ufigeren sporadischen, aber genetisch komplexen Forms der Krankheit noch unklar. Vier Einzel-Nukleotid-Polymorphismen innerhalb des Ubiquilin-1-Gens haben gezeigt, AD, genetisch zugeordnet werden, zielbewu&szlig;t seine Genprodukt in der Pathogenese von sp&auml;tem Beginn AD. Genkopplung zwischen Ubiquilin-1 und AD wurde jedoch nicht in Studien untersucht verschiedene Populationen best&auml;tigt. Hier zeigen wir, dass unabh&auml;ngig vom Genotyp, Ubiquilin-1 Protein-Ebene erheblich zur&uuml;ckgegangen sind, in sp&auml;ten Beginn AD Patienten Gehirn, was darauf hindeutet, dass verminderte Ubiquilin-Funktion m&ouml;glicherweise einen gemeinsamen Nenner in AD Fortschreiten. Unsere Befragung des vermeintlichen Ubiquilin-1-Aktivit&auml;ten auf der Grundlage der Sequenz &Auml;hnlichkeiten zu zellul&auml;ren Qualit&auml;tskontrolle, die zeigten, dass Ubiquilin-1-Proteine als ein gutgl&auml;ubiger molekularen Chaperon biochemisch definiert werden k&ouml;nnen und dass diese T&auml;tigkeit die Aggregation von Amyloid-Vorl&auml;uferprotein in vitro und in live Neuronen zu verhindern vermag. Dar&uuml;ber hinaus zeigen wir, dass die verminderte Aktivit&auml;t Ubiquilin-1 Erweiterte Produktion von pathogenen Amyloid-Vorl&auml;ufer-Protein-Fragmente sowie erh&ouml;hte neuronale Tod f&uuml;hrt. Unsere Ergebnisse-Unterst&uuml;tzung, die die Vorstellung, dass Ubiquilin-1 Chaperon-Aktivit&auml;t notwendig ist, die Produktion von APP zu regulieren und dessen Fragmenten und dass Ubiquilin-1-Level vermindert zu AD Pathogenese beitragen kann.

Ubiquilin-1 ist eine molekulare Chaperone f&uuml;r das Amyloid Vorl&auml;uferprotein.

Malattia di Alzheimer (AD) &egrave; associata con deposizione extracellulare di frammenti proteolitici della proteina precursore dell&#39;amiloide (APP). Sebbene mutazioni di APP e proteasi che mediano la sua elaborazione sono noti per causare forme ad esordio precoce, familiare di annuncio, i meccanismi sottostanti le forme sporadiche, ma geneticamente complesse pi&ugrave; comuni della malattia sono ancora poco chiari. Quattro polimorfismi a singolo nucleotide nel gene ubiquilin-1 hanno dimostrati di essere geneticamente associato AD, implicando il prodotto del gene nella patogenesi dell&#39;insorgenza tardiva AD. Tuttavia, linkage genetico tra ubiquilin-1 e annuncio non &egrave; stato confermato in studi hanno esaminato diverse popolazioni. Qui vi mostriamo che indipendentemente dal genotipo, i livelli di proteine ubiquilin-1 sono notevolmente diminuiti nel cervello del paziente AD insorgenza in fine, suggerendo che ubiquilin diminuita funzione potrebbe essere un denominatore comune in progressione di annuncio. Nostro interrogatorio di presunte attivit&agrave; di ubiquilin-1 sulla base di somiglianze di sequenza di proteine coinvolte nel controllo qualit&agrave; cellulare ha dimostrato che ubiquilin-1 pu&ograve; essere biochimicamente definita come una bona fide chaperone molecolare e che questa attivit&agrave; &egrave; in grado di impedire l&#39;aggregazione della proteina precursore dell&#39;amiloide sia in vitro che in vivo dei neuroni. Inoltre, mostriamo che ridotta attivit&agrave; di ubiquilin-1 determina aumentata produzione di frammenti della proteina precursore dell&#39;amiloide patogeni come pure aumentata morte neuronale. Il nostro supporto di risultati la nozione che l&#39;attivit&agrave; chaperone ubiquilin-1 &egrave; necessario regolamentare la produzione di APP e suoi frammenti e che ha diminuito i livelli di ubiquilin-1 pu&ograve; contribuire alla patogenesi della AD.

Ubiquilin-1 &egrave; un chaperone molecolare per la proteina precursore dell&#39;amiloide.

&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5;&#xFF08;AD&#xFF09;&#x306F;&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#xFF08;APP&#xFF09;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5206;&#x89E3;&#x65AD;&#x7247;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5916;&#x6C88;&#x7740;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; APP&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x305D;&#x306E;&#x51E6;&#x7406;&#x3092;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x306F;&#x3001;AD&#x306E;&#x5BB6;&#x65CF;&#x3001;&#x65E9;&#x671F;&#x767A;&#x75C7;&#x306E;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x306B;&#x3082;&#x305F;&#x3089;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x3088;&#x308A;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306A;&#x6563;&#x767A;&#x7684;&#x306A;&#x3001;&#x307E;&#x3060;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x306B;&#x8907;&#x96D1;&#x306A;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306F;&#x307E;&#x3060;&#x4E0D;&#x660E;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30EA;&#x30F3;-1&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5185;&#x306B;&#x306F;&#x56DB;&#x3064;&#x306E;&#x4E00;&#x5869;&#x57FA;&#x591A;&#x578B;&#x306F;&#x3001;&#x9045;&#x767A;&#x6027;AD&#x306E;&#x75C5;&#x56E0;&#x306B;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x7523;&#x7269;&#x3092;&#x304C;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3001;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x306B;AD&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30EA;&#x30F3;-1&#x3068;AD&#x9593;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x9023;&#x9396;&#x306F;&#x3001;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x96C6;&#x56E3;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x308B;&#x8A66;&#x9A13;&#x3067;&#x78BA;&#x8A8D;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x95A2;&#x4FC2;&#x306A;&#x304F;&#x3001;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x578B;&#x306E;&#x3001;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30EA;&#x30F3;-1&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x304C;&#x8457;&#x3057;&#x304F;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30EA;&#x30F3;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306F;&#x3001;AD&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x306E;&#x5171;&#x901A;&#x306E;&#x5206;&#x6BCD;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3001;&#x9045;&#x767A;&#x6027;AD&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x8133;&#x3067;&#x306F;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x643A;&#x5E2F;&#x96FB;&#x8A71;&#x306E;&#x54C1;&#x8CEA;&#x7BA1;&#x7406;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x914D;&#x5217;&#x985E;&#x4F3C;&#x6027;&#x306B;&#x57FA;&#x3065;&#x3044;&#x3066;&#x63A8;&#x5B9A;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30EA;&#x30F3;-1&#x306E;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306E;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E;&#x5C0B;&#x554F;&#x306F;&#x3001;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30EA;&#x30F3;-1&#x306F;&#x751F;&#x5316;&#x5B66;&#x7684;&#x306B;&#x5584;&#x610F;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x30B7;&#x30E3;&#x30DA;&#x30ED;&#x30F3;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306F;&#x3001;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x51DD;&#x96C6;&#x3092;&#x9632;&#x6B62;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x53EF;&#x80FD;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;in vitro&#x3067;&#x306E;&#x30E9;&#x30A4;&#x30D6;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C1;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x62E1;&#x5F35;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x75C5;&#x539F;&#x6027;&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x65AD;&#x7247;&#x306E;&#x751F;&#x7523;&#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x305F;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30EA;&#x30F3;-1&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30EA;&#x30F3;-1&#x30B7;&#x30E3;&#x30DA;&#x30ED;&#x30F3;&#x6D3B;&#x6027;&#x304C;APP&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x305D;&#x306E;&#x30D5;&#x30E9;&#x30B0;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8;&#x306E;&#x751F;&#x7523;&#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30EA;&#x30F3;-1&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;AD&#x306E;&#x75C5;&#x56E0;&#x306B;&#x5BC4;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x6982;&#x5FF5;&#x3092;&#x30B5;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30EA;&#x30F3;-1&#x306F;&#x3001;&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x30B7;&#x30E3;&#x30DA;&#x30ED;&#x30F3;&#x3067;&#x3042;&#x308B;

Alzheimer&#xC758; &#xC9C8;&#xBCD1; (AD) &#xB179;&#xB9D0; &#xCCB4; &#xC804; &#xAD6C;&#xCCB4; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (&#xC751;&#xC6A9; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8;)&#xC758; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC870;&#xAC01;&#xC744; &#xC138;&#xD3EC; &#xC678; &#xC99D; &#xCC29; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. APP &#xBC0F; &#xADF8;&#xAC83;&#xC758; &#xCC98;&#xB9AC;&#xB97C; &#xC911;&#xC7AC; &#xD558;&#xB294; &#xD504;&#xB85C; &#xD14C;&#xC544; &#xC81C;&#xC5D0; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xAD11;&#xACE0;&#xC758; &#xAC00;&#xC871;, &#xC870;&#xAE30; &#xBC1C;&#xBCD1; &#xD615;&#xD0DC;&#xC5D0; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xD560; &#xC54C;&#xB824;&#xC838; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;, &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC758; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xC0B0;&#xBC1C;&#xC801;, &#xC544;&#xC9C1; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xD615;&#xD0DC;&#xB97C; &#xAE30;&#xBCF8; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xC544;&#xC9C1; &#xBA85;&#xD655; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Ubiquilin-1 &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; 4 &#xAC1C;&#xC758; &#xB2E8;&#xC77C; &#xB274;&#xD074;&#xB808;&#xC624;&#xD2F0;&#xB4DC; polymorphisms &#xC5F0;&#xB8E8; &#xB2A6;&#xC740; &#xBC1C;&#xBCD1; &#xAD11;&#xACE0;&#xC758; pathogenesis&#xC758; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC81C;&#xD488;&#xC758; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xAC83;&#xC73C;&#xB85C; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, ubiquilin-1 &#xAD11;&#xACE0; &#xC0AC;&#xC774;&#xC758; &#xC720;&#xC804; &#xACB0;&#xD569; &#xB2E4;&#xB978; &#xC778;&#xAD6C;&#xB97C; &#xC870;&#xC0AC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD655;&#xC778; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC740;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xADF8; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xD615;&#xC5D0; &#xAD00;&#xACC4; &#xC5C6;&#xC774; ubiquilin-1 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xB808;&#xBCA8;&#xC740; &#xD06C;&#xAC8C; &#xAC10;&#xC18C; &#xB2A6;&#xC740; &#xBC1C;&#xBCD1; &#xAD11;&#xACE0; &#xD658;&#xC790;&#xC758; &#xB450;&#xB1CC;&#xC5D0; &#xC81C;&#xC548; &#xC800;&#xD558; ubiquilin &#xD568;&#xC218; &#xAD11;&#xACE0; &#xC9C4;&#xD589;&#xC5D0; &#xACF5;&#xD1B5; &#xBD84;&#xBAA8;&#xB97C; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Ubiquilin-1 &#xD65C;&#xB3D9; ubiquilin 1 &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC900; &#xC140;&#xB8F0;&#xB7EC; &#xD488;&#xC9C8; &#xAD00;&#xB9AC;&#xC5D0; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC2DC;&#xD000;&#xC2A4; &#xC720;&#xC0AC;&#xC131;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xD0C0;&#xACE0; &#xB09C; &#xBD84;&#xC790; &#xBCF4;&#xD638;&#xC790; &#xD654;&#xD559;&#xC801; &#xC815;&#xC758; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0;&#xC774; &#xD65C;&#xB3D9; &#xBC29;&#xC9C0; &#xB179;&#xB9D0; &#xCCB4; &#xC804;&#xC870; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xCCB4; &#xC678;&#xC640; &#xB77C;&#xC774;&#xBE0C; &#xB274;&#xB7F0;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xC9D1;&#xACC4; &#xAC00;&#xB2A5;&#xD55C; &#xC0C1;&#xC758; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC2EC;&#xBB38;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC6B0;&#xB9AC; ubiquilin 1&#xC758; &#xAC10;&#xC18C; &#xD65C;&#xB3D9; &#xC99D;&#xAC15;&#xB41C; &#xC0DD;&#xC0B0; &#xC99D;&#xAC00; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC73C;&#xB85C; &#xBCD1;&#xC6D0; &#xC131; &#xB179;&#xB9D0; &#xCCB4; &#xC804;&#xC870; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC870;&#xAC01;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xACB0;&#xACFC; &#xD45C;&#xC2DC;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; &#xC9C0;&#xC6D0; ubiquilin 1 &#xBCF4;&#xD638;&#xC790; &#xD65C;&#xB3D9; &#xC560;&#xD50C; &#xB9AC; &#xCF00;&#xC774; &#xC158;&#xC758; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC744; &#xC870;&#xC808; &#xD574;&#xC57C; &#xD558;&#xB294; &#xADF8; &#xC870;&#xAC01; &#xD558; &#xACE0; &#xADF8; &#xAC10;&#xC18C; &#xB41C; ubiquilin-1 &#xB808;&#xBCA8; &#xAC1C;&#xB150; &#xAD11;&#xACE0; &#xBCD1; &#xC778;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Ubiquilin-1&#xC740; &#xB179;&#xB9D0; &#xCCB4; &#xC804;&#xC870; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBD84;&#xC790; &#xBCF4;&#xD638;&#xC790;.

La enfermedad de Alzheimer (EA) se asocia con el dep&#xF3;sito extracelular de fragmentos proteol&#xED;ticos de la prote&#xED;na precursora amiloide (APP). Aunque las mutaciones en APP y las proteasas que median en el procesamiento son conocidos por dar lugar a formas familiares, el inicio precoz de la EA, los mecanismos que subyacen a las formas m&#xE1;s comunes espor&#xE1;dicos, sin embargo, gen&#xE9;ticamente complejos de la enfermedad a&#xFA;n no est&#xE1;n claros. Cuatro polimorfismos de nucle&#xF3;tido &#xFA;nico en el ubiquilin-1 gen se ha demostrado que estar gen&#xE9;ticamente relacionados con la EA, lo que implica su producto g&#xE9;nico en la patogenia de la EA de aparici&#xF3;n tard&#xED;a. Sin embargo, la vinculaci&#xF3;n gen&#xE9;tica entre ubiquilin-1 y AD no se ha confirmado en los estudios que examinan las diferentes poblaciones. Aqu&#xED; nos muestran que, independientemente del genotipo, ubiquilin-1 los niveles de prote&#xED;na se redujo significativamente en los cerebros de los pacientes de inicio tard&#xED;o de Alzheimer, lo que sugiere que la funci&#xF3;n ubiquilin disminuci&#xF3;n puede ser un denominador com&#xFA;n en la progresi&#xF3;n del Alzheimer. El interrogatorio de supuestos 1 ubiquilin las actividades basadas en similitudes de secuencia a las prote&#xED;nas implicadas en el control de calidad celular mostr&#xF3; que ubiquilin-1 puede ser bioqu&#xED;micamente definido como una chaperona molecular de buena fe y que esta actividad es capaz de prevenir la agregaci&#xF3;n de la prote&#xED;na precursora amiloide, tanto en vitro e in vivo las neuronas. Adem&#xE1;s, nos muestran que la actividad reducida de ubiquilin-1 resulta en la producci&#xF3;n aumentada de los fragmentos de prote&#xED;na amiloide pat&#xF3;genos precursores, as&#xED; como incremento en la muerte neuronal. Nuestros resultados apoyan la idea de que ubiquilin-1 acompa&#xF1;ante actividad es necesaria para regular la producci&#xF3;n de APP y sus fragmentos y que los niveles disminuidos 1 ubiquilin-puede contribuir a la patog&#xE9;nesis de la EA.

Ubiquilin-1 es un chaper&#xF3;n molecular de la prote&#xED;na precursora del amiloide

&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5; (AD) &#x7684;&#x53D1;&#x75C5;&#x673A;&#x5236;&#x662F;&#x4E0E;&#x6DC0;&#x7C89;&#x6837;&#x524D;&#x4F53;&#x86CB;&#x767D; (APP) &#x5230;&#x79F0;&#x4E3A; A&beta; amyloidogenic &#x80BD;&#x86CB;&#x767D;&#x6C34;&#x89E3;&#x5904;&#x7406;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x867D;&#x7136;&#x5DF2;&#x77E5;&#x5E94;&#x7528;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x548C;&#x8C03;&#x89E3;&#x5176;&#x5904;&#x7406;&#x7684; secretase &#x9176;&#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x5BFC;&#x81F4;&#x5BB6;&#x65CF;&#x6027;&#x5F62;&#x5F0F;&#x7684;&#x5E7F;&#x544A;&#xFF0C;&#x66F4;&#x5E38;&#x89C1;&#x7684;&#x96F6;&#x661F;&#x5F62;&#x5F0F;&#x7684;&#x8FD9;&#x79CD;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x57FA;&#x672C;&#x673A;&#x5236;&#x662F;&#x76EE;&#x524D;&#x5C1A;&#x4E0D;&#x6E05;&#x695A;&#x3002;&#x8BC1;&#x636E;&#x8868;&#x660E; amyloidogenic &#x5904;&#x7406;&#x5E94;&#x7528;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x7684;&#x6613;&#x611F;&#x6027;&#x5173;&#x4E4E;&#x5176;&#x80DE;&#x5185;&#x7684;&#x672C;&#x5730;&#x5316;&#xFF0C;&#x72EC;&#x7ACB;&#x4E8E; secretase &#x7684;&#x9000;&#x5316;&#x53EF;&#x80FD;&#x9632;&#x6B62;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6BD2;&#x80BD;&#x7247;&#x6BB5;&#x7684;&#x5F62;&#x6210;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#xFF0C;UBQLN1 &#x57FA;&#x56E0;&#x5355;&#x6838;&#x82F7;&#x9178;&#x591A;&#x6001;&#x6027;&#x5DF2;&#x94FE;&#x63A5;&#x5230;&#x665A;&#x53D1;&#x6027; AD &#x548C;&#x5176;&#x86CB;&#x767D;&#x4EA7;&#x54C1;&#xFF0C;ubiquilin-1&#xFF0C;&#x53EF;&#x89C4;&#x7BA1;&#x5168;&#x957F; APP &#x7684;&#x6210;&#x719F;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x8BE5; ubiquilin-1 &#x6291;&#x5236;&#x7684;&#x6263;&#x62BC;&#x5B83;&#x5728;&#x65E9;&#x671F;&#x5206;&#x6CCC;&#x9014;&#x5F84;&#xFF0C;&#x4E3B;&#x8981;&#x662F;&#x5185;&#x9AD8;&#x5C14;&#x57FA;&#x7684; APP &#x7684;&#x6210;&#x719F;&#x3002;&#x6B64;&#x56FA;&#x78B3;&#x5927;&#x5927;&#x5EF6;&#x8FDF;&#x5E94;&#x7528;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x7531; secretases &#x548C;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4F53;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x6C34;&#x89E3;&#x5904;&#x7406;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6548;&#x679C;&#x88AB;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x8D56;&#x6C28;&#x9178;&#x5728; APP &#x80DE;&#x5185;&#x57DF; 688 ubiquilin 1 &#x523A;&#x6FC0; K63 &#x8054;&#x7CFB; polyubiquitination&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x63ED;&#x793A;&#x4E86;&#x673A;&#x68B0;&#x57FA;&#x7840;&#x7684; ubiquilin-1 &#x89C4;&#x5B9A;&#x4E86; APP &#x6210;&#x719F;&#x3001; &#x5177;&#x6709;&#x91CD;&#x8981;&#x5F71;&#x54CD;&#x7684;&#x665A;&#x53D1;&#x6027; AD &#x7684;&#x53D1;&#x75C5;&#x673A;&#x5236;&#x3002;

Ubiquilin-1 &#x89C4;&#x8303;&#x7531;&#x523A;&#x6FC0; K63 &#x8054;&#x7CFB; polyubiquitination &#x8D56;&#x6C28;&#x9178; 688 &#x6DC0;&#x7C89;&#x6837;&#x524D;&#x4F53;&#x86CB;&#x767D;&#x6210;&#x719F;&#x548C;&#x9000;&#x5316;&#x3002;

The pathogenesis of Alzheimer's disease (AD) is associated with proteolytic processing of the amyloid precursor protein (APP) to an amyloidogenic peptide termed AÎ². Although mutations in APP and the secretase enzymes that mediate its processing are known to result in familial forms of AD, the mechanisms underlying the more common sporadic forms of the disease are still unclear. Evidence suggests that the susceptibility of APP to amyloidogenic processing is related to its intracellular localization, and that secretase-independent degradation may prevent the formation of cytotoxic peptide fragments. Recently, single nucleotide polymorphisms in the UBQLN1 gene have been linked to late-onset AD, and its protein product, ubiquilin-1, may regulate the maturation of full-length APP. Here we show that ubiquilin-1 inhibits the maturation of APP by sequestering it in the early secretory pathway, primarily within the Golgi apparatus. This sequestration significantly delayed the proteolytic processing of APP by secretases and the proteasome. These effects were mediated by ubiquilin-1-stimulated K63-linked polyubiquitination of lysine 688 in the APP intracellular domain. Our results reveal the mechanistic basis by which ubiquilin-1 regulates APP maturation, with important consequences for the pathogenesis of late-onset AD.

Ubiquilin-1 regulates amyloid precursor protein maturation and degradation by stimulating K63-linked polyubiquitination of lysine 688.

La pathogen&egrave;se de la maladie d&#39;Alzheimer (ma) est associ&eacute;e &agrave; un traitement prot&eacute;olytique de la prot&eacute;ine pr&eacute;curseur amylo&iuml;de (APP) d&#39;un peptide amylo&iuml;dog&egrave;ne appel&eacute;e b&ecirc;ta-amylo&iuml;des. Bien que les mutations dans l&#39;APP et les enzymes secretase qui m&eacute;dient son traitement sont connues pour entra&icirc;ner des formes familiales de AD, les m&eacute;canismes qui sous-tendent les formes sporadiques les plus courantes de la maladie sont encore peu clairs. Preuves sugg&egrave;rent que la sensibilit&eacute; des APP traitement amylo&iuml;dog&egrave;ne est li&eacute;e &agrave; sa localisation intracellulaire, et cette d&eacute;gradation secretase ind&eacute;pendant peut pr&eacute;venir la formation de fragments de peptide cytotoxique. R&eacute;cemment, les polymorphismes du g&egrave;ne de la UBQLN1 ont &eacute;t&eacute; associ&eacute;s &agrave; l&#39;apparition tardive AD, et son produit prot&eacute;ique, ubiquilin-1, peut r&eacute;guler la maturation des APP pleine longueur. Nous montrons ici qu&#39;ubiquilin-1 inhibe la maturation des APP par s&eacute;questration il dans la voie de s&eacute;cr&eacute;tion pr&eacute;coce, principalement au sein de l&#39;appareil de Golgi. Cette s&eacute;questration a consid&eacute;rablement retard&eacute; le traitement prot&eacute;olytique des APP par s&eacute;cr&eacute;tases et le prot&eacute;asome. Ces effets ont &eacute;t&eacute; v&eacute;hicul&eacute;es par ubiquilin-1-stimul&eacute;e K63 li&eacute;s polyubiquitination de lysine 688 du domaine intracellulaire de l&#39;APP. Nos r&eacute;sultats r&eacute;v&egrave;lent la base m&eacute;caniste par lequel ubiquilin-1 r&eacute;gule maturation APP, avec des cons&eacute;quences importantes sur la pathogen&egrave;se de la ma tardives.

Ubiquilin-1 r&eacute;glemente la maturation de prot&eacute;ine pr&eacute;curseur amylo&iuml;de et la d&eacute;gradation en stimulante polyubiquitination li&eacute;s K63 de lysine 688.

Die Pathogenese der Alzheimer-Krankheit (AD) ist proteolytische Verarbeitung das Amyloid Vorl&auml;uferprotein (APP) auf ein Amyloidogenic Peptid bezeichnet A&beta; zugeordnet. Obwohl Mutationen in der APP und die Sekretase-Enzyme, die die Verarbeitung vermitteln bekannt ist, dass die famili&auml;ren Formen der Anzeige f&uuml;hren, sind die Mechanismen der h&auml;ufigeren sporadischen Forms der Krankheit noch unklar. Anhaltspunkte daf&uuml;r, dass die Anf&auml;lligkeit der APP f&uuml;r Amyloidogenic Verarbeitung sich auf die intrazellul&auml;re Lokalisation bezieht und dass Sekretase-unabh&auml;ngige Erniedrigung die Bildung von zytotoxischen Peptid-Fragmente verhindern kann. K&uuml;rzlich sp&auml;t beginnende AD Einzel-Nukleotid-Polymorphismen im UBQLN1-gen verkn&uuml;pft wurden, und sein Produkt Protein Ubiquilin-1, kann die Reifung der in APP regulieren. Hier zeigen wir, dass dass Ubiquilin-1 die Reifung der APP hemmt, um es in der fr&uuml;hen sekretorischen Weg, vorwiegend im Golgi-Apparat absondern. Diese Sequestrierung verz&ouml;gert signifikant die proteolytische Verarbeitung app durch Sekretasen und das Proteasom. Diese Effekte wurden durch Ubiquilin-1-stimuliert K63-chromosomale Polyubiquitination von Lysin 688 in der APP intrazellul&auml;re Dom&auml;ne vermittelt. Unsere Ergebnisse zeigen die mechanistische Grundlage mit der Ubiquilin-1 APP Reifung, Konsequenzen f&uuml;r die Pathogenese der sp&auml;t beginnende AD regelt.

Ubiquilin-1 regelt Amyloid Precursor Protein Reifung und Abbau von stimulierenden K63-chromosomale Polyubiquitination von Lysin 688.

La patogenesi della malattia di Alzheimer (AD) &egrave; associata con trattamento proteolitico della proteina precursore dell&#39;amiloide (APP) per un peptide amiloidogeniche definito A&beta;. Sebbene mutazioni di APP e gli enzimi secretasi che mediano la sua elaborazione sono noti per provocare nelle forme familiari di annuncio, i meccanismi sottostanti le forme sporadiche pi&ugrave; comuni della malattia sono ancora poco chiari. L&#39;evidenza suggerisce che la sensibilit&agrave; delle APP all&#39;elaborazione amiloidogenica &egrave; legata alla sua localizzazione intracellulare, e quel degrado secretasi-indipendente pu&ograve; prevenire la formazione di frammenti del peptide citotossico. Recentemente, polimorfismi a singolo nucleotide nel gene UBQLN1 sono state collegate ad esordio tardivo, e il suo prodotto proteico, ubiquilin-1, pu&ograve; regolare la maturazione di APP full-length. Qui vi mostriamo che ubiquilin-1 inibisce la maturazione di APP da esso sequestrante nella via secretiva precoce, principalmente all&#39;interno dell&#39;apparato di Golgi. Questo sequestro ritardato in modo significativo il trattamento proteolitico dell&#39;APP da secretases e il proteasoma. Questi effetti sono stati mediati da ubiquilin-1-stimolato K63 legata polyubiquitination di lisina 688 del dominio intracellulare di APP. I nostri risultati rivelano la base meccanicistica che ubiquilin-1 regola la maturazione di APP, con conseguenze importanti per la patogenesi della AD esordio tardivo.

Ubiquilin-1 regola la maturazione della proteina precursore dell&#39;amiloide e degrado da stimolante K63 legata polyubiquitination di lisina 688.

&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5; (AD) &#x306E;&#x75C5;&#x56E0;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5206;&#x89E3;&#x51E6;&#x7406;&#x540D;&#x3065;&#x3051; a &beta; &#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9; &#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x306B;&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#x86CB;&#x767D; &#xFF08;APP&#xFF09; &#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30A2;&#x30D7;&#x30EA;&#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x51E6;&#x7406;&#x3092;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x30BB;&#x30AF;&#x30EC;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x9175;&#x7D20;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x304C; AD &#x306E;&#x5BB6;&#x65CF;&#x6027;&#x306E;&#x5F62;&#x614B;&#x3067;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306B;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x75C5;&#x6C17;&#x306E;&#x3088;&#x308A;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306A;&#x6563;&#x767A;&#x7684;&#x306A;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x306E;&#x57FA;&#x306B;&#x306A;&#x308B;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306F;&#x307E;&#x3060;&#x4E0D;&#x660E;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30A2;&#x30D7;&#x30EA;&#x306E;&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x51E6;&#x7406;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x5C40;&#x5728;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3001;&#x30BB;&#x30AF;&#x30EC;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x72EC;&#x7ACB;&#x74B0;&#x5883;&#x52A3;&#x5316;&#x306F;&#x7D30;&#x80DE;&#x50B7;&#x5BB3;&#x6027;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9; &#x30D5;&#x30E9;&#x30B0;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8;&#x306E;&#x5F62;&#x6210;&#x3092;&#x9632;&#x3050;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x3001;UBQLN1 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x4E00;&#x5869;&#x57FA;&#x591A;&#x578B;&#x306F;&#x9045;&#x767A;&#x6027;&#x5E83;&#x544A;&#x306B;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x88FD;&#x54C1;&#x306F;&#x3001;ubiquilin 1 &#x30D5;&#x30EB;&#x30EC;&#x30F3;&#x30B0;&#x30B9; APP &#x306E;&#x6210;&#x719F;&#x3092;&#x898F;&#x5236;&#x3059;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x521D;&#x671F;&#x306E;&#x5206;&#x6CCC;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x30B4;&#x30EB;&#x30B8;&#x88C5;&#x7F6E;&#x5185;&#x4E3B;&#x306B;&#x9694;&#x96E2;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x305D;&#x306E; ubiquilin 1 &#x30A2;&#x30D7;&#x30EA;&#x306E;&#x6210;&#x719F;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3059;&#x308B;. &#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x9694;&#x96E2;&#x306F;&#x3001;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x30A2;&#x30D7;&#x30EA; secretases &#x3068;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5206;&#x89E3;&#x51E6;&#x7406;&#x9045;&#x5EF6;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x52B9;&#x679C; K63 &#x30EA;&#x30F3;&#x30AF; polyubiquitination &#x30EA;&#x30B8;&#x30F3; 688 APP &#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x5185;&#x306E; ubiquilin 1 &#x523A;&#x6FC0;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3067; ubiquilin 1 &#x30A2;&#x30D7;&#x30EA;&#x6210;&#x719F;&#x3068;&#x9045;&#x767A;&#x6027; AD &#x306E;&#x767A;&#x75C7;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x7D50;&#x679C;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x6A5F;&#x69CB;&#x306E;&#x57FA;&#x790E;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Ubiquilin 1 &#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x6210;&#x719F;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x5206;&#x89E3;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x523A;&#x6FC0; K63 &#x30EA;&#x30F3;&#x30AF; polyubiquitination &#x306B;&#x30EA;&#x30B8;&#x30F3; 688 &#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC54C; &#xCE20; &#xD558;&#xC774; &#xBA38; &#xBCD1; (AD)&#xC758; pathogenesis &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xCC98;&#xB9AC; &#xB418; &#xB098; A&beta; amyloidogenic &#xD3A9;&#xD0C0;&#xC774;&#xB4DC;&#xC5D0; &#xB179;&#xB9D0; &#xCCB4; &#xC804;&#xC870; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (&#xC751;&#xC6A9; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8;)&#xC640; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. APP &#xBC0F; &#xADF8;&#xAC83;&#xC758; &#xCC98;&#xB9AC;&#xB97C; &#xC911;&#xC7AC; secretase &#xD6A8;&#xC18C;&#xC5D0; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xAD11;&#xACE0; &#xAC00;&#xC871; &#xD615;&#xD0DC;&#xC758; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xD560; &#xC54C;&#xB824;&#xC838; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;, &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC758; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xC0B0;&#xBC1C;&#xC801; &#xC778; &#xD615;&#xD0DC;&#xC758; &#xAE30;&#xBCF8; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xC544;&#xC9C1; &#xBA85;&#xD655; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC99D;&#xAC70;&#xAC00; &#xB098;&#xC654;&#xB2E4; amyloidogenic &#xCC98;&#xB9AC; &#xD558;&#xB294; &#xC751;&#xC6A9; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8;&#xC758; &#xBBFC;&#xAC10;&#xC131;&#xC758; &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654;&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xADF8; secretase &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC778; &#xC800;&#xD558; cytotoxic &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC; &#xD30C;&#xD3B8;&#xC758; &#xD615;&#xC131;&#xC744; &#xBC29;&#xC9C0;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xCD5C;&#xADFC;, UBQLN1 &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xB2E8;&#xC77C; &#xC5FC;&#xAE30; polymorphisms &#xB2A6;&#xC740; &#xBC1C;&#xBCD1; &#xAD11;&#xACE0;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB41C; &#xACE0; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC81C;&#xD488;, ubiquilin-1, &#xC804;&#xCCB4; &#xAE38;&#xC774; &#xC560;&#xD50C; &#xB9AC; &#xCF00;&#xC774; &#xC158;&#xC758; &#xC131;&#xC219; &#xC870;&#xC808; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; ubiquilin-1 Golgi &#xAE30;&#xAD6C; &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC8FC;&#xB85C; &#xCD08;&#xAE30; &#xBD84; &#xD1B5;&#xB85C;&#xC5D0; &#xACA9;&#xB9AC; &#xD558; &#xC5EC; &#xC751;&#xC6A9; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8;&#xC758; &#xC644;&#xC131;&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC774; &#xC0B4;&#xD3B4;&#xBCF4;&#xACA0;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xACA9;&#xB9AC;&#xB294; &#xC0C1;&#xB2F9;&#xD788; secretases&#xC640;&#xB294; &#xD504;&#xB85C;&#xD14C;&#xC544;&#xC880;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC560;&#xD50C; &#xB9AC; &#xCF00;&#xC774; &#xC158;&#xC758; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xCC98;&#xB9AC; &#xC9C0;&#xC5F0;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xD6A8;&#xACFC; lysine APP &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC5D0;&#xC11C; 688&#xC758; K63 &#xC5F0;&#xACB0; polyubiquitination ubiquilin 1 &#xC790;&#xADF9;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC911;&#xC7AC; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC;&#xB294; ubiquilin 1 &#xB2A6;&#xAC8C; &#xBC1C;&#xBCD1; &#xAD11;&#xACE0; &#xBCD1; &#xC778;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; &#xD568;&#xAED8; &#xC560;&#xD50C; &#xB9AC; &#xCF00;&#xC774; &#xC158; &#xC131;&#xC219; &#xC870;&#xC808; &#xAE30;&#xACC4; &#xBCC4;&#xB85C; &#xACF5;&#xAC1C;.

Ubiquilin-1 &#xB179;&#xB9D0; &#xCCB4; &#xC804;&#xC870; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC131;&#xC219;&#xACFC; &#xC800;&#xD558; lysine 688&#xC758; &#xC790;&#xADF9; K63 &#xC5F0;&#xACB0; &#xB41C; polyubiquitination&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC870;&#xC808;.

La patogenesia de la enfermedad de Alzheimer (EA) se asocia con el proceso proteol&iacute;tico de la prote&iacute;na precursora del amiloide (APP) a un p&eacute;ptido amyloidogenic denominado A&beta;. Aunque las mutaciones en la aplicaci&oacute;n y las enzimas secretasa que median su procesamiento se conocen como resultado formas familiares de AD, los mecanismos que subyacen a las formas m&aacute;s comunes de espor&aacute;dicas de la enfermedad a&uacute;n no est&aacute;n claros. Evidencia sugiere que la susceptibilidad de aplicaci&oacute;n al proceso de amyloidogenic se relaciona con su localizaci&oacute;n intracelular, y esa degradaci&oacute;n secretasa independiente puede prevenir la formaci&oacute;n de fragmentos de p&eacute;ptido citot&oacute;xico. Recientemente, polimorfismos de un solo nucle&oacute;tido en el gen UBQLN1 se han relacionado con anuncio de aparici&oacute;n tard&iacute;a, y su producto de la prote&iacute;na, ubiquilin-1, puede regular la maduraci&oacute;n de larga duraci&oacute;n de la aplicaci&oacute;n. Aqu&iacute; mostramos que ubiquilin-1 inhibe la maduraci&oacute;n de aplicaci&oacute;n por el secuestro en la v&iacute;a secretora temprana, principalmente en el aparato de Golgi. Este secuestro retrasar&aacute; el procesamiento proteol&iacute;tico de aplicaci&oacute;n por secretases y el proteasoma. Estos efectos fueron mediados por ubiquilin-1-estimulados K63-ligado poliubiquitina de lisina 688 en el dominio intracelular de la aplicaci&oacute;n. Nuestros resultados revelan la base mecanicista que ubiquilin-1 regula la maduraci&oacute;n de APP, con importantes consecuencias para la patogenesia de AD de aparici&oacute;n tard&iacute;a.

Ubiquilin-1 regula la maduraci&oacute;n de la prote&iacute;na precursora del amiloide y degradaci&oacute;n por poliubiquitinaci&oacute;n K63-ligado estimulante de lisina 688.

Emily S. Stieren

Department of Neuroscience and Cell Biology

university of texas medical branch

Purification and Aggregation of the Amyloid Precursor Protein Intracellular Domain

Emily S. Stieren

.css-o250i3{font-size:18px;font-family:Open Sans,sans-serif;line-height:21.6px;}Department of Neuroscience and Cell Biology

university of texas medical branch

Purification and Aggregation of the Amyloid Precursor Protein Intracellular Domain

Department of Neuroscience and Cell Biology