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Combined Immunofluorescence and DNA FISH on 3D-preserved Interphase Nuclei to Study Changes in 3D Nuclear Organization

Fluorescent in situ hybridization using DNA probes  on 3-dimensionally preserved nuclei followed by 3D confocal microscopy (3D DNA  FISH) represents the ...

New York University School of Medicine

New York University Center for Health Informatics and Bioinformatics

NYU Cancer Institute

Yale University School of Medicine 

Las prote&iacute;nas de Sin3A y Sin3B de mam&iacute;feras altamente relacionadas ofrecen una plataforma vers&aacute;til para modificadores de la cromatina actividades. Complejos que contienen Sin3 desempe&ntilde;an un papel en la represi&oacute;n de genes a trav&eacute;s de desacetilaci&oacute;n de nucleosomas. Aqu&iacute;, exploramos un papel para Sin3 en miog&eacute;nesis examinando los fenotipos que borren som&aacute;tico agudo de ambas isoformas in vivo y miotubos primarios in vitro. Miotubos ablaci&oacute;n para Sin3A solo, pero no Sin3B, muestran graves defectos en la estructura del sarc&oacute;mero que mejoraron considerablemente tras ablaci&oacute;n simult&aacute;nea de ambas isoformas. Secuenciaci&oacute;n masivamente paralelo de loci gen&oacute;mica Sin3A - y Sin3B-limite revel&oacute; un subconjunto de genes diana implicados directamente en funci&oacute;n del sarc&oacute;mero que positivamente est&aacute;n reguladas por las prote&iacute;nas Sin3A y Sin3B. Ambas prote&iacute;nas coordinadamente reclutaron a un gran n&uacute;mero de genes. Curiosamente, agotamiento de Sin3B propiciado aumentos compensatorios en reclutamiento de Sin3A en ciertos lugares geom&eacute;tricos del destino, pero Sin3B nunca se encontr&oacute; para compensar la p&eacute;rdida de Sin3A. As&iacute;, nuestros an&aacute;lisis describen un nuevo papel transcripcional para Sin3A y Sin3B de prote&iacute;nas relacionadas con el mantenimiento de las c&eacute;lulas musculares diferenciadas.

Las prote&iacute;nas Sin3 mam&iacute;feras son necesarias para el desarrollo muscular y especificaci&oacute;n del sarc&oacute;mero.

&#x9AD8;&#x5EA6;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269; Sin3A &#x548C; Sin3B &#x86CB;&#x767D;&#x4E3A;&#x67D3;&#x8272;&#x8D28;&#x4FEE;&#x6539;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4E86;&#x4E00;&#x4E2A;&#x901A;&#x7528;&#x5E73;&#x53F0;&#x7684;&#x6D3B;&#x52A8;&#x3002;Sin3 &#x5305;&#x542B;&#x590D;&#x5408;&#x4F53;&#x57FA;&#x56E0;&#x9547;&#x538B;&#x901A;&#x8FC7;&#x8131;&#x4E59;&#x9170;&#x5316;&#x7684;&#x6838;&#x5C0F;&#x4F53;&#x4E2D;&#x53D1;&#x6325;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x63A2;&#x8BA8;&#x4F5C;&#x7528;&#x4E3A; Sin3 &#x5728;&#x6210;&#x808C;&#x901A;&#x8FC7;&#x68C0;&#x67E5;&#x4F53;&#x5185;&#x8FD9;&#x4E24;&#x79CD;&#x5F02;&#x6784;&#x4F53;&#x6025;&#x6027;&#x8EAF;&#x4F53;&#x5220;&#x51CF;&#x548C;&#x539F;&#x53D1;&#x6027;&#x808C;&#x7BA1;&#x4F53;&#x5916;&#x6240;&#x4EA7;&#x751F;&#x7684;&#x8868;&#x578B;&#x3002;&#x808C;&#x7BA1;&#x70E7;&#x8680; Sin3A &#x5355;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F; Sin3B&#xFF0C;&#x5927;&#x5927;&#x52A0;&#x5F3A;&#x4E86;&#x540E;&#x540C;&#x65F6;&#x6D88;&#x878D;&#x6CBB;&#x7597;&#x8FD9;&#x4E24;&#x79CD;&#x4E9A;&#x578B;&#x7684;&#x808C;&#x8282;&#x7ED3;&#x6784;&#x4E2D;&#x663E;&#x793A;&#x4E25;&#x91CD;&#x7684;&#x7F3A;&#x9677;&#x3002;&#x5927;&#x89C4;&#x6A21;&#x5E76;&#x884C;&#x5E8F;&#x5217; Sin3A &#x548C; Sin3B &#x7ED1;&#x5B9A;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x57FA;&#x56E0;&#x4F4D;&#x70B9;&#x7684;&#x53D1;&#x73B0;&#x76EE;&#x6807;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5B50;&#x96C6;&#x76F4;&#x63A5;&#x53C2;&#x4E0E;&#x79EF;&#x6781;&#x53D7; Sin3A &#x548C; Sin3B &#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x808C;&#x8282;&#x529F;&#x80FD;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E24;&#x79CD;&#x86CB;&#x767D;&#x534F;&#x8C03;&#x8058;&#x7528;&#x4E86;&#x5927;&#x91CF;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x3002;&#x6709;&#x8DA3;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;Sin3B &#x7684;&#x67AF;&#x7AED;&#x5BFC;&#x81F4;&#x8865;&#x507F;&#x589E;&#x52A0; Sin3A &#x62DB;&#x8058;&#x5728;&#x67D0;&#x4E9B;&#x76EE;&#x6807;&#x57FA;&#x56E0;&#x4F4D;&#x70B9;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4ECE;&#x6765;&#x6CA1;&#x6709;&#x53D1;&#x73B0; Sin3B Sin3A &#x635F;&#x5931;&#x8D54;&#x507F;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x5206;&#x6790;&#x63CF;&#x8FF0; Sin3A &#x548C; Sin3B &#x86CB;&#x767D;&#x4E0E;&#x7EF4;&#x62A4;&#x6709;&#x533A;&#x522B;&#x7684;&#x808C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x65B0;&#x578B;&#x8F6C;&#x5F55;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x7684; Sin3 &#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x6240;&#x9700;&#x7684;&#x808C;&#x8089;&#x53D1;&#x5C55;&#x548C;&#x808C;&#x8282;&#x89C4;&#x8303;&#x3002;

The highly related mammalian Sin3A and Sin3B proteins provide a versatile platform for chromatin-modifying activities. Sin3-containing complexes play a role in gene repression through deacetylation of nucleosomes. Here, we explore a role for Sin3 in myogenesis by examining the phenotypes resulting from acute somatic deletion of both isoforms in vivo and from primary myotubes in vitro. Myotubes ablated for Sin3A alone, but not Sin3B, displayed gross defects in sarcomere structure that were considerably enhanced upon simultaneous ablation of both isoforms. Massively parallel sequencing of Sin3A- and Sin3B-bound genomic loci revealed a subset of target genes directly involved in sarcomere function that are positively regulated by Sin3A and Sin3B proteins. Both proteins were coordinately recruited to a substantial number of genes. Interestingly, depletion of Sin3B led to compensatory increases in Sin3A recruitment at certain target loci, but Sin3B was never found to compensate for Sin3A loss. Thus, our analyses describe a novel transcriptional role for Sin3A and Sin3B proteins associated with maintenance of differentiated muscle cells.

The mammalian Sin3 proteins are required for muscle development and sarcomere specification.

Prot&eacute;ines Sin3A et Sin3B chez les mammif&egrave;res tr&egrave;s connexes fournissent une plate-forme polyvalente de modification de la chromatine activit&eacute;s. Complexes contenant Sin3 jouent un r&ocirc;le dans la r&eacute;pression g&eacute;nique par d&eacute;sac&eacute;tylation des nucl&eacute;osomes. Ici, nous explorons un r&ocirc;le pour Sin3 dans la myogen&egrave;se en examinant les ph&eacute;notypes r&eacute;sultant de la suppression de somatique aigu&euml; des deux isoformes in vivo et de myotubes primaires in vitro. Les myotubes ablation pour Sin3A seul, mais pas de Sin3B, affiche bruts d&eacute;fauts dans la structure du sarcom&egrave;re ont &eacute;t&eacute; consid&eacute;rablement renforc&eacute;es apr&egrave;s l&#39;ablation simultan&eacute;e des deux isoformes. S&eacute;quen&ccedil;age massivement parall&egrave;le de locus g&eacute;nomiques Sin3A - et Sin3B-bound a r&eacute;v&eacute;l&eacute; un sous-ensemble de g&egrave;nes cibles directement impliqu&eacute;s dans la fonction du sarcom&egrave;re positivement r&eacute;glement&eacute;es par des prot&eacute;ines Sin3A et Sin3B. Les deux prot&eacute;ines ont &eacute;t&eacute; recrut&eacute;s coordonn&eacute;e &agrave; un grand nombre de g&egrave;nes. Fait int&eacute;ressant, appauvrissement de la couche de Sin3B conduit &agrave; des augmentations compensatoires Sin3A recrutement &agrave; certains locus cible, mais Sin3B ne fut jamais retrouv&eacute; pour compenser les pertes Sin3A. Ainsi, nos analyses d&eacute;crivent un nouveau r&ocirc;le de transcription des prot&eacute;ines Sin3A et Sin3B associ&eacute;s &agrave; la maintenance des cellules musculaires diff&eacute;renci&eacute;es.

Les prot&eacute;ines de mammif&egrave;res Sin3 sont n&eacute;cessaires pour le d&eacute;veloppement musculaire et sp&eacute;cification du sarcom&egrave;re.

Die sehr &auml;hnliche Sin3A und Sin3B S&auml;ugetierproteine bieten eine vielseitige Plattform f&uuml;r &Auml;ndern von Chromatin Aktivit&auml;ten. Sin3-haltigen komplexe spielen eine Rolle in gen Unterdr&uuml;ckung durch Deacetylierung von Nucleosomes. Hier erforschen wir eine Rolle f&uuml;r Sin3 in Myogenese durch Untersuchen der Ph&auml;notypen, die aus akuten somatischen L&ouml;schung der beiden Isoformen in-vivo und in-vitro-prim&auml;re Myotubes. Myotubes ablated f&uuml;r Sin3A allein, aber nicht Sin3B, grobe M&auml;ngel im Sarkomer-Struktur, die auf gleichzeitige Ablation der beiden Isoformen erheblich verbessert wurden angezeigt. Massiv parallele Sequenzierung von Sin3A und Sin3B-gebunden genomischen Loci ergab eine Teilmenge der Zielgene direkt beteiligt Sarkomer-Funktion, die durch Sin3A und Sin3B Proteine positiv geregelt werden. Beide Proteine wurden zu einer erheblichen Anzahl von Genen coordinately angeworben. Interessanterweise Ersch&ouml;pfung der Sin3B f&uuml;hrte zu einem kompensatorischen Anstieg Sin3A Einstellung bei bestimmten Ziel-Loci, aber Sin3B wurde nie festgestellt, dass Sin3A Verlust auszugleichen. So beschreiben unsere Analysen eine neuartige transkriptionelle Rolle f&uuml;r Sin3A und Sin3B Proteine, die Wartung der differenzierten Muskelzellen zugeordnet.

Die S&auml;ugetierproteine Sin3 sind zum Muskelaufbau und Sarkomer Spezifikation erforderlich.

Il mammifere altamente correlate Sin3A e Sin3B proteine forniscono una piattaforma versatile per la modifica di cromatina attivit&agrave;. Complessi contenenti Sin3 svolgono un ruolo nella repressione genica tramite deacetilazione di nucleosomi. Qui, esploriamo un ruolo per Sin3 in myogenesis esaminando i fenotipi risultanti dalla delezione somatica acuta delle due isoforme in vivo e dalla primaria myotubes in vitro. Myotubes ablazione per Sin3A da solo, ma non Sin3B, visualizzato lordi difetti nella struttura del sarcomero che erano notevolmente migliorata dopo ablazione simultanea di entrambe le isoforme. Massicciamente parallelo Sequenziamento genomico loci Sin3A - e Sin3B-bound, ha rivelato un sottoinsieme dei geni bersaglio coinvolti direttamente nella funzione del sarcomero che positivamente sono regolati da proteine Sin3A e Sin3B. Entrambe le proteine coordinately sono state reclutate per un notevole numero di geni. Interessante, deplezione di Sin3B ha portato ad un aumento compensativo Sin3A assunzione presso alcuni loci bersaglio, ma per compensare la perdita Sin3A Sin3B non fu mai trovato. Cos&igrave;, le nostre analisi descrivono un romanzo ruolo transcriptional Sin3A e Sin3B proteine associate con manutenzione delle cellule muscolari differenziate.

Le proteine Sin3 nei mammiferi sono necessarie per lo sviluppo muscolare e le specifiche del sarcomero.

&#x95A2;&#x9023;&#x6027;&#x306E;&#x9AD8;&#x3044;&#x306E;&#x54FA;&#x4E73;&#x985E;&#x306E; Sin3A &#x3068; Sin3B &#x306E;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x30AF;&#x30ED;&#x30DE;&#x30C1;&#x30F3;&#x3092;&#x5909;&#x66F4;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x6C4E;&#x7528;&#x6027;&#x306E;&#x9AD8;&#x3044;&#x30D7;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3059;&#x308B;&#x6D3B;&#x52D5;&#x3002;Sin3 &#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x6291;&#x5236;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30CC;&#x30AF;&#x30EC;&#x30AA;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x306E;&#x8131;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x5F79;&#x5272;&#x306E; Sin3 &#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x7B4B;&#x5F62;&#x6210;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30DE;&#x30EA;&#x3042;&#x308B; in vitro &#x3067;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x30A2;&#x30A4;&#x30BD; &#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x306E; in vivo &#x3067;&#x306E;&#x6025;&#x6027;&#x4F53;&#x7D30;&#x80DE;&#x524A;&#x9664;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x63A2;&#x7D22;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3042;&#x308B; Sin3A &#x3060;&#x3051;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x3044; Sin3B &#x84B8;&#x6563;&#x3001;&#x304B;&#x306A;&#x308A;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x30A2;&#x30A4;&#x30BD; &#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x306E;&#x540C;&#x6642;&#x306E;&#x30A2;&#x30D6;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306B;&#x5F37;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x7B4B;&#x7BC0;&#x69CB;&#x9020;&#x306E;&#x7DCF;&#x6B20;&#x9665;&#x3092;&#x8868;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x8D85;&#x4E26;&#x5217; Sin3A Sin3B &#x9650;&#x5B9A;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5EA7;&#x306E;&#x30B7;&#x30FC;&#x30B1;&#x30F3;&#x30B9;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x30B5;&#x30D6;&#x30BB;&#x30C3;&#x30C8;&#x304C;&#x76F4;&#x63A5; Sin3A &#x3068; Sin3B &#x306E;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x7A4D;&#x6975;&#x7684;&#x306B;&#x898F;&#x5236;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x7B4B;&#x7BC0;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4E21;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306F;&#x30EA;&#x30BA;&#x30DF;&#x30AB;&#x30EB;&#x306B;&#x76F8;&#x5F53;&#x306A;&#x6570;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3092;&#x52DF;&#x308A;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x8208;&#x5473;&#x6DF1;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3001;Sin3B &#x306E;&#x67AF;&#x6E07; Sin3A &#x52DF;&#x96C6;&#x7279;&#x5B9A;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5EA7;&#x3067;&#x306E;&#x4EE3;&#x511F;&#x6027;&#x5897;&#x52A0;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x3063;&#x305F;&#x304C;&#x3001;Sin3B &#x306F; Sin3A &#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x3092;&#x88DC;&#x511F;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x308F;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E;&#x5206;&#x6790;&#x306F;&#x5DEE;&#x5225;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x7B4B;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x7DAD;&#x6301;&#x3068;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B; Sin3A &#x3068; Sin3B &#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x8EE2;&#x5199;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x8AAC;&#x660E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x54FA;&#x4E73;&#x985E;&#x306E; Sin3 &#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306F;&#x3001;&#x7B4B;&#x8089;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x3068;&#x7B4B;&#x7BC0;&#x306E;&#x4ED5;&#x69D8;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x5FC5;&#x8981;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xB9E4;&#xC6B0; &#xAD00;&#xB828;&#xB41C; &#xD3EC;&#xC720;&#xB958; sin3a&#xC640; Sin3B &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; chromatin &#xC218;&#xC815;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xD50C;&#xB7AB;&#xD3FC; &#xC81C;&#xACF5; &#xD65C;&#xB3D9;. Sin3 &#xD3EC;&#xD568; &#xB41C; &#xB2E8;&#xC9C0; nucleosomes&#xC758; deacetylation &#xD1B5;&#xD574; &#xC5B5;&#xC555; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xD0D0;&#xD5D8; &#xC5ED;&#xD560; Sin3 myogenesis&#xC5D0; &#xB450; isoforms vivo&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xAE09;&#xC131; &#xCCB4;&#xC138;&#xD3EC; &#xC0AD;&#xC81C; &#xBC0F; &#xAE30;&#xBCF8; myotubes &#xCCB4; &#xC678;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xACE0;&#xAE30;&#xB97C; &#xAC80;&#xC0AC; &#xD558; &#xC5EC;. Myotubes Sin3A &#xD63C;&#xC790;, &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; Sin3B &#xD558;&#xC9C0; ablated, &#xB450; isoforms&#xC758; &#xB3D9;&#xC2DC; &#xC81C;&#xAC70; &#xC2DC; &#xC0C1;&#xB2F9;&#xD788; &#xAC15;&#xD654; &#xB41C; sarcomere &#xAD6C;&#xC870;&#xC5D0; &#xC2EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xD568;&#xC744; &#xD45C;&#xC2DC; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Sin3A &#xBC0F; Sin3B &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xAC8C;&#xB188; loci&#xC758; &#xB300;&#xADDC;&#xBAA8; &#xBCD1;&#xB82C; &#xC2DC;&#xD000;&#xC2F1; &#xAE0D;&#xC815;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; sin3a&#xC640; Sin3B &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xADDC;&#xC81C; sarcomere &#xD568;&#xC218;&#xC5D0; &#xC9C1;&#xC811; &#xCC38;&#xC5EC; &#xD558;&#xB294; &#xB300;&#xC0C1; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xD558;&#xC704; &#xC9D1;&#xD569;&#xC744; &#xACF5;&#xAC1C; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB450; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; coordinately &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xC0C1;&#xB2F9;&#xC218; &#xCC44;&#xC6A9; &#xD588;&#xB2E4;. &#xD765;&#xBBF8;&#xB86D;&#xAC8C;&#xB3C4;, sin3b&#xC758; &#xACE0;&#xAC08; &#xD2B9;&#xC815; &#xB300;&#xC0C1; loci&#xC5D0; Sin3A &#xD68C;&#xC6D0; &#xBAA8;&#xC9D1;&#xC5D0; &#xBCF4;&#xC0C1; &#xC99D;&#xAC00; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; Sin3B Sin3A &#xC190;&#xC2E4;&#xC744; &#xBCF4;&#xC0C1; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD558;&#xC5EC; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xBD84;&#xC11D; &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654; &#xB41C; &#xADFC;&#xC721; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC720;&#xC9C0;&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; sin3a&#xC640; Sin3B &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC18C;&#xC124; transcriptional &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC124;&#xBA85; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xD3EC;&#xC720;&#xB958; Sin3 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC740; &#xADFC;&#xC721; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xACFC; sarcomere &#xC0AC;&#xC591; &#xD544;&#xC694; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

T &#x7EC6;&#x80DE;&#x547D;&#x8FD0;&#x5206;&#x522B;&#x662F;&#x4F63;&#x5DE5;&#x3001; &#x7EC6;&#x80DE;&#x6BD2;&#x6027; T &#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;CD4 &#x6216; CD8 &#x7684;&#x4E92;&#x65A5;&#x8868;&#x8FBE;&#x4E0E;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x5982;&#x4F55;&#x8868;&#x8FBE;&#x4E00;&#x4E2A;&#x8F68;&#x8FF9;&#x7684;&#x65F6;&#x7A7A;&#x534F;&#x8C03;&#x4E0E;&#x5176;&#x4ED6;&#x9547;&#x538B;&#x4E00;&#x76F4;&#x662F;&#x957F;&#x671F;&#x7684;&#x8C1C;&#xFF0C;&#x5C3D;&#x7BA1;&#x6211;&#x4EEC;&#x77E5;&#x9053; RUNX &#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50;&#x6FC0;&#x6D3B; Cd8 &#x8F68;&#x8FF9;&#x3001; &#x6C89;&#x9ED8; Cd4 &#x8F68;&#x8FF9;&#xFF0C;&#x5E76;&#x5236;&#x6B62; Zbtb7b &#x8F68;&#x8FF9; &#xFF08;&#x7F16;&#x7801;&#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50; ThPOK&#xFF09;&#xFF0C;&#x6240;&#x9700;&#x7684; CD4 &#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x6539;&#x53D8;&#x6838;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x4E86;&#x7531;&#x8FD9;&#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50;&#x7535;&#x8DEF;&#x7684;&#x6210;&#x5458;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x5F71;&#x54CD;&#xFF1A; RUNX &#x7ED1;&#x5B9A;&#x4ECB;&#x5BFC; Cd4 &#x548C; Cd8 &#x7684;&#x534F;&#x4F1A;&#xFF0C;&#x800C; ThPOK &#x7ED1;&#x5B9A;&#x5206;&#x5F00;&#x57FA;&#x56E0;&#x4F4D;&#x70B9;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6709;&#x9488;&#x5BF9;&#x6027;&#x5730;&#x7684;&#x5220;&#x9664;&#x5185; Cd4 &#x8C03;&#x5236; CD8 &#x8868;&#x8FBE;&#x548C;&#x56E0;&#x6B64; pericentromeric &#x91CD;&#x65B0;&#x5B9A;&#x4F4D;&#x7684; Cd8&#x3002; Cd4 &#x548C; Cd8 &#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x901A;&#x4FE1;&#x51FA;&#x73B0;&#xFF0C;&#x4F7F;&#x8FDC;&#x8DDD;&#x79BB;&#x7684;&#x8868;&#x89C2;&#x9057;&#x4F20;&#x8C03;&#x63A7;&#x786E;&#x4FDD;&#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x6392;&#x9664;&#x6210;&#x719F; CD4 &#x6216; CD8 &#x5355;&#x6297;&#x4F53;&#x9633;&#x6027; (SP) &#x4E2D;&#x7684;&#x5176;&#x4ED6;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x3002;

RUNX &#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x534F;&#x4F1A;&#x7684; Cd4 &#x548C; Cd8 &#x4F7F;&#x5750;&#x6807;&#x57FA;&#x56E0;&#x8C03;&#x63A7;&#x3002;

T cell fate is associated with mutually exclusive expression of CD4 or CD8 in helper and cytotoxic TÂ cells, respectively. How expression of one locus is temporally coordinated with repression of the other has been a long-standing enigma, though we know RUNX transcription factors activate the Cd8 locus, silence the Cd4 locus, and repress the Zbtb7b locus (encoding the transcription factor ThPOK), which is required for CD4 expression. Here we found that nuclear organization was altered by interplay among members of this transcription factor circuitry: RUNX binding mediated association of Cd4 and Cd8 whereas ThPOK binding kept the loci apart. Moreover, targeted deletions within Cd4 modulated CD8 expression and pericentromeric repositioning of Cd8. Communication between Cd4 and Cd8 thus appears to enable long-range epigenetic regulation to ensure that expression of one excludes the other in mature CD4 or CD8 single-positive (SP) cells.

RUNX transcription factor-mediated association of Cd4 and Cd8 enables coordinate gene regulation.

Sort de la cellule t est associ&eacute; &agrave; une expression s&#39;excluent mutuellement des CD4 ou CD8 d&#39;assistance et les cellules T cytotoxiques, respectivement. Comment l&#39;expression d&#39;un locus est temporellement coordonn&eacute;e avec la r&eacute;pression de l&#39;autre a &eacute;t&eacute; une &eacute;nigme depuis longue, m&ecirc;me si nous savons que les facteurs de transcription RUNX activent le Cd8 locus, locus de silence le Cd4 et r&eacute;priment le locus Zbtb7b (codant le facteur de transcription ThPOK), qui est n&eacute;cessaire pour l&#39;expression de CD4. Ici, nous avons constat&eacute; que l&#39;organisation nucl&eacute;aire a &eacute;t&eacute; modifi&eacute;e par l&#39;interaction entre les membres de ce circuit de facteur de transcription : liaison RUNX m&eacute;di&eacute;e par association de Cd4 et Cd8 tandis que ThPOK liaison s&eacute;par&eacute;s les loci. En outre, modul&eacute;e de destructions cibl&eacute;es dans les Cd4 CD8 expression et p&eacute;ricentrom&eacute;rique repositionnement des Cd8. Communication entre Cd4 et Cd8 semble donc permettre une r&eacute;gulation &eacute;pig&eacute;n&eacute;tique &agrave; longue port&eacute;e pour s&#39;assurer qu&#39;expression de l&#39;un l&#39;autre dans matures CD4 ou CD8 positifs simple (SP) exclut les cellules.

Association de m&eacute;di&eacute;e par les facteurs de la transcription de RUNX de Cd4 et Cd8 permet la r&eacute;gulation g&eacute;nique coordonn&eacute;e.

T-Zell-Schicksal ist bzw. sich gegenseitig ausschlie&szlig;ende Ausdruck der CD4 oder CD8 in Helfer und zytotoxische T-Zellen, zugeordnet. Wie Ausdruck ein Locus mit Unterdr&uuml;ckung des anderen zeitlich abgestimmt ist wurde eine langj&auml;hrige Enigma, obwohl wir wissen RUNX Transkriptionsfaktoren aktivieren die Cd8-Locus, schweigen die Cd4-Locus und unterdr&uuml;cken der Zbtb7b Locus (Codierung den Transkriptionsfaktor ThPOK), die f&uuml;r CD4 Ausdruck erforderlich ist. Hier haben wir gefunden, dass nukleare Organisation durch Zusammenspiel zwischen den Mitgliedern dieser Transkription Faktor Schaltung ge&auml;ndert wurde: RUNX Bindung vermittelte Assoziation von Cd4 und Cd8, ThPOK Bindung der Loci auseinander gehalten. Dar&uuml;ber hinaus gezielte Streichungen innerhalb Cd4 moduliert CD8 Ausdruck und perizentromerische Neupositionierung von Cd8. Kommunikation zwischen Cd4 und Cd8 so scheint Langstrecken epigenetischen Verordnung sicherstellen, dass die Auspr&auml;gung eines schlie&szlig;t das andere Reifen CD4 oder CD8 Einzel-positivem (SP) Zellen zu aktivieren.

RUNX Transkription Faktor-vermittelte Assoziation von Cd4 und Cd8 erm&ouml;glicht koordinieren Genregulation.

Il destino delle cellule t &egrave; associato con escludono espressione di CD4 o CD8 helper e linfociti T cellule, rispettivamente. Come espressione di un locus &egrave; temporalmente coordinato con la repressione degli altri &egrave; stato un enigma di lunga data, anche se sappiamo che i fattori di trascrizione runx2 attivano il locus Cd8, silenzio il Cd4 locus e reprimono il locus Zbtb7b (codifica il fattore di trascrizione ThPOK), che &egrave; necessario per l&#39;espressione di CD4. Qui abbiamo trovato che organizzazione nucleare &egrave; stata alterata dall&#39;interazione tra i membri di questo circuito di fattore della trascrizione: associazione RUNX mediata associazione di Cd4 e Cd8, mentre ThPOK associazione tenuti separati i loci. Inoltre, eliminazioni mirate all&#39;interno di Cd4 modulata espressione CD8 e pericentromerica riposizionamento di Cd8. comunicazione tra Cd4 e Cd8 sembra quindi abilitare regolamento epigenetico a lungo raggio assicurare che espressione di uno esclude l&#39;altro maturi CD4 o CD8 singolo-positivi (SP) le cellule.

Runx2 trascrizione mediata dal fattore associazione di Cd4 e Cd8 consente regolazione genica coordinata.

T &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x904B;&#x547D;&#x3092;&#x305D;&#x308C;&#x305E;&#x308C;&#x30D8;&#x30EB;&#x30D1;&#x30FC;&#x3068;&#x7D30;&#x80DE;&#x50B7;&#x5BB3;&#x6027; T &#x7D30;&#x80DE;&#x306E; CD4 &#x3042;&#x308B;&#x3044;&#x306F; cd 8 &#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x306B;&#x6392;&#x4ED6;&#x7684;&#x306A;&#x5F0F;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; RUNX &#x8EE2;&#x5199;&#x56E0;&#x5B50; Cd8 &#x8ECC;&#x8DE1;&#x3001;&#x6C88;&#x9ED9;&#x3001;Cd4 &#x8ECC;&#x8DE1;&#x3092;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306B;&#x3001;CD4 &#x5F0F;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x306A; (&#x8EE2;&#x5199;&#x56E0;&#x5B50; ThPOK &#x30A8;&#x30F3;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;)&#x3001;Zbtb7b &#x5EA7;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3059;&#x308B;&#x77E5;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304C;&#x3069;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x4E00;&#x3064;&#x306E;&#x5EA7;&#x306E;&#x5F0F;&#x306F;&#x3001;&#x4ED6;&#x306E;&#x6291;&#x5727;&#x3092;&#x4E00;&#x6642;&#x7684;&#x306B;&#x8ABF;&#x6574;&#x3067;&#x3059;&#x306F;&#x9577;&#x5E74;&#x306E;&#x8B0E;&#x3092;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x3053;&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x56E0;&#x5B50;&#x56DE;&#x8DEF;&#x306E;&#x30E1;&#x30F3;&#x30D0;&#x30FC;&#x9593;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6838;&#x306E;&#x7D44;&#x7E54;&#x304C;&#x5909;&#x66F4;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x898B;&#x3064;&#x304B;&#x308A;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#xFF1A; &#x30E9;&#x30F3;&#x30AF;&#x30B9; &#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9; Cd4 &#x304A;&#x3088;&#x3073; Cd8 &#x306E;&#x5354;&#x4F1A;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x306F;&#x3001;ThPOK &#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C7;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0;&#x304C;&#x96E2;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3092;&#x7D5E;&#x3063;&#x305F;&#x524A;&#x9664; Cd4 &#x5185;&#x5909;&#x8ABF; CD8 &#x5F0F;&#x3001;cd8 &#x967D;&#x6027; Cd4 &#x3068; Cd8 &#x306E;&#x9593;&#x30B3;&#x30DF;&#x30E5;&#x30CB;&#x30B1;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306E; pericentromeric &#x306E;&#x518D;&#x914D;&#x7F6E;&#x306F;&#x5F0F; 1 &#x3064;&#x306E;&#x6210;&#x719F;&#x3057;&#x305F; CD4 &#x3042;&#x308B;&#x3044;&#x306F; cd 8 &#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x30EB;&#x967D;&#x6027; (SP) &#x306E;&#x4ED6;&#x306E;&#x30BB;&#x30EB;&#x3092;&#x9664;&#x5916;&#x3059;&#x308B;&#x9577;&#x8DDD;&#x96E2;&#x306E;&#x30A8;&#x30D4;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CD;&#x30C6;&#x30A3;&#x30C3;&#x30AF;&#x5236;&#x5FA1;&#x3092;&#x6709;&#x52B9;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x306E;&#x306B;&#x3053;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x8868;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

RUNX &#x8EE2;&#x5199;&#x56E0;&#x5B50;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x5354;&#x4F1A; Cd4 &#x3068; Cd8 &#x306E;&#x5EA7;&#x6A19;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

T&#xC758; &#xC138;&#xD3EC; &#xC6B4;&#xBA85; &#xAC01;&#xAC01; &#xB3C4;&#xC6B0;&#xBBF8;&#xC640; &#xC138;&#xD3EC; &#xB3C5;&#xC131; T &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; CD4 &#xB610;&#xB294; CD8 &#xB3D9;&#xC2DC; &#xC2DD; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD55C; &#xB85C;&#xCEE4; &#xC2A4;&#xC758; &#xD45C;&#xD604; &#xBC29;&#xBC95;&#xC740; &#xB2E4;&#xB978;&#xC758; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC640; &#xD568;&#xAED8; &#xC77C;&#xC2DC;&#xC801; &#xC870;&#xC815; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC624;&#xB79C; &#xC218;&#xC218;&#xAED8;&#xB07C; RUNX &#xC804;&#xC0AC; &#xC778;&#xC790; Cd8 &#xB85C;&#xCEE4; &#xC2A4;, &#xCE68;&#xBB35;&#xC740; Cd4 &#xB85C;&#xCEE4; &#xC2A4;&#xB97C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD558; &#xACE0; &#xCC38;&#xB2E4; &#xB85C;&#xCEE4;&#xB294; Zbtb7b &#xC2A4; (&#xC804;&#xC0AC; &#xC778;&#xC790; ThPOK &#xC778;&#xCF54;&#xB529;), c d 4 &#xC2DD;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC798; &#xC54C;&#xACE0; &#xC788;&#xC9C0;&#xB9CC;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xD575; &#xC870;&#xC9C1;&#xC774; &#xD544; &#xC0AC; &#xC694;&#xC18C; &#xD68C;&#xB85C;&#xC758; &#xAD6C;&#xC131;&#xC6D0; &#xAC04;&#xC758; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBCC0;&#xACBD; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBC1C;&#xACAC;: RUNX &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xC911;&#xC7AC; &#xD611;&#xD68C; c d 4&#xC640; Cd8 ThPOK &#xBC14;&#xC778;&#xB529; loci&#xB97C; &#xB5A8;&#xC5B4;&#xC838; &#xC720;&#xC9C0; &#xD558;&#xB294; &#xBC18;&#xBA74;. &#xB610;&#xD55C;, Cd4 &#xB0B4; &#xD0C0;&#xAC9F;&#xB41C; &#xC0AD;&#xC81C; &#xBCC0;&#xC870; CD8 &#xC2DD; &#xD558; &#xACE0; &#xD55C;&#xC758; &#xC2DD;&#xC744; &#xC131;&#xC219; CD4 &#xB610;&#xB294; CD8 &#xB2E8;&#xC77C; &#xC591;&#xC131; (SP)&#xC5D0;&#xC11C; &#xB2E4;&#xB978; &#xC140; &#xC81C;&#xC678; &#xB418;&#xB3C4;&#xB85D; &#xC7A5;&#xAC70;&#xB9AC; epigenetic &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xC158;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0A9;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; pericentromeric Cd8. c d 4&#xC640; Cd8 &#xAC04;&#xC758; &#xD1B5;&#xC2E0;&#xC758; &#xC7AC;&#xBC30;&#xCE58;.

RUNX &#xC804;&#xC0AC; &#xC778;&#xC790; &#xC911;&#xC7AC; &#xD611;&#xD68C;&#xC758; c d 4&#xC640; Cd8 &#xC88C;&#xD45C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC870;&#xC808;&#xC744; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Destino de la c&eacute;lula t se asocia con expresi&oacute;n mutuamente excluyente de CD4 o CD8 en ayudante y las c&eacute;lulas T citot&oacute;xicas, respectivamente. Como expresi&oacute;n de un lugar geom&eacute;trico es temporal coordinado con la represi&oacute;n del otro ha sido un enigma de larga data, aunque sabemos que los factores de transcripci&oacute;n RUNX activan el lugar geom&eacute;trico de Cd8, locus de silencio el Cd4 y reprimen el locus Zbtb7b (codificaci&oacute;n el factor de transcripci&oacute;n ThPOK), que es necesario para la expresi&oacute;n de CD4. Aqu&iacute; encontramos que la organizaci&oacute;n nuclear fue alterada por la interacci&oacute;n entre los miembros de este circuito del factor de transcripci&oacute;n: enlace RUNX mediada por Asociaci&oacute;n de Cd4 y Cd8 que ThPOK enlace guardado los loci aparte. Por otra parte, eliminaciones selectivas dentro de Cd4 modulan expresi&oacute;n CD8 y pericentromeric reposicionamiento de Cd8. comunicaci&oacute;n entre Cd4 y Cd8 as&iacute; parece permitir la regulaci&oacute;n epigen&eacute;tica a largo plazo asegurar que la expresi&oacute;n de uno otro en maduros CD4 o CD8 positivos solo (SP) excluye las c&eacute;lulas.

Asociaci&oacute;n de mediada por factor de transcripci&oacute;n RUNX de Cd4 y Cd8 permite regulaci&oacute;n g&eacute;nica coordenadas.

&#x6211;&#x4EEC;&#x5DF2;&#x901A;&#x8FC7;&#x6620;&#x5C04;&#x7684;&#x5341;&#x4E2A;&#x5173;&#x952E;&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x6807;&#x8BB0;&#x548C;&#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50;&#x5728;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6210;&#x808C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x5168;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x4F4D;&#x7F6E;&#x5728;&#x808C;&#x8089;&#x5206;&#x5316;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x7814;&#x7A76;&#x67D3;&#x8272;&#x8D28;&#x666F;&#x89C2;&#x7684;&#x53D8;&#x5316;&#x548C;&#x7EC8;&#x672B;&#x5206;&#x5316;&#x808C;&#x7BA1;&#xFF0C;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5DF2;&#x542F;&#x7528;&#x7684;&#x8868;&#x89C2;&#x9057;&#x4F20;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x53D1;&#x73B0;&#x7684;&#x6781;&#x5176;&#x4E30;&#x5BCC;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x96C6;&#x66F4;&#x6539;&#x57FA;&#x7840;&#x6210;&#x808C;&#x3002;&#x4F7F;&#x7528;&#x6B64;&#x7B80;&#x7F16;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x4FA7;&#x91CD;&#x4E8E;&#x9547;&#x538B;&#x9A70;&#x540D;&#x5546;&#x6807;&#xFF0C;&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D; H3 &#x8D56;&#x6C28;&#x9178; 27 trimethylation&#xFF0C;&#x5E76;&#x786E;&#x5B9A;&#x65B0;&#x578B;&#x5728;&#x6210;&#x808C;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x5173;&#x952E;&#x7684;&#x5206;&#x5316;&#x4F9D;&#x8D56;&#x5F00;&#x5173;&#x7684;&#x8C03;&#x63A7;&#x5143;&#x4EF6;&#x4FA7;&#x7FFC;&#x808C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x6210;&#x7D20;&#x57FA;&#x56E0;&#x3002;&#x63A5;&#x4E0B;&#x6765;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7531;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x5730;&#x70E7;&#x8680;&#x7EC4;&#x4EF6;&#x7684; PRC1 &#x548C; PRC2 &#x914D;&#x5408;&#x5BA1;&#x67E5; Polycomb &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684; H3K27 &#x7532;&#x57FA;&#x5316;&#x57FA;&#x56E0;&#x9547;&#x538B;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x5947;&#x602A;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x808C;&#x8089;&#x7684;&#x77AC;&#x6001;&#x548C;&#x6C38;&#x4E45;&#x9547;&#x538B;&#x673A;&#x7406;&#x5DEE;&#x5F02;&#x5206;&#x5316;&#x548C;&#x6CBF;&#x88AD;&#x627F;&#x8BFA;&#x57FA;&#x56E0;&#x548C;&#x89C2;&#x5BDF;&#x5230;&#x7684; PRC1 &#x548C; PRC2 &#x7EC4;&#x4EF6;&#x635F;&#x5931;&#x4EA7;&#x751F;&#x5BF9;&#x7ACB;&#x5206;&#x5316;&#x7F3A;&#x9677;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x8868;&#x578B;&#x8BF4;&#x660E;&#x4E0E;&#x80DA;&#x80CE;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x5316;&#x7684;&#x663E;&#x8457;&#x533A;&#x522B;&#xFF0C;&#x5E76;&#x5EFA;&#x8BAE; PRC1 &#x548C; PRC2 &#x4E0D;&#x8981;&#x64CD;&#x4F5C;&#x6309;&#x987A;&#x5E8F;&#x5728;&#x808C;&#x8089;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5165;&#x4F4F; PRC1 &#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x8FD8;&#x5EFA;&#x8BAE;&quot;&#x4E07;&#x65E0;&#x4E00;&#x5931;&quot;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#xFF0C;&#x5373; PRC1/Bmi1 &#x57FA;&#x56E0;&#x6307;&#x5B9A;&#x975E;&#x808C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8C31;&#x7CFB;&#xFF0C;&#x5728;&#x96C6;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x4FDD;&#x7559; H3K27me3 &#x4E0B;&#x964D;&#x65F6;&#xFF0C;&#x5206;&#x5316;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x5BFC; Ezh2 &#x7532;&#x57FA;&#x8F6C;&#x79FB;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x3002;

&#x5168;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x5728;&#x5206;&#x5316;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x91CD;&#x6784;&#x7684;&#x8868;&#x89C2;&#x9057;&#x4F20;&#x7684;&#x666F;&#x89C2;&#x3002;

We have examined changes in the chromatin landscape during muscle differentiation by mapping the genome-wide location of ten key histone marks and transcription factors in mouse myoblasts and terminally differentiated myotubes, providing an exceptionally rich dataset that has enabled discovery of key epigenetic changes underlying myogenesis. Using this compendium, we focused on a well-known repressive mark, histone H3 lysine 27 trimethylation, and identified novel regulatory elements flanking the myogenin gene that function as a key differentiation-dependent switch during myogenesis. Next, we examined the role of Polycomb-mediated H3K27 methylation in gene repression by systematically ablating components of both PRC1 and PRC2 complexes. Surprisingly, we found mechanistic differences between transient and permanent repression of muscle differentiation and lineage commitment genes and observed that the loss of PRC1 and PRC2 components produced opposing differentiation defects. These phenotypes illustrate striking differences as compared to embryonic stem cell differentiation and suggest that PRC1 and PRC2 do not operate sequentially in muscle cells. Our studies of PRC1 occupancy also suggested a "fail-safe" mechanism, whereby PRC1/Bmi1 concentrates at genes specifying nonmuscle lineages, helping to retain H3K27me3 in the face of declining Ezh2-mediated methyltransferase activity in differentiated cells.

Genome-wide remodeling of the epigenetic landscape during myogenic differentiation.

Nous avons examin&eacute; les changements dans le paysage de la chromatine au cours de la diff&eacute;renciation musculaire en mappant l&#39;emplacement de tout le g&eacute;nome de dix marques cl&eacute;s histones et des facteurs de transcription dans les myoblastes de souris et des myotubes terminalement diff&eacute;renci&eacute;es, fournissant un ensemble de donn&eacute;es exceptionnellement riche qui a permis la d&eacute;couverte de cl&eacute; &eacute;pig&eacute;n&eacute;tique change myogen&egrave;se sous-jacent. &Agrave; l&#39;aide de ce recueil, nous notoire r&eacute;pressive, histone H3 lysine 27 trim&eacute;thylation, a &eacute;t&eacute; consacr&eacute;e et identifi&eacute; de nouveaux &eacute;l&eacute;ments r&eacute;gulateurs flanquant le g&egrave;ne de la myog&eacute;nine qui fonctionnent comme un interrupteur &agrave; cl&eacute; d&eacute;pendante de diff&eacute;renciation au cours de la myogen&egrave;se. Ensuite, nous avons examin&eacute; le r&ocirc;le de la m&eacute;thylation de H3K27 v&eacute;hicul&eacute;e par Polycomb dans la r&eacute;pression g&eacute;nique par ablation syst&eacute;matiquement les composants des fois PRC1 et PRC2 complexes. &Eacute;tonnamment, nous avons trouv&eacute; m&eacute;canistes diff&eacute;rences entre r&eacute;pression permanente et transitoire du muscle la diff&eacute;renciation et la lign&eacute;e des g&egrave;nes engagement et observ&eacute; que la perte de composants PRC1 et PRC2 produit adverse d&eacute;fauts de diff&eacute;renciation. Ces ph&eacute;notypes illustrent les diff&eacute;rences marquantes par rapport &agrave; la diff&eacute;renciation de cellules souches embryonnaires et sugg&egrave;rent que PRC1 et PRC2 ne fonctionnent pas dans l&#39;ordre dans les cellules musculaires. Nos &eacute;tudes d&#39;occupation PRC1 a aussi propos&eacute; un m&eacute;canisme de &laquo; Fail-safe &raquo;, auquel cas PRC1/Bmi1 concentre &agrave; g&egrave;nes sp&eacute;cifiant les lign&eacute;es non musculaires, aidant &agrave; conserver H3K27me3 face &agrave; la baisse de l&#39;activit&eacute; m&eacute;thyltransf&eacute;rase Ezh2-n&eacute;goci&eacute;e dans les cellules diff&eacute;renci&eacute;es.

G&eacute;nome-large remodelage du paysage &eacute;pig&eacute;n&eacute;tique durant la diff&eacute;renciation myog&eacute;nique.

Haben wir Ver&auml;nderungen in der Chromatin-Landschaft w&auml;hrend der Muskel-Differenzierung durch zuordnen den genomweiten Speicherort der zehn wichtigsten Histon-Marken und Transkriptionsfaktoren in Maus Myoblasts gepr&uuml;ft und unheilbar differenzierte Myotubes, bietet eine au&szlig;ergew&ouml;hnlich reiche Dataset, die Entdeckung des Schl&uuml;ssels epigenetische aktiviert hat Ver&auml;nderungen zugrunde liegenden Myogenese. Mithilfe dieses Kompendium, wir auf einer notorisch bekannten Marke repressiven, Histon H3 Lysin 27 Trimethylation, und Roman regulatorische Elementen Flankenangriff im Myogenin-gen, die Funktion als einen Schl&uuml;sselschalter Differenzierung-abh&auml;ngige w&auml;hrend Myogenese identifiziert. Als n&auml;chstes haben wir die Rolle des Polycomb-vermittelte H3K27 Methylierung in gen Unterdr&uuml;ckung durch systematisch Abtragen Komponenten von PRC1 und PRC2 gepr&uuml;ft. &Uuml;berraschend, wir fanden mechanistische Unterschiede zwischen vor&uuml;bergehenden und st&auml;ndige Unterdr&uuml;ckung der Muskel Differenzierung und Linie Engagement Gene und beobachtet, dass der Verlust von PRC1 und PRC2 Komponenten gegnerischen Differenzierung M&auml;ngel produziert. Diese Ph&auml;notypen zeigen markante Unterschiede im Vergleich zu embryonalen Stammzellen Differenzierung und schlagen vor, da&szlig; PRC1 und PRC2 in Muskelzellen nicht sequenziell t&auml;tig sind. Unsere Studien &uuml;ber die PRC1 Belegung schlug auch einen &quot;Fail-Safe&quot; Mechanismus, bei dem PRC1/Bmi1 am Gene Angabe ACTB-&Uuml;bertragungslinien, helfen konzentriert, um H3K27me3 zu behalten, angesichts fallender Ezh2-vermittelte Methyltransferase-Aktivit&auml;t in differenzierte Zellen.

Genomweiten Umbau der epigenetische Landschaft w&auml;hrend myogener Differenzierung.

Abbiamo esaminato cambiamenti nel paesaggio della cromatina durante la differenziazione muscolari mappando la posizione di genome-wide di dieci marchi chiave dell&#39;istone e fattori di trascrizione in mouse myoblasts e myotubes terminalmente differenziate, fornendo un dataset eccezionalmente ricco che ha permesso la scoperta della chiave epigenetica cambia myogenesis sottostante. Utilizzando questo Compendio, abbiamo focalizzato su un marchio notorio repressivo, istone H3 lisina 27 trimethylation e individuati nuovi elementi regolatori fiancheggianti il gene myogenin che funzionano come un interruttore chiave di differenziazione-dipendente durante myogenesis. Successivamente, abbiamo esaminato il ruolo di metilazione H3K27 Polycomb-mediata nella repressione del gene di ablazione sistematicamente componenti dei complessi sia PRC1 e PRC2. Sorprendentemente, abbiamo trovato meccanicistiche differenze tra repressione transitoria e permanente del muscolo differenziazione e lignaggio geni impegno e osservato che la perdita di componenti PRC1 e PRC2 prodotto opposti vizi di differenziazione. Questi fenotipi illustrano vistose differenze rispetto alla differenziazione delle cellule staminali embrionali e suggeriscono che PRC1 e PRC2 non operano in sequenza nelle cellule muscolari. I nostri studi di occupazione PRC1 suggerito anche un meccanismo di &quot;fail-safe&quot;, per cui PRC1/Bmi1 si concentra a geni specificando lignaggi nonmuscle, aiutandovi a mantenere H3K27me3 fronte declinante attivit&agrave; mediata da Ezh2 metiltransferasi in cellule differenziate.

Genome-wide rimodellamento del paesaggio epigenetico durante la differenziazione miogena.

&#x6211;&#x3005; &#x306F; 10 &#x30AD;&#x30FC;&#x306E;&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3; &#x30DE;&#x30FC;&#x30AF;&#x3068;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x7B4B;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x8EE2;&#x5199;&#x56E0;&#x5B50;&#x306E;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x5E83;&#x3044;&#x5834;&#x6240;&#x3092;&#x30DE;&#x30C3;&#x30D7;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x7B4B;&#x306E;&#x5206;&#x5316;&#x30AF;&#x30ED;&#x30DE;&#x30C1;&#x30F3;&#x74B0;&#x5883;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x305F;&#x3057;&#x3001;&#x7D42;&#x672B;&#x5206;&#x5316;&#x3042;&#x308B;&#x3001;&#x30A8;&#x30D4;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CD;&#x30C6;&#x30A3;&#x30C3;&#x30AF;&#x306A;&#x30AD;&#x30FC;&#x306E;&#x691C;&#x51FA;&#x3092;&#x6709;&#x52B9;&#x306B;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3001;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x8C4A;&#x304B;&#x306A;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x30BB;&#x30C3;&#x30C8;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3059;&#x308B;&#x57FA;&#x306B;&#x306A;&#x308B;&#x7B4B;&#x5F62;&#x6210;&#x3092;&#x5909;&#x66F4;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x5927;&#x8981;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x3088;&#x304F;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x306E;&#x6291;&#x5727;&#x7684;&#x306A;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AF;&#x306F;&#x3001;&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3; H3 &#x30EA;&#x30B8;&#x30F3; 27 &#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x306B;&#x7126;&#x70B9;&#x3092;&#x5F53;&#x3066;&#x3066;&#x3001;myogenin &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306B;&#x4E26;&#x3076;&#x5C0F;&#x8AAC;&#x306E;&#x898F;&#x5236;&#x8981;&#x7D20;&#x3067;&#x30AD;&#x30FC;&#x306E;&#x5206;&#x5316;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x305F;&#x30B9;&#x30A4;&#x30C3;&#x30C1;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7B4B;&#x5F62;&#x6210;&#x4E2D;&#x306B;&#x8B58;&#x5225;&#x3002;&#x6B21;&#x306B;&#x3001;&#x4F53;&#x7CFB;&#x7684;&#x306B;&#x3088;&#x3046; PRC1 &#x30FB; PRC2 &#x306E;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x306E;&#x90E8;&#x54C1;&#x4E00;&#x3064;&#x4E00;&#x3064;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x6291;&#x5727;&#x30DD;&#x30EA;&#x30B3;&#x30FC;&#x30E0;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F; H3K27 &#x306E;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x9A5A;&#x3044;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x4E00;&#x6642;&#x7684;&#x3001;&#x6052;&#x4E45;&#x7684;&#x306A;&#x6291;&#x5727;&#x306E;&#x7B4B;&#x306E;&#x6A5F;&#x68B0;&#x7684;&#x306A;&#x9055;&#x3044;&#x5206;&#x5316;&#x30FB;&#x7CFB;&#x7D71;&#x306E;&#x30B3;&#x30DF;&#x30C3;&#x30C8;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x898B;&#x3057;&#x3001;&#x3088;&#x3046; PRC1 &#x3068; PRC2 &#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30CD;&#x30F3;&#x30C8;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x306F;&#x53CD;&#x5BFE;&#x306E;&#x5206;&#x5316;&#x969C;&#x5BB3;&#x304C;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x306F;&#x3001;&#x80DA;&#x6027;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5206;&#x5316;&#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x3066;&#x5370;&#x8C61;&#x7684;&#x306A;&#x9055;&#x3044;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x8AAC;&#x660E;&#x3057;&#x3001;&#x3088;&#x3046; PRC1 &#x3068; PRC2 &#x306E;&#x7B4B;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x9023;&#x7D9A;&#x52D5;&#x4F5C;&#x3092;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x304A;&#x52E7;&#x3081;&#x3002;&#x3088;&#x3046; PRC1 &#x5360;&#x6709;&#x306E;&#x79C1;&#x9054;&#x306E;&#x8ABF;&#x67FB;&#x306F;&#x307E;&#x305F; ezh2 &#x306F;&#x5A92;&#x4ECB;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A7;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027;&#x306B;&#x5206;&#x5316;&#x3057;&#x305F;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x306B;&#x76F4;&#x9762;&#x3057;&#x3066; H3K27me3 &#x3092;&#x4FDD;&#x3064;&#x3092;&#x52A9;&#x3051;&#x308B;&#x3088;&#x3046; PRC1/Bmi1 &#x975E;&#x7B4B;&#x7D30;&#x80DE;&#x7CFB;&#x7D71;&#x3092;&#x6307;&#x5B9A;&#x3059;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3067;&#x305D;&#x308C;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x96C6;&#x4E2D;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x300C;&#x30D5;&#x30A7;&#x30A4;&#x30EB; &#x30BB;&#x30FC;&#x30D5;&#x300D;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x63D0;&#x6848;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x5168;&#x4F53;&#x306E;&#x30A8;&#x30D4;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CD;&#x30C6;&#x30A3;&#x30C3;&#x30AF;&#x306A;&#x98A8;&#x666F;&#x7B4B;&#x5206;&#x5316;&#x4E2D;&#x306B;&#x6539;&#x9020;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC6B0;&#xB9AC; &#xADFC;&#xC721; &#xBD84;&#xD654; &#xB3D9;&#xC548; 10 &#xAC1C;&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; &#xD45C;&#xC2DC; &#xBC0F; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; myoblasts&#xC5D0;&#xC11C; &#xB179;&#xC74C; &#xBC29;&#xC1A1; &#xC694;&#xC778;&#xC758; &#xAC8C;&#xB188; &#xB113;&#xC740; &#xC704;&#xCE58;&#xC5D0; &#xB9E4;&#xD551;&#xD558;&#xC5EC; chromatin &#xD48D;&#xACBD;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCC0;&#xACBD; &#xAC80;&#xC0AC; &#xBC0F; &#xB9D0;&#xAE30; &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654; &#xB41C; myotubes&#xAC00; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD0A4; epigenetic&#xC758; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xD48D;&#xBD80;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xC9D1;&#xD569;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5; &#xD558;&#xB294; &#xAE30;&#xBCF8; myogenesis&#xB97C; &#xBCC0;&#xACBD;. &#xC774; &#xC81C; &#xC694;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC798; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4; &#xC5B5;&#xC555; &#xC801;&#xC778; &#xB9C8;&#xD06C;, &#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; H3 lysine 27 trimethylation&#xC5D0; &#xCD08;&#xC810;&#xC744; &#xB9DE;&#xCD98; &#xACE0; myogenesis &#xC911; &#xD575;&#xC2EC; &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654; &#xC885;&#xC18D; &#xC2A4;&#xC704;&#xCE58;&#xB85C; &#xC791;&#xB3D9; &#xD558;&#xB294; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xADDC;&#xC81C; &#xC694;&#xC18C; myogenin &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xCE21;&#xBA74;&#xC744; &#xC2DD;&#xBCC4;. &#xB2E4;&#xC74C;&#xC73C;&#xB85C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xCCB4;&#xACC4;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; ablating PRC1 &#xBC0F; PRC2 &#xB2E8;&#xC9C0;&#xC758; &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; Polycomb &#xC911;&#xC7AC; H3K27 &#xBA54; &#xD2F8; &#xD654; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC5B5;&#xC555;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560; &#xAC80;&#xC0AC;. &#xB180;&#xB78D;&#xAC8C;&#xB3C4;, &#xC6B0;&#xB9AC; &#xBD84;&#xD654;&#xC640; &#xD608;&#xD1B5;&#xC758; &#xC9C0; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xADFC;&#xC721;&#xC758; &#xACFC;&#xB3C4; &#xD558; &#xACE0; &#xC601;&#xAD6C;&#xC801;&#xC778; &#xC5B5;&#xC555; &#xAE30;&#xACC4; &#xB860;&#xC758; &#xCC28;&#xC774; &#xBC1C;&#xACAC; &#xD558; &#xACE0; PRC1 &#xBC0F; PRC2 &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C; &#xC190;&#xC2E4; &#xC0DD;&#xC0B0; &#xBC18;&#xB300; &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654; &#xACB0;&#xD568; &#xAD00;&#xCC30;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACE0;&#xAE30;&#xB294; &#xBC30;&#xC544; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; &#xBD84;&#xD654;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xB208;&#xC5D0; &#xB744;&#xB294; &#xCC28;&#xC774; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xD558; &#xACE0; &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294; PRC1 &#xBC0F; PRC2&#xC5D0;&#xC11C;&#xB294; &#xC791;&#xB3D9; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC73C;&#xBBC0;&#xB85C; &#xC21C;&#xCC28;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xADFC;&#xC721; &#xC138;&#xD3EC;. PRC1 &#xC778; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; &#xB610;&#xD55C; &#xC57D;&#xC790; PRC1/Bmi1 &#xC9D1;&#xC911; nonmuscle &#xACC4;&#xBCF4;&#xB97C; &#xC9C0;&#xC815; &#xD558;&#xB294; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC5D0; &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654; &#xB41C; &#xC140;&#xC5D0; methyltransferase Ezh2 &#xC911;&#xC7AC; &#xD65C;&#xB3D9; &#xAC10;&#xC18C;&#xC758; &#xC5BC;&#xAD74; h3k27me3&#xB97C; &#xC720;&#xC9C0; &#xD558;&#xB294; &quot;&#xC548;&#xC804;&quot; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xC81C;&#xC548; &#xD588;&#xB2E4;.

&#xAC8C;&#xB188; &#xB113;&#xC740; epigenetic &#xD504;&#xB9AC; myogenic &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xB9AC; &#xBAA8;&#xB378;&#xB9C1;.

Hemos examinado los cambios en el paisaje de la cromatina durante la diferenciaci&oacute;n del m&uacute;sculo mediante la asignaci&oacute;n de la situaci&oacute;n de todo el genoma de diez marcas de histona clave y factores de transcripci&oacute;n en rat&oacute;n mioblastos y miotubos terminalmente diferenciadas, proporcionando un conjunto de datos excepcional riqueza que ha permitido el descubrimiento de clave epigen&eacute;tico cambia miog&eacute;nesis subyacente. Usando este compendio, se enfoca en un conocido marco represivo, trimetilaci&oacute;n de lisina 27 de histona H3 y se identificaron novela elementos reguladores que flanqueaban el gen myogenin que funcionan como un interruptor dependiente de diferenciaci&oacute;n dominante durante la miog&eacute;nesis. A continuaci&oacute;n, examinamos el papel de la metilaci&oacute;n mediada por Polycomb H3K27 en represi&oacute;n g&eacute;nica por ablaci&oacute;n sistem&aacute;ticamente componentes de PRC1 tanto PRC2 complejos. Sorprendentemente, hemos encontrado diferencias mec&aacute;nicas entre represi&oacute;n transitoria y permanente del m&uacute;sculo genes de compromiso de diferenciaci&oacute;n y de linaje y observ&oacute; que la p&eacute;rdida de componentes PRC1 y PRC2 hab&iacute;a producido oposici&oacute;n defectos de diferenciaci&oacute;n. Estos fenotipos ilustran diferencias llamativas en comparaci&oacute;n con la diferenciaci&oacute;n de c&eacute;lulas madre embrionarias y sugieren que PRC1 y PRC2 no funcionan secuencialmente en c&eacute;lulas musculares. Nuestros estudios de ocupaci&oacute;n PRC1 tambi&eacute;n sugirieron un mecanismo &quot;a prueba de fallos&quot;, por el que PRC1/Bmi1 se concentra en genes especificando linajes Urological, ayudando a conservar el H3K27me3 frente a la disminuci&oacute;n de la actividad mediada por Ezh2 metiltransferasa en c&eacute;lulas diferenciadas.

Genoma remodelaci&oacute;n del paisaje epigen&eacute;tico durante la diferenciaci&oacute;n mi&oacute;gena.

&#x9AD8;&#x67B6;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684; claudins (CLDN) &#x548C; E-&#x9499; &#xFF08;&#x9F0E;&#x6656; 1&#xFF09; &#x88AB;&#x53D1;&#x73B0;&#x4E0E;&#x4E0D;&#x826F;&#x9884;&#x540E;&#x529F;&#x80FD;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x76EE;&#x6807;&#x662F;&#x6267;&#x884C;&#x5168;&#x9762;&#x7684;&#x5206;&#x6790;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x8BC4;&#x4F30;&#x5176;&#x6F5C;&#x529B;&#x9884;&#x6D4B;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x60A3;&#x8005;&#x7684;&#x9884;&#x540E;&#x3002;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684; CLDN-1&#xFF0C;-3-5&#x3001;-7&#x3001;-8&#x3001;-10&#x3001;-15&#x3001;-18&#x3001; &#x548C; E-&#x9499;&#x7C98;&#x86CB;&#x767D; mRNA &#x4E00;&#x7EA7;&#x8BC4;&#x4F30;&#x76F8;&#x5173;&#x6027;&#x4E0E;&#x6570;&#x636E;&#x96C6;&#x5305;&#x542B;&#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x6D4B;&#x91CF; 1809&#x5E74;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x60A3;&#x8005;&#x7684;&#x751F;&#x5B58;&#x3002;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x82AF;&#x7247;&#x6280;&#x672F;&#x548C;&#x514D;&#x75AB;&#x7EC4;&#x5316;&#x65B9;&#x6CD5;&#x4E0E;&#x8BC4;&#x4EF7;&#x4E86; 197 &#x4F8B;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x7EC4;&#x7EC7;&#xFF0C;CLDN-1-5-7 &#x548C; E-&#x9499;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;387 &#x75C5;&#x4EBA;&#x7684;&#x5176;&#x4ED6;&#x9A8C;&#x8BC1;&#x7EC4;&#x7528;&#x6765;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x7ED3;&#x679C;&#x7684;&#x9884;&#x540E;&#x8BC4;&#x5206;&#x7684;&#x51C6;&#x786E;&#x6027;&#x3002;&#x57FA;&#x4E8E;&#x751F;&#x7269;&#x4FE1;&#x606F;&#x5B66;&#x7684;&#x516C;&#x5F00;&#x53EF;&#x7528;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x96C6;&#xFF0C;metagene CLDN-3&#xFF0C;-4&#xFF0C;&#x7B5B;&#x9009;-7 &#x548C; E-&#x9499;&#x662F;&#x663E;&#x793A;&#x51FA;&#x751F;&#x5B58;&#x5206;&#x6790;&#x4E2D;&#x6709;&#x6700;&#x5F3A;&#x5927;&#x7684;&#x9884;&#x6D4B;&#x80FD;&#x529B;&#x3002;&#x514D;&#x75AB;&#x7EC4;&#x5316;&#x86CB;&#x767D;&#x914D;&#x7F6E;&#x6587;&#x4EF6;&#x7EC4;&#x6210;&#x7684; CLDN-2&#xFF0C;-4 &#x548C; E-&#x9499;&#x662F;&#x80FD;&#x591F;&#x4EE5;&#x6700;&#x6709;&#x6548;&#x7684;&#x65B9;&#x5F0F;&#x8BAD;&#x7EC3;&#x96C6;&#x9884;&#x6D4B;&#x7ED3;&#x679C;&#x3002;&#x7ED3;&#x5408;&#x4EE5;&#x4E0A;&#x4E24;&#x79CD;&#x65B9;&#x6CD5;&#x7684;&#x91CD;&#x53E0;&#x6210;&#x5458;&#x9020;&#x6210;&#x7684;&#x514B;&#x52B3;&#x4E01; 4 &#x548C; E-&#x9499;&#x5F97;&#x5206; &#xFF08;&#x53E4;&#x73A9;&#xFF09;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x662F;&#x80FD;&#x591F;&#x51C6;&#x786E;&#x5730;&#x9884;&#x6D4B;&#x9A8C;&#x8BC1;&#x961F;&#x5217;&#x65E0;&#x590D;&#x53D1;&#x751F;&#x5B58; &#xFF08;P = 0.029&#xFF09;&#x3002;&#x591A;&#x5143;&#x5206;&#x6790;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x4E34;&#x5E8A;&#x75C5;&#x7406;&#x53D8;&#x91CF;&#x548C;&#x53E4;&#x73A9;&#xFF0C;&#x8868;&#x660E;&#x540E;&#x8005;&#x4FDD;&#x6301;&#x5176;&#x9884;&#x6D4B;&#x7684;&#x7535;&#x6E90; (P = 0.040&#xFF09;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x53E4;&#x73A9;&#x5F97;&#x4EE5;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x7EC6;&#x5316;&#x9884;&#x540E;&#x3001; &#x5206;&#x79BB;&#x4E0E;&#x9C81;&#x7C73;&#x90A3; A&#x3001; &#x9C81;&#x7C73;&#x90A3; B &#x548C;&#x5B50;&#x7C7B;&#x578B;&#x764C;&#x75C7;&#x5185;&#x5728;&#x4E09;&#x9634;&#x6027;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x9884;&#x540E;&#x4E0D;&#x826F;&#x5B50;&#x7FA4;&#x7684;&#x826F;&#x597D;&#x3002;&#x5728;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#xFF0C;&#x53E4;&#x73A9;&#x4E00;&#x6761;&#x63D0;&#x4F9B;&#x9644;&#x52A0;&#x7684;&#x9884;&#x540E;&#x4FE1;&#x606F;&#xFF0C;&#x9664;&#x4E86;&#x7ECF;&#x5E38;&#x4F7F;&#x7528;&#x7684;&#x8BCA;&#x65AD;&#x65B9;&#x6CD5;&#x548C;&#x56E0;&#x7D20;&#x3002;

&#x514B;&#x52B3;&#x4E01; 4 &#x548C; E-&#x9499;&#x603B;&#x5206;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x9884;&#x6D4B;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x9884;&#x540E;&#x7684;&#x6807;&#x8BC6;&#x3002;

The elevated expression of claudins (CLDN) and E-cadherin (CDH-1) was found to correlate with poor prognostic features. Our aim was to perform a comprehensive analysis to assess their potential to predict prognosis in breast cancer. The expression of CLDN-1, -3-5, -7, -8, -10, -15, -18, and E-cadherin at the mRNA level was evaluated in correlation with survival in datasets containing expression measurements of 1809 breast cancer patients. The breast cancer tissues of 197 patients were evaluated with tissue microarray technique and immunohistochemical method for CLDN-1-5, -7, and E-cadherin protein expression. An additional validation set of 387 patients was used to test the accuracy of the resulting prognostic score. Based on the bioinformatic screening of publicly-available datasets, the metagene of CLDN-3, -4, -7, and E-cadherin was shown to have the most powerful predictive power in the survival analyses. An immunohistochemical protein profile consisting of CLDN-2, -4, and E-cadherin was able to predict outcome in the most effective manner in the training set. Combining the overlapping members of the above two methods resulted in the claudin-4 and E-cadherin score (CURIO), which was able to accurately predict relapse-free survival in the validation cohort (P = 0.029). The multivariate analysis, including clinicopathological variables and the CURIO, showed that the latter kept its predictive power (P = 0.040). Furthermore, the CURIO was able to further refine prognosis, separating good versus poor prognosis subgroups in luminal A, luminal B, and triple-negative breast cancer intrinsic subtypes. In breast cancer, the CURIO provides additional prognostic information besides the routinely utilized diagnostic approaches and factors.

Identification of a claudin-4 and E-cadherin score to predict prognosis in breast cancer.

L&#39;expression &eacute;lev&eacute;e des claudines (RCDF) et de E-cadh&eacute;rine (CDH-1) a &eacute;t&eacute; trouv&eacute;e en corr&eacute;lation avec des fonctionnalit&eacute;s de pronostiques pauvres. Notre objectif &eacute;tait d&#39;effectuer une analyse approfondie afin d&#39;&eacute;valuer leur capacit&eacute; &agrave; pr&eacute;dire le pronostic du cancer du sein. L&#39;expression du RCDF-1, -3-5 -7, -8, -10, -15, -18 et E-cadh&eacute;rine au niveau de l&#39;ARNm a &eacute;t&eacute; &eacute;valu&eacute;e en corr&eacute;lation avec la survie dans datasets contenant des mesures de l&#39;expression des patients atteints de cancer du sein de 1809. Les tissus du cancer du sein de 197 patients ont &eacute;t&eacute; &eacute;valu&eacute;s avec tissu microarray technique immunohistochimique m&eacute;thode RCDF-1-5, -7 et expression de la prot&eacute;ine E-cadh&eacute;rine. Un ensemble de validation suppl&eacute;mentaire de 387 patients a &eacute;t&eacute; utilis&eacute; pour tester l&#39;exactitude du score pronostique qui en r&eacute;sulte. Apr&egrave;s l&#39;analyse bioinformatique des ensembles de donn&eacute;es accessibles, le metagene du RCDF-3, -4, -7 et la E-cadh&eacute;rine a d&eacute;montr&eacute; que le pouvoir pr&eacute;dictif plus puissant dans les analyses de survie. Un profil de prot&eacute;ine immunohistochemical compos&eacute; du RCDF-2, -4 et E-cadh&eacute;rine est capable de pr&eacute;dire le r&eacute;sultat le plus efficacement dans l&#39;ensemble de la formation. Combinant les membres qui se chevauchent de ces deux m&eacute;thodes ont engendr&eacute; le claudin-4 et la E-cadh&eacute;rine marquer (CURIO), qui a &eacute;t&eacute; en mesure de pr&eacute;dire avec exactitude la survie sans r&eacute;cidive de la cohorte de validation (P = 0,029). L&#39;analyse multivari&eacute;e, y compris les variables clinicopathologiques et le CURIO, a montr&eacute; que ce dernier a gard&eacute; son pouvoir pr&eacute;dictif (P = 0,040). En outre, le CURIO a pu affiner le pronostic, s&eacute;parant bien contre les sous-groupes de mauvais pronostic dans A luminal, luminal B et intrins&egrave;que sous-types de cancer du sein triple n&eacute;gatif. Dans le cancer du sein, le CURIO fournit des informations pronostiques suppl&eacute;mentaires outre les approches diagnostiques couramment utilis&eacute;es et les facteurs.

Identification d&#39;un claudin-4 et de la E-cadh&eacute;rine score pour pr&eacute;dire le pronostic du cancer du sein.

Der erh&ouml;hte Ausdruck von Claudine (CLDN) und E-Cadherin (CDH-1) erwies sich mit Armen prognostische Eigenschaften korrelieren. Unser Ziel war es, eine umfassende Analyse um ihre Prognose bei Brustkrebs vorherzusagen bewerten durchf&uuml;hren. Der Ausdruck des CLDN-1,-3-5 -7,-8,-10,-15,-18 und E-Cadherin auf der mRNA-Ebene wurde im Zusammenhang mit &Uuml;berleben in Datasets mit Ausdruck Messungen von 1809 Brustkrebspatientinnen ausgewertet. Die Brust-Krebs-Gewebe aus 197 Patienten wurden ausgewertet, mit Gewebe Microarray Technik und immunhistochemische Methode f&uuml;r CLDN-1-5,-7 und E-Cadherin-Proteinexpression. Ein zus&auml;tzliche &Uuml;berpr&uuml;fung-Satz von 387 Patienten wurde zum Testen der Genauigkeit der resultierenden prognostische Partitur verwendet. Auf der Grundlage des Bioinformatic Screening von &ouml;ffentlich zug&auml;nglichen Datasets, die Metagene CLDN-3,-4, wurde-7 und E-Cadherin die m&auml;chtigste Vorhersagekraft in den &Uuml;berlebens-Analysen haben gezeigt. Ein Profil von Immunohistochemical-Protein, bestehend aus CLDN-2, konnte-4 und E-Cadherin auf die wirksamste Weise im Trainingssatz Ergebnis vorherzusagen. Die &uuml;berlappenden Mitglieder der beiden oben genannten Methoden kombinieren resultierte in der Claudin-4 und E-Cadherin Ergebnis (CURIO), konnte die genau vorhersagen, Rezidiv-freie &Uuml;berleben in der Validierung-Kohorte (P = 0,029). Die multivariate Analyse, einschlie&szlig;lich Clinicopathological-Variablen und der CURIO, zeigte, dass Letzterer seine Vorhersagekraft gehalten (P = 0.040). Dar&uuml;ber hinaus konnte der CURIO weiter verfeinern, Prognose, gut gegen schlechte Prognose Untergruppen in luminalen A, luminalen B und Triple-negativem Brustkrebs Krebs systeminterne Subtypen zu trennen. Bei Brustkrebs liefert der CURIO prognostische Zusatzinformationen neben den routinem&auml;&szlig;ig verwendeten diagnostische Ans&auml;tze und Faktoren.

Kennung eines Claudin-4 und E-Cadherin Partitur Prognose bei Brustkrebs vorherzusagen.

L&#39;elevata espressione di claudins (CLDN) ed E-caderina (CDH-1) &egrave; stato trovato per correlare con scarse caratteristiche prognostiche. Il nostro obiettivo era di effettuare un&#39;analisi completa per valutare il loro potenziale per predire la prognosi nel cancro della mammella. L&#39;espressione di CLDN-1, -3-5, -7, -8, -10, -15, -18 ed E-caderina a livello di mRNA &egrave; stato valutato in correlazione con la sopravvivenza nei DataSet contenente le misure di espressione dei malati di cancro al seno 1809. I tessuti di cancro al seno di 197 pazienti sono stati valutati con metodo di tecnica e immunohistochemical di microarray di tessuti per CLDN-1-5, -7 e l&#39;espressione della proteina E-caderina. Un insieme ulteriore convalida di 387 pazienti &egrave; stato utilizzato per verificare l&#39;esattezza del punteggio prognostico risultante. Basato sulla proiezione bioinformatic del set di dati pubblicamente disponibili, metagene di CLDN-3, -4, -7 ed E-caderina ha dimostrato di avere il potere predittivo pi&ugrave; potente nell&#39;analisi di sopravvivenza. Un profilo immunohistochemical proteina composta da CLDN-2, -4 ed E-caderina &egrave; stato in grado di prevedere il risultato in modo pi&ugrave; efficace nel set di training. Che unisce i membri di sovrapposizioni dei due metodi di cui sopra ha portato il claudin-4 ed E-caderina punteggio (CURIO), che &egrave; stato in grado di prevedere con precisione la sopravvivenza libera da ricaduta nella coorte di convalida (P = 0,029). L&#39;analisi multivariata, tra cui Filipek variabili e CURIO, ha mostrato che quest&#39;ultimo mantenuto il suo potere predittivo (P = 0.040). Inoltre, il CURIO fu in grado di raffinare ulteriormente la prognosi, separando bene versus sottogruppi a prognosi infausta in Luminale A, B del lume e sottotipi intrinseco di cancro al seno triplo-negativi. Nel cancro al seno, il CURIO fornisce informazioni aggiuntive prognostici oltre ordinariamente utilizzati approcci diagnostici e fattori.

Identificazione di un claudin-4 e di E-caderina score per predire la prognosi nel cancro della mammella.

&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C7;&#x30A3;&#x30F3; (CLDN) &#x3068; E-&#x30AB;&#x30C9;&#x30D8;&#x30EA;&#x30F3; &#xFF08;&#x5148;&#x5929;&#x6027;&#x6A2A;&#x9694;&#x819C;&#x30D8;&#x30EB;&#x30CB;&#x30A2;-1&#xFF09; &#x306E;&#x9AD8;&#x67B6;&#x5F0F;&#x60AA;&#x3044;&#x4E88;&#x5F8C;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3068;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x308F;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x76EE;&#x6A19;&#x306F;&#x3001;&#x4E73;&#x764C;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x4E88;&#x5F8C;&#x3092;&#x4E88;&#x6E2C;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3092;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3059;&#x308B;&#x5305;&#x62EC;&#x7684;&#x306A;&#x5206;&#x6790;&#x3092;&#x5B9F;&#x884C;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3002;-3 CLDN 1 &#x306E;&#x767A;&#x73FE;-5&#x3001;-7&#x3001;-8&#x3001;-10&#x3001;-15&#x3001;-18, &#x3068; E-&#x30AB;&#x30C9;&#x30D8;&#x30EA;&#x30F3; mRNA &#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3067;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3057;&#x305F;&#x76F8;&#x95A2;&#x306E;&#x751F;&#x5B58; 1809&#x5E74;&#x4E73;&#x304C;&#x3093;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x6E2C;&#x5B9A;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x30BB;&#x30C3;&#x30C8;&#x306B;&#x3002;197 &#x306E;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x4E73;&#x623F;&#x764C;&#x7D44;&#x7E54;&#x7D44;&#x7E54;&#x30DE;&#x30A4;&#x30AF;&#x30ED; &#x30A2;&#x30EC;&#x30A4;&#x6CD5;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x514D;&#x75AB;&#x7D44;&#x7E54;&#x5316;&#x5B66;&#x6CD5;&#x3068; CLDN-1-5 &#x306E;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3055;&#x308C;&#x305F;-7 &#x3068; E-&#x30AB;&#x30C9;&#x30D8;&#x30EA;&#x30F3;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x3002;387 &#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x30BB;&#x30C3;&#x30C8;&#x3092;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x691C;&#x8A3C;&#x7D50;&#x679C;&#x306E;&#x4E88;&#x5F8C;&#x306E;&#x30B9;&#x30B3;&#x30A2;&#x306E;&#x7CBE;&#x5EA6;&#x3092;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x306B;&#x4F7F;&#x7528;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x516C;&#x306B;&#x5229;&#x7528;&#x53EF;&#x80FD;&#x306A;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x30BB;&#x30C3;&#x30C8;&#x3001;-4&#x3001;CLDN 3 &#x306E; metagene &#x306E; bioinformatic &#x30B9;&#x30AF;&#x30EA;&#x30FC;&#x30CB;&#x30F3;&#x30B0;&#x306B;&#x57FA;&#x3065;&#x304F;-7 &#x3068; E-&#x30AB;&#x30C9;&#x30D8;&#x30EA;&#x30F3;&#x751F;&#x5B58;&#x89E3;&#x6790;&#x3067;&#x6700;&#x3082;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x4E88;&#x8A00;&#x3059;&#x308B;&#x529B;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;CLDN-2 &#x304B;&#x3089;&#x6210;&#x308B;&#x3001;&#x514D;&#x75AB;&#x7D44;&#x7E54;&#x5316;&#x5B66;&#x7684;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30EB;-4, &#x3068; E-&#x30AB;&#x30C9;&#x30D8;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x30C8;&#x30EC;&#x30FC;&#x30CB;&#x30F3;&#x30B0; &#x30BB;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x6700;&#x3082;&#x52B9;&#x679C;&#x7684;&#x306A;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3067;&#x7D50;&#x679C;&#x3092;&#x4E88;&#x6E2C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4E0A;&#x8A18;&#x306E; 2 &#x3064;&#x306E;&#x30E1;&#x30BD;&#x30C3;&#x30C9;&#x306E;&#x91CD;&#x8907;&#x30E1;&#x30F3;&#x30D0;&#x30FC;&#x3092;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3001;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C7;&#x30A3;&#x30F3; 4 &#x3068; E-&#x30AB;&#x30C9;&#x30D8;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x7D50;&#x679C; &#xFF08;&#x30AD;&#x30E5;&#x30EA;&#x30AA;&#xFF09; &#x30B9;&#x30B3;&#x30A2;&#x3001;&#x3069;&#x306E;&#x691C;&#x8A3C;&#x30B3;&#x30DB;&#x30FC;&#x30C8;&#x7121;&#x518D;&#x767A;&#x751F;&#x5B58;&#x7387;&#x3092;&#x6B63;&#x78BA;&#x306B;&#x4E88;&#x6E2C;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x305F; (P = 0.029)&#x3002;&#x81E8;&#x5E8A;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x5909;&#x6570;&#x3068;&#x3001;&#x9AA8;&#x8463;&#x54C1;&#x3092;&#x542B;&#x3081;&#x305F;&#x591A;&#x5909;&#x91CF;&#x89E3;&#x6790;&#x3001;&#x5F8C;&#x8005;&#x306E;&#x4FDD;&#x6301;&#x305D;&#x306E;&#x4E88;&#x6E2C;&#x529B;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F; (P = 0.040)&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x9AA8;&#x8463;&#x54C1;&#x306F;&#x826F;&#x3044;&#x4E88;&#x5F8C;&#x4E0D;&#x826F;&#x306E;&#x30B5;&#x30D6;&#x30B0;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7; luminal A&#x3001;luminal B&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30C8;&#x30EA;&#x30D7;&#x30EB; &#x30CD;&#x30AC;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x4E73;&#x304C;&#x3093;&#x304C;&#x3093;&#x7D44;&#x307F;&#x8FBC;&#x307F;&#x30B5;&#x30D6;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x306B;&#x5BFE;&#x3092;&#x5206;&#x96E2;&#x3059;&#x308B;&#x4E88;&#x5F8C;&#x3092;&#x7D5E;&#x308A;&#x8FBC;&#x3080;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x4E73;&#x304C;&#x3093;&#x306E;&#x9AA8;&#x8463;&#x54C1;&#x306F;&#x65E5;&#x5E38;&#x7684;&#x306B;&#x6D3B;&#x7528;&#x3057;&#x305F;&#x8A3A;&#x65AD;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x3068;&#x8981;&#x56E0;&#x4EE5;&#x5916;&#x306E;&#x8FFD;&#x52A0;&#x306E;&#x4E88;&#x5F8C;&#x60C5;&#x5831;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C7;&#x30A3;&#x30F3; 4 &#x3068;&#x4E73;&#x764C;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x4E88;&#x5F8C;&#x3092;&#x4E88;&#x6E2C;&#x3059;&#x308B; E-&#x30AB;&#x30C9;&#x30D8;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x30B9;&#x30B3;&#x30A2;&#x306E; id&#x3002;

Claudins (CLDN) &#xBC0F; E-cadherin (CDH-1)&#xC758; &#xB192;&#xC740; &#xC2DD; &#xAC00;&#xB09C;&#xD55C; &#xC804;&#xC870; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xC5F0;&#xAD00; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB410;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xBAA9;&#xD45C;&#xB294; &#xC720;&#xBC29;&#xC554;&#xC758; &#xC608; &#xD6C4;&#xB97C; &#xC608;&#xCE21; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xB825;&#xC744; &#xD3C9;&#xAC00; &#xD558;&#xB294; &#xD3EC;&#xAD04;&#xC801;&#xC778; &#xBD84;&#xC11D;&#xC744; &#xC218;&#xD589; &#xD588;&#xB2E4;. CLDN-1,-3 &#xC2DD;-5,-7,-8,-10,-15,-18, &#xBC0F; mRNA &#xC218;&#xC900;&#xC5D0;&#xC11C; E-cadherin&#xC740; &#xC0DD;&#xC874; &#xC2DD; &#xCE21;&#xC815; 1809 &#xC720;&#xBC29;&#xC554; &#xD658;&#xC790;&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xB294; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xC9D1;&#xD569;&#xC5D0; &#xC0C1;&#xAD00; &#xAD00;&#xACC4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD3C9;&#xAC00; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. CLDN-1-5, 197 &#xD658;&#xC790;&#xC758; &#xC720; &#xBC29; &#xC554; &#xC870;&#xC9C1;&#xC744; &#xC870;&#xC9C1; microarray &#xAE30;&#xC220;&#xC740; immunohistochemical &#xBC29;&#xBC95;&#xC744; &#xD3C9;&#xAC00;-7, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; E cadherin &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD45C;&#xC815;. 387 &#xD658;&#xC790;&#xC758; &#xCD94;&#xAC00; &#xC720;&#xD6A8;&#xC131; &#xAC80;&#xC0AC; &#xC124;&#xC815;&#xC740; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xACB0;&#xACFC; &#xC804;&#xC870; &#xC810;&#xC218;&#xC758; &#xC815;&#xD655;&#xC131;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xACF5;&#xAC1C;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xAC00;&#xB2A5;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xC9D1;&#xD569;, CLDN-3,-4, metagene&#xC758; bioinformatic &#xC2EC;&#xC0AC;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C;-7, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; E cadherin &#xC0DD;&#xC874; &#xBD84;&#xC11D;&#xC5D0; &#xAC00;&#xC7A5; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xC608;&#xCE21; &#xB2A5;&#xB825;&#xC744; &#xD45C;&#xC2DC; &#xD588;&#xB2E4;. CLDN 2&#xB85C; &#xC774;&#xB8E8;&#xC5B4;&#xC9C4; immunohistochemical &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD504;&#xB85C;&#xD544;,-4, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; E cadherin &#xD559;&#xC2B5; &#xC9D1;&#xD569;&#xC5D0; &#xAC00;&#xC7A5; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC778; &#xBC29;&#xBC95;&#xC73C;&#xB85C; &#xACB0;&#xACFC; &#xC608;&#xCE21;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC5C8;&#xB2E4;. Claudin-4&#xC640; E cadherin &#xACB0;&#xACFC; &#xC704;&#xC758; &#xB450; &#xAC00;&#xC9C0; &#xBC29;&#xBC95; &#xC911; &#xACB9;&#xCE58;&#xB294; &#xD68C;&#xC6D0; &#xACB0;&#xD569; &#xC810;&#xC218; (&#xC9C4;&#xD488;), &#xC5B4;&#xB5A4; &#xC720;&#xD6A8;&#xC131; &#xCF54; &#xD638;&#xD2B8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC7AC;&#xBC1C; &#xC5C6;&#xB294; &#xC0DD;&#xC874;&#xC744; &#xC815;&#xD655; &#xD558; &#xAC8C; &#xC608;&#xCE21;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC5C8;&#xB2E4; (P = 0.029). Clinicopathological &#xBCC0;&#xC218; &#xB4F1; &#xC9C4;&#xD488;, &#xBCF5;&#xC218; &#xBCC0;&#xC218; &#xBD84;&#xC11D;, &#xD6C4;&#xC790;&#xB294; &#xC608;&#xCE21; &#xB2A5;&#xB825;&#xC774; &#xACC4;&#xC18D; &#xBCF4;&#xC600;&#xB2E4; (P = 0.040). &#xB610;&#xD55C;,&#xB294; &#xC9C4;&#xD488; &#xBD84;&#xB9AC; luminal A, luminal B&#xC640; &#xD2B8;&#xB9AC;&#xD50C; &#xC74C;&#xC218;&#xAC00; &#xC720; &#xBC29; &#xC554; &#xB0B4;&#xC7A5; &#xD558;&#xC704; &#xAC00;&#xB09C;&#xD55C; &#xC608; &#xD6C4; &#xD558;&#xC704; &#xB300; &#xC88B;&#xC740; &#xC608; &#xD6C4;&#xB97C; &#xBCF4;&#xB2E4; &#xAD6C;&#xCCB4;&#xD654;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC720;&#xBC29;&#xC554;&#xC5D0;&#xB294; &#xC9C4;&#xD488; &#xC77C;&#xC0C1;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xD65C;&#xC6A9;&#xB41C; &#xC9C4;&#xB2E8; &#xBC29;&#xBC95; &#xBC0F; &#xC694;&#xC778; &#xC678;&#xC5D0;&#xB3C4; &#xCD94;&#xAC00; &#xC804;&#xC870; &#xC815;&#xBCF4;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC720;&#xBC29;&#xC554;&#xC758; &#xC608; &#xD6C4;&#xB97C; &#xC608;&#xCE21; &#xD558;&#xB294; claudin-4&#xC640; E cadherin&#xC758; &#xC2DD;&#xBCC4;.

La expresi&oacute;n elevada de claudinas (CLDN) y E-cadherina (CDH-1) se encontr&oacute; que se correlacionan con las caracter&iacute;sticas de pron&oacute;sticos pobres. Nuestro objetivo fue realizar un an&aacute;lisis exhaustivo para evaluar su potencial para predecir el pron&oacute;stico en c&aacute;ncer de mama. La expresi&oacute;n de CLDN-1, -3-5 -7, -8, -10, -15, -18 y E-cadherina en el nivel de mRNA fue evaluada en correlaci&oacute;n con la supervivencia en conjuntos de datos que contiene las medidas de la expresi&oacute;n de pacientes con c&aacute;ncer de mama de 1809. Los tejidos de c&aacute;ncer de mama de 197 pacientes fueron evaluados con el m&eacute;todo de t&eacute;cnica e inmunohistoqu&iacute;mico de microarray de tejido CLDN-1-5, -7 y expresi&oacute;n de la prote&iacute;na de E-cadherina. Un conjunto de validaci&oacute;n adicional de 387 pacientes se utiliz&oacute; para probar la exactitud de la partitura de pron&oacute;stica resultante. Basado en la proyecci&oacute;n de bioinform&aacute;tica de conjuntos de datos disponibles al p&uacute;blico, el metagene de CLDN-3, -4, -7 y el E-cadherin mostr&oacute; tener el poder de predicci&oacute;n m&aacute;s poderoso en los an&aacute;lisis de supervivencia. Un perfil de prote&iacute;na immunohistochemical consiste en CLDN-2, -4 y el E-cadherin fue capaz de predecir el resultado de la manera m&aacute;s efectiva en el sistema del entrenamiento. La combinaci&oacute;n de los miembros de la superposici&oacute;n de los dos m&eacute;todos anteriores dio lugar a la claudin-4 y E-cadherin puntuaci&oacute;n (Curiosidades), que fue capaz de predecir con precisi&oacute;n la supervivencia libre de reca&iacute;da en la cohorte de validaci&oacute;n (P = 0,029). El an&aacute;lisis multivariante, incluyendo variables clinicopatol&oacute;gicas y el CURIO, demostraron que &eacute;ste mantiene su poder predictivo (P = 0.040). Adem&aacute;s, el CURIO fue capaz de refinar a&uacute;n m&aacute;s el pron&oacute;stico, separar bien frente a subgrupos de mal pron&oacute;stico en luminal A, luminal B y subtipos intr&iacute;nseca de c&aacute;ncer de mama triple negativo. En el c&aacute;ncer de mama, el CURIO proporciona informaci&oacute;n pron&oacute;stica adicional adem&aacute;s de los enfoques diagn&oacute;sticos utilizados rutinariamente y factores.

Identificaci&oacute;n de un claudin-4 y E-cadherina puntuaci&oacute;n para predecir el pron&oacute;stico en c&aacute;ncer de mama.

&#x5236;&#x5B9A;&#x4E86;&#x8BB8;&#x591A;&#x7B97;&#x6CD5;&#x82AF;&#x7247; Seq &#x6570;&#x636E;&#x8FDB;&#x884C;&#x5206;&#x6790;&#x3002;&#x4E0D;&#x8FC7;&#xFF0C;&#x5206;&#x6790;&#x82AF;&#x7247; Seq &#x7684;&#x5404;&#x79CD;&#x6A21;&#x5F0F;&#x7684;&#x590D;&#x6742;&#x6027;&#x4FE1;&#x53F7;&#xFF0C;&#x7279;&#x522B;&#x662F;&#x5BF9;&#x57FA;&#x56E0;&#x6807;&#x8BB0;&#xFF0C;&#x4ECD;&#x7136;&#x8981;&#x6C42;&#x65B0;&#x7B97;&#x6CD5;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x548C;&#x5BA2;&#x89C2;&#x6BD4;&#x8F83;&#x73B0;&#x6709;&#x7684;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5F00;&#x53D1;&#x4E86; Qeseq&#xFF0C;&#x4E00;&#x79CD;&#x7B97;&#x6CD5;&#x6765;&#x68C0;&#x6D4B;&#x82AF;&#x7247;&#x8BFB;&#x53D6;&#x5BC6;&#x5EA6;&#x7684;&#x63D0;&#x9AD8;&#x76F8;&#x5BF9;&#x4E8E;&#x80CC;&#x666F;&#x533A;&#x57DF;&#x3002;Qeseq &#x91C7;&#x7528;&#x5173;&#x952E;&#x7684;&#x65B0;&#x9896;&#x5143;&#x7D20;&#xFF0C;&#x4F8B;&#x5982;&#x8FED;&#x4EE3;&#x6821;&#x6B63;&#x548C;&#x90BB;&#x5C45;&#x7684;&#x8BFB;&#x53D6;&#xFF0C;&#x6807;&#x8BC6;&#x7684;&#x4EFB;&#x4F55;&#x957F;&#x5EA6;&#x7684;&#x6D53;&#x7F29;&#x7684;&#x533A;&#x57DF;&#x52A0;&#x5165;&#x3002;&#x5BA2;&#x89C2;&#x5730;&#x8BC4;&#x4F30;&#x5176;&#x6267;&#x884C;&#x5176;&#x4ED6; 14 &#x82AF;&#x7247; Seq &#x5C71;&#x9876;&#x53D1;&#x73B0;&#x8005;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8BBE;&#x8BA1;&#x65B0;&#x578B;&#x7684;&#x534F;&#x8BAE;&#x57FA;&#x7840;&#x4E0A;&#x9A8C;&#x8BC1;&#x5224;&#x522B;&#x5206;&#x6790; (VDA) &#x6700;&#x4F73;&#x9009;&#x62E9;&#x9A8C;&#x8BC1;&#x7AD9;&#x70B9;&#x5E76;&#x751F;&#x6210;&#x4E24;&#x4E2A;&#x9A8C;&#x8BC1;&#x6570;&#x636E;&#x96C6;&#xFF0C;&#x662F;&#x6700;&#x5168;&#x9762;&#x7684;&#x7B97;&#x6CD5;&#x786E;&#x5B9A;&#x57FA;&#x51C6;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x57FA;&#x56E0;&#x6807;&#x8BB0;&#x4E3A;&#x6B62;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x6709;&#x8BA1;&#x5212;&#x5730;&#x4ECE;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7B97;&#x6CD5;&#x63A2;&#x8BA8;&#x5171; 315 &#x4E0D;&#x540C;&#x53C2;&#x6570;&#x914D;&#x7F6E;&#xFF0C;&#x5E76;&#x53D1;&#x73B0;&#x901A;&#x5E38;&#x5728;&#x4E00;&#x4E2A;&#x6570;&#x636E;&#x96C6;&#x53C2;&#x6570;&#x4F18;&#x5316;&#x505A;&#x4E0D;&#x63A8;&#x5E7F;&#x5230;&#x5176;&#x4ED6;&#x6570;&#x636E;&#x96C6;&#x3002;&#x4E0D;&#x8FC7;&#xFF0C;&#x9ED8;&#x8BA4;&#x53C2;&#x6570;&#x663E;&#x793A;&#x6027;&#x80FD;&#x6700;&#x7A33;&#x5B9A;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x8868;&#x660E;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x5E94;&#x4F7F;&#x7528;&#x3002;&#x8FD9;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#x4E5F;&#x4E0D;&#x5E26;&#x504F;&#x89C1;&#x6BD4;&#x8F83;&#x5206;&#x6790;&#x7684;&#x9AD8;&#x901A;&#x91CF;&#x6D4B;&#x5E8F;&#x7684;&#x5DE5;&#x5177;&#xFF0C;&#x53EF;&#x4EE5;&#x65B9;&#x4FBF;&#x7B97;&#x6CD5;&#x7684;&#x672A;&#x6765;&#x53D1;&#x5C55;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4E86;&#x53EF;&#x590D;&#x5236;&#x548C;&#x53EF;&#x5F52;&#x7EB3;&#x7684;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3002;

&#x9886;&#x6599;&#x5206;&#x6790;&#x67D3;&#x8272;&#x8D28;&#x6539;&#x6027;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x82AF;&#x7247; seq &#x5CF0;&#x503C;&#x63A2;&#x6D4B;&#x5668;&#x3002;

Numerous algorithms have been developed to analyze ChIP-Seq data. However, the complexity of analyzing diverse patterns of ChIP-Seq signals, especially for epigenetic marks, still calls for the development of new algorithms and objective comparisons of existing methods. We developed Qeseq, an algorithm to detect regions of increased ChIP read density relative to background. Qeseq employs critical novel elements, such as iterative recalibration and neighbor joining of reads to identify enriched regions of any length. To objectively assess its performance relative to other 14 ChIP-Seq peak finders, we designed a novel protocol based on Validation Discriminant Analysis (VDA) to optimally select validation sites and generated two validation datasets, which are the most comprehensive to date for algorithmic benchmarking of key epigenetic marks. In addition, we systematically explored a total of 315 diverse parameter configurations from these algorithms and found that typically optimal parameters in one dataset do not generalize to other datasets. Nevertheless, default parameters show the most stable performance, suggesting that they should be used. This study also provides a reproducible and generalizable methodology for unbiased comparative analysis of high-throughput sequencing tools that can facilitate future algorithmic development.

Picking ChIP-seq peak detectors for analyzing chromatin modification experiments.

Nombreux algorithmes ont &eacute;t&eacute; d&eacute;velopp&eacute;s pour analyser les donn&eacute;es de ChIP-Seq. Cependant, la complexit&eacute; de l&#39;analyse de divers mod&egrave;les de ChIP-Seq signaux, en particulier pour les marques &eacute;pig&eacute;n&eacute;tiques, encore des appels pour le d&eacute;veloppement de nouveaux algorithmes et des comparaisons objectives des m&eacute;thodes existantes. Nous avons d&eacute;velopp&eacute; Qeseq, un algorithme permettant de d&eacute;tecter des r&eacute;gions d&#39;une densit&eacute; lecture puce accrue par rapport au fond. Qeseq emploie des &eacute;l&eacute;ments nouveaux critiques, comme recalibrage it&eacute;ratif et voisin de lectures pour identifier des r&eacute;gions enrichies de n&#39;importe quelle longueur. Pour &eacute;valuer objectivement son rendement par rapport aux autres trouveurs de pic de ChIP-Seq 14, nous avons con&ccedil;u un protocole roman bas&eacute; sur l&#39;analyse discriminante Validation (VDA) pour mieux s&eacute;lectionner les sites de validation et g&eacute;n&eacute;r&eacute; deux datasets de validation, qui sont le plus complet &agrave; ce jour pour l&#39;algorithmique analyse comparative des principales marques &eacute;pig&eacute;n&eacute;tiques. En outre, nous avons syst&eacute;matiquement explor&eacute; un total de 315 configurations de divers param&egrave;tres de ces algorithmes et trouv&eacute; qu&#39;en g&eacute;n&eacute;ral les param&egrave;tres optimaux dans un dataset ne g&eacute;n&eacute;ralisez pas aux autres ensembles de donn&eacute;es. N&eacute;anmoins, les param&egrave;tres par d&eacute;faut montrent l&#39;ex&eacute;cution plus stable, ce qui sugg&egrave;re qu&#39;ils devraient &ecirc;tre utilis&eacute;s. Cette &eacute;tude fournit &eacute;galement une m&eacute;thode reproductible et g&eacute;n&eacute;ralisable pour impartiale analyse comparative des outils de s&eacute;quen&ccedil;age haut d&eacute;bit pouvant faciliter le d&eacute;veloppement futur d&#39;algorithmique.

Cueillette de ChIP-seq d&eacute;tecteurs de pointe pour l&#39;analyse des exp&eacute;riences de modification de la chromatine.

Zahlreiche Algorithmen wurden entwickelt, um die ChIP-Seq-Daten analysieren. Die Komplexit&auml;t der Analyse der vielf&auml;ltigen Muster der ChIP-Seq signalisiert jedoch vor allem f&uuml;r epigenetische Marken noch Anrufe f&uuml;r die Entwicklung neuer Algorithmen und objektive Vergleiche bestehender Methoden. Wir entwickelten Qeseq, einen Algorithmus f&uuml;r die Regionen erh&ouml;hten ChIP lesen Sie Dichte relativ zum Hintergrund zu erkennen. Qeseq besch&auml;ftigt kritischer Roman Elemente, z. B. iterative Rekalibrierung und Nachbar Beitritt Lesevorg&auml;nge angereicherte Regionen beliebiger L&auml;nge zu identifizieren. Um seine Leistung im Vergleich zu anderen 14 ChIP-Seq-Gipfel-Finder Objektiv zu beurteilen, wir eine neuartige-Protokoll basiert auf Validierung Discriminant Analysis (VDA) Validierung Websites optimal ausw&auml;hlen und erzeugt zwei Validierung-Datasets, die die umfangreichste bisher f&uuml;r algorithmische benchmarking wichtige epigenetische Marken sind. Dar&uuml;ber hinaus haben wir systematisch erkundete insgesamt 315 diverse Parameter Konfigurationen von diesen Algorithmen und festgestellt, dass in der Regel optimale Parameter in einem Dataset zu anderen Datens&auml;tzen nicht verallgemeinern. Dennoch zeigen die Standardparameter die stabilste Leistung, was darauf hindeutet, dass sie verwendet werden sollten. Diese Studie stellt auch eine reproduzierbare und generalisierbares Methodik f&uuml;r unvoreingenommene vergleichende Analyse von Hochdurchsatz-Sequenzierung-Tools, die algorithmische Weiterentwicklung erleichtern k&ouml;nnen.

Kommissionierung ChIP-Seq Spitzenwert-Detektoren f&uuml;r die Analyse von Chromatin &Auml;nderung Experimente.

Sono stati sviluppati numerosi algoritmi per analizzare i dati ChIP-Seq. Tuttavia, la complessit&agrave; dell&#39;analisi di diversi modelli di ChIP-Seq segnali, specialmente per i marchi epigenetici, ancora chiamate per lo sviluppo di nuovi algoritmi e confronto oggettivo dei metodi esistenti. Abbiamo sviluppato Qeseq, un algoritmo per rilevare le regioni di maggiore densit&agrave; di lettura ChIP rispetto al fondo. Qeseq impiega elementi romanzo critici, come ricalibrazione iterativa e prossimo entrare a far parte delle letture per identificare le aree arricchiti di qualsiasi lunghezza. Per valutare oggettivamente le sue prestazioni rispetto alla altre 14 finders picco ChIP-Seq, abbiamo progettato un romanzo protocollo basato su convalida discriminante analisi (VDA) per selezionare in modo ottimale i siti di convalida e generato due DataSet di convalida, che sono la pi&ugrave; completa ad oggi per il benchmarking algoritmica dei marchi chiave epigenetiche. Inoltre, abbiamo sistematicamente esplorato un totale di 315 configurazioni di parametri diversi da questi algoritmi e trovato che in genere i parametri ottimali in un dataset non generalizzare ad altri set di dati. Tuttavia, i parametri di default visualizza le prestazioni pi&ugrave; stabili, suggerendo che essi dovrebbero essere utilizzati. Questo studio fornisce inoltre una metodologia generalizzabile e riproducibile per imparziale analisi comparativa degli strumenti high-throughput sequencing che pu&ograve; facilitare il futuro sviluppo algoritmico.

Picking ChIP-seq rivelatori di picco per l&#39;analisi di esperimenti di modificazione della cromatina.

&#x591A;&#x6570;&#x306E;&#x30A2;&#x30EB;&#x30B4;&#x30EA;&#x30BA;&#x30E0;&#x306F;&#x3001;&#x30C1;&#x30C3;&#x30D7; Seq &#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x3092;&#x5206;&#x6790;&#x3059;&#x308B;&#x958B;&#x767A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;&#x30C1;&#x30C3;&#x30D7; Seq &#x306E;&#x591A;&#x69D8;&#x306A;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30F3;&#x306E;&#x5206;&#x6790;&#x306E;&#x8907;&#x96D1;&#x3055;&#x30A8;&#x30D4;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CD;&#x30C6;&#x30A3;&#x30C3;&#x30AF;&#x306A;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AF;&#x306F;&#x3001;&#x307E;&#x3060;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x30A2;&#x30EB;&#x30B4;&#x30EA;&#x30BA;&#x30E0;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x3068;&#x5BA2;&#x89B3;&#x7684;&#x306A;&#x6BD4;&#x8F03;&#x306E;&#x65E2;&#x5B58;&#x306E;&#x30E1;&#x30BD;&#x30C3;&#x30C9;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x547C;&#x3073;&#x51FA;&#x3057;&#x3092;&#x7279;&#x306B;&#x4FE1;&#x53F7;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;Qeseq&#x3001;&#x80CC;&#x666F;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3066;&#x30C1;&#x30C3;&#x30D7;&#x8AAD;&#x307F;&#x53D6;&#x308A;&#x5BC6;&#x5EA6;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x306E;&#x9818;&#x57DF;&#x3092;&#x691C;&#x51FA;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30A2;&#x30EB;&#x30B4;&#x30EA;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;Qeseq &#x306F;&#x3001;&#x53CD;&#x5FA9;&#x7684;&#x306A;&#x6821;&#x6B63;&#x3068;&#x96A3;&#x4EBA;&#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x65B0;&#x898F;&#x8981;&#x7D20;&#x3092;&#x63A1;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x4EFB;&#x610F;&#x306E;&#x9577;&#x3055;&#x306E;&#x8C4A;&#x304B;&#x306A;&#x9818;&#x57DF;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x306E;&#x8AAD;&#x307F;&#x53D6;&#x308A;&#x306B;&#x53C2;&#x52A0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305D;&#x306E;&#x4ED6; 14 &#x30C1;&#x30C3;&#x30D7; Seq &#x30D4;&#x30FC;&#x30AF; &#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C0;&#x30FC;&#x6027;&#x80FD;&#x3092;&#x5BA2;&#x89B3;&#x7684;&#x306B;&#x691C;&#x8A3C;&#x5224;&#x5225;&#x89E3;&#x6790; (&#x6700;&#x9069;&#x691C;&#x8A3C;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x3092;&#x9078;&#x629E;&#x3059;&#x308B; VDA) &#x306B;&#x57FA;&#x3065;&#x3044;&#x3066;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C8;&#x30B3;&#x30EB;&#x3092;&#x8A2D;&#x8A08;&#x3057;&#x3001;&#x6700;&#x3082;&#x5305;&#x62EC;&#x7684;&#x306A;&#x30A2;&#x30EB;&#x30B4;&#x30EA;&#x30BA;&#x30E0;&#x306E;&#x30AD;&#x30FC;&#x306E;&#x30A8;&#x30D4;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CD;&#x30C6;&#x30A3;&#x30C3;&#x30AF;&#x306A;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AF;&#x306F;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30D9;&#x30F3;&#x30C1;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AF;&#x306B;&#x306F;&#x3001;2 &#x3064;&#x306E;&#x691C;&#x8A3C;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x30BB;&#x30C3;&#x30C8;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x4F53;&#x7CFB;&#x7684;&#x306B; 315 &#x306E;&#x591A;&#x69D8;&#x306A;&#x30D1;&#x30E9;&#x30E1;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x69CB;&#x6210;&#x306E;&#x5408;&#x8A08;&#x304B;&#x3089;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30A2;&#x30EB;&#x30B4;&#x30EA;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x3001;&#x901A;&#x5E38; 1 &#x3064;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x30BB;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x30D1;&#x30E9;&#x30E1;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x6700;&#x9069;&#x5024;&#x4ED6;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x30BB;&#x30C3;&#x30C8;&#x306B;&#x4E00;&#x822C;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x898B;&#x3064;&#x304B;&#x308A;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x305D;&#x308C;&#x306B;&#x3082;&#x304B;&#x304B;&#x308F;&#x3089;&#x305A;&#x3001;&#x65E2;&#x5B9A;&#x30D1;&#x30E9;&#x30E1;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x306F;&#x4F7F;&#x7528;&#x3059;&#x308B;&#x5FC5;&#x8981;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x6700;&#x3082;&#x5B89;&#x5B9A;&#x3057;&#x305F;&#x30D1;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30DE;&#x30F3;&#x30B9;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x5C06;&#x6765;&#x30A2;&#x30EB;&#x30B4;&#x30EA;&#x30BA;&#x30E0;&#x958B;&#x767A;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x9AD8;&#x30B9;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x30C3;&#x30C8; &#x30B7;&#x30FC;&#x30B1;&#x30F3;&#x30B9; &#x30C4;&#x30FC;&#x30EB;&#x306E;&#x516C;&#x5E73;&#x306A;&#x6BD4;&#x8F03;&#x5206;&#x6790;&#x306E;&#x518D;&#x73FE;&#x6027;&#x306E;&#x9AD8;&#x3044;&#x6C4E;&#x5316;&#x53EF;&#x80FD;&#x306A;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30AF;&#x30ED;&#x30DE;&#x30C1;&#x30F3;&#x4FEE;&#x98FE;&#x5B9F;&#x9A13;&#x89E3;&#x6790;&#x30C1;&#x30C3;&#x30D7; seq &#x30D4;&#x30FC;&#x30AF;&#x691C;&#x51FA;&#x5668;&#x3092;&#x9078;&#x3076;&#x3002;

&#xC218;&#xB9CE;&#xC740; &#xC54C;&#xACE0;&#xB9AC;&#xC998; &#xCE69; Seq &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xBD84;&#xC11D; &#xD558;&#xB3C4;&#xB85D; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xCE69; Seq&#xC758; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xD328;&#xD134;&#xC744; &#xBD84;&#xC11D; &#xD558;&#xB294; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD2B9;&#xD788; epigenetic &#xB9C8;&#xD06C;, &#xC5EC;&#xC804;&#xD788; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC54C;&#xACE0;&#xB9AC;&#xC998;&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xBC0F; &#xAE30;&#xC874; &#xBC29;&#xBC95;&#xC758; &#xAC1D;&#xAD00;&#xC801;&#xC778; &#xBE44;&#xAD50;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD638;&#xCD9C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC2E0;&#xD638;. &#xC6B0;&#xB9AC; Qeseq, &#xBC30;&#xACBD; &#xC0C1;&#xB300;&#xC801;&#xC778; &#xC99D;&#xAC00; &#xCE69; &#xC77D;&#xAE30; &#xBC00;&#xB3C4;&#xC758; &#xC601;&#xC5ED;&#xC744; &#xAC80;&#xCD9C; &#xD558;&#xB294; &#xC54C;&#xACE0;&#xB9AC;&#xC998;&#xC744; &#xAC1C;&#xBC1C;. Qeseq &#xACE0;&#xC6A9; &#xBC18;&#xBCF5; recalibration &#xC774;&#xC6C3; &#xB4F1;&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC18C;&#xC124; &#xC694;&#xC18C; &#xAE38;&#xC774;&#xC758; &#xD48D;&#xBD80;&#xD55C; &#xC601;&#xC5ED;&#xC744; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD558;&#xB294; &#xC77D;&#xAE30;&#xC5D0; &#xD569;&#xB958;. &#xAC1D;&#xAD00;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xB2E4;&#xB978; 14 &#xCE69; Seq &#xD53C;&#xD06C; &#xC90D;&#xC740; &#xC0C1;&#xB300;&#xC801;&#xC778; &#xC131;&#xB2A5; &#xD3C9;&#xAC00;, &#xC18C;&#xC124; &#xD504;&#xB85C;&#xD1A0;&#xCF5C;&#xC744; &#xAE30;&#xBC18;&#xC73C;&#xB85C; &#xCD5C;&#xC801;&#xC758; &#xC720;&#xD6A8;&#xC131; &#xAC80;&#xC0AC; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xB97C; &#xC120;&#xD0DD; &#xD558;&#xB824;&#xBA74; &#xC720;&#xD6A8;&#xC131; &#xAC80;&#xC0AC; &#xC904;&#xC774;&#xAE30; &#xC704;&#xD574;&#xC11C;&#xB294; &#xD310;&#xBCC4;&#xC2DD; &#xBD84;&#xC11D; (VDA)&#xC5D0; &#xC124;&#xACC4; &#xD558; &#xACE0; &#xD0A4; epigenetic &#xC790;&#xAD6D;&#xC758; &#xC54C;&#xACE0;&#xB9AC;&#xC998; &#xBE44;&#xAD50; &#xD3C9;&#xAC00; &#xC704;&#xD55C; &#xC9C0;&#xAE08;&#xAE4C;&#xC9C0; &#xAC00;&#xC7A5; &#xD3EC;&#xAD04;&#xC801;&#xC778;&#xB294; &#xB450; &#xAC00;&#xC9C0; &#xC720;&#xD6A8;&#xC131; &#xAC80;&#xC0AC; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xC9D1;&#xD569;&#xC744; &#xC0DD;&#xC131;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xCCB4;&#xACC4;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC54C;&#xACE0;&#xB9AC;&#xC998;&#xC5D0;&#xC11C; &#xCD1D; 315 &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xB9E4;&#xAC1C; &#xBCC0;&#xC218; &#xAD6C;&#xC131; &#xD0D0;&#xAD6C; &#xD558; &#xACE0;&#xB294; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xD558;&#xB098;&#xC758; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xC9D1;&#xD569;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCD5C;&#xC801;&#xC758; &#xB9E4;&#xAC1C; &#xBCC0;&#xC218; &#xD560; &#xC885;&#xD569; &#xD558;&#xC9C0; &#xB2E4;&#xB978; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xC9D1;&#xD569;&#xC744; &#xBC1C;&#xACAC;. &#xADF8;&#xB7FC;&#xC5D0;&#xB3C4; &#xBD88;&#xAD6C; &#xD558; &#xACE0;, &#xAE30;&#xBCF8; &#xB9E4;&#xAC1C; &#xBCC0;&#xC218;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD574;&#xC57C; &#xD558;&#xB294; &#xC81C;&#xC548; &#xAC00;&#xC7A5; &#xC548;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xC131;&#xB2A5;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; &#xBBF8;&#xB798;&#xC758; &#xC54C;&#xACE0;&#xB9AC;&#xC998; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC744; &#xC6A9;&#xC774; &#xD558; &#xAC8C; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xB192;&#xC740; &#xCC98;&#xB9AC;&#xB7C9; &#xC2DC;&#xD000;&#xC2F1; &#xB3C4;&#xAD6C;&#xC758; &#xACF5;&#xD3C9;&#xD55C; &#xBE44;&#xAD50; &#xBD84;&#xC11D; &#xC7AC;&#xD604; &#xD558; &#xACE0; &#xBC1B;&#xC544;&#xB4E4;&#xC774;&#xAE30;&#xB294; &#xBC29;&#xBC95;&#xB860;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Chromatin &#xC218;&#xC815; &#xC2E4;&#xD5D8; &#xBD84;&#xC11D; &#xCE69; seq &#xD53C;&#xD06C; &#xAC80;&#xCD9C;&#xAE30;&#xB97C; &#xB530;&#xAE30;.

Numerosos algoritmos se han desarrollado para analizar los datos de la viruta-Seq. Sin embargo, la complejidad de analizar patrones diferentes de ChIP-Seq se&ntilde;ales, especialmente para las marcas epigen&eacute;ticas, todav&iacute;a requiere el desarrollo de nuevos algoritmos y comparaciones objetivas de los m&eacute;todos existentes. Hemos desarrollado Qeseq, un algoritmo para detectar las regiones de mayor densidad de leer de ChIP en relaci&oacute;n con el fondo. Qeseq emplea elementos cr&iacute;ticos de la novela, como recalibraci&oacute;n iterativa y vecino de Lee para identificar las regiones enriquecidas de cualquier longitud. Para evaluar objetivamente su rendimiento en relaci&oacute;n con otros buscadores de pico de ChIP-Seq 14, hemos dise&ntilde;ado un nuevo protocolo basado en an&aacute;lisis discriminante validaci&oacute;n (VDA) &oacute;ptimo seleccionar sitios de validaci&oacute;n y genera dos conjuntos de validaci&oacute;n, que son la m&aacute;s completa hasta la fecha para benchmarking algor&iacute;tmico de principales marcas epigen&eacute;ticas. Adem&aacute;s, sistem&aacute;ticamente exploraron un total de 315 configuraciones de diversos par&aacute;metros de estos algoritmos y encontr&oacute; que por lo general los par&aacute;metros &oacute;ptimos en un conjunto de datos no generalizar a otros conjuntos de datos. Sin embargo, los par&aacute;metros por defecto muestran el funcionamiento m&aacute;s estable, lo que sugiere que se debe utilizar. Este estudio tambi&eacute;n prev&eacute; una metodolog&iacute;a reproducible y generalizable imparcial an&aacute;lisis comparativo de herramientas de secuenciaci&oacute;n de alto rendimiento que puede facilitar el desarrollo futuro de algor&iacute;tmica.

Recogiendo el ChIP-seq detectores de pico para el an&aacute;lisis de experimentos de modificaci&oacute;n de cromatina.

Ag &#x53D7;&#x4F53;&#x591A;&#x6837;&#x6027;&#x6D89;&#x53CA;&#x5230; DNA &#x53CC;&#x94FE;&#x65AD;&#x88C2;&#x7684;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x53D1;&#x80B2;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x7684;&#x4ECB;&#x7ECD;&#x3002;&#x82E5;&#x8981;&#x786E;&#x4FDD;&#x4FDD;&#x771F;&#xFF0C;&#x5288;&#x88C2;&#x88AB;&#x9650;&#x4E8E; G(0)-G(1) &#x9636;&#x6BB5;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x3002;&#x8C03;&#x63A7;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x65E2;&#x5B9A;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x662F;&#x901A;&#x8FC7;&#x5B9A;&#x671F;&#x7684;&#x91CD;&#x6392;&#x6D3B;&#x5316;&#x57FA;&#x56E0; 2 &#x91CD;&#x7EC4;&#x9176;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x964D;&#x89E3;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x8FD8;&#x6709;&#x66F4;&#x9AD8;&#x7EA7;&#x522B;&#x7684;&#x4FDD;&#x62A4;&#x3002;&#x5728;&#x672C;&#x6587;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5C55;&#x793A; IL 7R &#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x901A;&#x8DEF;&#x7684;&#x5468;&#x671F;&#x6027;&#x53D8;&#x5316;&#x529F;&#x80FD;&#x9694;&#x79BB; pro B &#x7EC6;&#x80DE;&#x6839;&#x636E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x72B6;&#x6001;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20;-7 &#x4FE1;&#x53F7;&#x3001; &#x78F7;-STAT5&#xFF0C;&#x4E0B;&#x6E38;&#x6548;&#x5E94;&#x7684;&#x6C34;&#x5E73;&#x88AB;&#x53CD;&#x6BD4;&#x4E0E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x7684;&#x62B9;&#x5E03;&#xFF0C;&#x53C2;&#x4E0E;&#x91CD;&#x7EC4;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x66F4;&#x9AD8;&#x6C34;&#x5E73;&#x7684; phopho STAT5 S-G(2) &#x5728;&#x5173;&#x8054;&#x4E0E;&#x51CF;&#x5C11;&#x7684;&#x62B9;&#x5E03;&#x8868;&#x8FBE;&#x548C;&#x62B9;&#x5E03; relocalization &#x5230; pericentromeric &#x5F02;&#x67D3;&#x8272;&#x8D28;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x8F6C;&#x5F55;&#x548C;&#x8F68;&#x8FF9;&#x91CD;&#x65B0;&#x5B9A;&#x4F4D;&#x7684;&#x5468;&#x671F;&#x6027;&#x53D8;&#x5316;&#x88AB;&#x70E7;&#x8680;&#x540E; v-Abl&#xFF0C;&#x5448;&#x73B0; STAT5 &#x4E00;&#x6D3B;&#x52A8;&#x8DE8;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x4E0E;&#x8F6C;&#x578B;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5EFA;&#x8BAE; IL-7R/STAT5 &#x9014;&#x5F84;&#x7684;&#x8FD9;&#x9879;&#x6D3B;&#x52A8;&#x5728;&#x53D1;&#x5C55;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x53D1;&#x6325;&#x4E86;&#x5173;&#x952E;&#x7684;&#x4FDD;&#x62A4;&#x4F5C;&#x7528;&#x8865;&#x5145;&#x8C03;&#x8282;&#x91CD;&#x6392;&#x6D3B;&#x5316;&#x57FA;&#x56E0; 2 &#x5728;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x6C34;&#x5E73;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x786E;&#x4FDD;&#x8BE5;&#x91CD;&#x7EC4;&#x5728;&#x590D;&#x5236;&#x671F;&#x95F4;&#x4E0D;&#x4F1A;&#x53D1;&#x751F;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#xFF0C;&#x8BF4;&#x660E; pro B &#x7EC6;&#x80DE;&#x4E0D;&#x5355;&#x4E00;&#x7684;&#x5747;&#x8D28;&#x4EBA;&#x53E3;&#xFF0C;&#x89E3;&#x91CA;&#x5728;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20;-7 &#x4FE1;&#x53F7;&#x8C03;&#x8282;&#x5BA4;&#x5185;&#x8FD0;&#x52A8;&#x573A;&#x91CD;&#x7EC4;&#x4E2D;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x4E0D;&#x4E00;&#x81F4;&#x7684;&#x5730;&#x65B9;&#x3002;

&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20;-7 &#x529F;&#x80FD;&#x9694;&#x79BB; pro B &#x7EC6;&#x80DE;&#x9636;&#x6BB5;&#xFF0C;&#x901A;&#x8FC7;&#x8DE8;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x8C03;&#x8282;&#x8F6C;&#x5F55;&#x7684;&#x91CD;&#x7EC4;&#x8C03;&#x89E3;&#x5458;&#x3002;

Ag receptor diversity involves the introduction of DNA double-stranded breaks during lymphocyte development. To ensure fidelity, cleavage is confined to the G(0)-G(1) phase of the cell cycle. One established mechanism of regulation is through periodic degradation of the RAG2 recombinase protein. However, there are additional levels of protection. In this paper, we show that cyclical changes in the IL-7R signaling pathway functionally segregate pro-B cells according to cell cycle status. In consequence, the level of a downstream effector of IL-7 signaling, phospho-STAT5, is inversely correlated with cell cycle expression of Rag, a key gene involved in recombination. Higher levels of phopho-STAT5 in S-G(2) correlate with decreased Rag expression and Rag relocalization to pericentromeric heterochromatin. These cyclical changes in transcription and locus repositioning are ablated upon transformation with v-Abl, which renders STAT5 constitutively active across the cell cycle. We propose that this activity of the IL-7R/STAT5 pathway plays a critical protective role in development, complementing regulation of RAG2 at the protein level, to ensure that recombination does not occur during replication. Our data, suggesting that pro-B cells are not a single homogeneous population, explain inconsistencies in the role of IL-7 signaling in regulating Igh recombination.

IL-7 functionally segregates the pro-B cell stage by regulating transcription of recombination mediators across cell cycle.

La diversit&eacute; de r&eacute;cepteurs AG implique l&#39;introduction de cassures double brin de l&#39;ADN au cours du d&eacute;veloppement des lymphocytes. Pour garantir la fid&eacute;lit&eacute;, le clivage est limit&eacute; &agrave; la phase G(0)-G(1) du cycle cellulaire. Un m&eacute;canisme &eacute;tabli de r&egrave;glement est par le biais de la d&eacute;gradation de la prot&eacute;ine de recombinase RAG2 p&eacute;riodique. Cependant, il y a des niveaux de protection suppl&eacute;mentaires. Dans cet article, nous montrons que les changements cycliques dans la voie de signalisation IL-7R fonctionnellement s&eacute;parer les cellules pro-B selon le statut du cycle cellulaire. En cons&eacute;quence, le niveau d&#39;un effecteur de l&#39;IL-7, signalisation, phospho-STAT5, est inversement corr&eacute;l&eacute; avec l&#39;expression du cycle cellulaire de chiffon, un g&egrave;ne cl&eacute; impliqu&eacute; dans la recombinaison. Des niveaux plus &eacute;lev&eacute;s de phopho-STAT5 dans S-G(2) sont en corr&eacute;lation avec la diminution de l&#39;expression Rag et relocalisation de chiffon &agrave; l&#39;h&eacute;t&eacute;rochromatine p&eacute;ricentrom&eacute;rique. Ces changements cycliques dans la transcription et le repositionnement du locus sont ablation suite d&#39;une transformation avec v-Abl, qui restitue les STAT5 constitutivement active &agrave; travers le cycle cellulaire. Nous proposons que cette activit&eacute; de la voie de l&#39;IL-7R/STAT5 joue un r&ocirc;le de protecteur essentiel dans le d&eacute;veloppement, compl&eacute;tant le r&egrave;glement de RAG2 au niveau de la prot&eacute;ine, pour s&#39;assurer que la recombinaison ne se produit pas lors de la r&eacute;plication. Nos donn&eacute;es, ce qui sugg&egrave;re que les cellules pro-B ne sont pas une population homog&egrave;ne, expliquent les incoh&eacute;rences dans le r&ocirc;le de signalisation de l&#39;IL-7 dans la r&eacute;gulation de recombinaison de l&#39;Igh.

IL-7 s&eacute;pare fonctionnellement le stade de cellules pro-B en r&eacute;gulant la transcription des m&eacute;diateurs de recombinaison dans le cycle cellulaire.

AG-Rezeptor Vielfalt erfordert die Einf&uuml;hrung der DNA-Doppelstrang Pausen w&auml;hrend der Lymphozyte-Entwicklung. Um Genauigkeit zu gew&auml;hrleisten, ist die Spaltung auf der G(0)-G(1)-Phase des Zellzyklus beschr&auml;nkt. Ein etablierter Mechanismus der Verordnung sind durch regelm&auml;&szlig;ige Abbau des Proteins Recombinase RAG2. Es gibt jedoch zus&auml;tzliche Schutzebenen. In diesem Beitrag zeigen wir, dass die zyklische Ver&auml;nderungen in der IL-7R-Signalweg funktional Pro-B-Zellen nach Status der Zellzyklus trennen. In der Folge ist das Ma&szlig; f&uuml;r eine nachgeschaltete Effektor IL-7 Signalling, Phospho-STAT5, umgekehrt korreliert mit Zellzyklus Ausdruck der Rag, einem wichtigen gen Rekombination beteiligt. H&ouml;here Ebenen des ge-STAT5 in S-G(2) korrelieren mit verringerter Rag Ausdruck und Rag Relokalisierung zu perizentromerische Heterochromatin. Diese zyklischen Ver&auml;nderungen in Transkription und Locus Neupositionierung sind nach Transformation mit V-Abl, ablated die STAT5 &uuml;ber den Zellzyklus konstitutiv aktive rendert. Wir schlagen diese Aktivit&auml;t von IL-7R/STAT5 Weges spielt eine wichtige sch&uuml;tzende Rolle in der Entwicklung, Verordnung von RAG2 auf Protein-Ebene, um sicherzustellen, dass die Rekombination w&auml;hrend der Replikation nicht auftritt erg&auml;nzt. Unsere Daten, was darauf hindeutet, dass Pro-B-Zellen keiner einzigen homogenen Population sind erkl&auml;ren Inkonsistenzen in der Rolle des IL-7 Signalisierung bei der Regulierung der Igh Rekombination.

IL-7 abgrenzt wird funktionell das Pro-B-Zell-Stadium durch die Regulierung der Transkription der Rekombination Mediatoren &uuml;ber Zellzyklus.

Diversit&agrave; dei recettori AG comporta l&#39;introduzione di pause di double-stranded del DNA durante lo sviluppo dei linfociti. Per garantire la fedelt&agrave;, scissione si limita alla fase G(0)-G(1) del ciclo cellulare. Un meccanismo stabilito del regolamento &egrave; attraverso periodiche degradazione della proteina RAG2 ricombinasi. Tuttavia, ci sono ulteriori livelli di protezione. In questa carta, mostriamo che cambiamenti ciclici nella via di segnalazione di IL-7R segregano funzionalmente le cellule pro-B secondo lo stato del ciclo cellulare. Di conseguenza, il livello di un effettore a valle di segnalazione, fosfo-STAT5, IL-7 &egrave; inversamente correlato con ciclo cellulare espressione di Rag, un gene chiave coinvolto nella ricombinazione. Correlano i livelli pi&ugrave; elevati di phopho-STAT5 in S-G(2) con diminuita espressione di Rag e relocalization Rag a eterocromatina pericentromerica. Questi cambiamenti ciclici nella trascrizione e riposizionamento locus sono ablazione sulla trasformazione con v-Abl, che esegue il rendering STAT5 costitutivamente attive attraverso il ciclo cellulare. Noi proponiamo che questa attivit&agrave; di l&#39;IL-7R/STAT5 pathway svolge un ruolo protettivo critico nello sviluppo, integrando il regolamento di RAG2 a livello proteico, per garantire che tale ricombinazione non si verificano durante la replicazione. I nostri dati, suggerendo che le cellule pro-B non sono un&#39;unica popolazione omogenea, spiegano le incoerenze nel ruolo di IL-7 segnalazione nella regolazione Igh ricombinazione.

IL-7 separa funzionalmente lo stadio di cellula pro-B regolando la trascrizione di mediatori di ricombinazione attraverso il ciclo cellulare.

Ag &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x591A;&#x69D8;&#x6027;&#x306B;&#x306F;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7403;&#x958B;&#x767A;&#x4E2D; DNA &#x4E8C;&#x672C;&#x9396;&#x5207;&#x65AD;&#x306E;&#x5C0E;&#x5165;&#x304C;&#x542B;&#x307E;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5FE0;&#x5B9F;&#x5EA6;&#x3092;&#x78BA;&#x8A8D;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x80F8;&#x306E;&#x8C37;&#x9593;&#x306F;&#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x306E; G(0)-G(1) &#x6BB5;&#x968E;&#x306B;&#x9650;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;1 &#x3064;&#x306E;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x898F;&#x5236;&#x306E;&#x514D;&#x75AB;: RAG2 &#x30B7;&#x30E5;&#x30D7;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AC;&#x30FC; &#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x5468;&#x671F;&#x306E;&#x5206;&#x89E3;&#x3092;&#x901A;&#x3057;&#x3066;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;&#x4FDD;&#x8B77;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x672C;&#x7A3F;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x6211;&#x3005; il-7 &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x5468;&#x671F;&#x7684;&#x306A;&#x5909;&#x5316;&#x304C;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7684;&#x30D7;&#x30ED; B &#x7D30;&#x80DE;&#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x72B6;&#x614B;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x3068;&#x3092;&#x5206;&#x96E2;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305D;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3001;&#x4E0B;&#x6D41;&#x306E;&#x30A8;&#x30D5;&#x30A7;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x306E; IL-7&#x3001;&#x30EA;&#x30F3; STAT5 &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x9006;&#x30E9;&#x30B0;&#x3001;&#x518D;&#x7D50;&#x5408;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x4E3B;&#x8981;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x767A;&#x73FE;&#x3068;&#x76F8;&#x95A2;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;Phopho-STAT5 S-G(2) &#x3067;&#x306E;&#x9AD8;&#x3044;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306F;&#x3001;Rag &#x767A;&#x73FE;&#x3068;&#x307C;&#x308D;&#x304D;&#x308C;&#x304B; pericentromeric &#x7570;&#x8CEA;&#x67D3;&#x8272;&#x8CEA;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x8EE2;&#x5199;&#x3068;&#x8ECC;&#x8DE1;&#x306E;&#x914D;&#x7F6E;&#x3067;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x5FAA;&#x74B0;&#x306E;&#x5909;&#x66F4;&#x306F;&#x3001;STAT5 &#x3092;&#x6052;&#x5E38;&#x6D3B;&#x6027;&#x7D30;&#x80DE;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EB;&#x5168;&#x4F53;&#x306B;&#x308F;&#x305F;&#x3063;&#x3066;&#x30EC;&#x30F3;&#x30C0;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3057;&#x307E;&#x3059; v Abl &#x306E;&#x5909;&#x63DB;&#x306B;&#x84B8;&#x6563;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x3001;&#x518D;&#x7D50;&#x5408;&#x306E;&#x8907;&#x88FD;&#x4E2D;&#x306B;&#x306F;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x514D;&#x75AB;: RAG2 &#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3067;&#x306E;&#x898F;&#x5236;&#x3092;&#x88DC;&#x5B8C;&#x3057;&#x3001;IL-7 r/STAT5 &#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x3053;&#x306E;&#x6D3B;&#x52D5;&#x304C;&#x958B;&#x767A;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x63D0;&#x6848;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30D7;&#x30ED; B &#x7D30;&#x80DE; 1 &#x3064;&#x306E;&#x5747;&#x8CEA;&#x306A;&#x4EBA;&#x53E3;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x3055;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x4E0D;&#x6574;&#x5408;&#x306E; IL-7 Igh &#x518D;&#x7D50;&#x5408;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306B;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x8AAC;&#x660E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

IL-7 &#x6A5F;&#x80FD;&#x7684; pro-B &#x7D30;&#x80DE;&#x671F;&#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x9593;&#x3067;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;&#x30E1;&#x30C7;&#x30A3;&#x30A8;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5206;&#x96E2;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Ag &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xB2E4;&#xC591;&#xC131; &#xB9BC;&#xD504; &#xAD6C; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; DNA &#xC774;&#xC911; &#xAC00;&#xB2E5; &#xB098;&#xB204;&#xAE30;&#xC758; &#xB3C4;&#xC785;&#xC744; &#xD3EC;&#xD568; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xCDA9;&#xC2E4;&#xB3C4; &#xBCF4;&#xC7A5; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xBD84;&#xC5F4; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xAE30;&#xC758; G(0)-G(1) &#xB2E8;&#xACC4;&#xC5D0; &#xAD6D;&#xD55C; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. RAG2 recombinase &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xC8FC;&#xAE30;&#xC801;&#xC778; &#xC800;&#xD558;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xADDC;&#xC81C;&#xC758; &#xC124;&#xB9BD;&#xB41C; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xC911; &#xD558;&#xB098;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xAC70;&#xAE30;&#xC5D0; &#xCD94;&#xAC00; &#xC218;&#xC900;&#xC758; &#xBCF4;&#xD638;. &#xC774; &#xB17C;&#xBB38;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; IL-7R &#xC2E0;&#xD638; &#xD1B5;&#xB85C;&#xC758; &#xC8FC;&#xAE30;&#xC801; &#xBCC0;&#xD654; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xAE30; &#xC0C1;&#xD0DC;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xD504;&#xB85C; B &#xC138;&#xD3EC; &#xBD84;&#xB9AC; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xACB0;&#xACFC;, &#xC2E0;&#xD638; &#xC778; STAT5 &#xC77C;&#xB9AC;&#xB178;&#xC774;-7&#xC758; &#xB2E4;&#xC6B4;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB9BC; &#xC774;&#xD399;&#xD130;&#xC758; &#xB808;&#xBCA8;&#xC740; &#xBC18;&#xBE44;&#xB840; &#xAC78; &#xB808;, &#xC7AC;&#xC870;&#xD569;&#xC5D0; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC8FC;&#xC694; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xAE30; &#xC2DD;&#xC640; &#xC0C1;&#xAD00; &#xB41C;&#xB2E4;. Phopho-STAT5 S-G(2)&#xC5D0; &#xB192;&#xC740; &#xC218;&#xC900;&#xC758; &#xAC10;&#xC18C; &#xAC78; &#xB808; &#xC2DD; &#xBC0F; &#xAC78; &#xB808; relocalization pericentromeric &#xC12C;&#xC73C;&#xB85C;&#xC5D0; &#xC0C1;&#xAD00;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC21C;&#xD658; &#xBCC0;&#xD654;&#xB294; &#xC804;&#xC0AC;&#xC640; &#xB85C;&#xCEE4; &#xC2A4; &#xC704;&#xCE58;&#xC640; v-Abl, &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xAE30;&#xC5D0;&#xC11C; STAT5 constitutively &#xD65C;&#xC131; &#xB80C;&#xB354;&#xB9C1; &#xBCC0;&#xD658;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; ablated&#xB294;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294;&#xC774; &#xD65C;&#xB3D9; IL-7R/STAT5 &#xD1B5;&#xB85C;&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xBCF4;&#xD638; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD55C;&#xB2E4; &#xADF8; &#xC7AC;&#xC870;&#xD569; &#xBCF5;&#xC81C; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBCF4;&#xC7A5; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; RAG2 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC218;&#xC900;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xADDC;&#xC81C;&#xB97C; &#xBCF4;&#xC644; &#xC81C;&#xC548; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD504;&#xB85C; B &#xC138;&#xD3EC;&#xB294; &#xB2E8;&#xC77C; &#xADE0;&#xC9C8; &#xC778;&#xAD6C; &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xBD88;&#xC77C;&#xCE58; Igh &#xC7AC;&#xC870;&#xD569; &#xC870;&#xC808;&#xC5D0; &#xC2E0;&#xD638; &#xC77C;&#xB9AC;&#xB178;&#xC774;-7&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC5D0; &#xC124;&#xBA85; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC77C;&#xB9AC;&#xB178;&#xC774;-7 &#xAE30;&#xB2A5;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xAE30;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC7AC;&#xC870;&#xD569; &#xC911;&#xC7AC;&#xC790;&#xC758; &#xC804;&#xC0AC;&#xB97C; &#xC870;&#xC808; &#xD558; &#xC5EC; &#xD504;&#xB85C; B &#xC138;&#xD3EC; &#xB2E8;&#xACC4;&#xB97C; &#xBD84;&#xB9AC;.

Diversidad de receptores de AG consiste en la introducci&oacute;n de roturas de doble hebra de DNA durante el desarrollo de linfocitos. Para asegurar la fidelidad, el escote se limita a la fase G(0)-G(1) del ciclo celular. Uno de los mecanismos establecido de regulaci&oacute;n es a trav&eacute;s de peri&oacute;dica degradaci&oacute;n de la prote&iacute;na de Recombinasa RAG2. Sin embargo, hay niveles adicionales de protecci&oacute;n. En este trabajo mostramos que los cambios c&iacute;clicos en la v&iacute;a de se&ntilde;alizaci&oacute;n de IL-7R funcionalmente segregan c&eacute;lulas pro-B seg&uacute;n el estado del ciclo celular. En consecuencia, el nivel de un efector downstream de se&ntilde;alizaci&oacute;n, fosfo-STAT5, IL-7 se correlaciona inversamente con expresi&oacute;n del ciclo celular de trapo, un gen clave de recombinaci&oacute;n. Niveles m&aacute;s altos de phopho-STAT5 en S-G(2) se correlacionan con la expresi&oacute;n disminuida de trapo y relocalizaci&oacute;n de trapo a la heterocromatina pericentromeric. Estos cambios c&iacute;clicos en la transcripci&oacute;n y reposicionamiento de lugar geom&eacute;trico se ablaci&oacute;n en transformaci&oacute;n con v-Abl, que hace STAT5 constitutivamente activa durante todo el ciclo de la c&eacute;lula. Proponemos que esta actividad de la v&iacute;a de la IL-7R/STAT5 juega un papel protector fundamental en el desarrollo, complementando la regulaci&oacute;n de RAG2 en el nivel de prote&iacute;na, para asegurar que la recombinaci&oacute;n no ocurre durante la replicaci&oacute;n. Nuestros datos, sugiriendo que las c&eacute;lulas pro-B no son una sola poblaci&oacute;n homog&eacute;nea, explican las inconsistencias en el papel de la IL-7 se&ntilde;alizaci&oacute;n en la regulaci&oacute;n de la recombinaci&oacute;n de Igh.

IL-7 funcionalmente segrega la etapa pro-B c&eacute;lulas regulando la transcripci&oacute;n de los mediadores de la recombinaci&oacute;n en el ciclo celular.

&#x7C7B;&#x4EA4;&#x6362;&#x673A;&#x91CD;&#x7EC4; (CSR) &#x6709;&#x53EF;&#x80FD;&#x5728; B &#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x6210;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x4E0D;&#x7A33;&#x5B9A;&#xFF0C;&#x5982;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x80DE;&#x82F7;&#x8131;&#x6C28;&#x9176; &#xFF08;&#x63F4;&#x52A9;&#xFF09;&#xFF0C;&#x9A71;&#x52A8;&#x8FD9;&#x4E00;&#x8FDB;&#x7A0B;&#xFF0C;&#x4F17;&#x6240;&#x5468;&#x77E5;&#xFF0C;&#x5BA4;&#x5185;&#x8FD0;&#x52A8;&#x573A;&#x4E4B;&#x5916;&#x7684;&#x5F88;&#x591A;&#x7F51;&#x7AD9;&#x7684;&#x76EE;&#x6807;&#x3002;&#x4E0D;&#x8FC7;&#x6211;&#x4EEC;&#x4E0D;&#x5B8C;&#x5168;&#x4E86;&#x89E3;&#x4EC0;&#x4E48;&#x56E0;&#x7D20;&#x5F71;&#x54CD;&#x63F4;&#x52A9;&#x9488;&#x5BF9;&#x5168;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x3002;&#x8003;&#x8651;&#x5230;&#x4F01;&#x4E1A;&#x793E;&#x4F1A;&#x8D23;&#x4EFB;&#x4E2D;&#x7684;&#x9519;&#x8BEF;&#x4F1A;&#x5BFC;&#x81F4;&#x5371;&#x9669;&#xFF0C;&#x7624;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x6613;&#x4F4D;&#x5F88;&#x91CD;&#x8981;&#x6765;&#x6807;&#x8BC6;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x786E;&#x5B9A;&#x54EA;&#x4E9B;&#x57FA;&#x56E0;&#x5904;&#x4E8E;&#x88AB;&quot;&#x6253;&quot;&#x7684;&#x5371;&#x9669;&#x548C;&#x53EF;&#x80FD;&#x6D89;&#x53CA;&#x5F02;&#x5E38;&#x91CD;&#x6392;&#x7684;&#x5143;&#x7D20;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x8C03;&#x67E5;&#x4E86;&#x6838;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x5728;&#x786E;&#x5B9A;&quot;&#x76EE;&#x6807;&#x5916;&quot;&#x6D3B;&#x52A8;&#x548C;&#x878D;&#x5408;&#x4F19;&#x4F34;&#x7684;&#x9009;&#x62E9;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x7EDD;&#x5927;&#x591A;&#x6570;&#x5DF2;&#x77E5;&#x63F4;&#x52A9;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x5BA4;&#x5185;&#x8FD0;&#x52A8;&#x573A;&#x6613;&#x4F4D;&#x4F19;&#x4F34;&#x5728;&#x7C7B;&#x5207;&#x6362;&#x671F;&#x95F4;&#x8054;&#x7CFB;&#x6B64;&#x8F68;&#x8FF9;&#x7684;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x57DF;&#x4E2D;&#x627E;&#x5230;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x4EA4;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x57DF;&#x53EF;&#x4EE5;&#x7528;&#x4E8E;&#x6807;&#x8BC6;&#x53D7;&#x5230;&#x63F4;&#x52A9;&#x7684;&#x5176;&#x4ED6;&#x57FA;&#x56E0;&#x3002;

&#x5BA4;&#x5185;&#x8FD0;&#x52A8;&#x573A;&#x63A5;&#x8FD1;&#x662F;&#x4E00;&#x4E2A;&#x56E0;&#x7D20;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x63F4;&#x52A9;&#x6613;&#x4F4D;&#x3002;

Class switch recombination (CSR) has the potential to generate genomic instability in B cells as activation-induced cytidine deaminase (AID), which mediates this process, is known to target many sites outside Igh. Nonetheless we do not fully understand what factors influence AID targeting genome-wide. Given that errors in CSR can lead to dangerous, oncogenic chromosomal translocations it is important to identify the elements that determine which genes are at risk of being "hit" and could be involved in aberrant rearrangements. Here we have investigated the influence of nuclear organization in determining "off-target" activity and the choice of fusion partners. Our studies indicate that the vast majority of known AID-mediated Igh translocation partners are found in chromosomal domains that contact this locus during class switching. Further, these interaction domains can be used to identify other genes that are hit by AID.

Close proximity to Igh is a contributing factor to AID-mediated translocations.

Recombinaison de commutateur de classe (CSR) a le potentiel de g&eacute;n&eacute;rer une instabilit&eacute; g&eacute;nomique dans les cellules B d&eacute;saminase de cytidine induite par l&#39;activation (AID), qui intervient dans ce processus, on sait pour cibler les nombreux sites &agrave; l&#39;ext&eacute;rieur de l&#39;ISFH. N&eacute;anmoins nous ne comprenons pas pleinement quels facteurs influencent les aides ciblant le g&eacute;nome. &Eacute;tant donn&eacute; que les erreurs en mati&egrave;re de RSE peuvent conduire &agrave; dangereux, des translocations chromosomiques oncog&egrave;nes c&#39;est important d&#39;identifier les &eacute;l&eacute;ments qui d&eacute;terminent quels g&egrave;nes sont &agrave; risque d&#39;&ecirc;tre &laquo; touch&eacute; &raquo; et pourraient &ecirc;tre impliqu&eacute;s dans les r&eacute;arrangements aberrants. Ici, nous avons &eacute;tudi&eacute; l&#39;influence de l&#39;organisation nucl&eacute;aire dans la d&eacute;termination de l&#39;activit&eacute; &laquo; hors cible &raquo; et le choix des partenaires de fusion. Nos &eacute;tudes indiquent que la grande majorit&eacute; des connus Igh m&eacute;diation aide partenaires de translocation sont trouvent dans des domaines chromosomiques qui contacter ce locus au cours de la commutation de classe. En outre, ces domaines d&#39;interaction peuvent servir &agrave; identifier d&#39;autres g&egrave;nes qui sont touch&eacute;s par l&#39;aide.

Proximit&eacute; imm&eacute;diate de l&#39;Igh est un facteur contribuant &agrave; l&#39;aide par l&#39;interm&eacute;diaire des translocations.

Klasse Switch Rekombination (CSR) hat das Potenzial, genomische Instabilit&auml;t in B-Zellen zu generieren, wie Aktivierung induziert Cytidin-Desaminase (Hilfe), die diesen Prozess vermittelt, viele Websites au&szlig;erhalb Igh als Ziel genannt wird. Dennoch verstehen nicht vollst&auml;ndig wir welche Faktoren Hilfe genomweiter gezielt beeinflussen. Da die St&ouml;rungen in der CSR zu gef&auml;hrlichen f&uuml;hren, Onkogene chromosomalen Translokationen ist es wichtig, die Elemente zu identifizieren, die bestimmen, welche Gene sind gef&auml;hrdet &quot;geschlagen&quot; und konnte aberrante Rearrangements beteiligt sein. Hier haben wir den Einfluss der Atombeh&ouml;rde &uuml;bernehmen bei der Bestimmung &quot;Weg-Ziel&quot; Aktivit&auml;t und die Wahl der Fusion Partner untersucht. Unsere Studien zeigen, dass die &uuml;berwiegende Mehrheit der bekannten Hilfe-vermittelte Igh Translokation Partner sich in chromosomale Dom&auml;nen, die dieser Ort befinden w&auml;hrend der Klasse wechseln zu kontaktieren. Dar&uuml;ber hinaus k&ouml;nnen diese Interaktion-Domains verwendet werden, andere Gene zu identifizieren, die von den Beihilfen betroffen sind.

N&auml;he der Igh ist ein beitragender Faktor zum Hilfe-vermittelte Translokationen.

Ricombinazione switch di classe (CSR) ha il potenziale per generare instabilit&agrave; genomica nelle cellule B come deaminasi attivazione indotta citidina (aiuto), che media questo processo, &egrave; noto a molti siti di fuori di Igh di destinazione. Comunque noi non comprendere appieno quali fattori influenzano aiuto targeting genome-wide. Dato che errori nel CSR possono portare a pericolose, oncogenica traslocazioni cromosomiche &egrave; importante identificare gli elementi che determinano quali geni sono a rischio di &quot;colpire&quot; e potrebbero essere coinvolti in riarrangiamenti aberrante. Qui abbiamo studiato l&#39;influenza dell&#39;organizzazione nucleare nella determinazione di attivit&agrave; &quot;fuori bersaglio&quot; e la scelta del partner di fusione. I nostri studi indicano che la stragrande maggioranza dei noti Igh aiuto-mediata partner di traslocazione si trovano in domini cromosomici che contattare questo locus durante il passaggio di classe. Inoltre, questi domini di interazione possono essere utilizzati per identificare altri geni che sono colpiti da aiuto.

Prossimit&agrave; di Igh &egrave; un fattore che contribuisce a traslocazioni aiuto-mediata.

&#x30AF;&#x30E9;&#x30B9; &#x30B9;&#x30A4;&#x30C3;&#x30C1;&#x7D44;&#x307F;&#x63DB;&#x3048; (CSR) &#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x3092;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3001;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;-&#x8A98;&#x5C0E;&#x56E0;&#x5B50; aid (AID) Igh &#x306E;&#x5916;&#x306E;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x3092;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x306B;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3068;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x4E0D;&#x5B89;&#x5B9A;&#x6027; B &#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305D;&#x308C;&#x306B;&#x3082;&#x304B;&#x304B;&#x308F;&#x3089;&#x305A;&#x6211;&#x3005; &#x63F4;&#x52A9;&#x306E;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x3092;&#x5BFE;&#x8C61;&#x3068;&#x3069;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x8981;&#x56E0;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;&#x5B8C;&#x5168;&#x306B;&#x7406;&#x89E3;&#x3057;&#x3066;&#x306F;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x30A8;&#x30E9;&#x30FC; CSR &#x306E;&#x5371;&#x967A;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3092;&#x8003;&#x3048;&#x308B;&#x3068;&#x3001;&#x767A;&#x764C;&#x6027;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x8EE2;&#x5EA7;&#x3069;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x300C;&#x30D2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x300D;&#x306E;&#x30EA;&#x30B9;&#x30AF;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x7570;&#x5E38;&#x306A;&#x518D;&#x7DE8;&#x6210;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x306E;&#x8981;&#x7D20;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x6838;&#x306E;&#x7D44;&#x7E54;&#x306E;&#x300C;&#x7684;&#x5916;&#x308C;&#x300D;&#x6D3B;&#x52D5;&#x3068;&#x306E;&#x878D;&#x5408;&#x30D1;&#x30FC;&#x30C8;&#x30CA;&#x30FC;&#x306E;&#x9078;&#x629E;&#x306E;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002; &#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x79FB;&#x884C;&#x30D1;&#x30FC;&#x30C8;&#x30CA;&#x30FC;&#x3053;&#x306E;&#x8ECC;&#x8DE1;&#x30AF;&#x30E9;&#x30B9;&#x306E;&#x5207;&#x308A;&#x66FF;&#x3048;&#x4E2D;&#x306B;&#x304A;&#x554F;&#x3044;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x304F;&#x3060;&#x3055;&#x3044;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x306E;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x63F4;&#x52A9;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F; Igh &#x306E;&#x5927;&#x534A;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x63F4;&#x52A9;&#x3067;&#x30D2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x4ED6;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x4F7F;&#x7528;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Igh &#x306B;&#x8FD1;&#x3044;&#x63F4;&#x52A9;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x8EE2;&#x5EA7;&#x306B;&#x8981;&#x56E0;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

&#xD074;&#xB798;&#xC2A4; &#xC2A4;&#xC704;&#xCE58; &#xC7AC;&#xC870;&#xD569; (CSR) &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xC720;&#xB3C4; cytidine deaminase (&#xC6D0;&#xC870;)&#xC774;&#xC774; &#xACFC;&#xC815;&#xC744; &#xC911;&#xC7AC;, &#xACE0;&#xB4F1;&#xD559;&#xAD50; &#xBC16;&#xC5D0; &#xC11C; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xB97C; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xC54C;&#xB824;&#xC838; genomic &#xBD88;&#xC548;&#xC815;&#xC131; B &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC0DD;&#xC131;&#xC744; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC774; &#xC788;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7FC;&#xC5D0;&#xB3C4; &#xBD88;&#xAD6C; &#xD558; &#xACE0; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC644;&#xC804;&#xD788; &#xC774;&#xD574;&#xAC00; &#xC548; &#xC694;&#xC778; &#xC601;&#xD5A5; &#xAC8C;&#xB188; &#xC804;&#xCCB4;&#xB97C; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xD558;&#xB294; &#xC6D0;&#xC870;. CSR&#xC758; &#xC624;&#xB958; &#xC704;&#xD5D8;&#xC73C;&#xB85C; &#xC774;&#xC5B4;&#xC9C8; &#xC218; &#xC788;&#xB294;, &#xADF8; &#xAE08;&#xD558;&#xB294; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; translocations &#xADF8;&#xAC83;&#xC740; &#xC5B4;&#xB5A4; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &quot;&#xD788;&quot;&#xC758; &#xC704;&#xD5D8; &#xBC0F; &#xD0C8; &#xC120; &#xC7AC;&#xBC30;&#xC5F4;&#xC5D0; &#xD3EC;&#xD568; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xACB0;&#xC815; &#xD558;&#xB294; &#xC694;&#xC18C;&#xB97C; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC774; &#xC911;&#xC694; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC; &#xD575; &#xC870;&#xC9C1; &quot;&#xB5A8;&#xC5B4;&#xC838; &#xD45C;&#xC801;&quot; &#xD65C;&#xB3D9; &#xBC0F; &#xC735;&#xD569; &#xD30C;&#xD2B8;&#xB108;&#xC758; &#xC120;&#xD0DD; &#xACB0;&#xC815;&#xC758; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC870;&#xC0AC; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB97C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xB300;&#xBD80;&#xBD84; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4;&#xB41C; &#xC6D0;&#xC870; &#xC911;&#xC7AC; &#xACE0;&#xB4F1;&#xD559;&#xAD50; &#xC804; &#xD30C;&#xD2B8;&#xB108; &#xD074;&#xB798;&#xC2A4; &#xC804;&#xD658; &#xC911;&#xC774; &#xB85C;&#xCEE4; &#xC2A4;&#xC5D0; &#xBB38;&#xC758; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC5D0;&#xC11C; &#xCC3E;&#xC744; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xC6D0;&#xC870; &#xB9DE;&#xACE0;&#xB294; &#xB2E4;&#xB978; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xB97C; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC0AC;&#xC6A9;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Igh &#xADFC;&#xC811; &#xBCF4;&#xC870; &#xC911;&#xC7AC; translocations&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD558;&#xB294; &#xC694;&#xC18C;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Recombinaci&oacute;n de interruptor de clase (RSE) tiene el potencial para generar inestabilidad gen&oacute;mica en c&eacute;lulas B como deaminasa citidina inducida por activaci&oacute;n (AID), que interviene en este proceso, conoce a muchos sitios fuera de Igh. Sin embargo, no entendemos qu&eacute; factores influyen en la ayuda dirigida a todo el genoma. Dado que los errores en la RSE pueden conducir a peligrosos, translocaciones cromos&oacute;micas oncog&eacute;nicas es importante identificar los elementos que determinan qu&eacute; genes corren el riesgo de ser &quot;golpeado&quot; y podr&iacute;an estar involucrados en los cambios de la aberrantes. Aqu&iacute; hemos investigado la influencia de la organizaci&oacute;n nuclear para determinar la actividad de &quot;objetivo&quot; y la elecci&oacute;n de los socios de la fusi&oacute;n. Nuestros estudios indican que la gran mayor&iacute;a de Igh conocido mediada por ayuda, socios de desplazamiento se encuentran en dominios cromos&oacute;micos que contacto con este lugar geom&eacute;trico durante cambio de clase. Adem&aacute;s, estos dominios de interacci&oacute;n pueden utilizarse para identificar otros genes que son golpeados por ayuda.

Cerca de Igh es un factor que contribuye a translocaciones mediada por ayuda.

&#x975E;&#x5747;&#x8D28;&#x6027;&#x7814;&#x7A76;&#x80BF;&#x7624;&#x6807;&#x672C;&#x662F;&#x5206;&#x6790;&#x9AD8;&#x541E;&#x5410;&#x91CF;&#x5206;&#x6790;&#x80BF;&#x7624;&#x6D3B;&#x68C0;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7CFB;&#x4E2D;&#x7684;&#x4E00;&#x9879;&#x91CD;&#x5927;&#x6311;&#x6218;&#x3002;&#x591A;&#x4EE3;&#x540E;&#x4EE3;&#x7684;&#x6D4B;&#x91CF;&#x805A;&#x5408;&#x4FE1;&#x53F7;&#x5F80;&#x5F80;&#x5360;&#x51E0;&#x4E2A;&#x80BF;&#x7624;&#x7CFB;&#x4E0E;&#x4E0D;&#x540C;&#x57FA;&#x56E0;&#x7578;&#x53D8;&#x548C;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x6C34;&#x5E73;&#x7684;&#x5E73;&#x5747;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x7684;&#x76EE;&#x6807;&#x662F;&#x6574;&#x5408;&#x4ECE;&#x5355;&#x6838;&#x82F7;&#x9178;&#x591A;&#x6001;&#x6027;-&#x9635;&#x5217;&#x548C;&#x6838;&#x578B;&#x5206;&#x6790;&#x6280;&#x672F;&#x3001; &#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x8C31;&#xFF0C;&#x548C;&#x9014;&#x5F84;&#x5206;&#x6790;&#x68C0;&#x6D4B;&#x975E;&#x5747;&#x8D28;&#x6027;&#xFF0C;&#x786E;&#x5B9A;&#x9A71;&#x52A8;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#xFF0C;&#x526F;&#x672C;&#x6570;&#x5206;&#x6790;&#x548C;&#x63A2;&#x7D22;&#x80BF;&#x7624;&#x6F14;&#x53D8;&#x7684;&#x53EF;&#x80FD;&#x673A;&#x5236;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x6837;&#x672C;&#x7684;&#x975E;&#x5747;&#x8D28;&#x6027;&#x3001; &#x7279;&#x70B9;&#x662F;&#x5168;&#x5C40;&#x526F;&#x672C;&#x7F16;&#x53F7;&#x66F4;&#x6539;&#x914D;&#x7F6E;&#x6587;&#x4EF6;&#xFF0C;&#x5E76;&#x6807;&#x8BC6;&#x5176;&#x62F7;&#x8D1D;&#x6570;&#x72B6;&#x6001;&#x548C;&#x8868;&#x8FBE;&#x6C34;&#x5E73;&#x662F;&#x5F02;&#x5E38;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x3002;&#x5C24;&#x5176;&#x662F;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x4E24;&#x4E2A; BRAF(V600E) &#x548C; BRAF(V600K) &#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x548C; DKK1 &#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x6C34;&#x5E73;&#x53EF;&#x80FD;&#x6307;&#x793A; BRAF &#x548C; WNT &#x901A;&#x8DEF;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x53D8;&#x5316;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x7ECF;&#x5E38;&#x6027;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x663E;&#x793A;&#xFF0C;&#x5728;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x91C7;&#x7528;&#x7684;&#x7EFC;&#x5408;&#x7684;&#x529E;&#x6CD5;&#x53EF;&#x4EE5;&#x6709;&#x529B;&#x89E3;&#x51B3;&#x80BF;&#x7624;&#x5F02;&#x8D28;&#x6027;&#x9AD8;&#x541E;&#x5410;&#x91CF;&#x5206;&#x6790;&#x4E2D;&#x5177;&#x6709;&#x6311;&#x6218;&#x6027;&#x7684;&#x95EE;&#x9898;&#x3002;

&#x80BF;&#x7624;&#x6837;&#x672C;&#x7EFC;&#x5408;&#x7684;&#x5206;&#x6790;&#x9610;&#x660E;&#x80BF;&#x7624;&#x5F02;&#x8D28;&#x6027;&#x3002;

The heterogeneity of tumor samples is a major challenge in the analysis of high-throughput profiling of tumor biopsies and cell lines. The measured aggregate signals of multigenerational progenies often represent an average of several tumor subclones with varying genomic aberrations and different gene expression levels. The goal of the present study was to integrate copy number analyses from SNP-arrays and karyotyping, gene expression profiling, and pathway analyses to detect heterogeneity, identify driver mutations, and explore possible mechanisms of tumor evolution. We showed the heterogeneity of the studied samples, characterized the global copy number alteration profiles, and identified genes whose copy number status and expression levels were aberrant. In particular, we identified a recurrent association between two BRAF(V600E) and BRAF(V600K) mutations and changes in DKK1 gene expression levels, which might indicate an association between the BRAF and WNT pathways. These findings show that the integrated approaches used in the present study can robustly address the challenging issue of tumor heterogeneity in high-throughput profiling.

Integrated analysis of tumor samples sheds light on tumor heterogeneity.

L&#39;h&eacute;t&eacute;rog&eacute;n&eacute;it&eacute; des &eacute;chantillons de tumeur est un d&eacute;fi majeur dans l&#39;analyse du haut d&eacute;bit profilage des biopsies de tumeurs et de lign&eacute;es cellulaires. Les signaux mesur&eacute;s et agr&eacute;gation des descendences multig&eacute;n&eacute;rationnelles repr&eacute;sentent souvent une moyenne de plusieurs tumeurs sous-clones avec diverses aberrations g&eacute;nomiques et les niveaux d&#39;expression de g&egrave;nes diff&eacute;rents. La pr&eacute;sente &eacute;tude visait &agrave; int&eacute;grer les analyses nombre de copie de SNP-tableaux et caryotypage, gene expression profiling et analyses de la voie &agrave; l&#39;h&eacute;t&eacute;rog&eacute;n&eacute;it&eacute; de d&eacute;tecter, d&#39;identifier les mutations pilote et d&#39;explorer des m&eacute;canismes possibles de l&#39;&eacute;volution de la tumeur. Nous a montr&eacute; l&#39;h&eacute;t&eacute;rog&eacute;n&eacute;it&eacute; des &eacute;chantillons &eacute;tudi&eacute;s, caract&eacute;rise les profils d&#39;alt&eacute;ration num&eacute;ros mondial copie et identifi&eacute; des g&egrave;nes dont copie num&eacute;ro le statut et l&#39;expression niveau &eacute;tait aberrant. En particulier, nous avons identifi&eacute; une association r&eacute;currente entre les deux mutations BRAF(V600E) et BRAF(V600K) et les changements dans les niveaux d&#39;expression de g&egrave;ne DKK1, qui pourraient indiquer une association entre les voies BRAF et WNT. Ces r&eacute;sultats montrent que les approches int&eacute;gr&eacute;es utilis&eacute;s dans la pr&eacute;sente &eacute;tude peuvent rem&eacute;dier avec force le probl&egrave;me &eacute;pineux de l&#39;h&eacute;t&eacute;rog&eacute;n&eacute;it&eacute; de la tumeur en haut d&eacute;bit de profilage.

Analyse int&eacute;gr&eacute;e des &eacute;chantillons de tumeur met en lumi&egrave;re l&#39;h&eacute;t&eacute;rog&eacute;n&eacute;it&eacute; tumorale.

Die Heterogenit&auml;t der Tumor Proben ist eine gro&szlig;e Herausforderung in der Analyse von Hochdurchsatz-Profilierung von Tumor-Biopsien und Zelllinien. Die gemessene gesamtwirtschaftliche Signale des Mehrgenerationen Progenies sind oft durchschnittlich mehrere Tumor stehen unterschiedliche genomische Aberrationen und verschiedene Gen-Ausdruck-Level. Das Ziel der vorliegenden Studie war Integration Kopie Anzahl Analysen von SNP-Arrays und Chromosomenanalyse gen Expression profiling und Weg-Analysen zu erkennen Heterogenit&auml;t, Treiber Mutationen zu identifizieren und m&ouml;gliche Mechanismen der Tumor-Evolution zu erkunden. Wir zeigten die Heterogenit&auml;t der untersuchten Proben, charakterisiert die globale Kopie Zahl Ver&auml;nderung Profile und identifizierten Gene, deren Status und Ausdruck Niveaus der Kopie-Nummer aberrante waren. Insbesondere haben wir eine wiederkehrende Assoziation zwischen zwei BRAF(V600E) und BRAF(V600K)-Mutationen und &Auml;nderungen im DKK1-Gen-Ausdruck-Ebenen, die eine Zuordnung zwischen der BRAF und WNT Bahnen hinweisen identifiziert. Diese Ergebnisse zeigen, dass integrierte Ans&auml;tze in der vorliegenden Studie robust die schwierige Frage der Tumor Heterogenit&auml;t im Hochdurchsatz-Profilerstellung adressieren k&ouml;nnen.

Integrierte Analyse von Tumor Proben beleuchtet Tumor Heterogenit&auml;t.

L&#39;eterogeneit&agrave; dei campioni di tumore &egrave; una sfida importante nell&#39;analisi di high-throughput di profilatura delle biopsie di tumori e linee cellulari. I segnali misurati aggregati di progenie multigenerazionale rappresentano spesso una media di diversi subclones di tumore con diverse aberrazioni genomiche e livelli di espressione genica diversa. L&#39;obiettivo del presente studio &egrave; stato di integrare copia numeri analisi di SNP-array e cariotipo, analisi di espressione genica e pathway analisi di eterogeneit&agrave; di rilevare, identificare mutazioni driver ed esplorare possibili meccanismi di evoluzione del tumore. Ci ha mostrato l&#39;eterogeneit&agrave; dei campioni studiati, caratterizza i profili di alterazione globale copia numeri e identificati geni cui livelli copia numeri lo status e l&#39;espressione sono aberranti. In particolare, abbiamo individuato un&#39;associazione ricorrente tra due mutazioni BRAF(V600E) e BRAF(V600K) e cambiamenti nei livelli di espressione di gene DKK1, che potrebbero indicare un&#39;associazione tra le vie BRAF e WNT. Questi risultati mostrano che gli approcci integrati utilizzati nel presente studio robustamente possono affrontare il problema impegnativo di eterogeneit&agrave; tumorale in high-throughput di profilatura.

Analisi integrata dei campioni di tumore getta luce sull&#39;eterogeneit&agrave; tumorale.

&#x816B;&#x760D;&#x30B5;&#x30F3;&#x30D7;&#x30EB;&#x306E;&#x4E0D;&#x5747;&#x4E00;&#x6027;&#x816B;&#x760D;&#x751F;&#x691C;&#x3068;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x9AD8;&#x30B9;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x30C3;&#x30C8;&#x3092;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x89E3;&#x6790;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x8AB2;&#x984C;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x6E2C;&#x5B9A;&#x96C6;&#x8A08;&#x4FE1;&#x53F7;&#x591A;&#x4E16;&#x4EE3;&#x306E;&#x5B9F;&#x751F;&#x306F;&#x901A;&#x5E38;&#x3055;&#x307E;&#x3056;&#x307E;&#x306A;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x7570;&#x5E38;&#x3068;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306E;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x30B5;&#x30D6;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30F3;&#x306E;&#x5E73;&#x5747;&#x3092;&#x8868;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x306E;&#x76EE;&#x7684;&#x306F; SNP &#x30A2;&#x30EC;&#x30A4;&#x3068; karyotyping&#x3001;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30EB;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x89E3;&#x6790;&#x4E0D;&#x5747;&#x4E00;&#x6027;&#x306E;&#x691C;&#x51FA;&#x3001;&#x30C9;&#x30E9;&#x30A4;&#x30D0;&#x30FC;&#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x30B3;&#x30D4;&#x30FC;&#x6570;&#x89E3;&#x6790;&#x306E;&#x7D71;&#x5408;&#x3057;&#x3001;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x9032;&#x5316;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x63A2;&#x7D22;&#x3059;&#x308B;.&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x8ABF;&#x67FB;&#x306E;&#x30B5;&#x30F3;&#x30D7;&#x30EB;&#x306E;&#x4E0D;&#x5747;&#x4E00;&#x6027;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3001;&#x30B0;&#x30ED;&#x30FC;&#x30D0;&#x30EB; &#x30B3;&#x30D4;&#x30FC;&#x756A;&#x53F7;&#x5909;&#x5316;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30EB;&#x3092;&#x7279;&#x5FB4;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x30B3;&#x30D4;&#x30FC;&#x6570;&#x72B6;&#x614B;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x8868;&#x73FE;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306F;&#x7570;&#x5E38;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x7279;&#x306B;&#x3001;2 &#x3064;&#x306E;&#x5909;&#x7570; braf v600e&#xFF09; &#x3068; BRAF(V600K) &#x3068; BRAF &#x3068; wnt &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x9593;&#x306E;&#x95A2;&#x9023;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;DKK1 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x306E;&#x518D;&#x767A;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x8ABF;&#x67FB;&#x7D50;&#x679C;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x7D71;&#x5408;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;, &#x816B;&#x760D;&#x306F;&#x9AD8;&#x30B9;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x4E0D;&#x5747;&#x4E00;&#x6027;&#x306E;&#x6311;&#x6226;&#x7684;&#x306A;&#x554F;&#x984C;&#x306B;&#x5BFE;&#x51E6;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

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&#xC885;&#xC591; &#xC0D8;&#xD50C;&#xC758; &#xD1B5;&#xD569;&#xB41C; &#xBD84;&#xC11D; &#xC885;&#xC591;&#xC774; &#xC9C8; &#xBE5B;&#xC774; &#xB098;.

La heterogeneidad de las muestras del tumor es un desaf&iacute;o importante en el an&aacute;lisis de perfiles de alto rendimiento de biopsias tumorales y l&iacute;neas celulares. Las se&ntilde;ales total medidas de progenie multigeneracional a menudo representan un promedio de varios tumor subclones con diferentes aberraciones gen&oacute;micas y niveles de la expresi&oacute;n de diferentes genes. El objetivo del presente estudio fue integrar copia n&uacute;meros an&aacute;lisis de SNP-arreglos y cariotipo, perfil de expresi&oacute;n g&eacute;nica y an&aacute;lisis de v&iacute;a para detectar la heterogeneidad, identificar mutaciones del controlador, y explorar posibles mecanismos de la evoluci&oacute;n del tumor. Se demostr&oacute; la heterogeneidad de las muestras estudiadas, caracterizaron los perfiles de alteraci&oacute;n n&uacute;meros de copia global y se identificaron genes cuyos niveles copia n&uacute;meros Estado y expresi&oacute;n fueron aberrantes. En particular, identificamos una asociaci&oacute;n recurrente entre dos mutaciones BRAF(V600E) y BRAF(V600K) y cambios en los niveles de expresi&oacute;n de genes de DKK1, que podr&iacute;an indicar una asociaci&oacute;n entre las v&iacute;as BRAF y WNT. Estos resultados demuestran que los enfoques integrados utilizados en el presente estudio robusta pueden abordar la cuesti&oacute;n dif&iacute;cil de heterogeneidad del tumor en los perfiles de alto rendimiento.

Mariann Micsinai

Department of Pathology

New York University School of Medicine

Combined Immunofluorescence and DNA FISH on 3D-preserved Interphase Nuclei to Study Changes in 3D Nuclear Organization